PL179689B1 - Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179689B1
PL179689B1 PL94306255A PL30625594A PL179689B1 PL 179689 B1 PL179689 B1 PL 179689B1 PL 94306255 A PL94306255 A PL 94306255A PL 30625594 A PL30625594 A PL 30625594A PL 179689 B1 PL179689 B1 PL 179689B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
propynyl
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
PL94306255A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306255A1 (en
Inventor
Jeanmichel Bernardon
Original Assignee
Cird Galderma
Cirdgalderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird Galderma, Cirdgalderma filed Critical Cird Galderma
Publication of PL306255A1 publication Critical patent/PL306255A1/xx
Publication of PL179689B1 publication Critical patent/PL179689B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

1 . Zwiazki propynylo-biaromatyczne, znamienne tym, ze przedstawia je wzór 1 w którym A r oznacza rodnik wybrany sposród rodników o wzorach a, c 1 d przy 8 Preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny zawierajacy w akceptowalnym podlozu farmaceutycznym i/lub kosmetycznym substancje aktywna, znamienny tym, ze zawiera jako substancje aktywna co najmniej jeden ze zwiazków o wzorze 1 , w którym A r oznacza rodnik wybrany sposród rodników o wzorach a, c i d przy R5 i R 6 o oznaczeniach jak ponizej, R 1 oznacza (1) rodnik -CH3 (ii) rodnik -CH2-O-R6 (III) rodnik -O-R6 (iv ) rodnik -CO-R7 (v) rodnik -S(O)t R9 R6, R7, R9 i t oznaczaja jak podano nizej, X reprezentuje rodnik o wzorze f-g, gdzie R 1 0 i R 1 1 oznaczaja jak podano nizej, R 2 i R3 reprezentuja atom wodoru, liniowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy cd 1 do 20 atomów wegla, rodnik -OR6, gdzie R6 oznacza jak podano nizej, przy czym R2 i R3 wziete razem moga tworzyc z przyleglym pierscieniem aromatycznym pierscien 5- lub 6- czlonowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie z atomem tlenu lub siarki. R4 reprezentuje atom wodo- ru, atom fluorowca, rodnik alkilowy o krótkim lancuchu lub rodnik -OR6, przy czym R6 , oznacza jak podano nizej, z tym, ze w calosci tekstu poprzedniego W zó r 1 Wzó r a Wzór c Wzór d PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny zawierający jako substancję czynną nowe związki biaromatyczne zawierające grupę propynylową.
179 689
Związki według wynalazku, wykazują znaczącą aktywność w dziedzinie różnicowania i rozmnażania komórek i znajdują zastosowanie szczególnie w leczeniu miejscowym i ogólnym schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynicznymi, ze schorzeniami dermatologicznymi (lub innymi) o podłożu zapalnym i/lub immunoalergicznym i rozrostem komórek naskórka lub skóry właściwej, bądź łagodnym, bądź złośliwym. Związki te, mogą być poza tym stosowane w leczeniu chorób zwyrodnień tkanki łącznej, w walce ze starzeniem się skóry, wynikającej bądź z działania światła, bądź z wieku i leczeniu źle zabliźniających się ran. Znajdują również zastosowanie w okulistyce, mianowicie w leczeniu rogówki.
Związki, według niniejszego wynalazku, można również stosować w preparatach kosmetycznych przeznaczonych do higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku można przedstawić następującym wzorem ogólnym: 1 w którym:
Ar oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorach a, c i d przy
R5 i Ró o oznaczeniach jak poniżej,
Ri oznacza: (i) rodnik -CH3 (ii) rodnik -CH2-O-Ró (iii) rodnik -O-Ró (iv) rodnik -CO-R7 (v) rodnik -S(O)tR9
Re, R7, R9 i t oznaczająjak podano niżej,
X reprezentuje rodnik o wzorze f-g, gdzie
Rio i R11 oznaczająjak podano niżej,
R2 i R3 reprezentują atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy od 1 do 20 atomów węgla, rodnik -ORó, gdzie Ró oznacza jak podano niżej, przy czym R2 i R3 wzięte razem mogą tworzyć z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień 5- lub 6-członowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie z atomem tlenu lub siarki, R4 reprezentuje atom wodoru, atom fluorowca, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -ORó, przy czym Ró oznacza jak podano niżej, z tym, że w całości tekstu poprzedniego:
- R5 oznacza to samo co R4,
- Ró oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -CO-R9, przy czym R9 oznacza jak podano niżej,
- R7 oznacza:
(a) atom wodoru (b) rodnik o wzorze h, gdzie R’ i R” oznaczająjak dalej, (c) rodnik -ORg, przy czym Rg oznacza jak podano niżej,
- Rg jest atomem wodoru, liniowym lub rozgałęzionym rodnikiem alkilowym, mającym od 1 do 20 atomów węgla,
- R9jest rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu,
- Rio jest atomem wodoru, rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu lub rodnikiem -ORó,
- Rn jest rodnikiem -ORó,
- R’ i R” oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub wzięte razem tworzą grupę morfolinową
- 1 jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2,
- rodniki Rio i Rh jak niżej, wzięte razem, mogą tworzyć tylko jeden rodnik okso o wzorze =0, jak również ich sole, ich izomery optyczne i geometryczne.
Celem wynalazku są zarówno sole związków o wyżej wymienionym wzorze 1, w przypadku gdy Ri jest grupą karboksylową, jak również izomery optyczne i geometryczne wymienionych związków. Kiedy związki według wynalazku występują w postaci soli, korzystnie są to sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, lub cynku, lub amin organicznych.
179 689
Przez rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu, według niniejszego wynalazku, rozumie się rodnik mający od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, butylowy, tertiobutylowy i heksylowy.
Przez liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy, mający od 1 do 15 atomów węgla, rozumie się mianowicie rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 2-etylo-heksylowy, oktylowy, dodecylowy, heksadecylowy i oktadecylowy.
Kiedy R4 i R5 są atomami fluorowca, to ten korzystnie jest atomem chloru.
Wśród niżej podanych związków o wzorze 1 w-chodzących w zakres niniejszego wynalazku, można szczególnie wymienić następujące:
- 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafłylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylojbenzoesowy;
- Kwas 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynyło] benzoesowy;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo] benzoesowy;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
- Kwas 4-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynyło]benzoesowy;
- Kwas 4-[l-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylojbenzoesowy;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-yl)-l-propynyio]benzoesan metylu;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-yl)-l-propynylo]benzoesowy;
- Kwas 4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-metoksy-fenylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
- Ester metylowy kwasu N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego;
- Kwas N-metyło-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo] -2-pirolokarboksylo wy;
- Ester metylowy kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-7-yl)-l-propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 4-[ 1 -hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-2-propynylo]benzoesowy;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotio-chroman-6-yl)-1 -propynylo]benzoesowy;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-7-ylo)-l-propynylo]benzoesowy;
- Izomer (+) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu;
- Izomer (-) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowego;
- Izomer (+) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesanu metylu;
179 689
- Izomer (-) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowego;
- Izomer (-) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu;
- Izomer (-) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu;
- Izomer (+) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowego;
- Izomer (+) kwasu2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
- Kwas 2-metoksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowy;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzaldehyd;
- Octan 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo] benzylu;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzenometanol;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]toluen;
- Octan 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylu;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenol;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfinylometan;
- 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfonylometan;
- N-etylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylo)-l-propynylo]benzamid;
- N,N ’ -dietylo-4- [3 -hydroksy-3 -(5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafty lo)-1 propynylo]benzamid;
- Morfolid kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo] benzoesowego;
- Ester metylowy kwasu 5-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-tiofenylokarboksylowego;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-I-propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
- 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyło)-1 -propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo] benzoesowy;
- Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-propynylo]benzoesowy;
- Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-7-ylo)-propynylo]benzoesowy;
- 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
- Kwas 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesowy;
179 689
- Kwas 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesowy;
- Kwas 2-acetoksy-4-[3-acetoksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo] benzoesowy;
- 4-[3-hydroksy-3 (3-tert-butylo-4-propyloksyfenylo)-l -propynylo] benzoesan metylu;
- 4-[3-hydroksy-3(3-tert-butylo-4-heksyloksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
Związki o wzorze 1, według niniejszego wynalazku szczególnie korzystne to te, w których R5 oznacza -OH, R7 oznacza rodnik ORg, a Ri 1 oznacza rodnik -ORg, Rg i Ri 1 mają oznaczenie wymienione powyżej.
Związki według wynalazku otrzymuje się sposobem wytwarzania podanym poniżej według schematów reakcyjnych 1, 2 i 3.
Pochodne (la) mogą być wytworzone w ciągu reakcji chlorku benzoilu (1) z pochodną acetylenową (2) w obecności kwasu Lewis’a (na przykład AICI3) w rozpuszczalniku chlorowanym, takim jak dichlorometan. Keton (3) tak otrzymany jest redukowany do alkoholu (4) przez działanie wodorku metalu alkalicznego, jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku alkoholowym (na przykład metanol). Następnie poddaje się zmydlaniu grupę estrową w obecności zasady, jak wodorotlenek sodu lub litu w rozpuszczalniku alkoholowym lub THF.
Pochodne (lb) są otrzymywane przez utlenianie pochodnych (la) w obecności dichromianu pirydynowego lub tlenku manganu w rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan.
Pochodne (Ic) są otrzymywane przez połączenie pochodnej halogenowej (4), korzystnie jodowanej lub bromowanej z pochodną a-hydroksyacetylenową (3) w obecności katalizatora palladowego [na przykład chlorek Bis-(trifenylofosfmo)-palladu (II)] w rozpuszczalniku, jak trietyloamina. Pochodna a-hydroksyacetylenowa (3) jest otrzymywana przez działanie chlorku benzoilu (1) na trimetylosililoacetylen w obecności kwasu Lewis’a (na przykład AICI3) w rozpuszczalniku chlorowanym, następnie redukcji otrzymanego ketonu (2) wodorkiem metalu alkalicznego (na przykład borowodorek sodu) w rozpuszczalniku alkoholowym.
Pochodne (Ic) mogą być też otrzymywane, gdy Ri jest różny od -COORg, przez reakcję fenyloacetylenku litu (6) z pochodną benzaldehydu (5) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy lub THF.
Pochodne (Id) mogą być otrzymywane w reakcji acetylenku boru (3) (wytworzonego in situ wychodząc z fenyloacetylenku litu i trifluorku boru w -78°C w THF) z benzamidem trzeciorzędowym (4) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF. Przez redukcję poprzedniego związku wodorkiem metalu alkalicznego otrzymuje się związki typu (le).
Kiedy Ri jest rodnikiem -COOH, a Rio, Rn wzięte razem tworzą rodnik okso, związki są korzystnie wytwarzane chroniąc Ri w formie estru metylowego, etylowego lub allilowego, przejście do formy wolnej następuje w obecności wodorotlenku litu w THF.
Według wynalazku związki o wzorze 1, jak opisane powyżej, stosuje się jako lekarstwa.
Związki te wykazują aktywność w teście różnicowania komórek (F9) teratogennych embrionów myszy (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) i/lub w teście inhibitowania dekarboksylazy omitynowej po indukcji przez TPA u myszy (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978). Testy te wskazują na aktywność związków odpowiednio w zakresie różnicowania i proliferacji komórkowej.
Związki według wynalazku są szczególnie odpowiednie w następujących zakresach leczenia:
1) leczenie schorzeń dermatologicznych związanych z rogowaceniem na podłożu różnicowania i proliferacji, szczególnie dla leczenia trądziku pospolitego, wągrowego, polimorficznego, różowatego, trądziku guzkowato-torbielowego, rozległych zmian ropnych, trądziku starczego, trądziku wtórnego, jak trądzik słoneczny, polekowy lub będący chorobą zawodową,
2) leczenie innych typów zaburzeń rogowacenia, mianowicie rybiej łuski, odmian rybiej łuski, choroby Darier’a, nadmiernego rogowacenia dłoni i stóp, leukoplakii i jej odmian, liszaju skóry lub śluzówki (jamy ustnej),
3) leczenie innych schorzeń dermatologicznych związanych z problemami rogowacenia połączonych z zapaleniem i/lub na tle immunoalergicznym, a szczególnie wszystkich form
179 689 łuszczycy, bądź skórnej, śluzowej lub paznokciowej, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub jeszcze atopii skórnej jak egzema lub atopia oddechowa, lub jeszcze hipertrofia dziąsłowa; związki mogą też być stosowane w niektórych schorzeniach zapalnych nie przedstawiających objawów rogowacenia,
4) leczenie wszystkich proliferacji skóry lub naskórka, bądź łagodnych, bądź złośliwych, bądź pochodzenia wirusowego lub nie, jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie i brodawko wata dysplazja naskórka, brodawczakowatość i proliferacje, które mogąbyć spowodowane przez ultrafiolet, w szczególności w przypadkach nabłoniaka podstawno-komórkowego i nabłoniaka spinokomórkowego,
5) leczenie innych schorzeń dermatologicznych, jak dermatoza pęcherzykowa i choroby kolagenu,
6) leczenie niektórych schorzeń oftalmologicznych, mianowicie leczenie rogówki,
7) leczenie i zapobieganie starzeniu się skóry, wynikające bądź z działania światła, bądź wieku lub przez zmniejszenie pigmentacji i rogowaceń wywołanych światłem lub wszelkich innych patologii związanych ze starzeniem skóry wynikających z wieku lub działania światła,
8) zapobieganie powstawaniu lub leczenie blizn wynikających z atrofii skóry i/lub naskórka spowodowanej przez kortykosterydy stosowane miejscowo lub ogólnie, lub każdą inną formą atrofii skórnej,
9) zapobieganie lub leczenie schorzeń bliznowacenia, lub zapobieganie, lub leczenie rozstępów skórnych,
10) zwalczanie schorzeń gruczołu łojowego, takich jak hiperłojotok trądzikowaty lub łojotok zwykły,
11) leczenie lub zapobieganie stanom rakowym lub przedrukowym,
12) leczenie stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów,
13) leczenie wszelkich schorzeń o podłożu wirusowym, skórnych lub ogólnych,
14) zapobieganie lub leczenie łysienia,
15) leczenie schorzeń dermatologicznych lub ogólnych o podłożu immunologicznym, 16) leczenie schorzeń systemu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza.
W dziedzinach terapeutycznych wymienionych powyżej, związki według wynalazku, mogąbyć korzystnie stosowane w kombinacji z innymi związkami typu retinoidów z witaminą D lub jej pochodnymi z kortykosterydami z wolnymi antyrodnikami, α-hydroksy lub aketokwasami, lub ich pochodnymi, lub ze związkami blokującymi kanały jonowe. Przez witaminy D lub ich pochodne, rozumie się na przykład pochodne witaminy D2 lub D3 i szczególnie 1,25-dihydroksywitaminę D3. Przez wolne antyrodniki rozumie się na przykład atokoferol, Super Oxyde Dismutate, Ubiąuinol lub pewne związki chelatujące metale. Przez ahydroksy lub a-ketokwasy lub ich pochodne rozumie się na przykład kwasy mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy lub ich sole, amidy lub estry. W końcu przez związki blokujące kanały jonowe, rozumie się na przykład Minoxidil (2,4-diamino-6-piperydyno-pirymidino-3-tlenek) i ich pochodne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny zawierający co najmniej jeden związek o wzorze 1, jak opisany powyżej, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, lub ich sole.
Związki według wynalazku mogąbyć stosowane doustnie, parenteralnie, miejscowo lub do oczu. Stosowane doustnie, leki mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek, lub pęcherzyków lipidowych, lub polimerycznych pozwalających na dozowanie kontrolowane. Stosowane na sposób parenteralny związki mogą występować w formie roztworów lub zawiesin do perfuzji lub wstrzyknięć.
Związki według wynalazku są na ogół podawane w dawkach dziennych od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg wagi ciała i zażywane od 1 do 3 razy.
Przez sposób miejscowy, preparaty farmaceutyczne na bazie związków według wynalazku, są w szczególności przeznaczone do leczenia skóry i błony śluzowej, mogą więc występować w formie maści, kremów, mleczka, pomadek, pudrów, nasyconych tamponów,
179 689 roztworów, żeli, aerozolu, płynów do przemywania lub zawiesin. Mogą występować również w formie mikrokulek lub nanokulek, lub pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych, lub polimerycznych opatrunków okluzyjnych i hydrożeli pozwalających na dozowanie kontrolowane. Związki te stosowane miejscowo, mogą poza tym występować w formie bezwodnej lub uwodnionej według wskazań klinicznych.
Stosowane jako leki do oczu z zasady są płynami. Preparaty te stosowane miejscowo lub do oczu zawierają co najmniej jeden związek 1, tak jak zdefiniowany powyżej lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, lub jeszcze jedną z jego soli o stężeniu, korzystnie między 0,001% a 5% wagowych w stosunku do wagi całkowitej preparatu.
Związki o wzorze 1 według wynalazku, znajdują również zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, a w szczególności w higienie ciała i włosów, a szczególnie do pielęgnacji skóry o tendencji trądzikowej, dla odrastania włosów, zwalczaniu utraty włosów, przetłuszczaniu się skóry i włosów, ochrony przeciw szkodliwym wpływom słońca lub w leczeniu skóry fizjologicznie suchej, w zapobieganiu i/lub w walce ze starzeniem wywołanym światłem bądź wiekiem.
W dziedzinie kosmetyki, związki według wynalazku, mogą poza tym być korzystnie stosowane w kombinacji z innymi związkami o działaniu typu retinoidalnego z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosterydami, z wolnymi antyrodnikami, z α-hydroksy lub aketokwasami lub ich pochodnymi, lub jeszcze ze związkami blokującymi kanały jonowe, wszystkie te różne produkty o składzie jak zdefiniowano poprzednio.
Korzystnie wynalazek dotyczy także preparatu kosmetycznego, który zawiera w akceptowalnym i odpowiednim podkładzie kosmetycznym do stosowania miejscowego, co najmniej jeden związek o wzorze 1, taki jak zdefiniowany powyżej lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, lub jedną z jego soli, ten preparat kosmetyczny może także występować w formie kremu, mleczka, płynu do przemywania, żelu, mikrokulek lub nanokulek, lub pęcherzyków lipidowych, lub polimerycznych, mydła lub szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1 w preparacie kosmetycznym według wynalazku jest korzystnie zawarte między 0,001% a 3% wagowych w stosunku do masy całego preparatu.
Preparaty farmaceutyczne i/lub kosmetyczne, według wynalazku, mogą poza tym zawierać obojętne dodatki lub nawet farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne, lub kombinacje tych dodatków, a w szczególności: czynniki zwilżające; czynniki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelaikowy, kwas kawowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające, czynniki nawadniające jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i pochodne lub jeszcze mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina i ich sole lub ich pochodne, lub nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; czynniki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub polimetyleno-4,5-izotiazolidony-3; środki sprzyjające odrastaniu włosów jak Minoxidil (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, Diazoxide (7-chloro-3-metylo-l,2,4-benzotiadiazyna 1,1-ditlenek) i Phehytoin (5,4difenyloimidazolidyna 2,4-dion); środki przeciwzapalne niesterydowe; karotenoidy i szczególnie β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak antralina i jej pochodne; i na koniec kwasy: kwas 5,8,11,14-nano-dekanotetrakarboksylowy i kwas 5,8,11 -nanodekanotrikarboksylowy, ich estry i amidy.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać czynniki polepszające smak, czynniki konserwujące, jak estry kwasu parahydroksybenzoesowego, czynniki stabilizujące, czynniki regulujące wilgotność, czynniki regulujące pH, czynniki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, czynniki emulgujące, filtry UV-A i UV-B, antyutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Dla zilustrowania wynalazku bez ograniczania jego zakresu, przedstawimy kilka przykładów otrzymywania związków aktywnych o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem oraz kilka konkretnych kompozycji na bazie wymienionych związków.
Przykład I. 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo] benzoesan metylu.
(a) 4-trimetylosililoetynylobenzoesan metylu.
179 689
Do kolby trójszyjnej i w przepływie azotu wprowadza się 21,5 g (0,1 mola) 4-bromobenzoesanu metylu, 300 ml trietyloaminy i mieszaninę 200 mg octanu palladu i 400 mg trifenylofosfiny. Następnie dodaje się 20 g (0,204 mola) trimetylosililoacetylenu, grzeje stopniowo do 90°C przez jedną godzinę i pozostawia w tej temperaturze przez 5 godzin. Chłodzi się środowisko reakcyjne, filtruje sól i odparowuje. Do pozostałości dodaje się 200 ml kwasu solnego (5%) i 400 ml eteru etylowego. Dekantuje się fazę eterową przemywa wodą suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej, wymywana dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 23 g (100%) spodziewanego preparatu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
Do kolby wprowadza się 8,4 g (36 mmoli) chlorku 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftoilu, 6,9 g (29,7 mmoli) poprzedniej pochodnej i 100 ml dichlorometanu. Dodaje się w 0°C małymi ilościami 16,8 g (125 mmoli) AICI3 i miesza w temperaturze otoczenia przez 8 godzin. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do lodu, ekstrahuje dichlorometanem, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana na krzemionkowej kolumnie chromatograficznej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50-50). Uzyskuje się 6,8 g (61%) spodziewanego produktu, o temperaturze topnienia 113-4°C.
Przykład II. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylojbenzoesan metylu.
Do kolby wprowadza się 4,7 g (125 mmoli) produktu otrzymanego w przykładzie I (b) i 100 ml metanolu. Schładzając do 0°C, dodaje się sukcesywnie 5,7 g (150 mmoli) CeCfr, 7H2O i 530 mg (125 mmoli) borowodorku sodu i miesza w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do mieszaniny woda-eter etylowy, dekantuje fazę organiczną przemywa wodą suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest rozcierana w 100 ml heksanu, filtrowana i suszona. Uzyskuje się 4 g (85%) spodziewanego produktu, o temperaturze topnienia 142-3°C.
Przykład III. Kwas4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
Do kolby wprowadza się 3,5 g (93 mmole) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, 200 ml metanolu i 20 ml metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (2 N). Miesza się w temperaturze otoczenia przez 8 godzin, odparowuje środowisko reakcyjne, do pozostałości dodaje wodę zakwaszoną kwasem solnym. Ekstrahuje się eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymany osad jest rekrystalizowany z mieszaniny cykloheksan-eter izopropylowy, uzyskuje się 1,7 g (50%) kwasu o temperaturze topnienia 134-5°C.
Przykład IV. Kwas4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowy.
Wprowadza się 500 mg (1,38 mmoli) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego, 50 ml dichlorometanu i 2,4 g (27,6 mmoli) tlenku manganu do kolby, którą umieszcza się w łaźni ultradźwiękowej na 4 godziny. Filtruje się środowisko reakcyjne, odparowuje filtrat i oczyszcza osad przez prostą filtrację na krzemionce w eterze etylowym. Uzyskuje się 90 mg (18%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 208-209°C.
Przykład V. Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy.
(a) 2-hydroksy-4-trimetylosililoetynylobenzoesan metylu.
W analogiczny sposób jak w przykładzie I (a) w reakcji 34 g (122 mmoli) 2-hydroksy4-jodobenzoesanu metylu z 34 ml (244 mmole) trimetylosililoacetylenu, uzyskuje się 25,9 g (85%) spodziewanego produktu w postaci oleju o kasztanowatym kolorze.
(b) 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu
179 689
W analogiczny sposób jak w przykładzie I (b) w reakcji 2,4 g (0,01 mola) chlorku 5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftoilu z 2,5 g (0,01 mola) 2-hydroksy-4-trimetylosililoetynylobenzoesanu metylu, uzyskuje się 2,9 g (74%) estru o temperaturze topnienia 189-9°C.
(c) Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l propynylo]benzoesowy.
Do kolby wprowadza się 1,5 g (3,8 mmoli) poprzedniego estru, 100 ml THF i 485 mg (11,4 mmoli) monohydratu wodorotlenku litu. Ogrzewa się przez 8 godzin pod chłodnicą zwrotną, odparowuje do sucha, dodaje wody, zakwasza kwasem solnym. Ekstrahuje się eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezowym, odparowuje. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny cykloheksanu i eteru izopropylowego. Filtruje się i suszy. Uzyskuje się 700 mg (48%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 183-4°C.
Przykład VI. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
Do kolby wprowadza się 2,9 g (7,4 mmoli) 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, 100 ml mieszaniny metanoluTHF (50-50) i dodaje małymi porcjami 140 mg (3,7 mmoli) borowodorku sodu. Miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana na krzemionkowej kolumnie chromatograficznej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50-50). Uzyskuje się, po odparowaniu rozpuszczalników, 1,6 g (55%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 92-3°C.
Przykład VII. Kwas2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie VI, wychodząc z 1 g (2,7 mmola) kwasu 2hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego, uzyskuje się 915 mg (91%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 203-4°C.
Przykład VIII. Kwas2-hydroksy-4-[3-okso-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-lpropynylo]benzoesowy.
(a) 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie I (b) w reakcji 4,2 g (0,02 mola) chlorku 3tert-butylo-4-metoksybenzoilu z 5 g (0,02 mola) 2-hydroksy-4-trimetylosililoetynylobenzoesanu metylu uzyskuje się po oczyszczeniu na chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymyciu dichlorometanem 6 g (81%) spodziewanego produktu w postaci oleju o kolorze kasztanowatym.
(b) Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie V (c) wychodząc z 6 g (16,4 mmola) produktu poprzedniego, uzyskuje się 4,2 g (73%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 204-5°C.
Przykład IX. Kwas4-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)2-propynylo]benzoesowy.
(a) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-trimetylosililoetynylonaftalen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie I (a) w reakcji 26,7 g (0,1 mola) 2-bromo5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu z 20 g (0,204 mole) trimetylosilyloacetylenu, uzyskuje się 18,8 g (66%) spodziewanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-6-etynylonaftalen.
Do kolby wprowadza się 5,7 g (0,02 mola) produktu poprzedniego, 75 ml metanolu i dodaje 100 mg węglanu potasu. Miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, odparowuje do sucha, zadaje pozostałość wodą i eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskuje się 4,1 g (100%) spodziewanej acetylenowej pochodnej w formie jasnozółtego oleju.
(c) 4-N,N’-dimetylokarbamoilobenzoesan allilu.
Do kolby wprowadza się 20 ml dimetyloaminy (40% w wodzie) i dodaje kroplami 2,5 g 11,6 mmola) roztworu chlorku 4-(alliloksykarbonylo)benzoilu w 50 ml THF i miesza się
179 689 w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Uzyskuje się 2,7 g (100%) spodziewanego amidu w formie lekko żółtego oleju.
(d) 4-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesan alkilu.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 4,3 g (20 mmoli) 5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-6-etynylonaftalenu i 20 ml THF. W -78°C dodaje się, kropla po kropli, 12,5 ml (20 mmoli) roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie) i miesza się przez 10 minut. W tej samej temperaturze dodaje się następnie 2,7 ml BF3-Et2O i miesza przez 30 minut. Do tego roztworu, zawsze w -78°C dodaje się roztwór 2,5 g (10 mmoli) 4-N,N’dimetylokarbamoilobenzoesanu allilu w 10 ml THF i miesza się przez godzinę. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na krzemionkowej kolumnie i przemywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (10-90). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 4,2 g (52%) spodziewanego estru w postaci oleju.
(e) Kwas 4-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie V (c) wychodząc z 1,4 g (3,5 mmola) poprzedniego estru, uzyskuje się 940 mg (75%) %) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 191-2°C.
Przykład X. Kwas 4-[l-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesowy.
(a) 4-[l-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesan allilu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie VI wychodząc z 1,7 g (4,2 mmola) 4-[l-okso3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]-benzoesanu allilu, uzyskuje się 1,6 g (94%) spodziewanego estru w formie bezbarwnego oleju.
(b) Kwas 4-[l -hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo] benzoesowy.
Do kolby wprowadza się w strumieniu azotu, 950 mg (2,4 mmola) poprzedniego estru, 50 ml THF i 75 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0). W temperaturze 0°C dodaje się kropla po kropli 2,1 ml (24 mmole) morfoliny i miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Odparowuje się mieszaninę reakcyjną pozostałość zalewa wodą zakwasza do pH 1 kwasem chlorowodorowym, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostałość jest rozcierana w mieszaninie heksanu i eteru etylowego (80-20), filtrowana i suszona. Uzyskuje się 530 mg (62%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 161-2°C.
Przykład XI. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-l-propynylo] benzoesan metylu.
(a) 4,4-dimetylo-6-tiochromanokarboksyaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 9,4 g (36,6 mmoli) 4,4dimetylo-6-bromotiochromanu i 100 ml THF. W -78°C dodaje się kropla po kropli 16,1 ml roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się kropla po kropli 2,7 ml (38,4 mmola) DMF i doprowadza do temperatury otoczenia. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na krzemionkowej kolumnie i przemywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50-50). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 6,1 g (81%) spodziewanego aldehydu w postaci żółtego oleju.
(b) a-trimetylosililoetynylo-(4,4-dimetylo-6-tiochromano)metanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 3 ml (21,3 mmola) trimetylosililoacetylenu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C i w przepływie azotu, dodaje się kropla po kropli 8,6 ml (21,3 mmola) roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i doprowadza do temperatury otoczenia.
179 689
Roztwór ten jest wprowadzany kropla po kropli do roztworu 4 g (19,4 mmola) 4,4-dimetylo6-tiochromanokarboksyaldehydu w 50 ml THF o temperaturze -78°C. Doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia, przelewa się do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Uzyskuje się 5,9 g (100%) spodziewanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
(c) a-etynylo-(4,4-dimetylo-6-tiochromano)metanol.
Do kolby wprowadza się 5,9 g (19,4 mmoli) a-trimetylosililoetynylo-(4,4-dimetylo-6tiochromano)metanolu, 50 ml THF i dodaje kropla po kropli 21,3 ml (23,3 mmoli) roztworu fluorku tetrabutyloamonu (1,1 M w THF). Miesza się przez godzinę w temperaturze pokojowej, przelewa mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość oczyszczana jest chromatograficznie na krzemionkowej kolumnie i przemywana mieszaniną octanu etylu i heksanu (1-4). Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 3,9 g (87%) a-etynylo-4-(4,4dimetylo-6-tiochromano)metanolu w postaci bezbarwnego oleju.
(d) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2,5 g (10,8 mmoli) a-etynylo-(4,4-dimetylo-6tiochromano)metanolu, 3 g (10,8 mmoli) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu i 50 ml trietyloaminy. Odgazowuje się środowisko reakcyjne azotem przez 30 minut, a następnie sukcesywnie dodaje się 600 mg (0,86 mmoli) chlorku Bis(trifenylofosfiny) palladu (II) i 240 mg (1,3 mmola) jodku miedzi. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną dodaje do pozostałości wodę i eter etylowy. Dekantuje się fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na krzemionkowej kolumnie i przemywana dichlorometanem, uzyskuje się 3,2 g (80%) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 105-6°C.
Przykład XII. Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-lpropynylo]benzoesowy.
(a) 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-1 -propynylo] benzoesan metylu.
Do kolby wprowadza się 2 g (5,2 mmola) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu i 50 ml dichlorometanu. Dodaje się 2,6 g (6,9 mmola) dichromianu pirydyniowego i miesza w temperaturze otoczenia przez 8 godzin. Odparowuje się mieszaninę reakcyjną do suchą oczyszcza otrzymaną pozostałość chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywa mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50-50). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 1,3 g (65%) spodziewanego estru w postaci brunatnego oleju.
(b) Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-l -propynylo] benzoesowy.
Do kolby wprowadza się 1,3 g (3,42 mmola) poprzedniego estru, 430 mg (10,2 mmola) wodorotlenku litu i 50 ml THF. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną Do pozostałości dodaje się wody i eteru etylowego i zakwasza. Dekantuje się fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymany osad jest oczyszczany chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywany mieszaniną dichlorometanu i metanolu (95-5). Uzyskuje się 600 mg (48%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 253-4°C.
Przykład XIII. Kwas4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-l-propynylo] benzoesowy.
(a) a-trimetylosililoetynylo-(3 -tert-butylo-4-metoksybenzeno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) w reakcji 7,7 g (40 mmoli) 3-tertbutylo-4-metoksybenzaldehydu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu, uzyskuje się 11,1 g (98%) spodziewanego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) a-etynylo-(3-tert-butylo-4-metoksybenzeno)metanol.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) wychodząc z 11,1 g (38,2 mmola) a-trimetylosililoetynylo-(3-tert-butylo-4-metoksybenzeno)metanolu uzyskuje się 8,1 g (96%) a-etynylo-(3-tert-butylo-4-metoksybenzeno)metanolu w postaci żółtego oleju.
(c) 4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2,5 g (11,4 mmola) a-etynylo(3-tert-butylo-4-metoksybenzeno)metanolu z 3,17 g (11,4 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 3 g (71%) spodziewanego estru w postaci brunatnego oleju.
(d) Kwas 4- [3 -hydroksy-3 -(3 -tert-butylo-4-metoksyfenylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b), wychodząc z 4,5 g (12,8 mmola) 4-[3hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 2,45 g (57%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 114-5°C.
Przykład XIV. Ester metylowy kwasu N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-pirolokarboksylowego.
(a) a-trimetylosililoetynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanol.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się 17,13 ml (0,121 mola) trimetylosililoacetylenu i 100 ml THF. W temperaturze -78°C i w strumieniu azotu, dodaje się kropla po kropli 48,5 ml (0,121 mola) roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i doprowadza temperaturę do temperatury otoczenia. Roztwór ten jest wprowadzany kropla po kropli do 23,8 g (0,11 mola) roztworu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenokarboksyaldehydu w 100 ml THF o temperaturze -78°Ć. Doprowadza się mieszaninę reakcyjną na powrót do temperatury otoczenia, przelewa do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50-50). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 29,9 g (86%) spodziewanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
(b) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety!o-2-naftaleno)metanol.
Do kolby wprowadza się 29,9 g (95,2 mmola) a-Trimetylosililoetynylo-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu, 100 ml THF i dodaje kropla po kropli 103,8 ml (114,2 mmola) roztworu fluorku tetrabutyloamonowego (1,1 M w THF). Miesza się w temperaturze otoczenia przez godzinę, przelewa mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną octanu etylu i heksanu (1-4). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 18,1 g (79%) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu o temperaturze topnienia 56-7°C.
(c) 2-trichloroacetylopirol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 45 g (247 mmoli) chlorku trichloroacetylu i 100 ml eteru etylowego. Dodaje się kropla po kropli 15,4 g (230 mmoli) roztworu pirolu w eterze etylowym i miesza w temperaturze otoczenia przez godzinę, następnie dodaje się powoli roztwór 20 g węglanu potasu w 60 ml wody. Dekantuje się fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje, uciera pozostałość w heksanie i filtruje. Uzyskuje się 42,7 g (87%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 78-9°C.
(d) 4-jodo-2-trichloroacetylopirol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 8,4 g (39,5 mmola) 2-trichloroacetylopirolu i 100 ml chloroformu i sukcesywnie dodaje się 8,8 g (39,5 mmola) trifluorooctanu srebra i 10,16 g (39,5 mmola) jodu. Mieszą się w temperaturze pokojowej przez godzinę, przelewa mieszaninę reakcyjną do lodu, ekstrahuje dichlorometanem, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się w heksanie i filtruje, uzyskuje się 8,2 g (61%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 118-9°C.
(e) ester metylowy kwasu 4-jodo-2-pirolokarboksylowego.
Do kolby wprowadza się 8,2 g (24 mmole) 4-jodo-2-trichloroacetylopirolu. 100 ml metanolu i dodaje się 2 g (36 mmoli) metylami sodu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną, dodaje się wodę i eter etylowy,
179 689 dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymany produkt jest ucierany w heptanie, filtrowany, uzyskuje się 4,9 g (81%) spodziewanego estru o temperaturze topnienia 77-8°C.
(f) ester metylowy kwasu N-metylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 780 mg (25,9 mmola) wodorku sodu (80% w oleju) i 20 ml DMF, dodaje się kropla po kropli 6,5 g (25,9 mmola) roztworu estru metylowego kwasu 4-jodo-2-pirolokarboksylowego w 50 ml DMF i miesza do zakończenia wydzielania gazów. Następnie dodaje się 2,1 ml (33,6 mmola) jodometanu i miesza się w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (40-60). Uzyskuje się 4,5 g (65%) estru metylowego kwasu N-metylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego o temperaturze topnienia 64-5°C.
(g) ester metylowy kwasu N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2,9 g (12 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno) metanolu z 3,2 g (12,1 mmola) estru metylowego kwasu N-metylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego, uzyskuje się przez ucieranie w eterze izopropylowym 2,8 g (61%) spodziewanego estru o temperaturze topnienia 150-2°C.
Przykład XV. KwasN-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b), wychodząc z 2 g (5,2 mmola) estru metylowego kwasu N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-pirolokarboksylowego, uzyskuje się 440 mg (22%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 112-3°C.
Przykład XVI. Ester metylowy kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-pirolokarboksylowego.
(a) ester metylowy kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 780 mg (25,9 mmola) wodorku sodu (80% w oleju) i 20 ml DMF, dodaje się kropla po kropli 6,5 g (25,9 mmola) roztworu estru metylowego kwasu 4-jodo-2-pirolokarboksylowego w 50 ml DMF i miesza do zakończenia wydzielania gazów. Następnie dodaje się małymi porcjami 5,6 g (25,9 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i miesza się w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heksanu (60-40). Uzyskuje się 6,8 g (75%) estru metylowego kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego w postaci żółtego oleju.
(b) ester metylowy kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-pirolokarboksylowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2 g (8,2 mmola) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno) metanolu z 3 g (8,5 mmola) estru metylowego kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-jodo-2-pirolokarboksylowego, uzyskuje się 3,8 g (98%) spodziewanego estru w postaci brązowego oleju.
(c) ester metylowy kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego.
Do kolby wprowadza się 2,4 g (5,1 mmola) poprzedniego estru, 20 ml THF i 20 ml metanolu. Dodaje się 278 mg (5,1 mmola) metylami sodu i miesza w temperaturze pokojowej przez cztery godziny. Odparowuje się do sucha mieszaninę reakcyjną, dodaje wody i eteru etylowego, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest ucierana w mieszaninie eteru diizopropylowego i heptanu, filtrowana. Uzyskuje się 1,22 g (65%) spodziewanego estru o temperaturze topnienia 95-100°C.
Przykład XVII. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-lpropynylo]benzoesan metylu.
179 689 (a) 4,4-dimetylo-7-tiochromanokarboksyaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (a) wychodząc z 5,6 g (21,8 mmola) 4,4dimetylo-7-bromotiochromanu, uzyskuje się 3,3 g (74%) spodziewanego aldehydu w postaci żółtego oleju.
(b) a-trimetylosililoetynylo-(4,4-dimetylo-7-tiochromano) metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) wychodząc z 5,4 g (26,2 mmola) 4,4dimetylo-7-tiochromano-karboksyaldehydu uzyskuje się 8 g (100%) a-trimetylosililoetynylo(4,4-dimetylo-7-tiochromano) metanolu w postaci żółtego oleju.
(c) a-etynylo-(4,4-dimetylo-7-tiochromano) metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) wychodząc z 8 g (26,3 mmola) atrimetylosililoetynylo-(4,4-dimetylo-7-tiochromano) metanolu uzyskuje się po oczyszczeniu 4,3 g (70%) spodziewanego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
(d) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się 2,5 g (10,8 mmola) a-etynylo-(4,4-dimetylo-7tiochromano) metanolu, 3 g (10,8 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu i 50 ml trietyloaminy. Odgazowuje się mieszaninę reakcyjną azotem przez 30 minut, następnie dodaje się sukcesywnie 600 mg (0,86 mmola) chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) i 240 mg (1,3 mmola) jodku miedzi. Miesza się w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną, otrzymaną pozostałość zalewa wodą i eterem etylowym. Dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana dichlorometanem, uzyskuje się 3,2 g (80%) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-lpropynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 101-2°C.
Przykład XVIII. Kwas4-[l-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)-2-propynylo]benzoesowy.
(a) 2’-2’-dibromo-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)etylen.
Do kolby wprowadza się 5 g (24,2 mmola) 4,4-dimetylo-6-tiochromanokarboksyaldehydu przygotowanego jak w przykładzie XI (a) i 50 ml dichlorometanu. Dodaje się sukcesywnie 16,1 g (48,4 mmola) tetrabromku węgla, 12,7 g (48,4 mmola) trifenylofosfiny i 3,16 g (48,4 mmola) sproszkowanego cynku i miesza w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Odparowuje się mieszaninę reakcyjną i otrzymaną pozostałość oczyszcza chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywa heksanem. Uzyskuje się 7,75 g (88%) spodziewanego produktu.
(b) (4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)acetylen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu, 7,7 g (21,2 mmola) 2’-2’-dibromo-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)etylenu i 80 ml THF. W temperaturze -78°C, dodaje się kropla po kropli 17 ml (26,6 mmola) roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i przez godzinę pozostawia się w temperaturze pokojowej. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana heptanem. Uzyskuje się 3,9 g (90%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej w postaci żółtego oleju.
(c) Kwas 4-[l-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-2-propynylo]benzoesowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się w strumieniu azotu 2 g (9,9 mmola) (4,4-dimetylotiochromano-6-yl)acetylenu w 25 ml THF, w -50°C dodaje się kropla po kropli 4 ml (9,9 mmola) roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i miesza przez 30 minut. Następnie dodaje się 743 mg (4,9 mmola) roztworu 4-karboksybenzaldehydu w 25 ml THF i miesza w temperaturze pokojowej przez godzinę. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest rekrystalizowana z eteru diizopropylowego, po filtracji uzyskuje się 730 mg (42%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 168-9°Ć.
Przykład XIX. Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6yl)-1 -propynyło]benzoesowy.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 2 g (5,2 mmola) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)-1 -propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,66 g (86%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 240-5°C.
Przykład XX. Kwas2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 2 g (5,2 mmola) 2hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylo-tiochroman-7-yIo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,55 g (80%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 144-5°C.
Przykład XXI. Izomer (+) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l -propynylo]benzoesanu metylu.
(a) Diastereoizomer (-) (R)-a-metoksyfenylooctanu 1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylu.
Do kolby wprowadza się 9,7 g (40 mmoli) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-nafłaleno)metanolu, 6,7 g (40 mmoli) kwasu (R)-(-)-a-metoksyfenylooctowego i 100 ml dichlorometanu. Dodaje się sukcesywnie 8,3 g (40 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu, 4,9 g (40 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i miesza w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heptanu (60-40). Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 3,8 g (97%) mieszaniny diastereoizomerów w postaci oleju.
Rozdzielenie dwóch diastereoizomerów następuje w wyniku dwóch sukcesywnych rekrystalizacji z izooktanu. Uzyskuje się 6 g (38,4%) diastereoizomeru (-) o temperaturze topnienia 94-5°C.
a 20/d = -14° 8 (c = 1, CH2C12).
(b) Izomer (-)-a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu.
Do kolby wprowadza się 5,7 g (14,6 mmoli) diastereoizomeru (-) przygotowanego poprzednio, 20 ml THF i dodaje się 10 ml metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (2 N). Miesza się w temperaturze otoczenia przez godzinę, odparowuje się mieszaninę reakcyjną do suchą zalewa wodą i eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 3,4 g (97%) izomeru (-)-a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu o temperaturze topnienia 77-8°C.
a 20/D =-20° 7 (c = 1,CH2C12).
(c) Izomer (+) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,6 g (6,6 mmola) izomeru (-)-aetynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,7 g (6,6 mmola) 4jodobenzoesanu metylu uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymywaniu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (60-40), 2,1 g (84,6%) izomeru (+) 4-[3hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 128-9°C.
a 20/d = 18°6(c = 1,CH2C12).
Przykład XXII. Izomer (-) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylojbenzoesowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 1,6 g izomeru (+) 4-[3hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalilo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,1 g (73%) izomeru(-)kwasu4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylojbenzoesowego o temperaturze topnienia 183-4°C.
a20/D = -l,l°C (c= 1,DMF).
Przykład XXIII. Izomer (+) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesanu metylu.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,5 g (6,2 mmola) izomeru (-)-aetynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,7 g (6,2 mmola) 2hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymywaniu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (70-30) 2,2 g (91%) izomeru (+) 2hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 100-l°C.
a 20/D = +17° 9 (c = 1, CH2C12).
Przykład XXIV. Izomer(-)kwasu2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowego.
W sposób analogiczny do przykładu XII (b) wychodząc z 1,8 g izomeru (+) 2-hydroksy4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,5 g (88%) izomeru (-) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 220°C z rozkładem.
a 20/D =-1° (c = 1, DMF).
Przykład XXV. Izomer(-)4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesanu metylu.
(a) Diastereoizomer (+) (S)-a-metoksyfenylooctanu 1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylu.
Do kolby wprowadza się 9,3 g (38,4 mmola) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftaleno)metanolu, 6,4 g (38,4 mmola) kwasu (S)-(+)-a-metoksyfenylooctowego i 100 ml dichlorometanu. Dodaje się sukcesywnie 7,9 g (38,4 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu, 4,7 g (38,4 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i miesza w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heptanu (60-40). Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 12,5 g (84%) mieszaniny diastereoizomerów w postaci oleju.
Rozdzielenia dwóch diastereoizomerów dokonuje się przez podwójną sukcesywną rekrystalizację z izooktanu. Uzyskuje się 4 g (27%) diastereoizomeru (+) o temperaturze topnienia 93-4°C.
a 20/d = +16° 9 (c = 1, CH2C12).
(b) Izomer (+)a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu.
Do kolby wprowadza się 3,7 g (9,5 mmola) diastereoizomeru (+) przygotowanego poprzednio, 20 ml THF i dodaje się 10 ml metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (2 N). Miesza się w temperaturze otoczenia przez godzinę, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną, zalewa wodą i eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 1 g (87%) izomeru (+)a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu o temperaturze topnienia 77-8°C.
a 20/D = +18° 7 (c = 1, CH2C12).
(c) Izomer (-) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo] benzoesanu metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 700 mg (2,9 mmola) izomeru (+)a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 760 mg (2,9 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymywaniu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (60-40), 1 g (92,5%) izomeru (-) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 128-9°C.
a 20/d — -18° 1 (c = 1,CH2C12).
Przykład XXVI. Izomer (-) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1 g (4,1 mmola) izomeru (+)a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,1 g (4,1 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymywaniu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (70-30) 1,45 g (90%) izomeru (-) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo -2-naftylo)1-propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 100-l°C.
a 20/d =-17° 6 (c = 1, CH2C12).
Przykład XXVII. Izomer(+)kwasu4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 800 mg izomeru (-)-4-[3hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalilo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 600 mg (78%) izomeru (+) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 180-l°C.
a 20/D =+1,1° (c = 1, DMF).
Przykład XXVIII. Izomer (+) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetrametyło-2-naftylo)-1 -propynylo] benzoesowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 1,2 g izomeru (-) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1 g (87%) izomeru(+)kwasu2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo -2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 220°C z rozkładem.
a 20/D =+1° (c = 1, DMF).
Przykład XXIX. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
(a) l-Trimetylosililoetynylo-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)etanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) w reakcji 5 g (21,7 mmola) 2-acetylo5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu, uzyskuje się 6,8 g (95%) spodziewanego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) l-etynylo-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)etanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) wychodząc z 6,8 g (20,7 mmola) 1-Trimetylosililoetynylo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)etanolu, uzyskuje się 4,22 g (75%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 84-5°C.
(c) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyło)-1-propynylo] benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2 g (7,8 mmola) 1-etynylo-l(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)etanolu z 2,2 g (7,9 mmola) 2-hydroksy-4jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i po wymyciu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (50-50) 2,77 g (87%) spodziewanego estru o temperaturze topnienia 110-5°C.
Przykład XXX. Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 2,2 g (5,4 mmola) 2hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metyIo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,9 g (89%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 265-70°C.
Przykład XXXI. Kwas 2-metoksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
(a) 4-jodo-2-metoksybenzoesan metylu.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 238 mg (7,9 mmola) wodorku sodu (80% w oleju) i 20 ml DMF, dodaje się kropla po kropli 2 g (7,2 mmola) roztworu 2-hydroksy-4jodobenzoesanu metylu w 50 ml DMF i miesza się do całkowitego odgazowania. Następnie dodaje się 540 μΐ (8,6 mmola) jodometanu i miesza w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę
179 689 organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Uzyskuje się 2,1 g (100%) 4-jodo2-metoksybenzoesanu metylu.
(b) 2-metoksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,66 g (6,8 mmola) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaIeno)metanoIu z 2 g (6,9 mmola) 4-jodo-2metoksybenzoesanu metylu, uzyskuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej i wymyciu dichlorometanem 2,1 g (75%) spodziewanego estru w postaci żółtego oleju.
(c) Kwas 2-metoksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b), wychodząc z 2,1 g (5,2 mmola) poprzedniego estru, uzyskuje się 1 g (50%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 100-2°C.
Przykład XXXII. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 2,42 g (10 mmoli) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu, 2 g (11 mmoli) 4-bromobenzaldehydu i 50 ml trietyloaminy. Odgazowuje się mieszaninę reakcyjną azotem przez 30 minut, następnie dodaje sukcesywnie 169 mg (0,75 mmola) octanu palladu (II) i 393 mg (1,5 mmola) trifenylofosfmy. Ogrzewa się w 60°C przez godzinę, odparowuje do sucha mieszaninę reakcyjną pozostałość zalewa wodą i eterem etylowym. Dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymana pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną dichlorometanu i heptanu (70-30), uzyskuje się 1,23 g (35,5%) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzaldehydu o temperaturze topnienia 104-5°C.
Przykład XXXIII. Octan4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXII w reakcji 2,42 g (10 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 2,52 g (11 mmoli) octanu 4bromobenzylu, uzyskuje się 790 mg (20%) spodziewanego produktu w postaci brązowego oleju.
Przykład XXXIV. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzenometanol.
Do kolby wprowadza się 780 mg (2 mmole) octanu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzylu i 30 ml ITIF. Dodaje się 5 ml metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (2 N) i miesza przez 30 minut, przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera w heptanie, filtruje, uzyskuje się 419 mg (60%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 85-6°C.
Przykład XXXV. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]toluen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d), przez reakcję a-etynylo-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafta!eno)metanolu z 1,1 g (5 mmoli) 4-j odo toluenu, uzyskuje się po chromatografii na kolumnie krzemionkowej i wymywaniu dichlorometanem 1,49 g (45%) spodziewanego produktu w postaci brązowego oleju.
Przykład XXXVI. Octan4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]fenylu.
(a) 2-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylonaftalen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 30 ml 2-bromotoluenu i 14 g (0,11 mola) AICI3, schładza się do 0°C i dodaje kropla po kropli roztwór zawierający 50 g (0,27 mola) 2,5dichloro-2,5-dimetyloheksanu w 100 ml 2-bromotoluenu i doprowadza do temperatury pokojowej. Wlewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje dichlorometanem, dekantuje fazę organiczną przemywa wodnym roztworem węglanu sodu, odparowuje. Poprzez miesza
179 689 nie w metanolu produkt krystalizuje, po filtracji otrzymuje się 56,9 g (75%) 2-bromo-5,6,7,8tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylonaftalenu o temperaturze topnienia 92-3°C.
(b) 5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftalenokarboksyaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (a) wychodząc z 8,44 g (30 mmoli) 2bromo-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylonaftalenu, uzyskuje się 6,9 g (100%) spodziewanego aldehydu o temperaturze topnienia 75-6°C.
(c) a-trimetylosililoetynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) w reakcji 6,66 g (29 mmoli)) 5,6,7,8tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftalenokarboksyaldehydu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu, uzyskuje się 8,8 g (92%) spodziewanego alkoholu o temperaturze topnienia 95-6°C.
(d) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) wychodząc z 8,6 g (26 mmoli) a-trimetylosililoetynyIo-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu, uzyskuje się 4,8 g (72%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 101-2°C.
(e) Octan 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d), w reakcji 1,28 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,44 g (5,5 mmoli) octanu 4-jodofenylu, uzyskuje się 480 mg (25%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 129-30°C.
Przykład XXXVII. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2naftylo)-1-propynylo]fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXIV (c) wychodząc z 300 mg (0,77 mmola) octanu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylu, uzyskuje się 207 mg (77%) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo2-naftylo)-l-propynylo] fenolu o temperaturze topnienia 158-9°C.
Przykład XXXVIII. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2naftylo)-1 -propynylo]fenylosulfinylometan.
(a) 4-bromofenylosulfinylometan.
Do kolby wprowadza się 4,06 g (20 mmoli) 4-bromotioanizolu i 75 ml dichlorometanu i dodaje 6,3 g (20 mmoli) kwasu meta-chloroperbenzoesowego. Miesza się w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, dekantuje fazę organiczną, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywa mieszaniną dichlorometanu i heptanu (70-30). Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 1,22 g (28%) spodziewanego sulfoksydu o temperaturze topnienia 80-l°C.
(b) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfinylometan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXII, przez reakcję 1,21 g (5 mmoli) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,1 g (5 mmoli) 4-bromofenylosulfinylometanu, uzyskuje się 177 mg (9%) spodziewanej pochodnej sulfoksydu o temperaturze topnienia 121-2°C.
Przykład XXXIX. 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo] fenylosulfonylometan.
(a) 4-bromofenylosulfonylometan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXVIII (a) w reakcji 2.03 g (10 mmoli) 4bromotioanizolu z 10,35 g (30 mmoli) kwasu meta-chloroperbenzoesowego, uzyskuje się 1,72 g (73%) spodziewanego sulfonu o temperaturze topnienia 94-5°C.
(b) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfonyłometan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXII w reakcji 1,21 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftaleno)metanolu z 1,18 g (5 mmoli) 4-bromo
179 689 fenylosulfmylometanu, uzyskuje się 610 mg (31%) spodziewanej pochodnej sulfonu o temperaturze topnienia 112-3°C.
Przykład XL. N-etylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2naftylo)-1 -propynylo]benzamid.
(a) Chlorek 4-jodobenzoilu.
Do kolby wprowadza się 5 g (20 mmoli) kwasu 4-jodobenzoesowego, 30 ml toluenu i 5 kropli DMF. Podgrzewa do 40°C, dodaje 1,74 ml (24 mmoli) chlorku tionylu i miesza przez 30 minut. Odparowuje do sucha i otrzymuje się 5,5 g (100%) nieoczyszczonego chlorku kwasu, który będzie w tej postaci używany w następnej syntezie.
(b) N-etylo-4-jodobenzamid.
Do kolby wprowadza się 90 ml (45 mmoli) 0,5 N roztworu etyloaminy w THF i dodaje kropla po kropli 4 g (15 mmoli) roztworu chlorku 4-jodobenzoilu w 20 ml dichlorometanu. Miesza się w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę, przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywa dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników, uzyskuje się 3,41 g (82%) spodziewanego amidu.
(c) N-etylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzamid.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,21 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,37 g (5,1 mmola) N-etylo-4-jodobenzamidu, uzyskuje się 596 mg (31%) spodziewanego amidu o temperaturze topnienia 153-4°C.
Przykład XLI. N,N’-dietylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzamid.
(a) N,N’-dietylo-4-jodobenzamid.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XL (b) w reakcji 5 g (18 mmoli) chlorku 4jodobenzoilu z 5,6 ml (54 mmole) dietyloaminy, uzyskuje się 3,4 g (62%) spodziewanego amidu.
(b) N,N’-dietylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzamid.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 970 mg (4 mmole) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,25 g (4,1 mmola) N,N’dietylo-4-jodobenzamidu, uzyskuje się 584 mg (35%) spodziewanego amidu w postaci kasztanowatego oleju.
Przykład XLII. Morfolid kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowego.
(a) Morfolid kwasu 4-jodobenzoesowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XL (b) w reakcji 4 g (15 mmoli) chlorku 4jodobenzoilu z 3,9 ml (45 mmoli) morfoliny, uzyskuje się 3,64 g (76%) spodziewanego amidu.
(b) Morfolid kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)1 -propynylo] benzoesowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,21 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,62 g (5,1 mmola) Morfolidu kwasu 4-jodobenzoesowego, uzyskuje się 423 mg (20%) spodziewanego amidu o temperaturze topnienia 122-3°C.
Przykład XLIII. Ester metylowy kwasu 5-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-tiofenokarboksylowego.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XXXII w reakcji 1,21 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,1 g (5 mmoli) estru metylowego kwasu 5-bromo-2-tiofeno-karboksylowego, uzyskuje się 371 mg (19%) spodziewanego estru metylowego o temperaturze topnienia 84-5°C.
Przykład XLIV. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,28 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu [przygotowanego w przykładzie XXXVII (d)] z 1,5 g (5,5 mmoli) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 739 mg (36%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 112-3°C.
Przykład XLV. Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8pentametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b), wychodząc z 600 mg (1,5 mmola) 2hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 132 mg (23%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 88-9°C.
Przykład XLVI. 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyIo)-l -propynylojbenzoesan metylu.
(a) 2-bromo-3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-tetrametylonaftalen.
Do kolby trójszyjnej dodaje się sukcesywnie 36,6 g (0,2 mola) 2,5-dichloro-2,5dimetyloheksanu, 34,6 g (0,2 mola) 2-bromofenołu i 400 ml dichlorometanu. Przy 0°C dodaje się małymi ilościami 26,6 g (0,2 mola) AICI3 i miesza się do zakończenia wydzielania się gazu (reakcja gwałtowna). Wylewa się mieszaninę reakcyjną do wody, dekantuje fazę organiczną przemywa wodnym roztworem węglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej i wymywana mieszaniną octanu etylu i heptanu (10-90). Po odparowaniu rozpuszczalników uzyskuje się 20,6 g (36%) spodziewanego fenolu.
(b) 2-bromo-3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 720 mg (24 mmole) wodorku sodu (80% w oleju) i 20 ml DMF, dodaje kropla po kropli 5,7 g (20 mmoli) 2-bromo-3-hydroksy-5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu w 75 ml DMF i miesza się do zakończenia wydzielania się gazu. Następnie dodaje się 1,5 ml (24 mmole) jodometanu i miesza w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, ekstrahuje eterem etylowym, dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Pozostałość jest ucierana z heptanem, filtrowana. Uzyskuje się 5,5 g (93%) 2-bromo-3-metoksy5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu o temperaturze topnienia 70-1 °C.
(c) 3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenokarboksyaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (a) wychodząc z 5,3 g (17,8 mmola) 2-bromo-3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu, uzyskuje się 3,5 g (80%) spodziewanego aldehydu o temperaturze topnienia 125-6°C.
(d) a-TrimetylosililoetynyIo-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenojmetanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) w reakcji 3,21 g (13 mmoli) 3-metoksy5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenokarboksyaIdehydu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu, uzyskuje się 4,4 g (99%) spodziewanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
(e) a-etynylo-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) wychodząc z 4,4 g (12,7 mmola) a-Trimetylosililoetynylo-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu, uzyskuje się 1,15 g (33%) spodziewanego produktu.
(f) 2-hydroksy-4- [3 -hydroksy-3 -(3-metoksy-5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2- naftylo)-l-propynylojbenzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1.15 g (4,2 mmola) a-etynylo(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,21 g (4,64 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 1,36 g (76%) spodziewanego produktu o temperaturze topnienia 125-6°C.
Przykład XLVII. Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynyloJbenzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 1,1 g (2,6 mmola) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propy
179 689 nylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 890 mg (84%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 225-8°C.
Przykład XLVIII. Kwas4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl]-l-propynylo} benzoesowy.
(a) 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,4 g (6 mmoli) a-etynylo-(4,4dimetylo-6-tiochromano) metanolu z 1,6 g (6 mmoli) 4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 1,5 g (68%) spodziewanego estru w postaci pomarańczowego oleju.
(b) Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)-l-propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 1 g (2,7 mmola) 4-[3hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-6-yl)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 450 mg (47%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 147-9°C.
Przykład XLIX. Kwas4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-2-propynylo]benzoesowy.
(a) 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-l -propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2 g (8,6 mmola) a-etynylo(4,4-dimetylo-7-tiochromano)metanolu z 2,25 g (8,6 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 1,8 g (57%) spodziewanego estru w postaci żółtego oleju.
(b) Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny do przykładu XII (b), wychodząc z 1,2 g (3,3 mmola) 4-{3hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochromano-7-yl)-l-propynylo}benzoesanu metylu, uzyskuje się 300 mg (26%) spodziewanego kwasu o temperaturze topnienia 151-3°C.
Przykład L. 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2naftylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
(a) kwas 3-metylo-4-jodobenzoesowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 20 g (0,132 mola) kwasu 3-metylo-4-aminobenzoesowego, 175 ml kwasu siarkowego (20%). W -10°C dodaje się kropla po kropli 11,9 g (0,172 mola) roztworu azotynu sodu w 50 ml wody i miesza przez dwie godziny. Roztwór ten wprowadza się kropla po kropli za pośrednictwem ampułki oziębionej do -5°C do 35 g (0,211 mola) jodku potasu, 35,2 g (0,185 mola) jodku miedzi i 175 ml kwasu siarkowego (20%). Miesza się przez 8 godzin, filtruje mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się otrzymane ciało stałe w octanie etylu, przemywa wodą a następnie roztworem siarczynu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Uzyskuje się 24,4 g (70%) kwasu 3-metylo-4-jodobenzoesowego o temperaturze topnienia 205-10°C.
(b) 3-metylo-4-jodobenzoesan metylu.
Do kolby wprowadza się 24,4 g (0,093 mola) kwasu 3-metylo-4-jodobenzoesowego, 250 ml metanolu i dodaje kropla po kropli 2,5 ml stężonego kwasu siarkowego. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, odparowuje mieszaninę reakcyjną zalewa octanem etylu i wodą dekantuje fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Pozostałość uciera się w metanolu, filtruje, uzyskuje 21,9 g (85%) spodziewanego estru metylowego o temperaturze topnienia 58-9°C.
(c) 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo] benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 2,4 g (10 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 2,7 g (10 mmoli) 3-metylo4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 3,2 g (83%) spodziewanego estru o temperaturze topnienia 130-l°C.
Przykład LI. Kwas 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b) wychodząc z 2,2 g (5,6 mmola) 3metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 1,5 g (71%) kwasu 3-metylo-4-{3-hydroksy-3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8.8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo}benzoesowego o temperaturze topnienia 189-90°C.
179 689
Przykład LII. Kwas2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
(a) kwas 2-chloro-4-jodobenzoesowy.
W sposób analogiczny do przykładu L (a) wychodząc z 10 g (58,3 mmola) kwasu 2-chloro-4-aminobenzoesowego, uzyskuje się 14,26 g (86%) kwasu 2-chloro-4-jodobenzoesowego.
(b) 2-chloro-4-jodobenzoesan metylu.
W sposób analogiczny do przykładu L (b), wychodząc z 13,9 g (49,2 mmola) kwasu 2chloro-4-jodobenzoesowego, uzyskuje się 11,52 g (79%) spodziewanego estru metylowego w postaci oleju.
(c) 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 1,2 g (5 mmoli) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftaleno)metanolu z 1,6 g (5 mmoli) 2-chloro-4jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 1,7 g (83%) spodziewanego estru w postaci brązowego oleju.
(d) Kwas 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowy.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XII (b), wychodząc z 1,7 g (4,1 mmola) 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu, uzyskuje się 730 mg (44%) kwasu 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 145-8°C.
Przykład LIII. Kwas 2-acetoksy-4-[3-acetoksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy.
Do kolby wprowadza się 500 mg (1,3 mmola) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego, 10 ml pirydyny i dodaje kropla po kropli 150 μΐ (1,56 mmola) bezwodnika octowego. Miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, odparowuje mieszaninę reakcyjną do sucha, pozostałość zalewa wodą zakwasza do pH 4, ekstrahuje eterem etylowym, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje. Otrzymany osad jest oczyszczany chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej eterem etylowym, uzyskuje się 230 mg (39%) kwasu 2-acetoksy-4{3-acetoksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo}benzoesowego o temperaturyperaturze topnienia 113-5°C.
Przykład LIV. 4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-propyloksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
(a) 3-tert-butylo-4-propyloksybromobenzen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XLVI (b) w reakcji 4,58 g (0,02 mola) 3-tertbutylo-4-hydroksybromobenzenu z 2,2 ml (0,022 mola) 1-jodopropanu, uzyskuje się 4,7 g (87%) 3-tert-butylo-4-propyloksybromobenzenu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) 3-tert-butylo-4-propyloksybenzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (a), wychodząc z 4,5 g (16,6 mmola) 3-tertbutylo-4-propyloksybromobenzenu, uzyskuje się 3,65 g (100%) spodziewanego aldehydu w postaci jasnożółtego oleju.
(c) a-trimetylosililoetynylo-(3-tert-butylo-4-propyloksybenzeno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b), wychodząc z 3,6 g (16,4 mmola) 3-tertbutylo-4-propyloksybenzaldehydu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu, uzyskuje się 5,2 g (100%) spodziewanego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
(d) a-etynylo-(3 -tert-butylo-4-propyloksybenzeno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) w reakcji 5,1 g (14,1 mmola) atrimetylosililoetynylo-(3-tert-butylo-4-propyloksybenzeno)metanolu, po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie krzemionkowej i wymyciu mieszaniną dichlorometanu i heptanu (60-40), uzyskuje się 3,3 g (80%) a-etynylo-(3-tert-butylo-4-propyloksybenzeno)metanolu w postaci żółtego oleju.
(e) 4-[3-hydroksy-3(3-tert-butylo-4-propyloksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu.
179 689
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 3,3 g (13,4 mmola) a-etynylo(3-tert-butylo-4-propyloksybenzeno)metanołu z 3,8 g (13,4 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 4,4 g (83%) 4-{3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-propyloksyfenylo)-!-propynylo}benzoesanu metylu w postaci ciemnobrązowego oleju.
Przykład LV. 4-{3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-heksyloksyfenylo)-l-propynylo}benzoesan metylu.
(a) 3 -tert-butylo-4-heksyloksybromobenzen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XLVI (b) w reakcji 4,58 g (0,02 mola) 3-tertbutylo-4-hydroksybromobenzenu z 3,3 ml (0,22 mola) 1-jodoheksanu uzyskuje się 6 g (97%) 3-tert-butylo-4-heksyloksybromobenzenu w postaci bezbarwnego oleju.
(b) 3 -tert-butylo-4-heksyloksybenzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (a) wychodząc z 5,9 g (18,8 mmola) 3-tertbutylo-4-heksyloksybromobenzenu, uzyskuje się 4,9 g (100%) spodziewanego aldehydu w postaci jasnożółtego oleju.
(c) a-trimetylosililoetynylo-(3-tert-butylo-4-heksyloksybenzeno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (b) wychodząc z 4,8 g (18,3 mmola) 3-tertbutylo-4-heksyłoksybenzaldehydu z odpowiednią ilością trimetylosililoacetylenku litu uzyskuje się 6,6 g (100%) spodziewanego alkoholu w postaci bezbarwnego oleju.
(d) a-etynylo-(3-tert-butyIo-4-heksyloksybenzeno)metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (c) w reakcji 6,6 g (18,3 mmola) a-trimetylosililoetynylo-(3-tert-butylo-4-heksyloksybenzeno)metanolu uzyskuje się po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie krzemionkowej i wymyciu mieszaniną dichlorometanu iheptanu (60-40) 4,3 g (81%) a-etynylo-(3-tert-butylo-4-heksyloksybenzeno)metanolu w postaci żółtego oleju.
(e) 4- {3 -hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-heksyloksyfenylo)-1 -propynylo} benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie XI (d) w reakcji 3,8 g (13,2 mmola) a-etynylo(3-tert-butylo-4-heksyloksybenzeno)metanolu z 3,7 g (13,7 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu, uzyskuje się 4 g (69%) 4-{3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-heksyloksyfenylo)-lpropynylo}benzoesanu metylu w postaci ciemnobrązowego oleju.
Przykład LVI. Przykład ten ilustruje kilka konkretnych preparatów na bazie związków według niniejszego wynalazku.
A- Doustnie (a) tabletka 0,2 g
- Preparat przygotowany w przykładzie VII 0,001g
- Skrobia 0,114g
- Fosforan biwapniowy 0,020g
- Krzemionka 0,020g
- Laktoza 0,030g
- Talk 0,010g
- Stearynian magnezu 0,005g (b) Zawiesina doustna w 5 ml ampułkach
- Preparat przygotowany w przykładzie III 0,001g
- Gliceryna 0,500g
- Sorbitol 70% 0,500g
- Sacharynian sodu 0,010g
- Parahydroksybenzoesan metylu 0,040g
- Aromat qs
- Woda oczyszczona qsp5 ml (c) Tabletka 0,8 g
- Preparat z przykładu VI 0,500g
- Skrobia wstępnie żelowana 0,100g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,115g
- Laktoza 0,075g
- S tearyni an magnezu 0,010 g
179 689 (d) Zawiesina doustna w ampułkach 10 ml
- Preparat z przykładu II 0,200g
- Gliceryna 1,000g
- Sorbitol 70% 1,000g
- Sacharynian sodu 0,010g
- Parahydroksybenzoesan metylu 0,080g
- Aromat qs
- Woda oczyszczona qsp10 ml
B- Do stosowania miejscowego (a) Maść
- Preparat z przykładu IX 0,020 g
- Mirystynian izopropylowy 81,700 g
- Olej płynnej wazeliny 9,100 g
- Krzemionka („Aerosil 200” Degussa) 9,180 g (b) Maść
- Preparat z przykładu X 0,300 g
- Biała wazelina codex 100 g (c) Krem typu woda w oleju niejonowy
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)]-l-propy- 0,100 g nylobenzoesowy
- Mieszanina alkoholowa emulsujących lanolin, wosków i olei („Eucerine anhy- 39,900 g dre” BDF)
- Parahydroksybenzoesan metylu 0,075 g
- Parahydroksybenzoesan propylu 0,075 g
- Woda zdemineralizowana sterylna qsp 100 g (d) Płyn do przemywania
- Preparat z przykładu VIII 0,100 g
- Glikol polietylenowy (PEG 400) 69,900 g
- Etanol 95% 30,000 g (e) Maść hydrofobowa
- Preparat z przykładu VII 0,300 g
- Mirystynian izopropylowy 36,400 g
- Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300” sprzedawany przez Rhone-Poulenc) 36,400 g
- Wosk pszczeli 13,600 g
- Olej silikonowy („Abil 300.000 est” sprzedawany przez Goldschmidt)100 g (f) Krem typu olej w wodzie niejonowy
- Preparat z przykładu III 1,000 g
- Alkohol cetylowy 4,000g
- Monostearynian gliceryny 2,500g
- Stearynian PEG 50 2,500g
- Masło karitowe 9,200g
- Glikol propylenowy 2,000g
- Parahydroksybenzoesan metylu 0,075g
- Parahydroksybenzoesan propylu 0,075g
- Woda zdemineralizowana sterylna 100g
179 689
Ró
Wzór d
Wzór c
R10 R11
Wzór f
Rio R11
Wzór g
R
Wzór h
179 689
179 689
179 689
179 689
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki propynylo-biaromatyczne, znamienne tym, że przedstawia je wzór 1: w którym:
    Ar oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorach a, c i d przy
    R5 i Rć o oznaczeniach jak poniżej,
    Ri oznacza: (i) rodnik -CH3 (ii) rodnik -CH2-O-R6 (iii) rodnik -O-R^ (iv) rodnik -CO-R7 (v) rodnik -S(O)tR9
    R$, R7, R9 i t oznaczająjak podano niżej,
    X reprezentuje rodnik o wzorze f-g, gdzie
    Rio i Rn oznaczająjak podano niżej,
    R2 i R3 reprezentują atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy od 1 do 20 atomów węgla, rodnik -ORć, gdzie R$ oznacza jak podano niżej, przy czym R2 i R3 wzięte razem mogą tworzyć z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień 5- lub 6-członowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie z atomem tlenu lub siarki, R4 reprezentuje atom wodoru, atom fluorowca, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -ORg, przy czym R^ oznacza jak podano niżej, z tym, że w całości tekstu poprzedniego:
    - R5 oznacza to samo co R4,
    - Re oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -CO-R9, przy czym R9 oznacza jak podano niżej,
    - R7 oznacza:
    (a) atom wodoru (b) rodnik o wzorze h, gdzie R’ i R” oznaczająjak dalej, (c) rodnik -ORg, przy czym Rs oznacza jak podano niżej,
    - Rg jest atomem wodoru, liniowym lub rozgałęzionym rodnikiem alkilowym, mającym od 1 do 20 atomów węgla,
    - R9 jest rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu,
    - Rio jest atomem wodoru, rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu lub rodnikiem -ORe,
    - Rn jest rodnikiem -ORe,
    - R’ i R” oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub wzięte razem tworzą grupę morfolinową
    - 1 jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2,
    - rodniki Rio i Rn jak niżej, wzięte razem, mogą tworzyć tylko jeden rodnik okso o wzorze =0, jak również ich sole, ich izomery optyczne i geometryczne.
  2. 2 Związki według zastrz. 1, znamienne tym, ze występują w formie soli metali alkalicznych, lub ziem alkalicznych, lub cynku, lub aminy organicznej.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ich rodniki alkilowe o krótkich łańcuchach, są wybrane z grupy składającej się z rodników metylowego, etylowego, izopropylowego, butylowego, tertiobutylowego i heksylowego.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że liniowe lub rozgałęzione rodniki alkilowe, mające od 1 do 15 atomów węgla, są wybrane spośród grupy, którą tworzą rodniki metylo
    179 689 wy, etylowy, propylowy, 2-etylo-heksylowy, oktylowy, dodecylowy, heksadecylowy i oktadecylowy.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, ze atomy fluorowca stanowią atom chloru.
  6. 6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związki wybrane z grupy składającej się z:
    - 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesowy;
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-
    1 -propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[l-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo] benzoesowy;
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-yl)-1 -propynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-yl)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[3-hydroksy-3-(3-tert-butylo-4-metoksy-fenylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
    - Ester metylowy kwasu N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego;
    - Kwas N-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]-2-pirolokarboksylowy;
    - Ester metylowy kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]-2-pirolokarboksylowego; _
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-7-yl)-1 -propynylo] benzoesan metylu;
    - Kwas 4-[ 1 -hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-2-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotio-chroman-6-yl)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotio-chroman-7-ylo)-l-propynylo]benzoesowy;
    - Izomer (+) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu;
    - Izomer (-) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-
    1 -propynylo] benzoesowego;
    - Izomer (+) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-I -propynylo]benzoesanu metylu;
    - Izomer (-) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowego;
    - Izomer (-) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesanu metylu;
    179 689
    - Izomer (-) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyło)-1 -propynylo]benzoesanu metylu;
    - Izomer (+) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo] benzoesowego;
    - Izomer (+) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowego;
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-metylo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-metoksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo]benzoesowy;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftyIo)-l-propynylo]benzaldehyd;
    - Octan 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzylu;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzenometanol;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]toluen;
    - Octan 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylu;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenol;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfinylometan;
    - 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]fenylosulfonylometan;
    - N-etylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzamid;
    - N,N’-dietylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzamid;
    - Morfolid kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesowego;
    - Ester metylowy kwasu 5-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]-2-tiofeny!okarboksylowego;
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametylo-2naftylo)-1 -propynylo] benzoesowy;
    - 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-propynylo]benzoesowy;
    - Kwas 4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetylotiochroman-7-ylo)-propynyIo]benzoesowy;
    - 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIo-2-naftylo)-l -propynylo] benzoesan metylu;
    - Kwas 3-metylo-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo] benzoesowy;
    - Kwas 2-chloro-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-lpropynylo]benzoesowy;
    - Kwas 2-acetoksy-4-[3-acetoksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)1 -propynylo] benzoesowy;
    - 4-[3-hydroksy-3(3-tert-butylo-4-propyloksyfenylo)-l-propynylo]benzoesan metylu;
    - 4-[3-hydroksy-3(3-tert-butylo-4-heksyloksyfenylo)-l -propynylo]benzoesan metylu.
    179 689
  7. 7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R5 oznacza grupę -OH, R7 oznacza rodnik ORg, a Rn oznacza rodnik -ORg, gdzie Rg i Rh mają znaczenia jak podano powyżej.
  8. 8. Preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny zawierający w akceptowalnym podłożu farmaceutycznym i/lub kosmetycznym substancję aktywną, znamienny tym, że zawiera jako substancję aktywną co najmniej jeden ze związków o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorach ą, c i d przy
    R5 i Rg o oznaczeniach jak poniżej,
    Ri oznacza: (i) rodnik -CH3 (ii) rodnik -CH2-O-Rg (iii) rodnik -O-Rg (iv) rodnik -CO-R7 (v) rodnik -S(O)tR9
    Rg, R7, R9 i t oznaczająjak podano niżej,
    X reprezentuje rodnik o wzorze f-g, gdzie
    Rio i Rh oznaczająjak podano niżej,
    R2 i R3 reprezentują atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy od 1 do 20 atomów węgla, rodnik -ORg, gdzie Rg oznacza jak podano niżej, przy czym R2 i R3 wzięte razem mogą tworzyć z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień 5- lub 6-członowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie z atomem tlenu lub siarki, R4 reprezentuje atom wodoru, atom fluorowca, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -ORg, przy czym Rg oznacza jak podano niżej, z tym, że w całości tekstu poprzedniego:
    - R5 oznacza to samo co R4,
    - Rg oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub rodnik -CO-R9, przy czym R9 oznacza jak podano niżej,
    - R7 oznacza:
    (a) atom wodoru (b) rodnik o wzorze h, gdzie R’ i R” oznaczająjak dalej, (c) rodnik -ORg, przy czym Rg oznacza jak podano niżej,
    - Rg jest atomem wodoru, liniowym lub rozgałęzionym rodnikiem alkilowym, mającym od 1 do 20 atomów węgla,
    - R9 jest rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu,
    - Rio jest atomem wodoru, rodnikiem alkilowym o krótkim łańcuchu lub rodnikiem -ORg,
    - Rn jest rodnikiem -ORg,
    - R’ i R” oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy o krótkim łańcuchu lub wzięte razem tworzą grupę morfolinową,
    - 1 jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2,
    - rodniki Rio i Rn jak niżej, wzięte razem, mogą tworzyć tylko jeden rodnik okso o wzorze =0, jak również ich sole, ich izomery optyczne i geometryczne.
  9. 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stężenie aktywnego(ych) związku(ów) w preparacie farmaceutycznym wynosi od 0,001% do 5% wagowych w stosunku do całej masy preparatu.
  10. 10. Preparat według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że stężenie związku(ów) zdefiniowanego powyżej wynosi od 0,001% do 3% wagowych w stosunku do masy całego preparatu.
    * * *
PL94306255A 1993-12-15 1994-12-13 Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL PL179689B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315067A FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1993-12-15 Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306255A1 PL306255A1 (en) 1995-06-26
PL179689B1 true PL179689B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=9453957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94306255A PL179689B1 (pl) 1993-12-15 1994-12-13 Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5716624A (pl)
EP (1) EP0661258B1 (pl)
JP (1) JP2781146B2 (pl)
KR (1) KR100192021B1 (pl)
AT (1) ATE164826T1 (pl)
AU (1) AU670217B2 (pl)
BR (1) BR9405040A (pl)
CA (1) CA2137896A1 (pl)
DE (1) DE69409483T2 (pl)
ES (1) ES2119984T3 (pl)
FI (1) FI945882L (pl)
FR (1) FR2713635B1 (pl)
GR (1) GR3026576T3 (pl)
HU (1) HU215521B (pl)
IL (1) IL111967A (pl)
NO (1) NO303172B1 (pl)
NZ (1) NZ264920A (pl)
PL (1) PL179689B1 (pl)
RU (1) RU2111204C1 (pl)
ZA (1) ZA949178B (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2767526B1 (fr) * 1997-08-21 2002-10-04 Galderma Rech Dermatologique Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6818666B2 (en) 1919-08-21 2004-11-16 Galderma Research & Development Bi-aromatic compounds linked via a heteroethylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions using them
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
WO1996020930A1 (en) * 1994-12-29 1996-07-11 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
FR2738745B1 (fr) 1995-09-15 1997-10-24 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
FR2764604B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2779720B1 (fr) 1998-06-12 2002-08-16 Galderma Rech Dermatologique Nouveaux composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
KR100608405B1 (ko) 2000-05-02 2006-08-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 감마 선택적인 레티노이드
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6353029B1 (en) * 2000-08-24 2002-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Storage stable tretinoin and 4-hydroxyanisole containing topical composition
FR2825087B1 (fr) * 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
KR100706589B1 (ko) 2001-10-31 2007-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로고리 레티노이드 화합물
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
BR0215240A (pt) * 2001-12-19 2004-10-26 Atherogenics Inc Derivados de calcona e seu uso no tratamento de doenças
FR2839068B1 (fr) * 2002-04-25 2006-03-10 Galderma Res & Dev Procede de synthese enantioselective de composes organiques
AU2003240633A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Galderma Research And Development, S.N.C. Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of r configuration from the racemic mixtures thereof
AU2003293295A1 (en) * 2002-08-20 2004-05-04 Galderma Research And Development, S.N.C. Sophia Antipolis Use of a propargyl alcohol enantiomer for the treatment of dermatological disorders
FR2843696A1 (fr) * 2002-08-20 2004-02-27 Galderma Res & Dev UTILISATION DE L'ENANTIOMERE S(+) DE L'ACIDE 2-HYDROXY-4-[3- HYDROXY-3-(5,6,7,8-TETRAHYDRO-5,5,8,8-TETRAMETHYL-2-NAPHTYL) -1-PROPYNYL]BENZOïQUE DANS UNE COMPOSITION DERMATOLOGIQUE
ATE344223T1 (de) * 2002-08-27 2006-11-15 Galderma Res & Dev Vitamin d-analoge
RU2248202C2 (ru) * 2002-09-26 2005-03-20 Субоч Георгий Анатольевич Противогрибковый препарат
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
DE602004021288D1 (de) * 2003-12-08 2009-07-09 Galderma Res & Dev Neue liganden, bei denen es sich um aktivatoren des rar-rezeptors handelt, verwendung in der humanmedizin und in kosmetika
FR2863266B1 (fr) * 2003-12-08 2006-01-27 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINES HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
FR2894141A1 (fr) * 2005-12-06 2007-06-08 Galderma Res & Dev Composition depigmentante de la peau compreant un derive d'acide naphtoique
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP5155244B2 (ja) * 2009-04-21 2013-03-06 株式会社Ａｄｅｋａ 細胞培養基板
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
RU2524961C1 (ru) * 2013-03-25 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения фенилэтинил производных ароматических соединений
CN109414384A (zh) 2016-02-03 2019-03-01 高德美研究及发展公司 新的双芳香基丙炔基化合物，包含该化合物的药物和化妆品组合物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
IT1230859B (it) * 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
AU635156B2 (en) * 1990-09-20 1993-03-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
US5223518A (en) * 1990-09-20 1993-06-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-one useful as calcium uptake inhibitors
US5248825A (en) * 1990-09-20 1993-09-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
AU640523B2 (en) * 1990-09-20 1993-08-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-ones
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
NO303172B1 (no) 1998-06-08
BR9405040A (pt) 1995-08-08
HUT69176A (en) 1995-08-28
HU215521B (hu) 1999-01-28
NO944799D0 (no) 1994-12-12
FR2713635A1 (fr) 1995-06-16
FI945882A0 (fi) 1994-12-14
DE69409483D1 (de) 1998-05-14
GR3026576T3 (en) 1998-07-31
FI945882A7 (fi) 1995-06-16
IL111967A (en) 2000-06-01
AU670217B2 (en) 1996-07-04
US6368608B1 (en) 2002-04-09
RU2111204C1 (ru) 1998-05-20
KR950017878A (ko) 1995-07-20
KR100192021B1 (ko) 1999-06-15
JPH08119895A (ja) 1996-05-14
DE69409483T2 (de) 1998-08-06
HU9403599D0 (en) 1995-02-28
NO944799L (no) 1995-06-16
ES2119984T3 (es) 1998-10-16
US5716624A (en) 1998-02-10
EP0661258A1 (fr) 1995-07-05
FI945882L (fi) 1995-06-16
PL306255A1 (en) 1995-06-26
CA2137896A1 (fr) 1995-06-16
JP2781146B2 (ja) 1998-07-30
RU94043772A (ru) 1996-12-10
ZA949178B (en) 1995-07-27
FR2713635B1 (fr) 1996-01-05
NZ264920A (en) 1997-02-24
US6162445A (en) 2000-12-19
ATE164826T1 (de) 1998-04-15
AU7896194A (en) 1995-08-10
EP0661258B1 (fr) 1998-04-08
IL111967A0 (en) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179689B1 (pl) Zwiazki propynylo-biaromatyczne i preparat farmaceutyczny i/lub kosmetyczny PL PL PL PL PL PL
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6515021B1 (en) Bicyclic aromatic compounds
US5877342A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6015569A (en) Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6046220A (en) Propynyl or dienyl biaromatic compounds
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5574036A (en) Adamantyl-substituted polycyclic acetylene compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5476860A (en) Diaromatic compounds derived from a salicylic unit and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US5849798A (en) Polyaromatic heterocyclic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5723499A (en) Polycyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5200550A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US6162815A (en) RXR-agonist polycyclic aromatic compounds, pharmaceutical/cosmetic compositions comprising said compound and uses thereof
KR100300380B1 (ko) 이 방향족 프로피닐 화합물
MXPA96005916A (en) Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081213