PL179695B1 - Sposób wytwarzania podstawionych gem-difluorocyklopropanów - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych gem-difluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, wktórym R1 i R2 oznaczajjąatom wodoru, grupę alkilowąlub grupę arylowąi sątakie same lub różne, lub R1 i R2 łącznie oznaczają części węglowodorowego łańcucha zawierającego od 3 do 7 atomów węgla, a Z oznacza grupę elektronoakceptorową alkoksykarbonylową lub acylową lub sulfonową lub tioetcrową, znamienny tym, że gem-dichlorocyklopropany o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i Z mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z solązawierającąanion fluorkowy 1 ewentualnie z solątetraalkiioamoniową, w temperaturze 0-150°C, w rozpuszczalniku aprotonowym polarnym lub dipolarnym lub w rozpuszczalniku eterowym lub w mieszaninie tych rozpuszczalników z wodą, przy czym sól zawierającąanion fluorkowy stosuje się w co najmniej dwukrotnym molowym nadmiarze.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania gem-difluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, w którym R i R2 oznaczają atomy wodoru, grupę alkilową lub grupę arylowąi mogą być takie same lub różne, lub R1 łącznie z R2 oznaczają części węglowodorowego łańcucha zawierającego od 3 do 7 atomów węgla, a Z oznacza grupę elektronoakceptorową.

Znane są metody otrzymywania gem-difluorocyklopropanów nie zawierających grup elektronoakceptorowych oznaczonych we wzorze literą Z.

Opisana została również metoda otrzymywania jednego ze związków opisanych wzorem ogólnym 1, a mianowicie 1,1-difluoro-2-cyjanocyklopropanu (D. Seyferth, S. Hopper; J. Org. chem., 37, 4070, 1972). Otrzymano go przez ogrzewanie akrylonitrylu z fenylotnfluorometylortęcią i jodkiem sodowym w absolutnym toluenie, w atmosferze gazu obojętnego i wydzielono metodą preparatywnej chromatografii gazowej z niską wydajnością.

W reakcji tej wykorzystano drogi, trudno dostępny i toksyczny związek rtęcioorganiczny, prowadzi się ją w ściśle bezwodnym środowisku, a ponadto nie wykazano jej ogólnego zastosowania do otrzymywania pochodnych o wzorze 1.

Celem wynalazku było opracowanie sposobu o ogólnym charakterze, opartego na dostępnych surowcach i prostego technologicznie.

Sposób wytwarzania podstawionych gem-difluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, w którym IR i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową lub grupę arylo wąi sątakie same lub różne, lub R1 i R2łącznie oznaczają części węglowodorowego łańcucha zawierającego od 3 do 7 atomów węgla, a Z oznacza grupę elektronoakceptorową, charakteryzuje się tym, że gem-dichlorocyklopropany o wzorze ogólnym 2, gdzie R_b R₂i Z mająwyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z solą zawierającą anion fluorkowy, w temperaturze 0-150°C, w rozpuszczalniku aprotonowym polarnym lub dipolamym lub w rozpuszczalniku eterowym lub w mieszaninie tych rozpuszczalników z wodą. Sól zawierająca anion fluorkowy stosuje się w co najmniej

179 695 dwukrotnym molowym nadmiarze. Jako grupę elektroncoakceptorowąstosuje się grupę alkoksykarbonylową, acylową, sulfonową, tioeterową. Jako sole zawierające anion fluorkowy korzystnie stosuje się fluorki metali alkalicznych lub fluorki tetraalkiloamoniowe. Stosując fluorek metalu alkalicznego dodatkowo stosuje się sól tetraalkiloamomową, korzystnie siarczan tetran-butyloamoniowy.

Produkty reakcji wydziela się zazwyczaj przez ekstrakcję rozcieńczonej wodą mieszaniny reakcyjnej niepolarnym rozpuszczalnikiem i destylację, lub chromatografię kolumnową i/lub krystalizację.

Związki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje się według znanych sposobów, np. w reakcji estrów kwasu akrylowego z chloroformem w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego (M. Fedoryński, W. Żółtowska, A. Jończyk; J. Org. Chem., 58, 6120, 1993).

Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie do otrzymywania połączeń wykazujących czynność biologiczną oraz do wytwarzania substancji zapachowych.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.

Przykład I. W kolbie trójszyjnej umieszczono 1,1-dichloro-2-(t-butoksykarbonylo)cyklopropan (1,9 g, 9 mmoli), fluorek potasowy (10,5 g, 180 mmoli), wodorosiarczan tetran-butyloamoniowy TBAHS (9,2 g, 27 mmoli), acetonitryl (50 ml), wodę (7,5 ml) i całość mieszano oraz ogrzewano w temperaturze 80-85°C przez 8 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą(ok. 250 ml), ekstrahowano pentanem (3 x 60 ml), połączone fazy organiczne przemywano wodą (3 x 150 ml) i suszono nad bezwodnym MgSO₄. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość destylowano otrzymując 1,0 g (wydajność 66%) 1,1-difluoro-2-(t-butoksykarbonylo)cyklopropanu o temperaturze wrzenia 42°C/4 kpa.

Dla wzoru C₈H_I2F₂O₂ (178,18): obi. C 53,93% H 6,79% ozn. C 53,71% H 6,78%

Przykład II. 1,1 -dichloro-2-(izopropoksy karbony lo )-3-m ety loc y k lopropcin, mieszanina diastereoizomerów (3,4 g, 16 mmoli) rozpuszczono w DMF (20 ml), oziębiono do temperatury 0°C i podczas mieszania wkroplono roztwór fluorek tetra-n-butyloamoniowy TBAF x 3H₂O (15,2 g, 48 moli) w DMF (30 ml) w ciągu 2 godzin, utrzymując temperaturę 5°C. Po wkropleniu całość mieszano w temperaturze 5°C przez 4 godziny, rozcieńczono wodą(ok. 500 ml) i ekstrahowano pentanem (3 x 120 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemywano wodą(3 x 400 ml), suszono bezwodnym MgSO₄ odpędzono rozpuszczalnik, a pozostałość przedestylowano. Trzymano 1,1-difluoro-2-(izopropoksykarbonylo)-3-metylo-cyklopropan (mieszanina diastereoizomerów) o temperaturze wrzenia 159°C/101,3 kPa, w ilości 2,0 g co stanowi 70% wydajności teoretycznej.

Dla wzoru C₈H₁₂F₂O2 (178,18): obi. C 53,99% H 6,79% ozn. C 54,20% H 6,86%

Przykład III. W trakcie mieszania roztworu TBAF x 3H₂O (38,0 g, 120 mmoli) w DMSO (70 ml) wkroplono przez 3 godziny roztwór 1,1-dichloro-2,2-dimetylo-3-(izopropoksykarbonylo)cyklopropanu (9,0 g, 40 mmoli) w DMSO (40 ml), utrzymując temperaturę 5- 10°C. Po wkropleniu, mieszanie kontynuowano w temperaturze 5-10°C przez 2 godziny, całość rozcieńczono wodą (ok. 800 ml), ekstrahowano pentanem, organiczne ekstrakty przemyto wodą i suszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odpędzono na wyparce próżniowej, a pozostałość chromatografowano na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (Merck Silica gel 60), używając do wymywania mieszaninę heksan/octan etylu -1:1. Otrzymano 4,2 g (wydajność 55%) 1,1 -difluoro-2,2-dimetylo-3-(izopropoksykarbonylo)cyklopropanu w postaci bezbarwnego oleju.

Dla wzoru C₉H_I4F2O₂ (192,20): c^t>l. C 56,24% H ozn. C 56,29% H 7,45%

Przykład IV. 1,1-dichloro-2-(fenylosulfonylo)cyklopropan(4,5 G, 18 mmoli), fluorek potasowy (15,7 g, 270 mmoli), chlorek tetra-n-butyloamoniowy (7,5 g, 27 mmoli) dioksan (100 ml) i wodę (10 ml) mieszano w temperaturze ok. 100°C przez 10 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą(400 ml). Organiczne produkty ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml), połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 200 ml) i suszono (MgSO₄). Rozpusz4

179 695 czalnik odpędzono, a pozostałość krystalizowano z heksanu otrzymując 2,7 g (wydajność 69%) 1,1-difluoro-2-(fenylosulfonylo)cyklopropanu o temperaturze topnienia 91 °C.

Dla wzoru C₉H₈F₂O₂S (218,22): obi. C 49,54% H 3,70% S 14,69% ozn. C 49,73% H 3,72% S 14o57%

Przykład V. W kolbie okrągłodennej umieszczono 1,1-dichloro-2-benzoilocyklopropan (1,7 g, 8 mmoli) i heksametyloamid kwasu fosforowego HMPT (6 ml). Włączono mieszanie, ochłodzono zawartość kolby do temperatury 10°C i wkroplono przez 1 godzinę roztwór TBAF x 3H₂O (7,9 g, 25 mmoli) w HMPT (10 ml), utrzymując temperaturę 15-20°C. Po wkropleniu reakcję prowadzono w temperaturze 15-20°C przez 2 godziny, całość rozcieńczono wodą(ok. 300 ml) i ekstrahowano pentanem (3 x 60 ml). Organiczne ekstrakty przemywano kolejno 1% kwasem solnym (50 ml), wodą do odczynu obojętnego i suszono MgSO₄ Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając 1,1-difluoro-2-be7zoilocyklopropa7 o temperaturze wrzenia 120°C/3,6 kPa, w ilości 0,8 g (wydajność 55%).

'HNMR (COCl₃): 1,78 - 1,84 (m., 1H, CHCO), 2,34 - 2,45 i 3,32 - 3,47 (dm, 2H, CH2), 7,47 - 8,03 (m., 5H, ArH).

Przykład VI. Fluorek cezowy (76,0 g, 500 mmoli), 1,1-dichloro-2-fenylo-3-(metylotio)cyklopropan w postaci mieszaniny diastereoizomerów (11,65 g, 50 mmoli), DMF (400 ml) 1 chlorek tetra-n-butyloamoniowy (41,6 g, 150 mmoli), mieszano i ogrzewano w temperaturze 120-130°C przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury ok. 20°C, rozcieńczono wodą(1500 ml) i ekstrahowano heksanem (5 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto ok. 0,5% kwasem solnym (300 ml), wodą(3 x 200 ml), suszono nad MgSO₄ i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej (Merck Silica gel 60, eluent heksan/octan etylu, gradient) i otrzymano mieszaninę diastereoizomerów 1,1-difluoro©-fenyloG^metylotiojcyklopropanu w ilości 4,8 g, co stanowi 48% wydajności teoretycznej.

Dla wzoru C₁₀H₁₀F2S (200,25): ^til. S 16,01% ozn. S 16,22%

Przykład VIII. Do zawiesiny fluorku potasowego (23,2 g, 400 mmoli) w DMF (100 ml) dodano 1,1-dichloro-2-acetylospiro[2,5]oktan (4,4 g, 20 mmoli), TBAHS (23,7 g, 70 mmoli) 1 całość energicznie mieszano i ogrzewano w temperaturze ok. 110°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5-10°C, odsączono stałe produkty, przemyto heksanem (3 x 50 ml), przesącz rozcieńczono wodą (400 ml) i oddzielono fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano heksanem (3x50 ml), organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml), suszono MgS^4 odparowano rozpuszczalnik i pozostałość destylowano. Otrzymano 1,9 g (wydajność 51 %) 1,1 -difluoro-2-acetylospiro[2,5]oktanu, o temperaturze wrzenia 70°C/40 kPa.

Dla wzoru C|₀H₁₄F₂O (188,22): obi. C 63,81% H 7,50% ozn. C 63,99% H 7,52%

179 695

179 695

Wtór 1

Wzór 2

Depptament Wydawnictw UP RP. NNtad 6 O egz Cena 2,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania podstawionych gem-difluorocyklopropanów o wzorze ogólnym 1, w którym R, i R₂ oznaczają atom wodoru, grupę alkilową lub grupę arylową i są takie same lub różne, lub R, i R₂łącznie oznaczają części węglowodorowego łańcucha zawierającego od 3 do 7 atomów węgla, a Z oznacza grupę elektronoakceptorowąalkoksykarbonylową lub acylową lub sulfonową lub tioeterową, znamienny tym,· że gem-dichlorocyklopropany o wzorze ogólnym 2, w którym R,, R2i Z mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z solą zawierającą anion fluorkowy i ewentualnie z solątetraalkiloamoniową w temperaturze 0-150°C, w rozpuszczalniku aprotonowym polarnym lub dipolarnym lub w rozpuszczalniku eterowym lub w mieszaninie tych rozpuszczalników z wodą, przy czym sól zawierającą anion fluorkowy stosuje się w co najmniej dwukrotnym molowym nadmiarze.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól zawierającą anion fluorkowy stosuje się fluorki tetraalkiloamomowe.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól zawierająca amon fluorkowy stosuje się fluorki metali alkalicznych.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól tetraalkiloamoniową dodaje się, gdy jako sól zawierającą anion fluorkowy stosuje się fluorki metali alkalicznych.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól tetraalkiloamoniową stosuje się siarczan tetra-n-butyloamoniowy.