PL179761B1 - Donosowa kompozycja przeciwmigrenowai sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej PL PL - Google Patents
Donosowa kompozycja przeciwmigrenowai sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej PL PLInfo
- Publication number
- PL179761B1 PL179761B1 PL95316756A PL31675695A PL179761B1 PL 179761 B1 PL179761 B1 PL 179761B1 PL 95316756 A PL95316756 A PL 95316756A PL 31675695 A PL31675695 A PL 31675695A PL 179761 B1 PL179761 B1 PL 179761B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- chitosan
- pharmaceutically acceptable
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- -1 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 9
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 claims 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M benzyl-[2-(4-dodecanoylphenoxy)ethyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1OCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 IBNQLYMPUGQNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001859 domiphen bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950007325 lauralkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QVSXOXCYXPQXMF-OAHLLOKOSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C([C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1)NCCCNC1=NCCCN1 QVSXOXCYXPQXMF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Donosowa kompozycja przeciwmigrenowa zawierajaca substancje czynna 1 far- maceutycznie dopuszczalne srodki pomocnicze, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc zawiazku o wzorze (I), dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postac izome- ryczna tego zwiazku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest p-pecimmigrenowα kompozycja donosowa i sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmlg-enawej.
Publikacja międzynarodowego zgłoszenia WO 93/17017, opublikowana w dniu 2 września 1993 r. ujawnia związki o wzorze (1), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych
179 761 związków z kwasami i ich stereochemiczne postacie izomeryczne, które wykazują właściwości naczyniozwężające.
CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH©
N
Spośród związków o wzorze (I) korzystnym jest związek o nazwie (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamina i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego związku z kwasami.
Przeprowadzone in vitro i in vivo doświadczenia na zwierzętach wykazały, że N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamina wykazuje właściwości wysokiego zwężania naczyń. Odpowiedź tętniczego zwężania naczyń wzrasta przez agonistyczną aktywację receptorów 5-HTrpodobnych Ponieważ nadmierne rozszerzenie naczyń odgrywa rolę w migrenie, N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamma wywołuje ostre oddziaływanie na migrenę poprzez jej silne oddziaływanie na tętnice mózgowe
Wyżej wspomniane farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie czynne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które związki o wzorze (I) są w stanie tworzyć. Związki te można dogodnie otrzymywać poddając zasadę działaniu odpowiednich kwasów, takich jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, itp., kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy itp., lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropiońowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarow y, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfamowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, itp. kwasy. Odwrotnie, poddając sól addycyjną działaniu alkali można je przekształcać w wolną zasadę. Określenie sól addycyjna obejmuje również hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) są w stanie tworzyć. Przykładami takich postaci są, np. hydraty, alkoholany, itp.
Korzystną solą addycyjną jest chlorowodorek, zwłaszcza dichlorowodorek.
Chociaż na ogół podawanie doustne leku uważane jest za najbardziej dogodne, sposób ten powoduje określone problemy podczas podawanie leku, zwłaszcza leku przeciwmigrenowego pacjentom cierpiącym na atak migreny. Pacjenci cierpiący na migrenę często mająnudności, powodujące czasami gwałtowne mdłości, utrudniające doustne podawanie leku przeciwmigrenowego. Skuteczne podawanie pewnych substancji przeciwmigrenowych może być również utrudnione przez ich podatność na rozkład w kwasowym środowisku żołądka oraz trawienne działanie kilku enzymów w przewodzie pokarmowym. Do innych wad podawania doustnego można zaliczyć często złą absorpcję spowodowanąporażeniem żołądka i rozległą eliminację pierwszego przejścia w wątrobie (efekt pierwszego przejścia wątrobowego), po czym związek przekształcany jest w wątrobie do metabolitu bardziej podatnego do wydalania. Razem z dogodnym podawaniem, istotne dla skutecznego leczenia jest to aby działanie leku rozpoczynało się natychmiast, względnie co najmniej bardzo szybko po podaniu. Skutkiem tego, odpowiednie byłoby wprowadzanie kompozycji przeciwmigrenowych bezpośrednio do strumienia krwi. Oczywistą drogą wykonania tego jest wstrzykiwanie roztworu leku dożylnie, domięśniowo lub podskórnie Jednakże, następujący ból, ryzyko zakażenia, złożone procedury samoleczenia i potencjalnie skomplikowane dla zwykłego pacjenta wykonanie takiego pozajelitowego zabiegu jest niepożądane
Przeciwmigrenowe związki o wzorze (I) są słabo absorbowane i podatne na efekt pierwszego przejścia wątrobowego.
179 761
Podawanie donosowe wydaje się być bardzo atrakcyjną alternatywą ponieważ unika się żołądkowo-jelitowego rozkładu oraz efektu pierwszego przejścia wątrobowego i pozwala na dogodne i proste samoleczenie. Jednakże, specjalista w dziedzinie środków farmaceutycznych napotyka na problem związany z wytwarzaniem kompozycji, która pozwala na podawanie wewnątrznosowe związku o wzorze (I), z utrzymaniem aktywności składnika czynnego. Ponadto, od takiej kompozycji do podawania donosowego wymaga się wysokiej biodostępności, natychmiastowego działania i braku działań ubocznych.
Stwierdzono, że problemy takie rozwiązuje kompozycja według wynalazku zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze, która jako substancja czynna zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I),
dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jako związek o wzorze (I) zawiera dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro- 2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy.
Kompozycja według wynalazku zawiera chitozan w ilości 0,1-5% wagowo/wagowych.
Kompozycja według wynalazku wykazuje pH w zakresie 3,0-7,0.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera chitozan, którego stopień deacetylacji wynosi powyżej 70%.
Kompozycja według wynalazku jako dopuszczaną farmaceutycznie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera chlorowodorek, mleczan, glutaminian, malemian, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, malonian, adypinian, bursztynian lub azotan, a glutaminian chitozanu
Kompozycja według wynalazku korzystnie jest w postaci aerozolu.
Sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej polegający na dokładnym mieszaniu substancji czynnych ze środkami pomocniczymi, według wynalazku polega na tym, że jako substancje czynne, stosuje się terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4946870 przedstawiono układy zawierające polimery chitozoniowe oraz kowalencyjne pochodne chitozanu i zapewniające niepodrażniającą, przepuszczającą gaz rzeczywisty powłokę, która miejscowo doprowadza substancję czynną. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 90/09780, która ukazała się w dniu 7 września 1990 r., przedstawiono zastosowanie substancji polikationowej, takiej jak chitozan, do wzmocnienia absorpcji substancji o wysokim ciężarze cząsteczkowym, takich jak białka i peptydy na powierzchnie śluzówkowe, takiejak pochwa, okrężnica i jama nosowa. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 93/15737, która ukazała się 19 sierpnia 1993 r ujawniono kompozycje do podawania donosowego szeregu specyficznych metabolitów polarnych opioidowych leków przeciwbólowych zawierające środki wspomagające absorbcję, takie jak chitozan.
Kompozycja według wynalazku różni się od stanu techniki tym, ze przeciwmigrenowy związek (nie będący białkiem lub peptydem) jest podawany w sposób układowy i z takim profilem uwalniania, który jest odpowiedni do przynoszenia stosownej ulgi pacjentom z migreną.
Chitozan jest częściowo deacetylowaną chityną, albo poliacetylo-N-glukozaminą. Źródłem chityny są zazwyczaj skorupki krabów lub skorupki krewetek. Ogólnym wzorem chito179 761 zanjest (C6H(1O4N)n. Chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleiman, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, malonian, adypinian, bursztynian i azotan są interesującymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami chitozanu. Chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleinian i octan są szczególnie korzystnymi solami chitozanu.
Inne gatunki chitozanu mogą być określone w zależności od stopnia deacetylacji. Stopień deacetylacji może mieścić się w zakresie 40-90%. Stopień deacetylacji chitozanu według wynalazku korzystnie wynosi powyżej około 70%, a zwłaszcza powyżej około 80%.
Innym ważnym parametrem chitozanu jest masa cząsteczkowa. Jako miarę dla masy cząsteczkowej stosuje się lepkość 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie. Korzystna masa cząsteczkowa według wynalazku wynosi w skali lepkości 10-300 mPa.s, zwłaszcza 20-200 mPą.s, a szczególnie korzystnie 50-100 mPa.s. Gdy stosuje się chitozan o masie cząsteczkowej wyrażonej w lepkości 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie wynoszącej poniżej 100 mPa.s, uważa się za efekt wzmocnienia absorpcji chitozanu jest mocno zmniejszony. Gdy stosuje się chitozan o masie cząsteczkowej wyrażonej w lepkości 1% roztworu w 1% kwasie octowym w wodzie wynoszącej poniżej 200 mPa.s, to otrzymana kompozycja końcowa nie nadaje się do rozpylania w zwykłych urządzeniach do rozpylania.
Ilość chitozanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjne z kwasem w kompozycji wynosi 0,1-5% wagowo/wagowych, szczególnie 0,1-2% wagowo/wagowych, a zwłaszcza 0,3-0,7% wagowo/wagowych i korzystnie około 0,6% wagowo/wagowych.
Jeżeli jest to pożądane do kompozycji według wynalazku można wprowadzać inne środki pomocnicze, takie jak np. fosfolipidy, np fosfatydyloglicerol lub fosfatydylocholmy, względnie pochodne lizofosfatydylowe, np. lizolecytyna, lizofoosfatydyko-etanoloamma, lizofosfatydylocholina, lizofosfadyliglicerol, lizofosfatydyloseryna, kwas lizofosfatydylowy. Można dodawać środki żelujące lub substancje zwiększające lepkość. Chitozan może być formowany w postaci mikrosfer z lub bez albuminy.
Ilość substancji czynnej może wynosić 0,1-10% wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają 0,1-8% wagowo/wagowych, bardziej korzystne kompozycje zawierają 0,5-4% wagowo/wagowych substancji czynnej, szczególne kompozycje zawierają 0,5-2,5% wagowo/wagowych substancji czynnej, a najkorzystniej kompozycje zawierają około 1,25% wagowo/wagowych substancji czynnej.
Niniejsza kompozycja może również zawierać jeden lub większą liczbę środków konserwujących wybranych spośród czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak chlorek lauralkoniowy, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzododecymowy, chlorek cetylopirydyniowy, cetrymid, bromek domifenu; alkohole, takie jak alkohol benzylowy, chlorobutanol, o-krezol, alkohol fenyloetylowy; kwasy organiczne lub ich sole, takie jak kwas benzoesowy, benzoesan sodowy, sorbinian potasowy, parabeny; względnie środki kompleksujące, takie jak EDTA
Ilość środków konserwujących może wynosić 0,001 -0,1 % wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają około 0,01% wagowo/wagowych jednego lub większej liczby środków konserwujących.
W celu utworzenia interesującej soli addycyjne chitozanu z kwasem, kompozycja może ponadto zawierać odpowiedni kwas wybrany z grupy obejmujące kwas chlorowodorowy, kwas mlekowy, kwas glutaminiowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas adypinowy, kwas bursztynowy, lub kwas azotowy.
Korzystnym kwasem jest kwas glutaminowy, który tworzy glutaminian chitozanu. Stwierdzono, kompozycja zawierająca glutaminian chitozanu jest korzystna ze względu na tolerancyjność. Tolerancyjność jest parametrem wskazującym na brak szkodliwych działań ubocznych, takich jak podrażnienie, zły smak, itp.
Ilość wspomnianego kwasu może wynosić 0,01-4% wagowo/wagowych. Korzystne kompozycje zawierają około 0,4% wagowo/wagowych wspomnianego kwasu.
179 761
Można dodawać środki dostosowujące toniczność roztworu, takie jak chlorek sodowy, glukoza, dekstroza, mannit, sorbit, laktoza, itp. Ich ilość zależy od stężenia innych środków pomocniczych. Toniczność kompozycji powinna być w przybliżeniu równa toniczności krwi.
Nośnikiem kompozycji jest woda, korzystnie zdemineralizowana woda.
Zakres pH w którym chitozan lub jego sól jest rozpuszczalna zależy od stopnia deacetylacji chitozanu. Mniejszy stopień deacetylacji chitozanu powoduje to, że przy wyższym pH chitozan pozostaje rozpuszczalny.
Wartość pH kompozycji według wynalazku może wynosić 3,0-10, a pH kompozycji zawierającej korzystną postać chitozanu może wynosić 3,0-7,0. Bardziej korzystny zakres pH kompozycji wynosi 4,0-6,0. Korzystniej zakres pH wynosi 4,0-5,0. Gdy pH jest za wysokie, tj. wynosi powyżej 7, kompozycja zawierająca korzystną postać chitozanu staje się mętna. W środowisku alkalicznym chitozan, zwłaszcza korzystna postać chitozanu, staje się nierozpuszczalny. Wartość pH poniżej 3 może spowodować podrażnienie nosa.
Niniejsze kompozycje można wytwarzać mieszając w wodzie substancję czynną, chitozan i inne substancje pomocnicze.
Ważną cechą mniejszej kompozycji donosowej jest jej zdolność do rozpylania, tj. zdolność kompozycji do tworzenia aerozolu. Zdolność ta głównie zależy od lepkości kompozycji. Gdy kompozycja jest zbyt lepka, kompozycji tej nie można formować w kompozycję do rozpylania. Kompozycja będzie formować się w duże krople, względnie może tworzyć wytrysk, który gdy stosuje się urządzenie rozpylające powoduje wysokie stężenie substancji czynnej na małej powierzchni w jamie nosowej. Innym aspektem wynalazkujest to, że niniejsza kompozycja wynalazcza ma prawidłową lepkość. Może być ona rozpylana i krople na wystarczająco długo osadzają się w jamie nosowej zapewniając dobrą dostępność. Lepkość roztworu może wynosić co najwyżej 50 Pas.
Kompozycje mogą przylegać do śluzówki, co najmniej do pewnego obszaru, i może to ułatwiać zatrzymywanie kompozycji w śluzówce i/lub wzmacniać absorpcję substancji czynnej.
Kompozycje można podawać drogądonosowąstosując urządzenie rozpylające do nosa, ciśnieniowy zbiornik do rozpylania albo proste środki do zakrapiania. W celu uniknięcia przedawkowania i z powodów higienicznych korzystne jest urządzenie w postaci jednostkowej dawki donosowej do rozpylania.
W dalszym aspekcie, wynalazek zapewnia powyższą kompozycję do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia pacjentów cierpiących na migrenę. Ponadto, zapewnia się sposób leczenia pacjenta cierpiącego na migrenę przez podanie donosowej kompozycji.
Część doświadczalna
Przykład I
Chitozan (160 mg) przeprowadzono w stan zawiesiny w zdemineralizowanej wodzie. Podczas mieszania, dodano kwas mlekowy (80 mg) aż uzyskano jasny roztwór Dodano również chlorek benzalkoniowy (2 mg). Dodając 0,001 N roztwór wodorotlenku sodowego pH roztworu doprowadzono do 5,5. Do roztworu poddawanego mieszaniu dodano substancję czynną, tj. dichlorowodorek N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy. Dodano zdemineralizowaną do uzyskania 20 ml objętości Dodano chlorek sodowy aż roztwór stał się izotoniczny z krwią
Roztwór przechowywano w małych około 125 pl fiolkach. Fiolki te dostosowano do wprowadzenia do jednostkowego urządzenia do rozpylania, które dostarcza około 100 pl roztworu
W dalszych przykładach „substancja czynna” oznacza dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiarnma
Przykład II
Analogicznym sposobem jaki opisano w przykładzie I wytworzono badaną kompozycję o następującym składzie
179 761
| Kompozycja 1 | ||
| ilość w mg | % wagowo/wagowy | |
| substancja czynna | 12,414 mg | 1.24 |
| wodorotlenek sodu | q.s. pH 5,5 | q s do pH 5,5 |
| chitozan | 6 mg | 0.6 |
| chlorek benzalkomowy | 0.1 mg | 0,01 |
| kwas mlekowy | 4 mg | 0,4 |
| chlorek sodu | 5 mg | 0.5 |
| zdemineralizowana woda | q.s. do 1000 pl | q.s 100% |
Powyższy roztwór wykazywał pH powyżej 5,5±0,5.
Przykład III
Wybranych drogą losową zdrowych ochotników poddano leczeniu przez cztery dni. Wszyscy ochotnicy (n=8) uczestniczyli w czterech sesjach prób, podczas których badano powyższą kompozycję. W każdym dniu traktowania ochotnicy otrzymali donosowo pojedynczą dawkę 1 mg opisanej w przykładzie I kompozycji dichlorowodorku (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4.5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1.3-propanodiaminy. Stosowano dawki jednostkowe donosowego w postaci rozpylacza o stężeniu 10 mg/ml. który zapewniał objętość 100 pl na jeden natrysk. Kompozycję podawano ochotnikom w postaci jednego natrysku do nozdrza. Krew pobierano do farmakokinetycznej analizy przez 24 godziny. 10 ml Próbki krwi żylnej do analizy pobierano w 0. 5. 10, 20. 30, 60, 90,120. 240 i 360 minut po podaniu leku. Próbki krwi przeniesiono do probówek zawierających heparynę i odwirowano w ciągu 30 minut po zebraniu. Wyodrębnioną plazmę przeniesiono do probówek polistyrenowych odpowiednio znaczonych za pomocą numeru próby, numeru przedmiotu i danych początkowych. czasu i daty próby.
Stężenie dichlorowodorku (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4.5.6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1.3-propanodiaminy oznaczono za pomocą testu radioimmmunopróby.
Na podstawie powyższego doświadczenia stwierdzono, że średnia biodostępność wynosiła około 35%.
(Biodostępność wyrażona w procentach jest zdefiniowana jako ilość substancji czynnej stwierdzonej w plazmie krwi po donosowym podaniu substancji czynne w porównaniu z ilością substancji czynnej podanej dożylnie.
Przykład IV
Zgodnie z analogicznym sposobem do metody opisanej w przykładzie I. otrzymano kompozycję zawierającą lizofofatydylocholinę.
| Kompozycja 2 | |
| % wagowo/wagowy | |
| substancja czynna | 1,24 |
| wodorotlenek sodu | q s do pH = 5.5 |
| lizofosfatydylocholma | 0,50 |
| chlorek sodu | 0,50 |
| chlorek benzalkoniowy | 0,01 |
| chitozan | 0,6 |
| kwas mlekowy | 0,4 |
| zdemineralizowana woda | q s. 100% |
| pH powyższej kompozycji wynosiła | 5,5± 0,5 |
179 761
Przykład V
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono również następujące kompozycje.
| Kompozycja nr | |||||
| 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| % (w/w) | % (w/w) | % (w/w) | % (w/w) | % (w/w) | |
| substancja czynna | 0,12 | 0,496 | 1,986 | 2,48 | 1,24 |
| wodorotlenek sodu | q.s dopH=4 | q.s. do pH=4 | q.s do pH=4 | q.s. do pH=4 | q s do pH=5,5 |
| chlorek sodu | 0,9 | 0,8 | 0,5 | 0,4 | 0,6 |
| chlorek benzalkoniowy | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,0125 |
| glutaminian chitozanu | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| zdemineralizowana woda | q s. 100% | q.s 100% | q.s. 100% | q s 100% | qs. 100% |
| pH | 4±0,5 | 4±0,5 | 4±0,5 | 4±0,5 | 5,5±0,5 |
Okazało się, że wszystkie kompozycje 2-7 wykazują odpowiedni profil uwalniania i biodostępności.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Donosowa kompozycja przeaiwmigrenowa nawa;i^jące substancję anynną i farmacautycznie dopuszczalne środki pomosnispe, znamienna tym, że jaka substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość zawiązku o wzorze (I), dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek o wzorze (I) zawiera dichlorowodorek (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-prapanodlammy.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera chrzan w ilości 0,1-5% wagowa/wagawyyh.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pH tego środka wynosi 3,0-7,0.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stopień deacetylacji chrzanu stosowanego w środku wynosi powyżej 70%.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze jako dopuszczaną Cannαcectycpnie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera chlorowodorek, mleczan, glutaminian, maleiman, octan, mrówczan, propionian, jabłczan, maloman, adypinian, bursztynian lub azotan.
- 7. Kompozycja według zastrz 1, znamienna tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną chitozanu z kwasem zawiera glutaminian ^Rozanu.
- 8. Kompozycja według zastrz 1, znamienna tym, ze jest w postaci aerozolu.
- 9. Sposób wytwarzania danakawee kompozycji przeciwmigrenowej polegający na dokładnym mieszaniu substancji czynnych ze środkami pomocniczymi, znamienny tym, że jako substancje czynne, stosuje się terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I),N·CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-Z 'n dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku i chitozan lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną tego związku z kwasem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200998 | 1994-04-13 | ||
| PCT/EP1995/001302 WO1995028158A1 (en) | 1994-04-13 | 1995-04-10 | Intranasal antimigraine composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316756A1 PL316756A1 (en) | 1997-02-03 |
| PL179761B1 true PL179761B1 (pl) | 2000-10-31 |
Family
ID=8216793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316756A PL179761B1 (pl) | 1994-04-13 | 1995-04-10 | Donosowa kompozycja przeciwmigrenowai sposób wytwarzania donosowej kompozycji przeciwmigrenowej PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755253B1 (pl) |
| JP (1) | JP2921988B2 (pl) |
| KR (1) | KR100219952B1 (pl) |
| CN (1) | CN1146151A (pl) |
| AT (1) | ATE194915T1 (pl) |
| AU (1) | AU684360B2 (pl) |
| BG (1) | BG62197B1 (pl) |
| BR (1) | BR9507369A (pl) |
| CA (1) | CA2184822C (pl) |
| CZ (1) | CZ286610B6 (pl) |
| DE (1) | DE69518149T2 (pl) |
| FI (1) | FI118295B (pl) |
| HR (1) | HRP950149A2 (pl) |
| HU (1) | HU219495B (pl) |
| IL (1) | IL113341A (pl) |
| NO (1) | NO310276B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ284454A (pl) |
| PL (1) | PL179761B1 (pl) |
| RO (1) | RO115414B1 (pl) |
| SI (1) | SI9500121A (pl) |
| SK (1) | SK129896A3 (pl) |
| WO (1) | WO1995028158A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA953038B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9403905D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Astra Ab | New formulations |
| KR970032844A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 지속성 경비투여제제 |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| GB2378383A (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-12 | Gursharan Moonga | Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form |
| GB0328186D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
| US7968122B2 (en) * | 2003-12-10 | 2011-06-28 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral pharmaceutical compositions |
| NL2022788B1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-09-28 | No Ceuticals B V | Chitosan nitrate for use as a nitric oxide donor (NO donor) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946870A (en) * | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| JPH0656675A (ja) * | 1992-08-07 | 1994-03-01 | Nippon Soda Co Ltd | 家畜の乳房炎予防剤 |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR94200998.6A patent/HRP950149A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 SK SK1298-96A patent/SK129896A3/sk unknown
- 1995-04-10 HU HU9602806A patent/HU219495B/hu unknown
- 1995-04-10 AT AT95916618T patent/ATE194915T1/de active
- 1995-04-10 KR KR1019960705599A patent/KR100219952B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 DE DE69518149T patent/DE69518149T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 BR BR9507369A patent/BR9507369A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-10 WO PCT/EP1995/001302 patent/WO1995028158A1/en not_active Ceased
- 1995-04-10 PL PL95316756A patent/PL179761B1/pl unknown
- 1995-04-10 NZ NZ284454A patent/NZ284454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 CZ CZ19962920A patent/CZ286610B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-10 JP JP7526682A patent/JP2921988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 CN CN95192535A patent/CN1146151A/zh active Pending
- 1995-04-10 CA CA002184822A patent/CA2184822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 RO RO96-01974A patent/RO115414B1/ro unknown
- 1995-04-10 EP EP95916618A patent/EP0755253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-10 AU AU23054/95A patent/AU684360B2/en not_active Expired
- 1995-04-12 IL IL11334195A patent/IL113341A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-12 ZA ZA953038A patent/ZA953038B/xx unknown
- 1995-04-12 SI SI9500121A patent/SI9500121A/sl unknown
-
1996
- 1996-10-08 BG BG100889A patent/BG62197B1/bg unknown
- 1996-10-11 NO NO19964333A patent/NO310276B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 FI FI964095A patent/FI118295B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8889176B2 (en) | Method of managing or treating pain | |
| JP2003501468A (ja) | アポモルヒネの経鼻送達 | |
| US20170065567A1 (en) | Pharmaceutical Suspension Composition | |
| JP2001524509A (ja) | 鼻孔投与用組成物 | |
| WO2003086357A1 (en) | Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use | |
| US4876283A (en) | Antisnoring agent | |
| JP2003501467A (ja) | 鼻内モルヒネを含む医薬用製剤および方法 | |
| US20080221144A1 (en) | Controlled Release Formulations | |
| US6387917B1 (en) | Salts of opioid analgesics, particularly morphine, and methods of using same | |
| US6054462A (en) | Intranasal antimigraine compositions | |
| JP2003512329A (ja) | シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物 | |
| EP0755253B1 (en) | Intranasal antimigraine composition | |
| CA2002552C (en) | Pharmaceutical aqueous solution for ophthalmic use comprising a water solube pharmaceutically acceptable acid addition salt of ibopamine | |
| EP0323762B1 (fr) | Nouvelles compositions anti-tussives et leur procédé d'obtention | |
| WO1996041632A1 (en) | Starch microsphere anti migraine composition | |
| HU191512B (en) | Process for production of dosed through the nose medical preparatives containing ergot-alcaloids | |
| EP1437133A1 (en) | Amines with antialcoholic agents | |
| HK1168539A (en) | Pharmaceutical compositions comprising fentanyl for intranasal delivery |