PL180212B1 - kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180212B1
PL180212B1 PL95315777A PL31577795A PL180212B1 PL 180212 B1 PL180212 B1 PL 180212B1 PL 95315777 A PL95315777 A PL 95315777A PL 31577795 A PL31577795 A PL 31577795A PL 180212 B1 PL180212 B1 PL 180212B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
group
derivatives according
phenyl
formula
Prior art date
Application number
PL95315777A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315777A1 (en
Inventor
Annalena Ask
Larsinge Olsson
Rune Sandberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL315777A1 publication Critical patent/PL315777A1/xx
Publication of PL180212B1 publication Critical patent/PL180212B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne piperydyny o wzorze (A) ( A ) w którym Z oznacza grupe OR3 I ----(CH2)m-C - I H w kierunku od lewej do prawej we wzorze (A) lub grupe karbonylowa; i w którym: (a) R1 oznacza atom wodoru lub prosta, lub rozgaleziona grupe alkilowa z 1-3 atoniami wegla, i R2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa z 1-3 atomami wegla, lub (b) R1 i R2 tworza razem lancuch -(CH 2) n - , w któ- rym n oznacza 3,4 lub 5 , lub -(CH 2) 2O(CH2) 2- ; m oznacza 0-1; p oznacza 1-2; R3 oznacza atom wodom lub -COCH3; i R4 oznacza atom wodoru, -CH3, -OH lub -OCH3, z zastrzezeniem, ze gdy Z oznacza gru- pe karbonylowa, p oznacza 2, a takze farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze (A)
(A) w którym Z oznacza grupę
OR3 w kierunku od lewej do prawej we wzorze (A) lub grupę karbonylową; i w którym: (a) Ri oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1-3 atomami węgla, i R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1-3 atomami węgla, lub (b) Ri i R2 tworzą razem łańcuch -(CH2)n-, w którym n oznacza 3, 4 lub 5, lub -(CH2)2O(CH2)2-; m oznacza 0-1; p oznacza 1-2; R3 oznacza atom wodoru lub -COCH3; i R4 oznacza atom wodoru, -CH3, -OH lub -OCH3, z zastrzeżeniem, że gdy Z oznacza grupę karbonylową p oznacza 2, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (A).
Korzystnie Z oznacza
OR3 — (CH2)m-CH
O w którym R3 oznacza ---—CH3, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 0, p oznacza 2, zwłaszcza gdy mają one postać chlorowodorku.
Korzystną grupę stanowią również związki, w których Z oznacza
OR3 — (CH2)m-CH w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom! wodoru, m oznacza 0, p oznacza 2.
180 212
Spośród tych związków korzystne sązwłaszcza te, w których Ri i R2 jednocześnie oznaczają grupy etylowe; albo Ri oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę etylową; albo Ri i R2 razem tworzą łańcuch -(CH2)4-; albo R] oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę izopropylową.
Do najkorzystniejszych należą te, które mają postać (R) lub (S) a Rj oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę etylową, albo R, i R2 oznaczają obie grupy etylowe.
Do korzystnych związków należą również związki, w których Z oznacza grupę karbonylową, p oznacza 2, związki, w których Z oznacza
OR3 — (CH2)m-C H w którym R3 oznacza atom wodoru, m oznacza 0; p oznacza 2, a także związki, w których Z oznacza
OR3 — (CH2)m-CI H w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 1, p oznacza 1.
Do szczególnie korzystnych związków należą również te, w których R4 znajduje się w pozycji 2, a wśród nich zwłaszcza te w których Rt oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę etylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę metoksylową, m oznacza 0 i p oznacza 2 albo Rj oznacza grupę metylową R2 oznacza grupę etylową R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę metylową m oznacza 0 i p oznacza 2 albo R] i R2 oznaczająobie grupy etylowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 0 i p oznacza 1.
Zakresem wynalazku objęte są również farmaceutycznie dopuszczalne sole, zwłaszcza chlorowodorek.
Cytrynian, metanosulfonian i maleinian są innymi przykładami soli, które można stosować.
Związki według niniejszego wynalazku lepiej nadają się do stosowania do opanowywania bólu, ponieważ są mniej toksyczne i skuteczniejsze jako lokalne środki znieczulające i środki przeciwbólowe. Związki o wzorze A i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole nie tylko wykazują niespodziewanie dobre działanie jako dokręgowe i nadtwardówkowe środki znieczulające, ale także wywierają przeciwbólowe działanie trwające długo po ustaniu działania znieczulającego. Nie trzeba więc podawać kombinacji aktywnych związków i unika się ryzyka związanego z tymi kombinacjami. Związki także są znacznie lepsze od znanych związków o takim działaniu kombinacyjnym.
Najkorzystniejsze związki według wynalazku znane obecnie, to związki według przykładu 13 i przykładu 6A, to jest związki o wzorze ΧΠΙ, i związki o wzorze VI w których
R4 oznacza H, R( i R2 oznaczająobie -C2H5;
R4 oznacza H, R] oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5;
R4 oznacza H i R] + P<2 oznacza -C2H4;
R4 oznacza H, R] oznacza -CH3 i R2 oznacza izopropyl;
R4 oznacza 2-OCH3, R, oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5;
R4 oznacza 2-CH3, R( oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5;
Przedmiotem wynalazkujest również kompozycja farmaceutyczna, wywierająca działanie przeciwbólowe i lokalnie znieczulające zawierająca jako substancję aktywną związek według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
180 212
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera składnik aktywny w ilości 0,1-100 mg/ml, zwłaszcza 3-20 mg/ml.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na tym, że (a) aminoketon o wzorze I
I wytwarza się w reakcji Mannicha 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu z formaldehydem i acetofenonem, po czym grupę karbonylowąl redukuje się borowodorkiem sodu z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu II,
II po czym hydroliza grupa cyjanowej w warunkach zasadowych daje aminokwas III,
III którego hydroksylową grupę acetyluje się do estru IV
i karboksylową grupę związku IV przekształca się we właściwy amid V w reakcji z Κ’^ΝΗ
via chlorek kwasowy, po czym prowadzi się selektywną alkaliczną hydrolizę grupy estrowej związków V za pomocą wolnej zasady z wytworzeniem związków VI
180 212
Vi
będącym związkiem o wzorze (A), gdzie R4 oznacza atom wodoru, Z oznacza -CH(OH)-, p oznacza 2 i Ri i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej; lub (b) 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitryl benzyluje się z wytworzeniem aminonitrylu VII
VII który hydrolizuje się w warunkach zasadowych do aminokwasu VIII
VIII
2 po czym przekształca we właściwy amid IX w reakcji z R R NH
via chórek kwasowy, po czym dokonuje się hydrogenolizy benzylamin w obecności katalizatora palladowego z wytworzeniem drugorzędowych amin X
180 212 które alkiluje się (R)- lub (S)-3-chloro-l-fenylo-l-propanolem z wytworzeniem dwu enancjomerycznych par VI; lub (c) drugorzędowąaminę X poddaje się reakcji Mannicha z formaldehydem i właściwym benzofenonem, z wytworzeniem
po czym grupę karbonylową związku XI redukuje się borowodorkiem sodu z wytworzeniem związku o wzorze VI; lub (d) drugorzędową aminę X, alkiluje się bromkiem fenacylu z wytworzeniem ketonu XII
który zredukowano borowodorkiem sodu do drugorzędowego alkoholu XIII,
będącego związkiem o wzorze (A), w którym R4 oznacza atom wodoru, p oznacza 1, Z oznacza -CH(OH)- oraz Ri i R2 są takie same i oznaczają-C2H5; lub (e) 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitry 1 alkiluje się (2,3-epoksypropylo)benzenem z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu XIV
przekształcanego następnie w wyżej podany sposób w związek o wzorze XVIII
będącego związkiem o wzorze (A), w którym R4 oznacza atom wodoru, Z oznacza -CH2-CH(OH)-, p oznacza 1, oraz Ri i R2 są takie, jak definiowano powyżej, dokładnie tak, jak opisano dla związków ΙΠ, IV, V i VI w punkcie (a) powyżej, i ewentualnie związek otrzymany według jednego z procesów (a)-(e) powyżej przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki można podzielić na 6 grup, które wytworzono zgodnie ze schematami 1-5.
180 212
Pierwszą grupę, aromatycznie niepodstawione l-(3-acetoksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamidy (V), i drugą grupę, l-(3-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamidy (VI), wytworzono według następującego schematu reakcji:
Schemat 1
II
KOH ------------> H2O, CoH5OH
III (CH3CO)2O ----------►
IV
1) (COC1)2 --------->
/R1
R2
180 212
NaOH — -----------£> h2o, c2h5oh na którym R( i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Aminoketon I wytworzono w reakcji Mannicha 4-fenyIo-piperydyno-4-karbonitrylu z formaldehydem i acetofenonem. Grupę karbonylową I zredukowano borowodorkiem sodu z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu Π. Hydroliza grupy cyjanowej w warunkach zasadowych dała aminokwas III. Hydroksylową grupę acetylowano i kwas karboksylowy IV przekształcono we właściwy amid V via chlorek kwasowy. Selektywna alkaliczna hydroliza grupy estrowej związków V dała odpowiednie drugorzędowe alkohole VI.
Enancjomeryczne czyste postaci związku VI, w których R| oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5 lub Rj i R2 są takie same i oznaczają-C2H5, wytworzono według następującego schematu reakcji:
180 212
Schemat 2
VII
(R) lub (S)- VI
180 212
4-Fenylo-piperydyno-4-karbonitryl benzylowano z wytworzeniem aminonitrylu VII, który zhydrolizowano w warunkach zasadowych do aminokwasu VIII. Kwas przekształcono we właściwy amid IX via chlorek kwasowy. Hydrogenoliza benzylamin w obecności katalizatora palladowego dała drugorzędowe aminy X, które alkilowano (R)- lub (S)-3-chloro-l-fenylo-lpropanolem z wytworzeniem dwu enancjomerycznych par VI, w których R! oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5 lub Rt i R2 są takie same i oznaczają-C2H5.
Aromatycznie podstawione piperydyno-4-karboksyamidy, w których R! oznacza -CH3, R2 oznacza -C2H5 i R4 oznacza -CH3, -OH lub -OCH3, obejmują, wraz ze związkiem XI, w którym R] i R2 są takie same i oznaczają-C2H5, i R4 oznacza atom wodoru, trzecią (ketony XI) i czwartą (alkohole VI) grupę nowych związków. Wytworzono je według następującego schematu reakcji:
Schemat 3
X + ch2o +
1) NaBH4 --------->
2) H2O
Reakcja Mannicha pomiędzy drugorzędowąaminąX, w której Rj oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5 lub R] i R2 są takie same i oznaczają -C2H5, formaldehydem i właściwym benzofenonem, przy R4 będącym atom wodoru, -CH3 lub -OCH3, dała ketony XI. Grupę karbonylową aromatycznie podstawionych ketonów XI (R4 oznacza -CH3, -OCH3 lub -OH) zredukowano borowodorkiem sodu z wytworzeniem alkoholi VI. Związek XI w którym R4 oznacza 2-hydroksyl wytworzono z odpowiedniego metoksyzwiązku przez demetylowanie tribromkiem boru.
Dietyloamid kwasu 1 -(2-hydroksy-2-fenylo-etylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (XIII), piąty typ nowych związków, wytworzono według następującego schematu reakcji:
180 212
Schemat 4
Drugorzędową aminę X, w której R, i R2 są takie same i oznaczają-C2H5, alkilowano bromkiem fenacylu z wytworzeniem ketonu XII, który zredukowano borowodorkiem sodu do drugorzędowego alkoholu XIII.
Szóstą grupę związków, l-(2-hydroksy-3-fenylopropylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidy (XVIII) wytworzono według następującego schematu reakcji:
180 212
Schemat 5
XIV
XV
NaOH -----------> h2o, c2h5oh
na którym Ri i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej.
180 212
4-Fenylo-piperydyno-4-karbonitryl alkilowano (2,3-epoksypropylo)benzenem z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu XIV. Związki XV, XVI, XVII i XVIII wytworzono zgodnie z opisem odpowiednio dla związków III, IV, V i VI.
Szczegółowy sposób wytwarzania
Następujące przykłady (arabskie liczby) opisują szczegółowo wytwarzanie związków (oznaczonego taką samą rzymską liczbą) według wynalazku.
Przykład 1. Wytwarzanie l-(3-okso-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu (Związek I)
Mieszaninę chlorowodorku 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu (41,6 g, 187 mmoli), formaldehydu (8,4 g, 280 mmoli), acetofenonu (33,6 g, 280 mmol) i 37% kwasu chlorowodorowego (2 ml) w etanolu (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Po ochłodzeniu wytrąconą substancję odsączono, otrzymując 40,0 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 207 - 210°C.
Przykład 2. Wytwarzanie l-(3-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu (Związek II)
Keton I (48,2 g, 136 mmol) i borowodorek sodu (20,0 g, 526 mmol) umieszczony w zawiesinie metanolu (500 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i powoli dodano 2N kwas chlorowodorowy (150 ml). Roztwór alkalizowano następnie 5N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano trzema porcjami chloroformu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad węglanem potasu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność 41,0 g, temperatura topnienia 109 - 112°C.
Przykład 3. Wytwarzanie l-(3-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek III)
Roztwór nitrylu II (20,3 g, 63 mmol) i wodorotlenku potasu (17,5 g, 313 mmol) w etanolu (50 ml) i wodzie (80 ml) ogrzewano w autoklawie w temperaturze 140°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu roztwór odparowano do 1/3 początkowej objętości i następnie zakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 2. Osad odsączono. Wydajność 22,0 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 280°C.
Przykład 4. Wytwarzanie kwasu 1 -(3-acetoksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek IV)
Mieszaninę związku III (11,3 g, 30 mmoli), bezwodnika octowego (200 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,3 g) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ostrożnie osuszono w temperaturze 80°C w komorze próżniowej i następnie rekrystalizowano z dioksanu. Wydajność 10,2 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 189 - 193°C.
Przykład 5. Wytwarzanie l-(3-acetoksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidu (Związki V)
Chlorek oksalilu (6 ml) dodano kroplami z mieszaniem do zawiesiny kwasu piperydynokarboksylowego IV (5,0 g, 12 mmol) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, dodano kilka ml toluenu i rozpuszczalnik odparowano ponownie. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i dodano kroplami roztwór z mieszaniem do roztworu właściwej aminy (36 mmol) w dichlorometanie (20 ml), ochłodzono w wodzie z lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wytrząsano z rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu (20 ml) i dichlorometanem (3 x 20 ml). Organiczny
180 212 ekstrakt osuszono nad węglanem potasu, przesączono i odparowano do suchej masy. Chlorowodorek wytworzono dodając chlorowodór w eterze dietylowym do eterowych roztworów amin. Związki rekrystalizowano z właściwego rozpuszczalnika (tabela 1).
Przykład 6A. Wytwarzanie l-(3-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związki VI)
Zawiesinę estru V (12 mmol) w 2N wodorotlenku sodu (60 ml) i etanolu (40 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Roztwór odparowano do połowy początkowej objętości i następnie ekstrahowano 3 porcjami eteru dietylowego (3 x 50 ml). Eterowy ekstrakt osuszono nad węglanem potasu, przesączono i chlorowodorek wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie 5. Związki oczyszczono przez rekrystalizację ze wskazanego rozpuszczalnika (tabela 1).
Przykład 7. Wytwarzanie l-benzylo-4-fenylo-piperydyno-4-karbonitryl (Związek VII)
Mieszaninę 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu (41,4 g, 223 mmol), bromku benzylu (41,9 g, 245 mmol) i węglanu sodu (29,7 g, 281 mmol) w 1 -butanolu (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i dodano IN wodorotlenek sodu (100 ml). Wodną fazę ekstrahowano 3 x dichlorometanem (3x150 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad węglanem potasu, przesączono i odparowano do suchej masy. Wydajność 59,0 g o temperaturze topnienia 76 - 79°C.
Przykład 8. Wytwarzanie kwasu l-benzylo-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek VIII)
Nitryl VII (20,0 g, 73 mmol) zhydrolizowano w autoklawie zgodnie z opisem w przykładzie 3. Mieszaninę reakcyjną odparowano do 1/3 jej początkowej objętości i zobojętniono kwasem chlorowodorowym. Wytrąconą substancję odsączono, otrzymując 18,6 g aminokwasu o temperaturze topnienia 288 - 290°C.
Przykład 9. Wytwarzanie l-benzylo-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związki IX)
Kwas karboksylowy VIII przekształcono we właściwy amid zgodnie z opisem dla związków V. Amid zRj będącym -CH3 i R2 będącym -C2H5 wydzielono jako wolnązasadę, rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano z 62% wydajnością, temperatura topnienia 108 -112°C. Amid, w którym Rj i R2 są takie same i oznaczają -C2H5, wydzielono jako chlorowodorek i rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu. Wydajność 54%, temperatura topnienia 204 - 206°C.
Przykład 10. Wytwarzanie4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związki X)
Roztwór właściwej trzeciorzędowej aminy IX (13 mmol, otrzymany z chlorowodorku w zwykły sposób) w metanolu (200 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 5% palladu na aktywowanym węglu (100 mg) do zużycia określonej ilości wodoru. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Chlorowodorki wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie 5 i rekrystalizowano z acetonitrylu. Amid z R] będącym -CH3 i R2 będącym -C2H5 otrzymano z 94% wydajnością, temperatura topnienia 214 - 217°Ć, a amid, w którym Rj i R2 są takie same i oznaczają-C2H5 z 91% wydajnością, temperatura topnienia 238 - 240 °C.
Przykład 6B. Wytwarzanie optycznie czynnych l-(3-hydroksy-3-feny!o-propylo)-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związki VI w którym R] oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5 lub R] i R2 są takie same i oznaczają -C2H5).
Mieszaninę właściwej aminy X (4,0 mmol, otrzymane z chlorowodorku w zwykły sposób), (R)-3-chloro-1-fenylo-l -propanolu (0,70 g, 4,12 mmol; wytworzony zgodnie z Brown H.C. i in. z J. Org. Chem. 53 str. 2916-2920 (1988)) lub enancjomer (S) (pochodzenia handlowego), węglanu sodu (0,46 g, 4,3 mmol) i jodku potasu (50 mg) w 1-butanolu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i dodano 0,5 N wodorotlenek sodu (10 ml). Fazę wodną ekstrahowano 3 x eterem dietylowym (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad węglanem potasu i przesączono. Chlorowodorek wytrącono zgodnie
180 212 z opisem w przykładzie 5. Sole rekrystalizowano ze wskazanego rozpuszczalnika (tabela 1). Skręcenia optyczne ([a]D 20, (c = mg/ml) otrzymane w absolutnym etanolu podano poniżej:
R, R2 ch3 c2h5 c2h5 c2h5 (R)-VI (S)-VI + 22,2° (10,0) - 23,4° (10,0) + 20,4° (2,8) -21,8° (2,8)
Tabela 1
Chlorowodorki związków V i VI
Ri r2 temp. topn. V [°C], (rozpuszczalnik), wydajność % temp. topn. VI [°C], (rozpuszczalnik), wydajność %
H c3h7 158-160, (b), 60 185-190, (a), 75
ch3 ch3 197-198, (b), 69 192-194, (a), 51
ch3 c2h5 208-210, (b), 45 [racemat]: 149, (a), 45
ch3 c2h5 - (R): 178-181, (a), 58
ch3 c2h5 - (S): 179-181, (a), 53
c2h5 c2h5 218-220, (b), 96 [racemat]: 135-138, (b), 80
c2h5 c2h5 - (R): 169-170, (b), 60
c2h5 c2h5 - (S): 165-167, (b), 55
ch3 CH(CH3)2 195-197, (b), 60 143-147, (b), 45
c2h3 CH(CH3)2 198-204, (b), 50 168-171, (a), 45
CH(CH3)2 CH(CH3)2 217-219, (b), 45 148-152, (b), 21
-(CH2)3- 175-182, (b), 73 214-215, (b), 75
-(CH2)4- 197-201, (b), 45 232-235, (a), 46
-(CH2)5- 190-191, (b), 31 188-190, (b), 74
-(CH2)2O(CH2)2- 221-222, (b), 32 210-212, (a), 67
Rozpuszczalnik rekrystalizacji: (a) - acetonitryl (b) - octan etylu
Przykład 11 A. Wytwarzanie l-(3-okso-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związki XI)
Reakcje Mannicha wykonane zgodnie z opisem w przykładzie 1 pomiędzy aminą X z Rj będącym -CH3 i R2 będącym -C2H5 lub Rj i R2 takimi samymi oznaczającymi -C2H5, formaldehydem i właściwym acetofenonem z R4 będącym atomem wodoru, 2-OCH3, 3-OCH3,4-OCH3 lub 2-CH3 dały odpowiednie ketony XI. Związek XI, w którym R] i R2 są takie same i oznaczają -C2H5 i R4 oznacza atom wodoru, rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajność 70%, temperatura topnienia 189 - 192°C. Aromatycznie podstawione ketony XI rekrystalizowano ze wskazanego rozpuszczalnika i miały one temperatury topnienia podane w tabeli 2.
Przykład 11B. Wytwarzanie etylometyloamidu kwasu l-[3-(2-hydroksyfenylo)-3okso-propylo]-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek XI w którym Rj oznacza -CH3, R2 oznacza -C2H5 i R4 oznacza 2-OH)
Do roztworu związku XI, w którym R4 oznacza 2-OCH3 (1,3 g, 2,9 mmol) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzonego w wodzie z lodem dodano 0,5 M tribromek boru (15 ml, 7,5 mmol) w dichlorometanie, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dichlorometanowy roztwór wytrząsano z rozcieńczonym amoniakiem i tę fazę organiczną oddzielono i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałą zasadę przekształcono w chlorowodorek zgodnie z opisem w przykładzie 5 (tabela 2). Wydajność 1,0 g.
180 212
Przykład 6C. Wytwarzanie aromatycznie podstawionych etylometyloamidów kwasu l-(3-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związki VI)
Keton XI, w którym R, oznacza 2-OCH3, 3-OCH3, 4-OCH3, 2-CH3 lub 2-OH (1 mmol) i borowodorek sodu (6 mmol) umieszczono w zawiesinie w tetrahydrofuranie i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Produkt wydzielono zgodnie z opisem w przykładzie 2, i chlorowodorek wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie 5. Rozpuszczalniki rekrystalizacji i temperatury topnienia podano w tabeli 2.
Tabela 2
Chlorowodorki aromatycznie podstawionych etylo-metylo-amidów kwasu piperydyno-4-karboksyIowego XI i VI.
Rm temp. topn. XI [°C], (rozpuszczalnik), wydajność % temp. topn. VI [°C], (rozpuszczalnik), wydajność %
2-OCH3 208-210, (a), 54 176-180, (a), 75
3-OCH3 205-207, (a), 50 124-127, (b), 75
4-OCH3 208-209, (n), 36 -
2-CH3 198-210, (n), 50 185-189,(b), 60
2-OH 185-187, (a), 79 206-210, (a), 50
Rozpuszczalnik rekrystalizacji: (a) - acetonitryl (b) - octan etylu
Przykład 12. Wytwarzanie dietyloamidu kwasu l-(2-okso-2-fenylo-etylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowego (Związek XII)
Mieszaninę drugorzędowej aminy X, w której R] iR2 są takie same i oznaczają-C2H5 (1,0 g, 3,8 mmol), bromku fenacylu (0,81 g, 4,1 mmol) i węglanu sodu (1,0 g, 9,4 mmol) w 1-butanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Produkt wydzielono zgodnie z opisem w przykładzie 7. Chlorowodorek wytworzono zgodnie z opisem w przykładzie 5. Rekrystalizacja z mieszaniny acetonitrylu i dioksanu dała 0,8 g, temperatura topnienia 209 - 212°C.
Przykład 13. Wytwarzanie dietyloamidu kwasu l-(2-hydroksy-2-fenylo-etylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowego (Związek XIII)
Mieszaninę ketonu XII (0,5 g, 1,2 mmol, przekształcony w wolną aminę w zwykły sposób) i borowodorku sodu (0,3 g, 7,9 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Produkt wydzielono jak w przykładzie 2. Chlorowodorek wytrącono zgodnie z opisem w przykładzie 5 i ten produkt rekrystalizowano 2 razy z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu. Wydajność 0,2 g, temperatura topnienia 203 - 205°C.
Przykład 14. Wytwarzanie l-(2-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek XIV)
Mieszaninę 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu (6,3 g, 34 mmol) i (2,3-epoksypropylo)benzenu (5,0 g, 37 mmol) w dioksanie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 7 dni. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wytrząsano z rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu i eterem dietylowym. Ekstrakt eterowy osuszono nad węglanem potasu, przesączono i produkt przekształcono w chlorowodorek zgodnie z opisem w przykładzie 5. Rekrystalizacja z mieszaniny etanolu i acetonitrylu dała 10,0 g o temperaturze topnienia 246 - 249°C.
Przykład 15. Wytwarzanie l-(2-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek XV)
Nitryl XIV (10,0 g, 28,1 mmol) poddano hydrolizie w autoklawie zgodnie z opisem w przykładzie 8. Wydajność 9,5 g aminokwasu o temperaturze topnienia 288 - 290°C.
180 212
Przykład 16. Wytwarzanie l-(2-acetoksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksylowego (Związek XVI)
Drugorzędowy alkohol XV (2,0 g, 5,9 mmol) acetylowano zgodnie z opisem w przykładzie 4. Rekrystalizacja z dioksanu dała 2,0 g aminokwasu o temperaturze topnienia 179 - 182°C.
Przykład 17. Wytwarzanie l-(2-acetoksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związek XVII)
Kwas karboksylowy XVI przekształcono we właściwe amidy zgodnie z opisem dla związków V. Chlorowodorki rekrystalizowano z octanu etylu. Amid, w którym R, oznacza -CH3 i R2 oznacza-C2H5 otrzymano z 83% wydajnością, temperatura topnienia 185 - 187°C, a amid, w którym Rj i R2 są takie same i oznaczaj ą-C2H5 z 75% wydajnością, temperatura topnienia 164 - 167°C.
Przykład 18. Wytwarzanie l-(2-hydroksy-3-fenylo-propylo)-4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidów (Związek XVIII)
Estry XVII hydrolizowano zgodnie z opisem w przykładzie 6A. Chlorowodorki rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylu. Związek XVIII, w którym Rj oznacza -CH3 i R2 oznacza -C2H5 otrzymano z 60% wydajnością, temperatura topnienia 171 -175°C, i XVIII, w którym Rj i R2 są takie same i oznaczają-C2H5, z 55% wydajnością, temperatura topnienia 166 - 169°C.
Kompozycje farmaceutyczne
W celu wytworzenia farmaceutycznych kompozycji jeden z nowych związków rozpuszcza się w ciekłym rozcieńczalniku, nadającym się do zastrzyków, np. fizjologicznej solance. Użytą kompozycją są roztwory wodne zawierające 0,1 - 100 mg/ml, korzystnie 3 - 20 mg/ml związku aktywnego w przeliczeniu na chlorowodorek.
Badania biologiczne
Dokręgowa anestezja
Związki według wynalazku zbadano na dokręgową anestezję u myszy. W każdej grupie było sześć zwierząt. Jako odnośnika użyto petydyny.
Zmierzono średni czas trwania (minuty) blokady motorycznej i pełnego działania przeciwbólowego (szarpanie za ogon) u myszy po doosłonkowym (dokręgowym) zastrzyku 5 μΐ badanego roztwór. Czas trwania mierzono od czasu zastrzyknięcia.
Dyskusja
Ponieważ lokalnie znieczulające działanie jest tu silnie powiązane z działaniem przeciwbólowym, związki według wynalazku powinny być bardziej przydatne niż petydyna. Powinno być także możliwe zastąpienie często używanej kombinacji jednego środka przeciwbólowego i jednego znieczulającego.
180 212
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne piperydyny o wzorze (A)
    w którym Z oznacza grupę
    OR3 — (CH2)m-CH w kierunku od lewej do prawej we wzorze (A) lub grupę karbonylową; i w którym: (a) Rj oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1 -3 atomami węgla, i R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1-3 atomami węgla, lub (b) R, i R2 tworzą razem łańcuch -(CH2)n-, w którym n oznacza 3,4 lub 5, lub -(CH2)2O(CH2)2-; m oznacza 0-1; p oznacza 1-2; R3 oznacza atom wodoru lub -COCH3; i R4 oznacza atom wodoru, -CH3, -OH lub -OCH3, z zastrzeżeniem, że gdy Z oznacza grupę karbonylową, p oznacza 2, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza
    OR3 — (CH2)m- C H
    O w którym R3 oznacza ^3 ,R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 0, poznaczą 2.
  3. 3. Nowe pochodne według zastrz. 2, znamienne tym, że mająone postać chlorowodorku.
  4. 4. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza
    OR3 — (CH2)m-C I H w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 0, p oznacza 2.
    180 212
  5. 5. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że Rj i R2 oznaczająobie grupy etylowe.
  6. 6. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że R] oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę etylową.
  7. 7. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że Rj i R2 razem tworzą łańcuch -(CH2)4-.
  8. 8. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że Rj oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę izopropylową.
  9. 9. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że mają one postać (R), Rj oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę etylową.
  10. 10. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że mająone postać (R), a R| i R2 oznaczają obie grupy etylowe.
  11. 11. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że mająone postać (S), R] oznacza grupę metylową i R2 oznacza grupę etylową.
  12. 12. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że mająone postać (S), a Rj i R2 oznaczają obie grupy etylowe.
  13. 13. Nowe pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że mająone postać chlorowodorku.
  14. 14. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza grupę karbonylową p oznacza 2.
  15. 15. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza
    OR3 — (CH2)m- C H w którym R3 oznacza atom wodoru, m oznacza 0, p oznacza 2.
  16. 16. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że Z oznacza
    OR3 — (CH2)m-CH w którym R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 1, p oznacza 1.
  17. 17. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R4 znajduje się w pozycji 2.
  18. 18. Nowe pochodne według zastrz. 1 albo 17, znamienne tym, że R] oznacza grapę metylową R2 oznacza grapę etylową R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grapę metoksylową m oznacza 0 i p oznacza 2.
  19. 19. Nowe pochodne według zastrz. 1 albo 17, znamienne tym, że R] oznacza grapę metylową R2 oznacza grapę etylową R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grapę metylową m oznacza 0 i p oznacza 2.
  20. 20. Nowe pochodne według zastrz. 1 albo 17, znamienne tym, że R] i R2 oznaczająobie grupy etylowe, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, m oznacza 0 i p oznacza 1.
  21. 21. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek.
  22. 22. Kompozycja farmaceutyczna wywierająca działanie przeciwbólowe i lokalnie znieczulające zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (A)
    180 212
    (A) w którym Z oznacza grupę
    OR3 — (CH2)m-CH w kierunku od lewej do prawej we wzorze (A) lub grupę karbonylową i w którym: (a) R1 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowąz 1-3 atomami węgla, i R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowąz 1-3 atomami węgla, lub (b) R! i R2 tworzą razem łańcuch -(CH2)n-, w którym n oznacza 3, 4 lub 5, lub -(CH2)2O(CH2)2-; m oznacza 0-1; p oznacza 1-2; R3 oznacza atom wodoru lub -COCH3; i R4 oznacza atom wodoru, -CH3, -OH lub -OCH3, z zastrzeżeniem, że gdy Z oznacza grupę karbonylową, p oznacza 2, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  23. 23. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera składnik aktywny w ilości 0,1-100 mg/ml, zwłaszcza 3-20 mg/ml.
  24. 24. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze (A)
    (A) w którym Z oznacza grupę
    OR3
    --(CH2)m-C H w kierunku od lewej do prawej we wzorze (A) lub grupę karbonylową i w którym: (a) R] oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową z 1 -3 atomami węgla, i R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowąz 1-3 atomami węgla, lub (b) R, i R2 tworzą razem łańcuch -(CH2)n-, w którym n oznacza 3,4 lub 5, lub -(CH2)2O(CH2)2-; m oznacza 0-1; p oznacza 1 -2; R3 oznacza atom wodoru lub -COCH3; i R4 oznacza atom wodoru, -CH3, -OH lub -OCH3, z zastrzeżeniem, że gdy Z oznacza grupę karbonylową p oznacza 2, i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że (a) aminoketon o wzorze I
    180 212
    wytwarza się w reakcji Mannicha 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitrylu z formaldehydem i acetofenonem, po czym grupę karbonylowąl redukuje się borowodorkiem sodu z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu Π,
    H-(CH2)2---N
    po czym hydrolizuje się grupę cyjanową w warunkach zasadowych z wytworzeniem aminokwasu III,
    III którego hydroksylową grupę acetyluje się do estru IV
    i karboksylową grupę związku IV przekształca się we właściwy amid V w reakcji z Κ'^ΝΗ
    via chlorek kwasowy, po czym prowadzi się selektywną alkaliczną hydrolizę grupy estrowej związków V za pomocą wolnej zasady z wytworzeniem związku VI
    180 212 będącego związkiem o wzorze (A), gdzie R4 oznacza atom wodoru, Z oznacza -CH(OH)-, p oznacza 2 i Ri i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej; lub (b) 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitryl
    VII który hydrolizuje się w warunkach zasadowych do aminokwasu VIII
    via chlorek kwasowy, po czym dokonuje się hydrogenolizy benzyloamin w obecności katalizatora palladowego z wytworzeniem drugorzędowych amin X
    które alkiluje się (R)- lub (S)-3-chloro-l-fenylo-l-propanolem z wytworzeniem dwu enancjomerycznych par VI; lub (c) drugorzędowąaminę X poddaje się reakcji Mannicha z formaldehydem i właściwym benzofenonem, z wytworzeniem
    po czym grupę karbonylową związku XI redukuje się borowodorkiem sodu z wytworzeniem związku o wzorze VI; lub (d) drugorzędową aminę X, alkiluje się bromkiem fenacylu z wytworzeniem ketonu XII
    180 212
    będącego związkiem o wzorze (A), w którym R4 oznacza atom wodoru, p oznacza 1, Z oznacza -CH(OH)- oraz Ri i R2 są takie same i oznaczają-C2Hs; lub (e) 4-fenylo-piperydyno-4-karbonitryl alkiluje się (2,3-epoksypropylo)benzenem z wytworzeniem drugorzędowego alkoholu XIV
    będącego związkiem o wzorze (A), w którym R4 oznacza atom wodoru, Z oznacza -CH2-CH(OH)-, p oznacza 1, oraz Rj i R2 sątakie, jak definiowano powyżej, dokładnie tak, jak opisano dla związków III, IV, V i VI w punkcie (a) powyżej, i ewentualnie związek otrzymany według jednego z procesów (a)-(e) powyżej przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    * * *
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe mające działanie lokalnie znieczulające i przeciwbólowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków.
    Peptydyna jest często używanym środkiem przeciwbólowym, ale jej lokalnie znieczulające działanie jest słabe. Znieczulające/przeciwbólowe działanie peptydyny po dokręgowym podaniujest często niedostateczne w obu znaczeniach. Stosuje się zastępcze kombinacje bupiwakainy i fentanylu lub morfiny. Opiatowe środki przeciwbólowe mają kilka poważnych wad, np. rozwój tolerancji, przyzwyczajenia, ryzyko depresji oddechowej. Istnieje więc potrzeba opracowania środków wywołujących lokalne znieczulenie z dodatkowym przeciwbólowym działaniem o mniejszych efektach ubocznych niż obecnie używane kombinacje. Takie środki powinno się stosować po dokręgowych lub nadtwardówkowych zastrzykach jako lokalne środki znieczulające w czasie operacji. Związki będą dobrze łagodziły ból pooperacyjny.
    180 212
    Hardy D.G, i in., opisują w J. Med. Chem. 8, str. 847 -851 (1965) zależność struktura-aktywność pewnych analogów peptydyny, które opisano jako wykazujące przeciwbólową aktywność. Szwedzki opis patentowy nr 96980 opisuje kwas 1 -metylo-5-fenylo-piperydyno-4-karboksylowy i dwa jego amidy, ale nie ujawnia żadnego specyficznego farmaceutycznego działania, jedynie podaj e, że związki można stosować do wytwarzania nowych leków.
    W publikacji WO SE90/00818 opisano pewne podstawowe 4-fenylo-piperydyno-4-karboksyamidy jako wykazujące działanie lokalnie znieczulające i przeciwbólowe.
PL95315777A 1994-02-11 1995-02-03 kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL PL180212B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400447A SE9400447D0 (sv) 1994-02-11 1994-02-11 New compounds
PCT/SE1995/000106 WO1995021821A1 (en) 1994-02-11 1995-02-03 New compounds with analgesic and local anaesthetic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315777A1 PL315777A1 (en) 1996-12-09
PL180212B1 true PL180212B1 (pl) 2001-01-31

Family

ID=20392881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315777A PL180212B1 (pl) 1994-02-11 1995-02-03 kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5756520A (pl)
EP (1) EP0743940B1 (pl)
JP (1) JPH09508904A (pl)
CN (1) CN1067989C (pl)
AT (1) ATE192435T1 (pl)
AU (1) AU686760B2 (pl)
BR (1) BR9506748A (pl)
CA (1) CA2181068A1 (pl)
CZ (1) CZ286753B6 (pl)
DE (1) DE69516671T2 (pl)
DK (1) DK0743940T3 (pl)
EE (1) EE03252B1 (pl)
ES (1) ES2148493T3 (pl)
FI (1) FI963128L (pl)
GR (1) GR3033999T3 (pl)
HR (1) HRP950414B1 (pl)
HU (1) HU216734B (pl)
IL (1) IL112374A (pl)
IS (1) IS1771B (pl)
MX (1) MX9603092A (pl)
MY (1) MY130166A (pl)
NO (1) NO306718B1 (pl)
NZ (1) NZ281355A (pl)
PL (1) PL180212B1 (pl)
PT (1) PT743940E (pl)
RU (1) RU2145599C1 (pl)
SE (1) SE9400447D0 (pl)
SK (1) SK281931B6 (pl)
TW (1) TW348176B (pl)
WO (1) WO1995021821A1 (pl)
ZA (1) ZA95709B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
DE19912889A1 (de) * 1999-03-23 2000-09-28 Daimler Chrysler Ag Verfahren zur Herstellung eines Ventilsitzes
US7645771B2 (en) * 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
BRPI0820701A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Cytopathfinder Inc Composto de carboxamida e seu uso como agonistas do receptor de quimiocina
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
EP3914246A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951080A (en) * 1957-08-05 1960-08-30 Lilly Co Eli Novel phenyl-substituted piperidines
NL130088C (pl) * 1960-03-14
US3850935A (en) * 1971-10-16 1974-11-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts
US4369184A (en) * 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
US5661162A (en) * 1992-12-14 1997-08-26 Merck Sharp & Dohme Limited 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO963292D0 (no) 1996-08-07
ATE192435T1 (de) 2000-05-15
GR3033999T3 (en) 2000-11-30
IS1771B (is) 2001-05-28
CZ286753B6 (en) 2000-06-14
ZA95709B (en) 1995-08-11
JPH09508904A (ja) 1997-09-09
EP0743940B1 (en) 2000-05-03
HU216734B (hu) 1999-08-30
EP0743940A1 (en) 1996-11-27
HUT75641A (en) 1997-05-28
SK92896A3 (en) 1997-07-09
CN1067989C (zh) 2001-07-04
HRP950414A2 (en) 1997-10-31
AU1826995A (en) 1995-08-29
US5968953A (en) 1999-10-19
MY130166A (en) 2007-06-29
NO963292L (no) 1996-08-07
RU2145599C1 (ru) 2000-02-20
MX9603092A (es) 1997-03-29
US5756520A (en) 1998-05-26
CA2181068A1 (en) 1995-08-17
EE03252B1 (et) 2000-02-15
FI963128A7 (fi) 1996-08-09
HRP950414B1 (en) 2001-02-28
AU686760B2 (en) 1998-02-12
ES2148493T3 (es) 2000-10-16
DE69516671T2 (de) 2001-02-01
DK0743940T3 (da) 2000-08-14
SK281931B6 (sk) 2001-09-11
IL112374A0 (en) 1995-03-30
FI963128A0 (fi) 1996-08-09
PL315777A1 (en) 1996-12-09
NZ281355A (en) 1998-02-26
SE9400447D0 (sv) 1994-02-11
TW348176B (en) 1998-12-21
FI963128L (fi) 1996-08-09
CZ203296A3 (en) 1996-12-11
NO306718B1 (no) 1999-12-13
BR9506748A (pt) 1997-09-16
PT743940E (pt) 2000-08-31
CN1140448A (zh) 1997-01-15
DE69516671D1 (de) 2000-06-08
WO1995021821A1 (en) 1995-08-17
HU9602206D0 (en) 1996-10-28
IL112374A (en) 1999-12-31
IS4251A (is) 1995-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180212B1 (pl) kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL
US5360805A (en) Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation
JPS58159484A (ja) 新規なピペラジン誘導体およびその製造方法
US3888898A (en) N,n&#39;-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkenediamines and salts thereof
PL139375B1 (en) Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds
EP0275696A1 (en) Piperidine derivatives
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
US20040034104A1 (en) 2,2-Diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same
EP0724577A1 (en) Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes
EP0002066B1 (en) 2-adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them
US4337252A (en) 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
CS247575B1 (cs) Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬
GB2123406A (en) Phenethylamines
CS260090B1 (cs) Způsob přípravy nových amidů a hydrazidů methoxyfenoxyoctových kyselin
PL96274B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzyloamin