PL180273B1

PL180273B1 - Novel sulphuric esters of sugar alcohols, method of obtaining them and therapeutic agent containing such esters

Info

Publication number: PL180273B1
Application number: PL30679795A
Authority: PL
Inventors: Alexander Chucholowski; Juergen Fingerle; Niggi Iberg; Hans Peter Maerki; Rita Mueller; Michael Pech; Marianne Rouge; Gerard Schmid; Thomas Tschopp; Hans Peter Wessel
Original assignee: Fhoffmannlaroche Ag; Hoffmann La Roche
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-13
Publication date: 2001-01-31
Also published as: BR9500096A; CO4600674A1; PL306797A1; ZA9586B; TR28743A

Abstract

1 . Nowe esliy kwasu siarkawego alkoholi cukrowych o ogólnym wzorze 1 , w którym A oznacza zmniejszona o grape 1 -hydroksylowa reszte alkoholi cukrowych takich jak heksytole - gtucytol, galaktytol, mannitol oraz pentyto- le - arabn itol, albo ich pochodnych takich jak L-ramnitol, albo oznacza grupe t ris-/hydroksymetylo/-m etylowa, przy czym przynajmniej jedna grupa hy- droksylowa reszty A jest zestryfikowana kwasem siarkowym, X oznacza gru- pe -NR1 CO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO2 , -NR1 - albo -O-, m i p niezaleznie od siebie oznaczaja 0 albo 1 .R1 oznacza atom wodoru, nizsza gru- pe alkilowa, a B oznacza uklad sprzezonych wiazan wielokrotnych, stano witych weglowodorowa grupe polienowa lub poliinowa o 2-8 sprzezonych wiazaniach wielokrotnych, korzystnie sprzezonych wiazaniach podwójnych, stanowiacych aromatyczny uklad pierscieniowy, taki jak grupa fenylenowa, ewentualnie podstawiona przez nizsza grape alkilowa, grupa naftylenowa, fluorenylenowa, albo grupa (a) o wzorze 2, grapa (b) o wzorze 3, grupa (c) o wzorze4, grupa (d) o wzorze 5, grupa (e) o wzorze 6, grupa (f) o wzorze 7, gru- pa (g) o wzorze 8, grupa (h) o wzorze 9, grapa (i) o w zo rz e 10, grupa(j) o wzo- rze 11, grupa (k) o wzorze 12, grupa (I) o wzorze 13, grupa (m) o wzorze 14, grupa (n)o wzorze 15, grupa(o)o wzorze 16, grupa (p) o wzorze 17, grupa (q) o wzorze 18, grupa (r) o wzorze 19, grupa (s) o wzorze 20, przy czym Y ozna- cza wiazanie wegiel-wegiel, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2 C H 2 - CH= C H -,-C = C - -CH(O)CH-, -SO2-, -C(CF3 )2 -, -CONR1 -, -NHCONH-, -NHCOCONH-, gru- pe fenylenowa albo fenyl enodioksy, R1 oznacza atom wodom, nizsza grape alkilowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grapy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca albo grupy -SO3 H, R5 oznacza grupe niz alkoksy- niz-alkoksylowa albo grupe fenoksylowa podstawiona chlo- rowcem, R6 oznacza grupe SO3 H, a D oznacza grupe -CH2 CH2 - albo -CH=CH-, a V oznacza grupe -CH=CH-, -CH2 CH2 - albo pojedyncze wiazanie, oraz ich sole 5. Srodki lecznicze, zwlaszcza do leczenia i/lub zapobiegania w przypa- dku spowodowanych stwardnieniem tetnic zmian w scianach naczyn, zawie- rajace substancje czynna oraz terapeutycznie obojetny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawieraja zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza zmniejszona o grupe1 -hydroksylowa reszte alkoholi cukrowych takich jak heksytole - glucytol, galaktytol, manmtol oraz ... P L 1 80 27 3 B1 Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe estry kwasu siarkowego alkoholi cukrowych oraz zawierające je środki lecznicze.

180 273

Wynalazek dotyczy nowych estrów kwasu siarkowego alkoholi cukrowych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza zmniejszoną o grupę 1-hydroksylowąresztę alkoholi cukrowych takich jak heksytole - glucytol, galaktytol, mannitol oraz pentytole - arabinitol, albo ich pochodnych takich jak L-ramnitol, albo oznacza grupę tris-/hydroksymetylo/metylową przy czym przynajmniej jedna grupa hydroksylowa reszty A jest zestryfikowana kwasem siarkowym, X oznacza grupę -NR’CO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO₂, -NR¹- albo -0-, m i p niezależnie od siebie oznaczają 0 albo 1, R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, a B oznacza układ sprzężonych wiązań wielokrotnych, stanowiących węglowodorową grupę polienowąlub poliinową o 2-8 sprzężonych wiązaniach wielokrotnych, korzystnie sprzężonych wiązaniach podwójnych, stanowiących aromatyczny układ pierścieniowy, taki jak grupa fenylenową ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkilową, grupa nafty lenową fluorenylenowa, albo grupa (a) o wzorze 2, grupa (b) o wzorze 3, grupa (c) o wzorze 4, grupa (d) o wzorze 5, grupa (e) o wzorze 6, grupa (f) o wzorze 7, grupa (g) o wzorze 8, grupa (h) o wzorze 9, grupa (i) o wzorze 10, grupa (j) o wzorze 11, grupa (k) o wzorze 12, grupa (1) o wzorze 13, grupa (m) o wzorze 14, grupa (n) o wzorze 15, grupa (o) o wzorze 16, grupa (p) o wzorze 17, grupa (q) o wzorze 18, grupa (r) o wzorze 19, grupa (s) o wzorze 20, przy czym Y oznacza wiązanie węgiel-węgiel, -0-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -OC-, -CH(O)CH-, -SO2-, -C(CF3)2-, -CONR¹-, -NHCONH-, NHCOCONH-, grupę fenylenową albo fenylenodioksy, R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową R³ i R⁴ oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca albo grupy -SO3H, R⁵ oznacza grupę niż.alkoksy-niż-alkoksylowąalbo grupę fenoksylową podstawioną chlorowcem, R⁶ oznacza grupę SO₃H, a D oznacza grupę -CH₂CH₂albo -CH=CH-, a V oznacza grupę -CH=CH-, -CH₂CH₂- albo pojedyncze wiązanie, oraz ich soli.

Wynalazek dotyczy ponadto preparatów farmaceutycznych zawierających związek o ogólnym wzorze 1 albo jego sól, do zastosowania jako środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku spowodowanych stwardnieniem tętnic zmian w ścianach naczyń, np. do zapobiegania nawrotowi zwężenia po wieńcowej lub obwodowej plastyce naczyń albo po operacjach przepływu omijającego.

Jako przykłady alkoholi cukrowych, od których wywodzi się reszta A, wymienia się heksytole, takie jak glucytol, galaktytol, mannitol oraz pentytole, takie jak arabinitol. Jako przykłady pochodnych takich cukrów wymienia się j edno- lub wielokrotnie dezoksygeno wane alkohole cukrowe, takie jak L-ramnitol. Te alkohole cukrowe mogą występować w postaci D lub L albo jako racematy, przy czym korzystna jest postać występująca w przyrodzie względnie postać odpowiadająca stanowiącemu podstawę cukrowi występującemu w przyrodzie.

Sprzężone wiązania wielokrotne są korzystnie sprzężonymi wiązaniami podwójnymi.

Jako przykłady układów sprzężonych wiązań podwójnych wymienia się polienowe grupy węglowodorowe o 3-8 sprzężonych wiązaniach podwójnych, takie jak np. grupa okta-2,4,6-trieno-2,7-diy Iowa i grupa 6,11 -dimetylo-heksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaeno-2,15-diylową oraz aromatyczne układy pierścieniowe, takie jak zwłaszcza grupa fenylenową przez niższą grupę alkilową podstawiona grupa fenylenową grupa naftylenową albo grupa fluorenylenową albo grupy (a) do (s) o wzorach odpowiednio 2-20, w których to wzorach Y oznacza wiązanie węgielwęgiel, -O-, -CO-, -CH₂, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -OC-, -CH(O)CH-, -SO₂-, -C/CF₃)₂-, -CONR¹-, -NHC0NH-, NHCOCONH-, grupę fenylenową albo grupę fenylenodioksy, R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową

R³ i R⁴ oznaczająatomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca albo grupy -SO3H, R⁵ oznacza grupę niż.alkoksy-niż-alkoksylową albo grupę fenoksylową albo podstawioną chlorowcem grupę fenoksylową R⁶ oznacza grupę SO3H, a D oznacza grupę -CH₂CH₂- albo -CH=CH-, a V oznacza grupę -CH=CH-, -CH₂CH₂- albo pojedyncze wiązanie.

Wyrażenie „niższy” oznacza grupy o 1-6 atomach C, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa względnie grupa metoksylową etoksylowa, propoksylowa i butoksylowa. Chlorowiec obejmuje fluor, chlor, brom i jod, korzystnie chlor. Grupy fenylenowe stanowią korzystnie grupy 1,3- i 1,4-fenylenowe. Grupy naftylenowe stanowią korzystnie grupy 1,4-,

180 273

1,5- i 2,6-naftylenowe. Korzystną grupą fluorenylenową jest grupa 2,7-fluorenylenowa. W grupach (a)-(i) o wzorach 2-10 wychodzące z pierścieni wiązania występuj ą korzystnie w pozy cj i para wobec siebie.

Jako przykłady soli związków o ogólnym wzorze 1 wymienia się sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe lub potasowe, sole anionowe i sole amin trzeciorzędowych, takie jak sole trietyloaminy, albo sole pirydyniowe lub imidazoliowe, albo czwartorzędowe sole amoniowe, jak sole dodecylo-trimetyloamoniowe, etylopirydyniowe i benzetoniowe, oraz sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu.

Jako przykłady reprezentatywnych przedstawicieli, w których aromatyczny układ pierścieniowy stanowi grupę (a) o wzorze 2, wymienia się następujące związki:

sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo-amidu) kwasu (E)-2-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-etyleno-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-karbonylo-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloainidu) kwasu 4,4'-metyleno-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-oksydibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-(heksafluoro-propano-2,2-diylo)-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu bifenylo-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,l'-(3,3'-dichloro-4,4'-metyleno-difenylo)-dimocznika, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(3,3'-dimetylobifenylo-4,4'-diylo)-dimocznika, sól dekasodowa 3,3-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo>l,l'-(3,3'-dinietoksy-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznika, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(3,3'-dichloro-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznika, sól dekasodowa l,l-(4,4'-metyleno-difenylo)-3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-dimocznika, sól dodekasodowa kwasu (E)-4,4'-bis-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-tioureido]-stylbeno-2,2'-disulfonowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu bifenylo-4,4'-disulfonowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-oksydibenzenosulfonowego, sól oktasodowa 1,3-bis-[4-(2,3,4,5-tetra-O-sulfo-D-arabinit-1 -yloksy)-feny lo]-mocznika, sól dekasodowa N'-metylo-N-(2_r3,4_r5,6-penta-O-sulft>-D-g]ucyt-l-ylo)-N'-[4-(2G,4^,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-fenylo]-tereftalamidu, sól dekasodowa N-(2_r3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-N'-[4-(2^,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-fenylo]-tereftałamidu, sól dekasodowa N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamidu, sól heksasodowa bis-(2-hydroksy sulfonyloksy-1,1 -bis-hydrosky sulfony loksymetylo-etyloamidu) kwasu Z-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-ghicyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-etynylenodibenzoesowego, sol oktasodowa 2,2, 3,3', 4,4', 5^'-okta-O-sulfo-l,l'-O-(4,4'-etynodiylo-<lifenylo)-di-D-arabinitolu, sól oktasodowa 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l ,l'-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitolu, sól oktasodowa (Z)-2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-1,1^0-(4,4'-etyleno-di-fenyleno)-di-D-arabinitolu, sól oktasodowa 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-1,1-0-(4,4'-etano-l,2-diylo-difenyleno)-di-D-arabinitolu, sól dekasodowa 1,3-bis-[4-(2,3,4,5,6-penta-0-sulfo-D-galaktyt-6-yloksy)-fenylo]-mocznika, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu cis-4,4'-oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksy lowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksy lowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-pehta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksyłowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 3,4'-etylenodibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 2,4'-etylenodibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-g!ucyt-l -yloamidu) kwasu 2,3'-etylenodibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 2,2'-etylenodibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 3,3'-etylenodibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-yloamidu) kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-yloamidu) kwasu (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-mannit-l -yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksy lowego,

180 273 sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-tetra-O-sulfo-D-galaktyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól oktasodowa bis-(2,3,4,5,6-tetra-O-sulfo-D-arabinit-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól oktasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-L-ramnit-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

Jako przykłady reprezentatywnych przedstawicieli, w których aromatyczny układ pierścieniowy stanowi grupę naftylenową lub fluorenylenową wymienia się następujące związki:

sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-yloamidu) kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu naftaleno-1,5-disulfonowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu naftaleno-1,4-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 9-okso-9Hfluoreno-2,7-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-[metylo-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu] kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego.

Jako przykłady reprezentatywnych przedstawicieli, w których aromatyczny układ pierścieniowy stanowi grupę fenylenową albo grupę fenylenową podstawioną przez niższą grupę alkilową wymienia się następujące związki:

sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,1 '-(benzeno-1,4-diylo)-ditiomoczniką sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(benzeno-l ,4-diylo)-ditiomoczniką sól dekasodowa Ν,Ν-Ή8-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-tereftalamidu, sól dekasodowa N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-izoftalamidu, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimoczniką sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,1'-(benzeno-1,3-diylo)-dimetyleno)-dimoczniką sól dekasodowa N,N'-dimetylo-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-tereftalamidu, sól dekasodowa 3,3'-dimetylo-3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,1 '-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-mannit-l-ylo)-l ,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimoczniką sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-galaktyt-l-ylo)-l,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimoczniką sól oktasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-arabinit-1 -ylo)-1,1 '-(tolueno-2,6-diylo)-dimoczniką sól oktasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-L-ramnit-l-ylo)-l,l'-(tolueno - 2,6 - diy lo)-dimocznika,

Jako przykłady reprezentatywnych przedstawicieli, w których aromatyczny układ pierścieniowy oznacza grupę (b)-(s) o wzorze 3-20, wymienia się następujące związki:

sól dekasodowa bis-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l -ylokarbamoilo)-benzyloamidu) kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego, grupa (b) o wzorze 3, sól dekasodowa N,N-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamidu, grapa (c) o wzorze 4, sól oktasodowa N,N-bis-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-arabinit-1 -yloksy)-fenylo]-izoftalamidu, grupa (c) o wzorze 4,

180 273 sól dekasodowa N,N-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamidu, grupa (c) o wzorze 4, sól oktasodowaN,N-bis-[4-(2,3,4,5,6-tetra-O-sulfo-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-tereftalamidu, grupa (c) o wzorze 4, sól dekasodowa N,N-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-fumaramidu, grupa (d) o wzorze 5, sól dekasodowa 2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu kwasu 2-[4-[4-[4-[l-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-etoksy]-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowego, grupa (e) o wzorze 6, sól dekasodowa 4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu l-[4-(4-chloro-fenoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-fenylo]-amidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego, grupa (f) o wzorze 7, sól dekasodowa amidu kwasu N1 -[4-(4-chloro-fenoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-fenylo]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-bursztynowego, grupa (f) o wzorze 7, sól dekasodowa 4-[4-(2-metoksy-etoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l -ylokarbamoilo)-fenylo]-amidu l-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego, grupa (f) o wzorze 7, sól dekasodowa amidu kwasu N1 -[4-(2-metoksy-etoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-fenylo]-N4-(2,3,4,5,6-penta-0-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-bursztynowego, grupa (f) o wzorze 7, sól dekasodowa N-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l -ylokarbamoilometoksy)-benzamidu, grupa (g) o wzorze 8, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu kwasu 5,5'(metyleno-bis-oksymetyleno)-di-furano-2-karboksylowego, grupa (h) o wzorze 9, sól dekasodowa 2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu kwasu 4'-[4-[4-[4'-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-bifenylo-4-yloksy]-fenylosulfonylo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowego, grupa (i) o wzorze 10, sól dekasodowa 5-bifenyl-4-ylometoksy-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-izoftalamidu, grupa (j) o wzorze 11, sól dekasodowa N-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yIo)-2-[4-(4-(2,3,4,5,6-penta-O-suIfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-metoksy)-benzylo]-fenoksy]-acetamidu, grupa (k) o wzorze 12, sól dekasodowa (Z)-[3-bifenyl-4-yloksymetylo-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-akryloiloamido]-fenyloamido]-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l -ylo)-amidu kwasu(Z)-butenodikarboksylowego, grupa (1) o wzorze 13, sól dekasodowa amidu kwasuNl-[3-bifenyl-4-yloksymetylo-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-propionyloamino]-fenylo]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-bursztynowego, grupa (1) o wzorze 13, sól dekasodowa 3,3'-bis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,l'-(5-bifenyl-4-yloksymetylo-benzeno-l,3-diylo)-dimocznika, grupa (1) o wzorze 13, sól oktasodowa 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,l'-O-(9,9-dimetylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitolu, grupa (m) o wzorze 14, sól oktasodowa bis-[4-(2,3,4,5-tetra-O-sulfo-D-arabinit-l-yloksy)-fenyloamidu] kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksylowego, grupa (n) o wzorze 15, sól dekasodowa 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,1^-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamidu, grupa (o) o wzorze 16, sól dekasodowa N,N-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-2,2'-dinitro-4,4'-sulfonylodianiliny, grupa (p) o wzorze 17, sól dekasodowa 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-l,3-diylo-dibenzamidu, grupa g o wzorze 18 sól undekasodowa 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hydroksysulfonyloksy-propano-1,3 -diylo)-dibenzamidu, grupa (r) o wzorze 19, sól dekasodowa (E)-4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamino)-3,3'-dinifro-N,bf-stylbeno-4,4Ldiylo-dibenzamidu, grupa (s) o wzorze 20.

Jako przykłady reprezentatywnych związków, w których układ sprzężonych wiązań wielokrotnych B oznacza polienowągrupę węglowodorową, wymienia się następujące związkisól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,ll,15-tetrametylo-heksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (2E, 4E, 6E)-2,7-dimetylo-okta-2,4,6-trienodikarboksylowego.

Układem sprzężonych wiązań potrójnych jest na przykład poliinowa grupa węglowodorowa o 2 sprzężonych wiązaniach potrójnych. Przykładem takiego związku jest sól oktasodowa 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,l'-O-heksa-2,4-diino-l,6-diylo-di-D-arabinitolu.

Związki o wzorze 1 można wytwarzać w ten sposób, że odpowiadający ogólnemu wzorowi 1, nie siarczanowany związek poddaje się reakcji ze środkiem siarczanującym.

Siarczanowanie można prowadzić metodami znanymi dla siarczanowania grup hydroksylowych. Jako przykłady środków siarczanujących wymienia się związki kompleksowe SO₃, takie jak SO₃-pirydyna, SO₃-trimetyloamina, SO₃-dioksan i SO₃-dimetyloformamid. Jako dalsze przykłady środków siarczanujących wymienia się kwas chlorosulfonowy, mieszaniny kwasu chlorosulfonowego i kwasu siarkowego oraz N-siarczan piperydyny.

Reakcję prowadzi się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza w polarnym rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy lub heksametylotriamid kwasu fosforowego. Proces można prowadzić w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyższonej, np. 20-70°C, przy czym przez zmianę czasu trwania reakcji i temperatury reakcji można wywierać wpływ na stopień siarczanowania. Każdorazowo uzyskany stopień siarczanowania można określić za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Zgodnie z korzystną postacią wykonania drogą odpowiedniego doboru czasu trwania reakcji i temperatury reakcji wszystkie albo praktycznie wszystkie wolne grupy hydroksylowe ulegają siarczanowaniu. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej względnie wyodrębnianie produktu reakcji o wzorze 1 można prowadzić znanymi metodami, np. drogą filtracji żelowej albo ultrafiltracji. Korzystnie mieszaninę reakcyjną przed obróbką traktuje się wystarczająco zasadowym związkiem zdolnym do tworzenia soli z grupami kwasu sulfonowego w związku o wzorze 1, np. octanem metalu alkalicznego, takim jak octan sodu, i związek o wzorze 1 wyodrębnia w postaci soli, np. sól sodową.

Substancje wyjściowe, to jest odpowiadające związkom o wzorze 1, nie siarczanowane związki można wytwarzać tak, jak opisano w następujących przykładach albo analogicznie do tego. Związki wyjściowe dla związków o wzorze 1 można na ogół wytwarzać w sposób następujący.

Jeżeli X oznacza grupę -NR¹ CO, to odpowiednia glikaminę, to jest 1 -amino- 1-dezoksypochodną cukru, o dpowiedniąR¹-podstawioną glikaminę albo tris-/hydroksymetylo/-metyloaminę można poddawać reakcji z odpowiednim kwasem karboksylowym. W tym celu kwas karboksylowy aktywuje się metodami znanymi w chemii peptydów, jak np. jako mieszany bezwodnik albo jako aktywny ester, w niektórych przypadkach do sprzęgania można też stosować prosty ester albo lakton.

RLpodstawione glikaminy można bezpośrednio poddawać reakcji, albo glikaminy można poddawać sprzęganiu i następnie derywatyzować za pomocą R¹.

Pochodne mocznika albo tiomocznika (X oznacza grupę -NHCONH- albo NHCSNH-) można otrzymywać np. bezpośrednio przez reakcję izocyjanianu albo izotiocyjanianu z odpowiednią glikaminą, odpowiednią podstawioną glikaminą albo tris-/hydroksymetylo/-metyloaminą.

Sulfonamidy (X oznacza grupę -NHSO₂-) można w zasadzie wytwarzać drogą reakcji aktywowanego związku sulfonylowego -SO₂Z (np. chlorku sulfonylu) z odpowiednią glikaminą, odpowiednią podstawioną glikaminą albo tris-/hydroksymetylo/-metyloaminą.

Analogiczne etery (X=O) otrzymuje się drogąreakcji glicytolu z fenolem albo alkoholem benzylowym lub allilowym. Według znanych w zasadzie metod tworzenia eterów można aktywować jedną z grup hydroksylowych (np. według Mitsunobu), albo do reakcji można stosować aktywowany równoważnik hydroksylowy (jak np. halogenek allilowy lub benzylowy). Związki aminowe (X=NR’) otrzymuje się znanymi metodami, np. drogąreakcji aminoglicytolu z aktywowanym związkiem aromatycznym.

Związki według wynalazku hamują migracje i proliferację komórek mięśni gładkich ścian naczynia. Można je więc stosować do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku spowodowanych stwardnieniem tętnic zmian w ścianach naczyń, zwłaszcza do zapobiegania nawrotowi zwężenia po wieńcowej lub obwodowej plastyce naczyń albo po operacjach przepływu omijającego. W zasadzie substancje te można stosować do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku wszelkich schorzeń, w których migracje lub proliferacja komórek mięśni gładkich odgrywa rolę.

W przeciwieństwie do heparyny związki te nie mająjednak aktywności AT_m (antytrombina III) i w związki z tym nie wykazują działania hamującego wobec czynników krzepnięcia Ha i Xa. W związku z tym ich działanie hamujące krzepnięcie krwi jest o wiele mniejsze niż w przypadku heparyny i wobec tego ryzyko krwawienia w terapii tymi substancjami jest minimalne.

Ponieważ wiążące heparynę proteiny odgrywają ważną rolę w przypadku różnych chorób, heparyno-podobne substancje, takie jak związki omówione w tym opisie patentowym, można dodatkowo stosować do leczenia tych chorób, np. przyswajanie różnych wirusów (opryszczka, HIV) ulga zahamowaniu przez takie substancje, zakrzepica tętnicza, (vWF, adhezj a płytek) ulega zahamowaniu dzięki takim substancjom, można też zmniejszać aktywację układu dopełniaczowego, (np. przy reperfuzjii) i hamować różne czynniki wzrostu lub cytokiny (np. bFGF w nowotworach).

Farmakologiczną czynność związków według wynalazku można wykazać na podstawie niżej opisanych testów.

Czynność przeciwproliferacyjna

Przeciwproliferacyjną czynność substancji wyraża się jako wartość η, która oznacza wartość porównawczą wobec odpowiedniej aktywności heparyny i którą oznacza się w kulturach komórkowych w sposób następujący.

Komórki mięśni gładkich szczura nanosi się na płytki do hodowli komórek z gęstością δχΙΟ³ komórek na zagłębienie (pożywka: DMEMz 10% FCS, hodowanie w temperaturze 37°C i przy 5% CO2). Po upływie 4 godzin określa się liczbę komórek, które ulegały adhezji i dodaje testowane substancje (100 pg/ml, rozpuszczone w wodzie). Jako kontrolę stosuje się a/komórki, którym nic nie dodano, i b/ heparynę (100 pg/ml). Następnie komórki poddaje się inkubacji w ciągu 48 godzin, po czym ponownie określa liczbę komórek.

Z wartości tych oblicza się hamowanie wzrostu komórek ”i”, to jest obniżenie wzrostu komórek w procentach w stosunku do próby kontrolnej.

. ___ μ substancji , i= 100- · 100 μ kontroli przy czym wzrost μ oblicza się, jak niżej

At/d/ ^/t,/ ^/d/ przy czym Z oznacza liczbę komórek.

Wreszcie wylicza się η - względną aktywność hamującą - która wyraża aktywność substancji (przy 100pg/ml) w porównaniu z aktywnością heparyny przy tym samym stężeniu w takim samym teście:

__ ^substancji

Γ1 — ~ heparyny

180 273

Hamowanie krzepnięcia krwi

Działanie hamujące krzepnięcie krwi oznacza się w sposób następujący:

Hamowanie trombiny lub czynnika Xa w testowaniu substratu chromogenowego (Teien i inni, Thrombosis Research 10,399-419 (1977).

Oznaczanie prowadzi się w Cobas-Bio odśrodkowym spektrofotometrze automatycznym. Stosowany roztwór buforowy składa się z 50 mM buforu Tris, 180 mM NaCl, 7,5 mM EDTA-Na₂, 1%PEG 6000 i 0,02% Tween-80, pH 8,4. Testowany roztwór składa się z 50 pl buforu, 30 pi antytrombiny HI (lU/ml, Kabi-Diagnostica) i 20 pl osocza, które zawiera różne stężenia testowanych związków. W automatycznym analizatorze do kuwety testowej wprowadza się 30 pl badanego roztworu i 20 pl wody z 180 pl trombiny (lU/ml, reagenttrombiny Roche Basel). Inkubację prowadzi się w ciągu 240 sekund w temperaturze 37°C, po czym dodaje 60 pl S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-NH.pNA, Kabi-Diagnostica, Mondal, Szwecja, 0,75 mM w wodzie) i 20 pl wody. Prowadzi się uwalnianie p-nitroaniliny (pNA) w ciągu 60 sekund przy 405 nm w odstępach 10-sekundowych w porównaniu z wodąjako ślepąpróbą Działanie hamujące podaje sięjako IC₅₀, to jest jako stężenie [pg/ml], przy którym amidolityczna atkywność trombiny w porównaniu z wartością kontrolną osocza ulega obniżeniu o 50%.

W analogiczny sposób mierzy się hamowanie czynnika Xa, przy czym stosuje się roztwór czynnika Xa (2,8 nkat/ml i 2 nM S-2222/Bz-CO-Ile-Glu-Arg-NH.pNA, Kabi-Diagnostica) w wodzie zamiast trombiny względnie S-2238.

W poniższej tabeli podaje się wyniki wyżej opisanych testów dla reprezentatywnej liczby związków o wzorze 1.

T abela

Przykład	Działanie przeciwproliferacyjne r,	Działanie przeciwkoagulacyjne ICjo (pg/ml)
Trombina	Czynnik Xa
I	0,6	>1000	>1000
in	1,5	>1000	>1000
IV	0,3	>1000	>1000
VI	1,5	>1000	>1000
X	1,5	>1000	>1000
XI	1,0	>1000	>1000
XII	0,9	>1000	>1000
XIV	0,6	>1000	>1000
XVI	0,7	>1000	>1000
XXVI	1,5	>1000	>1000
ΧΧΧΠΙ	0,8	>1000	>1000
XXXIV	0,4	>1000	>1000
XXXVII	0,7	>1000	>1000
LVI	2,2	>1000	>1000
LXV	0,8	>1000	>1000
LXVII	1,0	>1000	>1000
LXVIII	1,1	>1000	>1000
LXXXV	2 1	>1000	>1000
XCIII	l,o	>1000	>1000
Heparyna	1,0	1,9	2,7

180 273

Wyniki testów wykazują, że związki według wynalazku wykazują działanie przeciwproliferacyjne odpowiadające (albo zbliżone) względnie większe od działania heparyny, natomiast w przeciwieństwie do heparyny nie wykazują żadnego albo znacznie mniejsze działanie przeciwkoagulacyj ne.

Środki lecznicze zawierające związki według wynalazku można podawać dojelitowo, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji albo zawiesin, albo doodbytniczo, np. w postaci czopków. Korzystnie jednak stosuje się podawanie pozajelitowe, np. w postaci roztworów iniekcyjnych.

Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek, żelatynowych substancję czynną można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi podłożami. Jako podłoża takie do tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można na przykład stosować laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako podłoże nadają się np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole, w zależności od właściwości substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych podłoże może w ogóle nie być potrzebne. Do wytwarzania roztworów i syropów jako podłoże nadaje się np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza, do roztworów iniekcyjnych stosuje się np. wodę, alkohole, poliole, glicerynę i oleje roślinne, do czopków nadająsię np. oleje naturalne i utwardzone, woski, tłuszcze i półstałe i ciekłe poliole.

Preparaty farmaceutyczne mogąpoza tym zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, substancje słodzące, barwniki, substancje aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające albo przeciwutleniacze. W przypadku podawania dojelitowego resorpcję substancji czynnej można podwyższać za pomocą liposomów.

Dawkowanie substancji czynnej może się zmieniać w szerokich granicach i należy je naturalnie w każdym przypadku dopasowywać do indywidualnych warunków. Na ogół przy podawaniu pozajelitowym stosuje się dawkę około 0,1-100 mg/kg, korzystnie około 1,5-15 mg/kg dziennie dla osobników dorosłych, przy czym jednak podaną wyższągranicę można też przekraczać, jeśli się to okaże wskazane.

Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach.

Przykład I. A. Do zawiesiny 4,33 g kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego w 5 ml wody i 20 ml acetonu dodaje się w temperaturze 0-5°C w ciągu 15 minut 6,2 ml trietyloaminy w 50 ml acetonu. W temperaturze -5°C do 0°C wprowadza się następnie 4,8 g chloromrówczanu etylu w 30 ml acetonu. W ciągu 20 minut w temperaturze 0-5°C wkrapla się roztwór 8,33 g D-glukaminy (1-amino-1-dezoksy-glucytolu) w 50 ml wody. Następnie miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa w ciągu 2 godzin do temperatury 50°C. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, acetyluje w temperaturze pokojowej za pomocą bezwodnika octowego w pirydynie w ciągu 17 godzin i ponownie odparowuje, Pozostałość poddaje się ekstrakcyjnej obróbce za pomocą wody z lodem i chlorku metylenu. Fazę organicznąprzemywa się roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Frakcje zawierające produkt roztwarza się w chlorku metylenu i doprowadza do krystalizacji za pomocą metanolu. Bezbarwne kryształy odsącza się na nuczy i przemywa metanolem i zimnym eterem. Do zawiesiny 5,0 g tego produktu w 75 ml dioksanu i 50 ml metanolu wprowadza się 3 ml świeżo sporządzonego roztworu met ano łanu sodu (2% Na w metanolu) i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut chłodząc lodem. Osad bis-D-glucyt-l-yloamidu kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego odsącza się na nuczy, przemywa metanolem/dioksanem 1:1 i suszy.

(o)²⁰ _d = -14° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 543,4 (M+H)⁺.

B. Zawiesinę 1,1 g bis-D-glucyt-l-yloamidu kwasu naftaIeno-2,6-dikarboksyIowego i 5,6 g związku kompleksowego trójtleńku siarki i trimetyloaminy w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze 70-75°C. Po ochłodzeniu mieszaninę traktuje się 6,56 g octanu sodu w 50 ml wody i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w wodzie

180 273 i nastawia wartość pH za pomocą rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodowego na 7-8. Roztwór odparowuje się i oczyszcza w wodzie destylowanej za pomocą chromatografii żelowej (Sephadex^R LH20). Frakcje zawierające produkt poddaje się lifilizacji i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego.

(a)²⁰D - -7,4° (c=0,5; woda), MS: m/z = 1562,0 (rekonstruowane M).

Przykład Π. A. Do zawiesiny 4,03 g kwasu (E)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego w 37,5 ml acetonitrylu, i 37,5 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze -10°C 4,6 ml trietyloaminy i 4,3 ml estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego i w temperaturze -4°C do 0°C miesza się w ciągu 50 minut w atmosferze argonu. Następnie wkrapla się roztwór 6,79 g D-glukaminy w 20 ml wody i 10 ml acetonitrylu. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu 16 godzin w temperaturze 50°C, po czym odparowuje, a pozostałość poddaje acetylowaniu za pomocą bezwodnika octowego w pirydynie. Obróbkę, rozdzielanie i deacetylowanie prowadzi się w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glicyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -2,6° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 595,4 (M+H)⁺.

B. Zawiesinę 0,59 g bis-(D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego i 2,78 g związku kompleksowego trójtlenku siarki i trimetyloaminy w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze 70-75°C. Po ochłodzeniu gómąfazę dekantuje się. Pozostałość traktuje się 1,64 g octanu sodu w 20 ml wody i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w wodzie, ponownie odparowuje i oczyszcza w wodzie destylowanej drogąchromatografii żelowej (Sephadex^RLH20). Frakcje zawierające produkt poddaje się liofilizacji i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-4,4'-diakrboksylowego.

(a)²⁰ _D ⁼ -5,6° (c=0,5; woda), MS: m/z = 1614,5 (rekonstruowane M).

Przykład ΙΠ. A. Do zawiesiny 1,34 g kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksyłowego w 12,5 ml acetonitrylu, i 12,5 ml tetrahydrofuranu i 12,5 ml dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze -10°C 2,0 ml trietyloaminy i 1,44 ml estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego w 5 ml tetrahydrofuranu i miesza w temperaturze -15°C do 20°C w ciągu 20 minut w atmosferze argonu. Następnie dodaje się 2,27 g D-glukaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu 18 godzin w temperaturze 45°C, po czym odparowuje się i pozostałość acetyluje za pomocą bezwodnika octowego w pirydynie. Po obróbce, rozdzielaniu i deacetylowaniu w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje się bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -3,8° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 595,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -3,5° (c=0,4; woda), MS: m/z 1615,5 (rekonstruowane M).

Przykład IV. Do roztworu 3,34 g 4,4'-sulfonylo-bis-(estru metylowego kwasu benzoesowego) w 100 ml absolutnego metanolu wprowadza się 7,24 g D-glukaminy i ogrzewa w ciągu 4 dni pod chłodnicą zwrotną, Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odsącza się nanuczy i suszy. Prowadzi się acetylowanie, chromatografię i deacetylowanie analogicznie do przykładu IA i otrzymuje bis-D-glicyt-l-yloamidu kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -7,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 633,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -3,5° (c=0,4; woda), MS: m/z 1652,5 (rekonstruowane M).

Przykład V. Roztwór 1,472 g 4,4'-(fenyleno-l,4-dioksy)-difenolu w 10 ml dimetyloformamidu wkrapla się powoli z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5 °C do zawiesiny 0,48 g dyspersji wodorku sodu w 10 ml dimetyloformamidu i następnie miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się 2,0 g estru etylowego kwasu 2-bromo-pro

180 273 pionowego rozpuszczonego w 10 ml dimetyloformamidu w ciągu 5 minut i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 100°G. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml wody z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, fazę w chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża.

Tak otrzymany oleisty surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml metanolu i 10 ml 4N roztworu wodorotlenku potasu i ogrzewa w ciągu 4 godzin pod. chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu większą część metanolu oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, po czym zakwasza się rozcieńczonym wodnym kwasem solnym i odsącza utworzony osad. Otrzymuje się kwas 2-[4-[4-[4-(l-karboksy-etoksy)-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowy w postaci mieszaniny postaci racemicznych i mezo jako białe kryształy o temperaturze topienia 135-136°C.

B. Do zawiesiny 0,877 g kwasu 2-[4-[4-(4-(l-karboksy-etoksy)-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowego w 10 ml acetonitrylu wprowadza się z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5°Ć, 0,5 ml 4-metylomorfoliny i intensywnie miesza w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 0,704 g stałej 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny i miesza dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C. Następnie dodaje się 0,725 g D-glukaminy i następnie 10 ml dimetyloformamidu i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowe, po czym mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się wodą i kilkakrotnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C Tak otrzymany surowy produkt poddaj e się chromatografii na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-18 za pomocą wody i następnie wody ze wzrastającym udziałem metanolu. Po odparowaniu odpowiednich frakcji i wysuszeniu w temperaturze 50°Ć wpróżni otrzymuje się D-glucyt-l-yloamidkwasu2-[4-[4-[4-(l-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-etoksy)-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowego jako mieszaninę 3 diastereomerów w postaci białego proszku. MS: m/z 765,4 (M+H)⁺.

C. Otrzymany wyżej D-glucyt-l-yloamid kwasu 2-(4-(4-(4-( 1-D-glucyt-1-ylokarbamoilo-etoksy)-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB do soli dekasodowej 2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu kwasu 2-(4-(4-(4-(1-(2,3,4,5,6penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-etoksy]-fenoksy]-fenoksy]-fenoksy]-propionowego (mieszanina 3 diastereomerów).

(a)²⁰ _D = -5,7° (c=0,6; woda), MS: m/z 1785,5 (rekonstruowane M).

Przykład VI. Do zawiesiny 0,660 g kwasu 8,8'diapo-T, T-karoteno-8,8'-dikarboksylowego w 10 ml acetonitrylu wprowadza się z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5 °C, 0,5 ml 4-metylomorfoliny i miesza intensywnie w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 0,705 g stałej 2-chloro-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyny i miesza dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C. Następnie dodaje się 0,73 g D-glukaminy i potem 10 ml dimetyloformamidu i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąi kilkakrotnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C. Następnie dodaje się 40 ml wody i 3 ml trietyloaminy, krótko gotuje i sączy przez 0,8μ filtr z celulozy. Pozostałość na filtrze przemywa się wodąi suszy w temperaturze 60°C w próżni. Otrzymuje się bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,11,15-tetrametylo-heksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodikarboksylowego w postaci białego proszku. MS: m/z 655,6 (M+H)⁺.

B. Bis-D- glucyt-l-yloamid kwasu (2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,ll,15-tetrametyło-heksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodikarboksylowego przeprowadza się analogicznie do przykładu IB w sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,ll,15-tetrametylo-heksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -4,3° (c=l,0; woda).

Przykład VII. A. Do zawiesiny 27,0 g D-glukaminy w 500 ml suchego dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze 5-10°C w ciągu 1 godziny porcjami 24,9 g izocyjanianu 4-nitro-fenylowego. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 800 ml metanolu. Otrzymany osad odsącza się na nuczy, przemywa metanolem i eterem i suszy, po czym zawiesza w 350 ml wody, odsącza na nuczy, przemywa wodąi suszy. Otrzymuje się 1-D-gliucy t-1 -ylo-3-(4-nitro-fenylo)-mocznik.

180 273 (a)²⁰ _D = -17,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 346,2 (M+H)⁺.

B. Do roztworu 18 g l-D-glucyt-l-yło-3-(4-nitro-fenylo)-mocznika w 250 ml pirydyny wprowadza się 125 ml bezwodnika octowego, miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa wodą z lodem, 2N wodnym kwasem siarkowym, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Ten surowy produkt rozpuszcza się w 300 ml etanolu i 160 ml IN kwasu chloromrówkowego i uwodornia nad 2,9 g 10% palladu osadzonego na węglu aktywnym w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1,1 χ 10⁵ Pa. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną odsącza się na nuczy i przemywa etanolem/wodą. Przesącz zatęża się, roztwarza w octanie etylu i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i frakcje zawierające produkt krystalizuje się z chlorku metylenu/eteru/heksanu. Otrzymuj e się 1 -(4-amino-fenylo)-3 -(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucy t-1 -y lo)-mocznik.

(^a) d ~ +13,8° (c=0,5; chloroform), MS: m/z = 526,3 (M+H)⁺.

C. Do roztworu 2,1 g l-(4-aminofenylo)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-mocznika w 10 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 5-10°Cl,6ml 4-metylomorfoliny i 410 mg dichlorku kwasu izoftalowego. Następnie miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej po czym wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Frakcje zawierające produkt odparowuje się i deacetyluje w sposób opisany w przykładzie IA. Otrzymuje się N ,Ν'-bis- [4-[3 -(D-glucyt-1 -ylo)-ureido]-feny lo]-izoftalamid.

(a)²⁰ _D = -10,0° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 760,5 (M)⁺.

D. N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamidu.

(a)²⁰ _D = +1,2° (c=0,5; woda), MS: m/z = 1781,0 (rekonstruowane M).

Przykład VIII. A. Do roztworu 1,74 g diizocyjanianu tolueno-2,4-diylowego w 50 ml dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze Ó°C 3,8 g D-glikaminy i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się w wysokiej próżni. Pozostałość traktuje się 100 ml metanolu, miesza w ciągu 30 minut i odsącza na nuczy. Osad na nuczy przemywa się metanolem i eterem, suszy i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-l,l'-(tolueno-2,4-diylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -12,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z =537,3 (M)⁺.

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-l,r-(tolueno-2,4-diylo)-dimocznikpoddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje się sól dekasodową 3,3'-bis(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,1 '-(tolueno-2,4-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -1,4° (c=0,5; woda), MS: m/z = 1556,5 (rekonstruowane M).

P r z y k ł a d IX. A. Do roztworu 0,96 g diizotiocyjanianu 1,4-fenylenowego w 30 ml dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze 0°C 1,9 g D-glukaminy i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się w wysokiej próżni. Pozostałość zadaje się 50 ml metanolu, miesza do powstania jednorodnej zawiesiny i odsącza się na nuczy. Osad na nuczy przemywa się metanolem i eterem, suszy i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-l,l'-(benzeno-1,4-diy lo)-ditiomocznik.

(a)²⁰ _D = -17,8° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 555,3 (M⁺).

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-l,l'-(benzeno-l ,4-diylo)-ditiomocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucy t-1 -ylo)-1,1 '-(benzeno-1,4-diy Io)-ditiomocznika.

(a)²⁰ _D = +4,2° (c=0,5; woda), MS: m/z = 1574,5 (rekonstruowane M).

PrzykładX. Roztwór 0,2 soli dekasodowej bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego (przykład II) w 15 ml wody uwodornia się

180 273 w obecności 10% palladu osadzonego na węglu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przesącz zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie jonowymiennej i otrzymuje sóldekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yłoamidu) kwasu 4,4'-etyleno-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -4,8° (c=0,4; woda), MS: m/z = 1616,5 (rekonstruowane M).

PrzykładXI.Do roztworu 14,5 g D-glukaminy w 120 ml wody dodaj e się roztwór 11,4 g chlorku naftaleno-l,5-disulfonylowego w 300 ml octanu etylu. Do energicznie mieszanej mieszaniny wkrapla się w ciągu 4 godzin 80 ml 1,0 N roztworu wodorotlenku sodu. Po upływie 20 godzin mieszania w temperaturze pokojowej fazę wodną oddziela się, przemywa raz 100 ml octanu etylu i zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C. Lepką pozostałość odparowuje się trzykrotnie azeotropowo z porcjami po 50 ml toluenu, po czym roztwarza się w roztworze 300 ml pirydyny i 100 ml bezwodnika octowego i ogrzewa w ciągu 8 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjnąponownie zatęża się do sucha i rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organicznąprzemywa się wodąi roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odwirowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąheksanu/octanu etylu, 5,6 g oczyszczonego produktu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i zadaje 2 mg sodu. Po 16 godzinach mieszania nierozpuszczony osad odsącza się. Osad ten suszy się w temperaturze 50°C w wysokiej próżni i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu naftaleno-l,5-disulfonowego. MS: m/z 615 (M+H)⁺, 637 (M+Na)⁺.

B. Roztwór 2,78 g bis-D-glucyt 1-yloamidu kwasu naftaleno-l,5-disulfonowego i 8,8 g związku kompleksowego trójtlenku siarki i trimety loaminy w 75 ml absolutnego dimetyloformamidu miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze 80°C. Roztwór reakcyjny odparowuje się w temperaturze 50-60°C, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości wody. Następnie dodaje się 6,5 g octanu sodu i ponownie odparowuje do sucha. Odparowywanie z porcjami po 5 ml wody powtarza się trzykrotnie. Surowy produkt rozpuszcza się w wodzie i poddaje żelowej chromatografii na Sephadex^R SP 25 i Sephadex^R LH 20, otrzymując sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu)kwasu naftaleno-l,5-disulfonowego. MS: m/z 1635 (rekonstruowane M).

Przykład XII. A.Do 11,6g2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitolu,7,23 g4-nitrofenolu, i 16,4 g trifenylofosfiny w450 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w atmosferze argonu, mieszając roztwór 8,94 ml azodikarboksylanu dietylowego w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze najwyżej 10°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompki wodnej, po czym pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/chlorku metylenu. Otrzymuje się 2,3:4,5-di-O-izopropylideno-l-O-(4-nitrofenylo)-D-arabinitol, który przekrystalizowuje się z heksanu, dając produkt o temperaturze topnienia 63-65°C.

B. 9,29 g 2,3:4,5-di-O-izopropyhdeno-l-O-(4-nitrofenylo)-D-arabinitolu redukuje się drogą katalitycznego uwodorniania za pomocą2,1 g Pd na węglu (10%) w metanolu. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik oddestylowuje w próżni strumieniowej pompki wodnej, otrzymując l-0-(4-amino-fenylo)-2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitol. MS: m/z 323 (M⁺).

C. 1,36 g l-O-(4-aniino-fenylo)-2,3:4,5-di-O-izopropylideno-l-D-arabinitolu w 30 ml chlorku poddaje się reakcji z 0,42 g dichlorku izoftaloilu z dodatkiem 1,38 ml trietyloaminy w temperaturze 5°Ć w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompki wodnej, a surowy produkt przekrystalizowuje się z chlorku metylenu/heksanu. Otrzymuje się N,N'-bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-izoftałamid. MS: m/z 777,4 (M+H)⁺.

D. 1,30 g N,N'-bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-izoftalamidu w 20 ml dioksanu miesza się z 1,4 ml kwasu trifluorooctowego z dodatkiem 2,8 ml wody destylowanej w ciągu 3 godzin pod chłodnicązwrotną. Dodaje się 2 porcje po 50 ml toluenu i każdorazowo zatęża w próżni strumieniowej pompki wodnej. Tak otrzymaną pozostałość suszy się w ciągu 4 godzin w wysokiej próżni w temperaturze pokojowej nad pięciotlenkiem fosforu.

180 273

Otrzymuje się N,N'-bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenylo)-izoftalamid, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

E. 0,7 g N,N'-bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenylo)-izoftalamidu poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki z trimetyloaminą, Otrzymuje się sól oktasodową N,bF-bis-[4-(2,3,4,5-tetra-O-sułfo-D-arabinit-1 -yloksy)-feny lo]-izoftalamidu. MS: m/z 1433 (rekonstruowany M).

Przykład XHL A. Kwas tereftalowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA, otrzymując N.N-bis-D-glucyt-l-ylo-tereftalamid.

(a)²⁰ _D = -10,0° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 491,7 (M-H)‘.

B. N,N'-bis-D-glucyt-l-ylo-tereftalamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB, otrzymując sól dekasodowąN,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-tereftalamidu.

(a)²⁰ _D = -9,0° (c=0,5; woda).

P r zy k ł a d XIV. A. Kwas izoftalowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA, otrzymując N,N'-bis-D-glucyt-l-ylo-izoftalamid.

(a)²⁰ _D = -12,5° (c=0,4; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 493,4 (M+H)⁺.

B. N,N'-bis-D-glucyt-l-ylo-izoftalamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie HB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-ylo)-izoftalamidu.

(^a)²°D “ ‘9,5° (c=0,4; woda), MS: m/z 1512,5 (rekonstruowane M).

Przykład XV.A.Kwasbenzofenono-4,4'dikarboksylowyiD-glukaminępoddajesię reakcji w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-karbonylodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -7,0° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 597,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-karbonylo-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB, otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 4,4'-karbonylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -7,8° (c=0,5; woda).

Przykład XVI. A. Kwas difeny lometano-4,4'dikarboksylowy i D-glukaminę poddaj e się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-metylenodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D - -6,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 583,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-metyleno-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB, otrzymując sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 4,4'-metyleno-dibenzoesowego.

(cc)²⁰ _D = -6,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1602,5 (rekonstruowane M).

Przykład XVII. A. Kwas 4,4'-oksy-dibenzoesowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-oksy-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D ⁼ -5,8° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 585,2 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-oksy-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 4,4'-oksy-dibenzoesowego.

(α^θϋ ⁼ -5,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1604,5 (rekonstruowane M).

Przykład XVIII. A.Kwas4,4'-(heksafluoro-propano-2,2-diylo)-dibenzoesowyiD-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-(heksafluoro-propano-2,2-diylo)-dibenzoesowego.

(a)²^ = -5,6° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 719,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-(heksafluoro-propano-2,2-diylo)-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 4,4'-(heksafluoro-propano-2,2-diylo)-dibenzoesowego.

(α)²% = -4,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1738,5 (rekonstruowane M).

Przykład XIX. A. Kwas bifenylo-4,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób Opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu bifenylo-4,4'-dikarboksylowego.

(0)²% = -4,6° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 569,2 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-1 -yloamid kwasu bifenylo-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu bifenylo-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -6,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 1588,5 (rekonstruowane M).

Przykład XX. A. Kwas naftaleno-1,4-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu naftaleno-1,4-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -8,6° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 963,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-1 -yloamid kwasu naftaleno-1,4-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu wsposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu naftaleno-1,4-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D “ -14,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1562,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXI. A. Kwas (4-karboksy-fenoksy)-octowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje N-D-glucyt-l-ylo-4-(D-glucyt-l-ylokarbamoilometoksy)-benzamid.

(a)²⁰ _D = -10,8° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z = 523,4 (M+H)⁺.

B. N-D-glucyt-l-ylo-4-(D-glucyt-l-ylokarbamoilometoksy)-benzamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową N-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-gIucyt-l-yIokarbamoilometoksy)-benzamidu.

(α)^Μ _ο = -14,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1562,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXIL A. Kwas 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksyIowego.

(a)²⁰ _D = -2,5° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 595,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje się sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sułfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego.

(a^°_D ⁼ -7,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 1614,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXIII. A.Kwas 1,1',4',r-terfenylo-4,4-dikarboksylowyiD-glukaminępoddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie III A i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamidu kwasu Ι,Γ, 4',r-terfenylo-4,4-dikarboksylowego. MS: m/z 645,6 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu Ι,Γ, 4',r-terfenylo-4,4-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje się sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu Ι,Γ, 4',r-terfenylo-4,4’-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = 5,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1665,0 (rekonstruowane M).

Przykład XXIV. A. Kwas(2E,4E,6E)-2,7-dimetyIo-okta-2,4,6-trienodikarboksylowyi D-glukaminę poddaje się reakcji analogicznie do przykładu VIA i otrzymuje bis-D-glucyt-1 -yloamid kwasu (2E, 4E, 6E)-2,7-dimetylo-okta-2,4,6-trienodikarboksylowego w postaci białego proszku. MS: m/z 523,4 (M+H)⁺.

B. Otrzymany wyżej bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (2E, 4E, 6E)-2,7-dimetylo-okta-2,4,6-trienodikarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (2E, 4E, 6E)-2,7-dimety- lo-okta-2,4,6-trienodikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -6,3° (c=0,7; woda).

Przykład XXV. A. 1,51 g kwasu 4-(aminometylo)-benzoesowego i 2,76 g węglanu potasu rozpuszcza się w 40 ml wody drogąogrzewania. Następnie dodaje się zawiesinę 1,72 g chlorku 4,4'-sulfonylo-dibenzoilu w 40 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się intensywnie w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem, wygotowuje w wodzie i sączy przez 0,8 μ filtr celulozowy. Osad na filtrze ponownie wygotowuje się w rozcieńczonym kwasie solnym i jeszcze raz sączy przez 0,8 μ filtr celulozowy. Otrzymuje się bis-(4-karboksy-benzyloamid) kwasu 4,4'-suflonylo-dibenzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów. MS: m/z 571,3 (M-H)’.

B. Analogicznie do przykładu VIA z bis-(4-karboksy-benzyloamidu) kwasu 4,4'-suflonylo-dibenzoesowego i D-glukaminy otrzymuje się bis-(4-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo-benzyloamid) kwasu 4,4'-suflonylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰!) = -4,0° (c=0,4; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 899,4 (M+H)⁺.

C. Wyżej otrzymany bis-(4-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-benzyloamid) kwasu 4,4'-suflonylo-dibenzoesowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodowąbis-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-benzyloamidu] kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -3,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1920,0 (rekonstruowane M).

Przykład XXVI. A. Diizocyjanian to!ueno-2,6-diylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIIA i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-l,r-(tohieno-2,6-diylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -8,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 537,5 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-l,r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznikpoddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1, r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -1,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1556,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXVII. A. Diizocyjanianbenzeno-1,3-diylo-di-metylenowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIIA i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-1 -ylo-1, l'-(benzeno-1,3-diylo-dimetyleno)-dimocznik.

(a)²⁰ _D ~ -4,0° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 551,6 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-l,l'-(benzeno-l,3-diylo-dimetyleno)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3 3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-ylo)-1, l'-(benzeno-1,3-diylo-dimety leno)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -1,6° (c=0,6; woda), MS: tri/z 1556,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXVIII.A.2,2'-dichloro-4,4'-metyleno-bis-fenyloizocyjanianiD-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIIA i otrzymuje 3,3'-D-glucyt-l-ylo-1, r-(3,3'-dichloro-4,4'-metyleno-difenylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -7,5° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 681,4 (M+H)⁺.

B. 3,3'-D-glucyt-l-ylo-l,r-(3,3'dichIoro-4,4'metyleno-difenylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1,1-(3,3'-dichloro-4,4 -mety leno-difenylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = +0,8° (c=0,5; woda), MS: m/z 1702,0 (rekonstruowane M).

Przykład XXIX. A. 4,4'-(3,3'-Dimetylo-bifenylo-diylo)-diizocyjanian i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIIA i otrzymuje 3,3'-D-glucyt-l-ylo-1, r-(3,3'-dimetylo-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -15,5° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 627,3 (M+H)⁺.

B. 3,3'-D-glucyt-l-ylo-l,r-(3,3'dimetylo-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1, Γ-(3,3'-dimetylo-bifeny lo-4,4'-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = +1,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1647,0 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład XXX. A. (3,3'-Dimetoksy-bifenylo-4,4'-diylo)-diizocyjanianiD-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIIA i otrzymuje 3,3'-D-glucyt-1 -y lo-1,1 '-(3,3'-dimetoksy-bifeny lo-4,4'-diylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -10,0° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 659,3 (M+H)⁺.

B. 3,3'-D-glucyt-l-ylo-l,r-(3,3'dimetoksy-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-ghicyt-1-yło)-1, Γ-(3,3'-dimetoksy-bifeny lo-4,4'-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = +1,6° (c=0,5; woda).

Przykład XXXI. A. 4,4'-(3,3'-dichloro-bifenylo-diylo)-diizocyjanian i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΥΙΠΑ i otrzymuje 3,3'-D-glucyt-l-ylo-l,r-(3,3'-dichloro-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznik. MS: m/z 667,4 (M+H)⁺.

B. 3,3'-D-glucyt-l-ylo-l,r-(3,3'dichloro-bifenylo-4,4'-diylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(3,3'-dichloro-bifenylo^4,4'-diylo)-dimocznika.

(a)²^ = +4,6° (c=0,5; woda).

Przykład XXXII. A. 4,4'-difcnylometano-diizocyjanian i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VHLA i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-l,l'-(4,4'-metyleno-difenylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D = -13,2° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 613,4 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-l,r-(4,4'-metyleno-difenylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodową l,l'-(-4,4'-metylenodifenylo)-3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -0,8° (c=0,5; woda).

Przykład XXXIII. A. l-(4-Aminofenylo)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-mocznik i dichlorek tereftaloilu poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIC i otrzymuje N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-1 -ylo)-ureido]-fenylo]-tereftalamid.

B. N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-bis- [4- [3 -(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-gIucyt-1 -ylo)-ureido] -feny lo] -izoftalamidu.

(a)²⁰ _D = -0,0° (c=0,l; woda), MS: m/z 1781,0 (rekonstruowane M).

Przykład XXXIV. A. l-(4-Aminofenylo)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-mocznik i dichlorek kwasu fiimarowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VIIC i otrzymuje N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-fumaramid.

(a)²⁰ _D = -12,5° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 711,4 (M+H)⁺.

B. N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-fumaramid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-fumaramidu.

(a)²⁰ _D = +1,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1731,0 (rekonstruowane M).

Przykład XXXV. A. Sól disodową kwasu 3,3'-diizocyjaniano-E-stylbeno-2,2'-disulfonowego i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΧΑ i otrzymuje sól disodową kwasu (E)-4,4'bis-(3-D-glucyt-l-ylo-tioureido)-stylbeno-2,2'-disulfonowego.

(a)²⁰ _D = -16,4° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 860,0 (M)⁺.

B. Sól disodowąkwasu (E)-4,4'-bis-(3-D-glucyt-l-ylo-tioureido)-stylbeno-2,2'-disulfonowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową kwasu (E)-4,4'-bis-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-tioureido]-stylbeno-2,2-disulfonowego.

(a)²⁰ _D = +2,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1880,5 (rekonstruowane M).

Przykład XXXVI. A. Do roztworu 1,92 gN-metylo-D-glukaminy i 1,36 g węglanu potasu w 15 ml wody wprowadza się 1 g dichlorku kwasu tereftalowego zawieszonego w 15 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się intensywnie w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem i następnie poddaje chromatografii na żelu

180 273 krzemionkowym LiChroprep RP-18 za pomocą wody i potem wody ze wzrastającym udziałem metanolu. Odpowiednie frakcje zatęża się i suszy w próżni, otrzymując N,Ν'-di-glucyt-l-ylo-N.N-dimetylo-tereftalamid w postaci bezbarwnych kryształów.

(a)²⁰ _D = -7,4° (c=0,5; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 521,2 (M+H)⁺.

B. Otrzymany wyżej N,N'-di-glucyt-l-ylo-N,N'-dimetylo-tereftalamid poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-dimetylo-N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-tereftalamidu.

(^a)²°D ⁼ -14,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1541,0 (rekonstruowne M).

Przykład XXXVII. A. Analogicznie do przykładu VB z kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego i N-metylo-D-glukaminy otrzymuje się bis-[(D-glucyt-l-yIo)-metylo-amid] kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego w postaci żółtawego proszku.

(a)²⁰ _D = -2° (c=0,4; sulfotlenek dimetylowy), MS: 623,4 (M+H)⁺.

B. Otrzymany wyżej bis-[(D-g!ucyt-l-ylo)-metylo-amid] kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową bis-[metylo-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu] kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = +2,2° (c=0,5; woda).

Przykład XXXVIIL A. Diizocyjanian tolueno-2,6-diylowy i N-metylo-D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie VHIA i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-3,3 '-dimetylo-1, l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik.

(a)²⁰ _D - +35,5° (c=0,2; sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 565,4 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-glucyt-l-ylo-3,3'-dimetylo-l,l-'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-dimetylo-3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yIo)-l,r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -1,6° (c-0,5; woda), MS: m/z 1584,5 (rekonstruowane .M).

Przykład XXXIX. A. Do roztworu 7,25 g D-glukaminy i 22 ml 1,0 N wodorotlenku sodu wprowadza się roztwór 3,66 g chlorku bifenylo-4,4'-disulfonylu w 100 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w ciągu 56 godzin w temperaturze pokojowej, po czym fazę wodną oddziela się i zatęża na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°C. Pozostałość odparowuje się trzykrotnie azeotropowo z porcjami po 50 ml toluenu, po czym acyluje za pomocą bezwodnika octowego w pirydynie. Obróbkę i oczyszczanie prowadzi się w sposób opisany w przykładzie ΧΙΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu bifenylo-4,4'-disulfonowego.

MS: m/z 640 (M-H)‘.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu bifenylo-4,4'-disulfonowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΧΙΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu)kwasubifenylo-4,4'-disulfonowego. MS: m/z 1661 (rekonstruowane M).

Przykład XL. A. 4,4'-oksy-bis-(chlorek benzenosulfonylu) poddaje się reakcji z D-glukaminą w sposób opisany w przykładzie ΧΙΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-oksy-dibenzenosulfonowego. MS: m/z 657 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-oksy-dibenzenosuifonowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΧΙΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 4,4'-oksy-dibenzenosulfonowego.

(a)²⁰ _D = +4,4° (c=l,0; woda).

Przykład XLI. A. 0,68 g l-O-(4-amino-fenylo)-2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitolu w 15 ml chlorku metylenu poddaje się reakcji z 0,21 g dichlorku tereftaloilu z dodatkiem 0,69 ml trietyloaminy w temperaturze 5°C w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompki wodnej, a surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu. Otrzymuje się N,N'-bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitol-l-yloksy)-fenylo]-tereftalamid. MS: m/z 778,4 (M+H)⁺.

180 273

Β. 0,77 .g Ν,Ν'-bis- [4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit- l-yloksy)-fenylo]-tereftalamidu w 15 ml dioksanu miesza się z 1,0 ml kwasu trifluorooctowego z dodatkiem 2 ml wody destylowanej w ciągu 18 godzin w temperaturze 50°C. Dodaje się 2 x 50 ml toluenu, każdorazowo zatęża w próżni strumieniowej pompki wodnej, a pozostałość suszy w wysokiej próżni w temperaturze 50°C nad pięciotlenkiem fosforu w ciągu 3 godzin. Otrzymuje się NjbT-bis^-D-arabinit-l-yloksy-fenyłoJ-tereftalamid, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

C. 0,3 g N,N'-bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenylo)-tereftalamidu, poddaje się analogicznie do przykłady IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki z trimetyloaminą. Otrzymuje się sól oktasodowąN,N'-bis-[4-(2,3:4,5-tetra-O-sulfo-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-tereftalamidu. MS: m/z 1432 (rekonstruowane M).

Przykład XLII. A.0,65 g 1 -O-(4-amino-fenylo)-2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitolu i 0,16 gN,N-karbonylo-diimidazolu w 15 ml tetrahydrofuranu miesza się w atmosferze argonu w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość zadaje wodą z lodem, ekstrahuje eterem, połączone fazy eterowe przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się l,3-bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopopylideno-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-mocznik, który przekrystalizowuje się z chlorku metylenu/n-heksanu. MS: m/z 673,4 (M+H)⁺.

B. 0,40 g l,3-bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-mocznika miesza się analogicznie do przykładu XHD z kwasem trifluorooctowym (50%) w 15 ml dioksanu w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną i poddaje obróbce w sposób analogiczny. Otrzymuje się l,3-bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenylo)-mocznik, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

C. 0,37 g l,3-bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenylo)-mocznika poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcj i ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki z trimetyloaminą Otrzymuje się sól oktasodową l,3-bis-[4-(2,3:4,5-tetra-0-sulfo-D-arabinit-l-yloksy)-fenylo]-mocznika. MS: m/z 1328 (rekonstruowane M).

Przykład XLHI. A. 0,995 g chlorku eteru monometylowego kwasu tereftalowego i 0,756 g estru metylowego kwasu 4-(aminometylo)-benzoesowego rozpuszcza się w 25 ml acetonu i zadaje 0,691 g bezwodnika węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość zadaje wodą i odsącza utworzone kryształy. Otrzymuje się ester metylowy' N-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-N-metylo-mono-amidu kwasu tereftalowego w postaci bezbarwnych kryształów. MS: m/z 327 (M⁺).

B. 0,99 g estru metylowego N-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-N-metylo-monoamidu kwasu tereftalowego rozpuszcza się w 10 ml acetonitrylu, zadaje 10 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zakwasza się IN kwasem solnym i odsącza utworzony osad. Tak otrzymany N-(4-karboksyfenylo)-N-metylo-monoamid kwasu tereftalowego stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.

C. Analogicznie do przykładu VB zN-(4- karboksyfenylo)-N-metylo-monoamidu kwasu tereftalowego i D-glikaminy otrzymuje się N-(D-glucyt-l-ylo)-N'-(4-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-fenylo)-N'-metylo-tereftalamid w postaci białego proszku. MS: m/z 626,4 (M+H)⁺.

D. Otrzymany wyżej N-(D-glucyt-l-ylo)-N'-(4-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-fenyIo)-N'-metylo-tereftalamid poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodowąN'-metylo-N-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-fenylo]-tereftalamidu.

(a)²⁰ _D = -5,7° (c=0,6; woda), MS: m/z 1645,5 (rekonstruowane M).

Przykład XLIV. A. Analogicznie do przykładu XLIIIA i XLIIIB z chlorku estru monometylowego kwasu tereftalowego i estru metylowego kwasu 4-aminobenzoesowego otrzymuje się N-(4- karboksy-fenylo)-monoamid kwasu tereftalowego w postaci bezbarwnego proszku. MS: m/z 284,1 (M-H)’.

180 273

Β. Analogicznie do przykładu VIA z N-(4- karboksy-fenylo)-monoamidu kwasu tereftalowego i D-glukaminy otrzymuje się N-(D-glucyt-l-ylo)-N'-(4-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-fenylo)-tereftalamid w postaci białego proszku. MS: m/z 612,4 (M+H)⁺.

C. Otrzymany wyżej N-D-gIucyt-l-ylo-N-(4-D-glucyt-l-yIokarbamoilo-fenylo)-tereftalamid poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową N-(2,3,4,5,6-penta-O-suIfo-D-glucyt-l-ylo)-N'-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-fenylo]-tereftalamidu.

(a)²⁰ _D = -6,1° (c=0,7; woda), MS: m/z 1632,0 (rekonstruowane M).

Przykład XLV. A.3-Karboksy-4-(4-chloro-fenoksy)-fenyloamidkwasu(Z)-but-2-enodikarboksylowego został otrzymany przez Maybridge Chemical Company Ltd. Można go wytwarzać w sposób następujący.

A.l. Ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-5-nitrobenzoesowego poddaje się redukcji wobec palladu na węglu jako katalizatora za pomocą wodoru w rozpuszczalniku, takim jak metanol, otrzymując ester metylowy kwasu 5-amino-2-(4-chlorofenoksy)-benzoesowego. Ten etap redukcji można też prowadzić za pomocą czterochlorku cyny w wodnym kwasie solnym albo za pomocą siarczku sodu w metanolu/wodzie każdorazowo w podwyższonej temperaturze, stosując wyżej podany ester albo wolny kwas 2-(4-chloro-fenoksy)-5-nitro-benzoesowy, otrzymując kwas 5-amino-2-(4-chlorofenoksy)-benzoesowy, który następnie przeprowadza się drogą ogrzewania w metanolowym kwasie solnym w ester metylowy kwasu 5-amino-2-(4-chlorofenoksy)-benzoesowego.

A. 2. Ester metylowy kwasu 5-amino-2-(4-chlorofenoksy)-benzoesowego poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu maleinowego w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub dimetyloformamid w obecności pirydyny albo 4-dimetyloaminopirydyny i otrzymuje 3-karbometoksy-4-(4-chloro-fenoksy)-fenyloamid kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego, który drogą zmydlania za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego w wodzie i w drugim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub acetonitryl można przeprowadzać w 3-karboksy-4-(4-chloro-fenosky)-fenyloamid kwasu (Z)-but-2-enodikarboksyłowego o temperaturze topnienia 224-226° C.

B. Analogicznie do przykładu VB z 3-karboksy-4-(4-chloro-fenoksy)-fenyloamidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego i D-glukaminy otrzymuje się 4-D-glucyt-l-yloamid 1 -[4-(4-chloro-fenoksy)-3-D-glucyt-l-yIokarbamoilo-fenylo]-amidu kwasu (Z)-but-Ż-enodikarboksylowego w postaci białego proszku. MS: m/z 688,4 (M+H)⁺.

C. Otrzymany wyżej 4-D-glucyt-l-yloamid l-[4-(4-chloro-fenoksy)-3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-fenylo]-amidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-amidu 1 -[4-(4-chloro-fenosky)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoiIo)-fenylo]-amidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -4° (c=0,5 woda), MS: m/z 1708 (rekonstruowane M).

Przykład XLVI.A.Monoanilidkwasu3'-karboksy-4'-(4-chloro-fenoksy)-bursztynowego został otrzymany przez Maybridge Chemical Company Ltd. Można go wytwarzać w sposób opisany w przykładzie XLVA, przy czym bezwodnik kwasu maleinowego zastępuje się bezwodnikiem kwasu bursztynowego. Otrzymuje się monoamid kwasu N-[3-karboksy-4-(4-chloro-fenoksy)-fenylo]-burszytynowego o temperaturze topnienia 226-228°C.

B. Analogicznie do przykładu VB z monoamidu kwasu N-[3-karboksy-4-(4-chloro-fenoksy)-fenylo]-bursztynowego i D-glukaminy otrzymuje się amid kwasu Nl-[4-(4-chloro-fenoksy)-3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-fenylo]-N4-D-glucyt-l-ylo-bursztynowego w postaci białego proszku. MS: m/z 690,2 (M+H)⁺.

C. Otrzymany wyżej amid kwasu N¹-[4-(4-chloro-fenoksy)-3-D-glucyt-l-yIokarbamoilo-fenylo]-N⁴-D-g!ucyt-l-ylo-burszytynowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodowąamidukwasuN¹-[4-(4-chloro-fenoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-fenylo]-N⁴-(2,3,4,5,6-penta-0-sulfo-D-glucyt-l-yIo)-bursztynowego.

(a)²⁰ _D = -4,6° (c=0,5 woda), MS: m/z 1710,5 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład XLVH. A. 3-Karboksy-4-(2-metoksyetoksy)-fenyloamid kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego uzyskuje się z Maybridge Chemical Company Ltd. Można go wytwarzać w sposób następujący.

A. 1. Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-5-nitro-benzoesowego w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, wodorek sodu albo metanolan sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, albo dimetyloformamid, w podwyższonej temperaturze poddaje się reakcji z l-bromo-2-metoksyetanem albo 4-toluenosulfonianem 2-metoksyetylowym, otrzymując ester metylowy kwasu 2-(2-metoksyetoksy)-5-nitro-benzoesowego. Związek ten w sposób opisany w przykładzie XLVA. 1 i XLVA.2 przeprowadza się następnie w 3-karboksy-4-(2-metoksy-etoksy)-fenyłoamid kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego o temperaturze topnienia 202-205°C.

B. Analogicznie do przykładu VB z 3-karboksy-4-(2-metoksy-etoksy)-fenyloamidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego i D-glukaminy otrzymuje się 4-[3-D-glucyt-l -ylokarbamoilo-4-(2-metoksy-etoksy)-fenylo]-amid 1-D-glucyt-l-yloamidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego w postaci białego proszku.

Analiza elementarna dla C₂₆H₄₁N₃O₁₅ x 1,1 H₂O:

obliczono: C 47,65% H 6,64% N6,41% znaleziono: C 47,47% H 6,65% N 6,46%

C. Otrzymany wyżej 4-[3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-4-(2-metoksy-etoksy)-fenyło]-amid 1-D-glucyt-l-yloamidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IB i otrzymuje sól dekasodową 4-[4-(2-metoksy-etoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-fenylo]-amidu l-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego.

(α^θ = -2,7° (c=0,6 woda), MS: m/z 1655,5 (rekonstruowane M).

Przykład XLIII. A. Roztwór 4-[3-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo-4-(2-metosky-etoksy)-fenylo]-amidu 1-D-glucyt-l-yloamidu kwasu (Z)-but-2-enodikarboksylowego w 8 ml wody traktuje się 100 mg katalizatora z 10% palladu na węglu i uwodornia w ciągu 2 godzin w atmosferze wodoru. Następnie katalizator odsącza się, a przesącz liofilizuje. Otrzymuje się amid kwasu N1 -D-glucyt-1 -ylo-N4-[3-D-glucyt-1 -ylokart>amoilo-4)-2metoksy-etoksy)-fenylo]-burszty nowego w postaci szarawego proszku. MS: m/z 638,4 (M+H)⁺ (rekonstruowane M).

B. Otrzymany wyżej amid kwasu Nl-D-gIucyt-l-yIo-N4-[3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-4-(2-metoksy-etoksy)-fenyio]-bursztynowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową amidu kwasu NI-[4-(2-metoksy-etoksy)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-fenylo]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-bursztynowego.

(a)²⁰ _D - -2,4° (c=0,5 woda), MS: m/z 1657,5 (rekonstruowane M).

Przykład XLIX. A. 1,07gkwasu4-(4-hydroksy-fenylo)-benzoesowego,2,8gbezwodnego węglanu potasu, 0,65 g bis-(4-fluorofenylo)-sulfonu i 70 mg związku dicykloheksano18-koronowego-6 zawiesza się w 18 ml 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze 150°C i w ciągu dalszych 3 godzin w temperaturze 175°C w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do etanolu, odsącza wytrącone kryształy i przemywa etanolem/eterem. Tak otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-18 za pomocą wody i następnie za pomocą wody ze wzrastającym udziałem metanolu. Następnie odpowiednie frakcje odparowuje się, krótko gotuje z IN kwasem solnym i sączy przez 0,8 pm filtr celulozowy, otrzymując kwas 4'-[4-[4-(4'-karboksy-bifenyl-4-iloksy)-fenylosulfonyIo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowy w postaci bezbarwnego proszku. MS: m/z 641,2 (M-H)’.

B. Analogicznie do przykładu VIA z kwasu 4'-[4-[4-(4'-karbosky-bifenyl-4-iloksy)-fenylosulfonylo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowego i D-glukaminy otrzymuje się D-glucyt- 1-yloamid kwasu 4'-[4-[4-[4'-(D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-bifenyl-4-iloksy)-fenylosulfonylo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowego, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

C. Otrzymany wyżej D-glucyt- 1-yloamid kwasu 4'-[4-[4-[4'-(D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-bifenyl-4-iloksy]-fenylo-sulfonylo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową 2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-

-glucyt-l-yloamidu kwasu 4'-[4-[4-[4'-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-bifenyl-4-iloksy]-fenylosulfonylo]-fenoksy]-bifenylo-4-karboksylowego.

(a)²⁰ _D = -4,3° (c=0,6 woda), MS: m/z 1989,0 (rekonstruowane M).

Przykład L.A. Analogicznie do przykładu VB z kwasu 5,5'-(metyleno-bis-oksymetyleno)-di-furano-2-karboksylowego i D-glukaminy otrzymuje się bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 5,5'-(metyleno-bis-oksymetyleno)-di-furano-2-karboksylowego w postaci białego proszku. MS: m/z 623,4 (M+H)⁺.

B. Otrzymany wyżej bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 5,5'-(metyleno-bis-oksymetyleno)-di-furano-2-karboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 5,5'-(metyleno-bis-oksymetyleno)-di-furano-2-karboksylowego.

(a)²⁰ _D = -2,2° (c=0,6 woda), MS: m/z 1642,5 (rekonstruowane M).

Przykład LI. A. Roztwór 3,15 g l-(4-aminofenylo)-3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetyloD-glucyt-1 -ylo)-mocznika (przykład VIIB) i 0,63 g diimidazolidu kwasu szczawiowego w 3 0 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje. Pozostałóść poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/izopropanolu i otrzymuje N,N'-bis-[4-[3-(penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamid.

(a)²⁰ _D = -21,2° (c=0,5 chloroform), MS: m/z 1105,7 (M+H)⁺.

B. Roztwór wyżej otrzymanego NJN-bis-[4-[3-(penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamidu w 10 ml dimetoksyetanu i 25 ml metanolu miesza się w obecności 1 ml 2% metanolowego roztworu metanolami sodu w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsącza się na nuczy, przemywa metanolem i eterem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamid.

(a)²⁰ _D = -15,4° (c=0,5 sulfotlenek dimetylowy), MS: m/z 685,2 (M+H)⁺.

C. N,N'-bis-[4-[3-(D-glucyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamid poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB i otrzymuje sól dekasodową N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-ghicyt-l-ylo)-ureido]-fenylo]-oksalamidu.

(a)²⁰ _D = +3,6° (c=0,5 woda), MS: m/z 1705,5 (rekonstruowane M).

Przykład LII. A.KwasZ-stylbeno-4,4'-dikarboksylowyitris-(hydroksymetylo)-aminometan poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie HA i otrzymuje bis-(2-hydroksy-l,l-bis-hydroksymetylo-etyloamid) kwasu Z-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

MS: m/z 475,4 (M+H)⁺.

B. Bis-(2-hydroksy-l,l-bis-hydroksymetylo-etyloamid) kwasu Z-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IB i otrzymuje sól heksasodową bis-(2-hydroksysulfonyloksy-l, l'-bis-hydroksy-sulfonyloksymetylo-etyloamidu) kwasu Z-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 1086,8 (rekonstruowane M).

Przykład LHI. A. 18,2 g kwasu 5-hydroksy-izoftalowego w 300 ml metanolu z dodatkiem 5 ml 96% kwasu siarkowego miesza się w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury 5°C nastawia się wartość pH na 8 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym oddestylowuje metanol w próżni strumieniowej pompki wodnej. Niejednorodną pozostałość ekstrahuje się wyczerpująco za pomocą chlorku metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Otrzymuje się ester dimetylowy kwasu 5-hydroksy-izoftalowego, który przekrystalizowuje się z chlorku metylenu/n-heksanu, uzyskując produkt o temperaturze topnienia 159-161°C.

B. Do Roztworu 0,690 g estru dimetylowego kwasu 5-hydroksy-izoftalowego, 0,582 g bifenyl-4-ilo-metanolu i 1,182 g trifenylofosfiny w 40 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze -10°C 1,043 g stałego azodikarboksyłanu di-III-rz.butylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu dalszych 16 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, osad na sączku przemywa chlorkiem metylenu i przesącz odparowuje. Tak otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu.

180 273

Otrzymuje się ester dimetylowy kwasu 5-bifenyl-4-ilometoksy-izoftalowego o temperaturze topnienia 118-119°C.

C. 1,03 g estru dimetylowego kwasu 5-bifenyl-4-ilometoksy-izoftalowego w 12 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i 6 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 16 godzin w,temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, zadaje-sodą, zakwasza rozcieńczonym roztworem KHSO₄ i suszy. Otrzymuje się kwas 5-bifeny 1-4-ilometoksy-izoftalowy. MS: m/z 347,4 (M-H)'.

D. Analogicznie do przykładu VIA z kwasu 5-bifenyl-4-ilometoksy-izoftalowego i D-glukaminy otrzymuje się 5-bifenyl-4-ilometoksy-N,N'-di-D-glucyt-l-ylo-izoftalamid w postaci białego proszku. MS: m/z 675,4 (M+H)⁺.

E. Otrzymany wyżej 5-bifeny 1-4-ilometoksy-N,N'-di-D-głucyt-1-ylo-izoftalamid poddaj e się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową 5-bifeny 1-4-ilometoksy-N,N-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt- 1 -ylo)-izoftalamidu.

(a)²⁰ _D = -6,5° (c=0,8 woda).

Przykład LIV. A. Kwas 4,4'-etyny lenodibenzoesowy (Tetrahedron Lett. 32,3177 /1967/) i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIIA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-etynylenodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -3,2° (¢=0,5 DMSO), MS: m/z 593,5 (M+H)⁺.

B. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu 4,4'-etynylenodibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-((23,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-etynylenodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -5,6° (c=0,5 woda), MS: m/z 1613,0 (rekonstruowane M).

Przykład LV. A.Roztwór0,4gbis-(4-hydroksyfenylo)-metanuw8mlacetonitrylutraktuj e się w atmosferze argonu 0,3 g sposzkowanego węglanu potasu i 0,4 g bromooctanu III-rz.butylowego i miesza w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się ponownie 0,13 g bromooctanu III-rz.butylowego i miesza wciągu 70 godzin w temperaturze pokojowej . Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/eteru (95:5), przy czym otrzymuje się ester di-III-rz.butylowy kwasu 4,4'-metyleno-bis-fenoksyoctowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/z 428 (M)⁺.

B. Roztwór 1,0 g estru di-III-rz.butyIowego kwasu 4,4'-metyIeno-bis-fenoksyoctowego w 18 ml dioksanu zadaj e się 3 ml kwasu trifluorooctowego i 3 ml wody i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze 110°C. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się i traktuje wodą Wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując kwas 4,4'-metyleno-bis-fenoksyoctowy w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/z 316 (M)⁺.

C. Analogicznie do przykładu VIA z kwasu 4,4'-metyleno-bis-fenoksyoctowego i D-glukaminy otrzymuje się N-D-glucyt-l-ylo-2-[4-(4-D-glucyt-l-ylokarbamoilometoksy-benzylo)-fenoksy]-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/z 665,3 (M+Na)⁺.

D. Otrzymany wyżej N-D-glucyt-l-ylo-2-[4-(4-D-glucyt-l-ylo-karbamoilo-metoksy-benzylo)-fenoksy]-acetamid poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodowąN-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-2-[4-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilometoksy)-benzylo]-fenoksy]-acetamidu.

(a)²⁰ _D = +5,4° (c=0,5 woda), MS: m/z 1663,0 (rekonstruowane M).

Przykład LVL A. Zawiesinę 0,98 g kwasu (Z)-3-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[(Z)-3-karboksy-akryloiloamino]-fenylokarbamoilo]-akrylowego w 10 ml dimetyloformamidu traktuje się z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5°C, 0,5 ml 4-metylomorfoliny i miesza intensywnie w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 0,75 g stałej 2-chloro-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyny i mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C. Po dodaniu 0,75 g D-glukaminy miesza się dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się kilkakrotnie wodą i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C. Tak otrzymany surowy produkt poddaje się następnie chromatografii na żelu krzemionkowym LiChroprep RP-18 za pomocą wody i nastę pnie za pomocą wody ze wzrastającym udziałem metanolu. Odpowiednie frakcje odparowuje się i suszy w temperaturze 50°Ć w próżni, otrzymując (Z)-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-akryloiloamino)-fenyloamido]-D-glucyt-1 -yloamid kwasu (Z)-butenodikarboksylowego w postaci brązowawego proszku. MS: m/z 835,2 (M+Na)⁺.

B. Otrzymany wyżej (Z)-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-(3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-akryloiloamino)-fenyloamido]-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-butenodibarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową(Z)-[-3-bifenylo-4-iloksymetylo-5- [3 -(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucy t-1 -ylokarbamoilo)-akryloiloamino]-fenyloamido]-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-amidu kwasu (Z)-butenodikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -3,4° (c=0,5 woda), MS: m/z 1834,0 (rekonstruowane M).

Przykład LVII.A.0,581 mg5-(bifenylo-4-iloksymetylo)-benzeno-l,3-diaminy,0,4g bezwodnika kwasu maleinowego, 40 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,6 ml trietyloaminy w 18 ml chlorku metylenu miesza się w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się. Pozostałość traktuje się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Z fazy wodnej wytrąca się produkt przez dodanie IN kwasu solnego. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się kwas (Z)-3-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[(Z)-3-karboksy-akryloiIoamino)-fenylokarbamoilo]-akrylowy w postaci brązowawej substancji stałej. MS: m/z 485,3 (M-H)'.

B. Zawiesinę 0,94 g kwasu (Z)-3-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[(Z)-3-karboksy-akryloiloamino]-fenylokarbamoilo]-akrylowego w 10 ml dimetyloformamidu traktuje się z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5°C 0,45 ml 4-metylomorfoIiny i intensywnie miesza w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 0,702 g stałej 2-chloro-4,6-dimetoksy-l ,3-5-triazyny i miesza dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C. Następnie dodaje się 0,727 g D-glukaminy i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się kilkakrotnie wodąi odparowuje pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 40-50°C. zadaje 40 ml pirydyny i 50 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza dalej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie zatęża się i traktuje woda z lodem i IN kwasem solnym. Tak otrzymany osad odsącza się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metyłenu/izopropanolu. Otrzymuje się (Z)-l-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-akiyloiloamino]-fenyloamido]-4-(2,3,4,5,6-penta-O-ecetylo-D-glucyt-1-yloamid) kwasu (Z)-butenodikarboksylowego w postaci brązowawej substancji stałej. MS: m/z 1250,6 (M+NH₄)⁺.

C. 0,188 g (Z)-l-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-akryloiloamino]-fenyloamido]-4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-butenodikarboksylowego w 15 ml octanu etylu z dodatkiem 30 mg 10% palladu na węglu uwodornia się wyczerpująco w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez Dicalit i zatęża. Otrzymuje się amid kwasu Nl-(2,3,4,5,6-penta-O-acety lo-D-glucyt-1 -ylo)-N4- [5 -bifenyl-4-iloksymetylo-3-[3 -(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-propionyloamino]-fenylo]-bursztynowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/z 1259,7 (M+Na)⁺.

D. Roztwór 0,17 g amidu kwasuNl-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-N4-[5-bifenyl-4-iloksymetylo-3-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo-karbamoilo)-propionyloamino]-fenylo]-bursztynowego w 10 ml metanolu traktuje się 10 mg bezwodnego węglanu sodu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Utworzony osad odsącza się i przemywa metanolem. Otrzymuje się amid kwasu Nl-[5-bifenyl-4-iloksymetylo-3-(3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-propionyloamino)-fenylo]-N4-D-glucyt-l-ylo-bursztynowego w postaci brązowawej substancji stałej. MS: m/z 839,6 (M+Na)⁺.

E. Otrzymany wyżej amid kwasu Nł-[5-bifenyl-4-iloksymetylo-3-(3-D-glucyt-l-ylokarbamoilo-propionyloamino)-fenyIo]-N4-D-glucyt-l-ylo-bursztynowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową amidu kwasu Nl-[3-bifenyl-4-iloksymetylo-5-[3-(2,3.4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylokarbamoilo)-propionyloamino]-fenylo]-N4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-bursztynowego.

(a)²⁰ _D = -4,4° (c=0,5 woda), MS: m/z 1837,5 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład LVIII. A. 1,1 g chlorku 3,5-dinitrobenzylowego, 0,85 g 4-hydorksybifenylu i 0,7 g drobno zmielonego węglanu potasu w 10 ml acetonitrylu w atmosferze argonu ogrzewa się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 50°C i następnie w ciągu dalszych 8 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie sączy się, a przesącz zatęża. Tak otrzymanąpozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/heksanu (9:1). Otrzymuje się 4-(3,5-dinitro-benzyloksy)-bifenyl wpostaci żółtawej substancji stałej. Analiza elementarna dla C₁₉H₁₄N₂O₅:

Obliczono: C 65,14% H4,03% N 8,00% znaleziono: C 64,84% H4,04% N7,79%

B. 2,65 g 4-(3,5-dinitro-benzyloksy)-bifenylu uwodornia się wyczerpująco w 30 ml octanu etylu z dodatkiem 200 mg tlenku platyny w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez Dicalit i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru/heksanu, otrzymując 5-(bifenylo-4-iloksymetylo)-benzeno-l,3-diaminę w postaci bezbarwnych kryształów. MS: m/z 290 (M)⁺.

C. Roztwór 1,0 g 5-(bifenyl-4-iloksymetylo)-benzeno-l ,3-diaminy w 25 ml tetrahydrofuranu zadaje się w atmosferze argonu i chłodząc lodem 0,97 ml trietyloaminy i 690 mg trifosgenu, po czym miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się. Pozostałość zatęża się, rozpuszcza w 20 ml dimetyloformamidu, zadaje 1,3 g D-glukaminy i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie ponownie zatęża się, traktuje 50 ml pirydyny i 50 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza dalej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ponownie zatęża się, zadaje wodąz lodem i IN kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy w chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Frakcje zawierające produkt rozpuszcza się w 25 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu, traktuje 1 ml IM roztworu metanolami sodu w metanolu i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokoj owej. następnie wytrącony osad odsącza się i w celu dalszego oczyszczenia ponownie acetyluje za pomocą 25 ml pirydyny i 25 ml bezwodnika kwasu octowego. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu) izopropanolu (91:9). Otrzymuje się 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(5-bifenyl-4-iloksymetylobenzeno-l,3-diylo)-dimocznik w postaci bezbarwnej piany. MS: m/z 1142,6 (M+NH₄)⁺.

D. Roztwór 0,68 g 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetyIo-D-glucyt-l-yIo)-l,T-(5-bifenyl-4-iloksymetylo-benzeno-l,3-diylo)-dimocznika w 10 ml metanolu i 4 ml tetrahydrofuranu zadaje się 0,5 ml IM roztworu metanolanu sodu w metanolu i miesza wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wytrącony osad odsącza się i otrzymuje 3,3'-di-D-glucyt-l-ylo-l,r-(5-bifenyl-4-iloksymetylo-benzeno-l,3-diylo(dimocznik w postaci bezbarwnej substancji stałej. MS: m/z 705,4 (M+H)⁺.

E. Otrzymany wyżej 3,3'-di-D-ghicyt-l-ylo-l,l-(5-bifenyl-4-iloksymetylo-benzeno-l,3-diylo)-dimocznik poddaje się reakcji analogicznie do przykładu IB i otrzymuje sól dekasodową 3,3' -bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-1, l'-(5-bifeny 1-4-iloksymety lo-benzeno-1,3 -diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -0,86° (c=0,7 woda), MS: m/z 1726,0 (rekonstruowane M).

Przykład LIK. A. 3,00g2,3:4,5-di-O-izopropylideno-l-O-(4-metylo-fenylosulfonylo)-D-arabinitolu, 0,94 g 9,9-dimetylo-9H-ksanteno-3,6-diolu i 5,38 g węglanu potasu w 130 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zadaj e się wodąz lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy w chlorku metylenu suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Następnie surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu, chlorku metylenu i metanolu. Otrzymuje się 2,3:2', 3' :4,5:4', 5'-tetra-O-izopropy lideno-1,1 '-0-(9,9-dimetylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitolu. MS: m/z 655 (M-CH₃)’.

B. 1,80 g 2,3:2', 3':4,5:4', 5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-(9,9-dimetylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitolu w 70 ml dioksanu miesza się z 12 ml kwasu trifluorooctowego (50% w wodzie) w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury poko jowej zatęża. się, pozostałość dwukrotnie traktuje 50 ml toluenu i ponownie zatęża, tak otrzymaną pozostałość roztwarza się w 50 ml wody, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 10°C i sączy. Po wysuszeniu nad pięciotlenkiem fosforu w temperaturze 50°C otrzymuje się 1 ,Γ-O-(9,9-di-metylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitol.

IR (KBr, cm'¹): 3394, 1613,1502, 1262, 1180,1041, 833.

C. 1,02 g i,1-0-(9,9-di-metylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitolupoddaje się analogicznie do przykładu IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki z trimetyloaminą, Otrzymuje się sól oktasodową 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta O-sulfo-l,l'-O-(9,9-dimetylo-9H-ksanteno-3,6-diylo)-di-D-arabinitolu. MS: m/z 1327,5 (rekonstruowane M).

Przykład LX.Roztwór0,47gkwasu3,6,9-trioksaundekanodikarboksylowego w 10ml acetonitrylu traktuje się z wyłączeniem wilgoci w temperaturze 0-5°C 0,44 ml 4-metylomorfoliny i miesza intensywnie w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 0,70 g stałej 2-chloro-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyny i miesza w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze -0-5°C. Następnie dodaje się roztwór 1,29 g l-0-(4-amino-fenylo)-2,3:4,5-di-0-izopropylideno-D-arabinitolu w 30 ml acetonitrylu/dimetyloformamidu (2:1) i miesza dalej w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wysokiej próżni pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu. Otrzymuje się bis-[4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit-1 -yloksy)-fenyloamid] kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksylowego. MS: m/z 833 (M+H)⁺.

B. 1,12 g bis [4-(2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinit-l-yloksy)-fenyłoamidu] kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksylowcgo poddaje się reakcji i obróbce analogicznie do przykładu XIID. Otrzymuje się bis-(4-D-arabinit-l-yloksyfenyloamid) kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksylwoego.

IR (KBr, cm⁴): 3410, 3264,1661, 1514,1236, 1112, 1043, 825.

C. Bis-(4-D-arabinit-l-yloksy-fenyloamid) kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksylowego poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki i trimetyloaminy. Otrzymuje się sól oktasodową bis-[4-(2,3,4,5-tetra-O-sulfo-D-arabinit-1 -y loksy)-fenyloamidu] kwasu 3,6,9-trioksaundekanodikarboksyło wego. MS: m/z 1489,5 (rekonstruowane M).

Przykład LXI. A.4,4'-dihydroksy-bifenyli2,3:4,5-di-O-izopropyłideno-1 -O-(4-metylo-fenylsulfonylo)-D-arabinitol poddaje się reakcji i obróbce analogicznie do przykładu LIXA. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu. Otrzymuje się 2,3:2', 3':4,5:4',5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitol. MS: m/z 614 (M)'.

B. 0,98 g 2,3:2',3':4,5:4', 5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitolu analogicznie do przykładu XIID miesza się z 6 ml kwasu trifluorooctowego (70% w wodzie) i 15 ml dioksanu w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej całość sączy się. Pozostałość przemywa się dwukrotnie porcjami po 5 ml octanu etylu i suszy w wysokiej próżni w temperaturze 50°C nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się l,l'-O-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitol. MS: m/z 455 (M)'.

C. 0,55 g l,r-O-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitolu poddaje się analogicznie do przykładu IB rekacji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki i trimetyloaminy. Otrzymuje się sól oktasodową2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,l-O-bifenylo-4,4'-diylo-di-D-arabinitoIu. MS: m/z 1271,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXH. A. 2,3:4,5-di-O-izopropylideno-l -O-(4-metylo-fenylosulfonylo)-D-arabinitol i 4,4'-etynodiylo-difenol poddaje się reakcji i obróbce analogicznie do przykładu LIXA. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu, chlorku metylenu i acetonitrylu. Otrzymuje się 2,3:2', 3':4,5:4',5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-(4,4'-etynodiyło-difenyleno)-di-D-arabinitol. MS: m/z 638 (M)’.

B. 1,57 g 2,3:2', 3':4,5':4', 5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-(4,4'-etynodiylo-defenyleno)-di-D-arabinitolu poddaje się analogicznie do przykładu LIXB reakcji z 25 ml kwasu trifluorooctouego (60% w wodzie) w 50 ml dioksanu i poddaje obróbce. Otrzymuje się l,l'-O<4,4-riynodiylo-difenyleno)-di-D-arabinitol.

Analiza elementarna dla C₂₄H₃₀O₁₀:

Obliczono: C 60,24% H6,32% znaleziono: C 59,98% H 6,35%

C. 1,00 g l,l'-O-(4,4'-etynodiylo-difenyleno)-di-D-arabinitolu poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki i trimetyloaminy. Otrzymuje się sól oktasodową 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,1-0-(4,4-'-etynodiylo-difenyleno)-di-D-arabinitolu. MS: m/z 1294,5 (rekonstruowane M).

Przykład LXIII. 0,40 g soli oktasodowej 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-1,1-0-(4,4-'-etynodiylo-difenyleno)-di-D-arabinitolu uwodornia się przy użyciu 0,16 g katalizatora Lindlara z dodatkiem 1,5 ml pirydyny w 12 ml wody. Po odsączeniu katalizatora przesącz liofiluzuje się i otrzymuje sól oktasodową (Z)- 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-1,1-0-(4,4-'-etyleno-difenyleno)-di-D-arabinitolu. MS: m/z 1296,5 (rekonstruowane M).

Przykład LXIV. 0,42 g soli oktasodowej 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,l-O-(4,4-'-etynodiylo-difenyleno)-di-D-arabinitolu redukuje się drogą katalitycznego uwodorniania przy użyciu 0,17 g 10% palladu na węglu w 10 ml wody. Po odsączeniu katalizatora przesącz liofilizuje się. Otrzymuje się sól oktasodową 2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-1,1 -0-(4,4'-etano-1,2-diy lo-difeny leno)-di-D-arabinitolu.

MS: m/z 1299,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXV. A. 24,50 g 1,2:3,4-di-O-izopropylideno-alfa-D-galaktopiranozy poddaj e się reakcj i z 19,70 g chlorku p-toluenosulfonylu z dodatkiem 0,12 g 4-dimetyloaminopirydyny w 200 ml pirydyny w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się obróbce drogąekstrakcji za pomocą wody z lodem i chlorku metylenu. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu. Otrzymuje się l,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(p-tolilosulfonylo)-alfa-D-galaktopiranozę, którąprzekiy stalizowuje się z n-heksanu, otrzymuj ąc produkt o temperaturze topnienia 91 -92°C.

B. 18,64 g l,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(p-tolilosulfonylo)-alfa-D-galaktopiranozy i 6,85 g 4-nitrofenolu poddaje się reakcj i analogicznie do przykładu LIXA. Tak otrzymany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąn-heksanu i chlorku metylenu. Otrzymuje się 1,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(4-nitro-fenylo)-alfa-D-galaktopiranozę. MS: m/z 381 (M)'.

C. 13,60g l,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(4-nitro-fenylo)-alfa-D-galaktopiranozy uwodornia się przy użyciu 3,0 g palladu na węglu 150 ml metanolu. Po odsączeniu katalizatora dwukrotnie przemywa się metanolem. Przesącz zatęża się i otrzymuje l,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(4-amino-fenylo)-alfa-D-galaktopiranozę. MS: m/z 351 (M)'.

D. 4,35 g 1,2:3,4-di-O-izopropylideno-6-O-(4-amino-fenylo)-alfa-D-galaktopiranoz poddaje się reakcji z 3,72 g diwęglanu dibenzylowego i 6,20 ml trietyloaminy w 150 ml dioksanu/wody 2:1 w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce drogąekstrakcji za pomocą wody z lodem i chlorku metylenu. Fazę organicznąprzemywa się wodą suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt poddaj e się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocąn-heksanu, chlorku metylenu i acetonitrylu. Otrzymuje się 6-O-(4-benzyloksykarbonyloamino-fenylo)-l,2:3,4-di-O-ziopropylideno-alfa-D-galaktopiranozę. MS: m/z 485 (M)'.

E. 1,49 g 6-O-(4-benzyloksykarbonyloamino-fenylo)-l,2:3,4-di-O-izopropylideno-alfa-D-galaktopiranozy miesza się analogicznie do przykładu XIID z 15 ml kwasu trifluorooctowego (35% w wodzie) i 20 ml dioksanu w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika w wysokiej próżni pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu i eteru. Otrzymuje się 6-O-(4-benzyIoksykarbonyloamino-fenylo)-D-galaktozę.

MS: m/z 406 (M+H)⁺.

180 273

F. 3,60 g 6-O-(4-benzyloksykarbonyloamino-fenylo)-D-galaktozy miesza się z 1,40 g borowodorku sodowego w 125 ml metanolu w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się hydrolizie i zobojętnianiu i następnie zatęża. Pozostałość suszy się w wysokiej próżni nad pięciotlenkiem fosforu w ciągu 4 godzin. Dla oczyszczenia pozostałość przeprowadza się za pomocąbezwodnika kwasu octowego w pirydynie w odpowiednią pochodną pentaacetylową i tę poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu. Otrzymuje się 1,2,3,4,5-penta-O-acetylo-6-O-(4-benzyloksykarbonyloamino-fenylo)-D-galaktytol, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

G. 5,20 g l,2,3,4,5-penta-O-acetylo-6-O-(4-benzyloksykarbonyloamino-fenylo)-D-galaktotylu uwodornia się za pomocą 1,0 g 10% palladu na węglu w 150 ml tetrahydrofuranu. Po odsączeniu katalizatora oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowuje się z chlorku metylenu i n-heksanu. Otrzymuje się l,2,3,4,5-penta-O-acetylo-6-O-(4-amino-fenylo)-D-galaktytol, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

H. 3,37 g l,2,3,4,5-penta-O-acetylo-6-O-(4-amino-fenylo)-D-galaktytoIu, w 250 ml metanolu miesza się z 5,30 ml roztworu metanolami sodowego (5,4 M w metanolu) w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej za pomocą2N kwasu solnego rozpuszczalnik oddestylowuje się .Surowy produkt roztwarza się 50 ml w’ody, miesza w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym sączy i dwukrotnie przemywa porcjami po 10 ml wody. Pozostałość miesza się w 100 ml 2N kwasu solnego w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną i następnie zatęża. Pozostałość suszy się w wysokiej próżni w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się chlorowodorek 6-O-(4-amino-fenylo)-D-galaktytolu. MS: m/z 273 (M)‘.

1.1,24 g chlorowodorku 6-O-(4-amino-fenylo)-D-galaktytolu, w 40 ml dimetyloformamidu miesza się z 0,32 g 1, l'-karbony lodiimidazolu z dodatkiem 1,12 ml trietyloaminy w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Przez dodanie wody produkt wytrąca się, sączy dwukrotnie przemywa wodąi suszy w wysokiej próżni w ciągu 5 godzin nad pięciotlenkiem fosforu w temperaturze 50°C. Otrzymuje się l,3-bis-(4-D-galaktyt-6-yloksy-fenylo)-mocznik. MS: m/z 595 (M+Na)⁺.

K. 0,73 g l,3-bis-(4-D-galaktyt-6-yloksy-fenylo)-mocznika poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcji ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki i trietyloaminy. Otrzymuje się sól dekasodową 1,3-bis[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-galaktyt-6-yloksy)-fenylo]-mocznika. MS: m/z 1593,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXVI. A. 2,79 g 2,3:4,5-di-O-izopropylideno-D-arabinitolu miesza się z 0,98 ml bromku propargilu z dodatkiem 0,78 g wodorowęglanu potasu w 30 ml tetrahydrofuranu w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu. Otrzymuje się 2,3:4,5-di-0-izopropylideno-l-0-prop-2-ynylo-D-arabinitol.

MS: m/z 255 (M-CH₃)'.

B. 2,06 g 2,3:4,5-di-O-izopropylideno-l-O-prop-2-ynylo-D-arabinitolu w 55 ml 1,2-dichlorobenzenu miesza się z 1,11 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy, 0,07 g chlorku miedzi/I/ i 11,1 g sita molekularnego 4A, przepuszczając tlen w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu i metanolu. Otrzymuje się 2,3:2', 3':4,5:4',5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-heksa-2,4-diino-l,60-diylo-di-D-arabinitol. MS: m/z 523 (M-CH₃).

C. 1,10 g 2,3:2', 3':4,5:4', 5'-tetra-O-izopropylideno-l,l'-O-heksa-2,4-diino-l,6-diylo-di-D-arabinitolu poddaje się analogicznie do przykładu XHD reakcji z 6,6 kwasu trifluorooctowego (70% w wodzie) w 35 ml dioksanu. Otrzymuje się l,l'-O-heksa-2,4-diino-l,6-diylo-di-D-arabinitol, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.

D. 0,75 g l,l'-O-heksa-2,4-diino-l,6-diylo-di-D-arabinitolu poddaje się analogicznie do przykładu IB reakcj i ze związkiem kompleksowym trójtlenku siarki i trimetyioaminy. Otrzymuje się sól oktasodową2,2', 3,3', 4,4', 5,5'-okta-O-sulfo-l,l'-O-heksa-2,4-diino-1,6-diylo-di-D-arabinitolu. MS: m/z 1194,5 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład LXVII. A. Do roztworu 3,44 g 4,4'-difluoro-3,3'-dinitrodifenylosulfonu w 50 ml absolutnego dimetyloformamidu i 3 ml trietyloaminy wprowadza się 3,7 g D-glukaminy i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się 50 ml metanolu, wytrącony produkt odsącza się na nuczy, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się N,N'di-D-glucyt-l-ylo2,2'-dinitro-4,4'-sulfonylodianilinę w postaci żółtego proszku.

(a)²⁰ _D ⁼ +12,2° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 689,7 (M+Na)⁺.

B. N,N'di-D-glucyt-l-ylo-2,2'-dinitro-4,4'-suIfonylodianilinę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ, przy czym zamiast związku kompleksowego trójtlenku siarki ztrietyloaminą stosuje się związek kompeksowy trójtlenku siarki z trietyloaminą. Otrzymuje się sól dekasodową N,N'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-2,2'-dinitro-4,4'-sulfonylodianiliny w postaci pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D = -2,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1687,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXVIII. A. Do roztworu 7,4 g kwasu 4-fluoro-3-nitrobenzoesowego w 100 ml dimetyloformamidu wprowadza się 16,0 g D-glukaminy i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 6 ml trietyloaminy i miesza dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze 40°C. Roztwór reakcyjny odparowuje się, pozostałość miesza się z 400 ml pirydyny i 200 ml bezwodnika kwasu octowego w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się, a pozostałość zadaj e wodą zakwasza 5% roztworem kwasu solnego do pH 2-3 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą z lodem i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Frakcje zawierające produkt zatęża się, krystalizuje z eteru i otrzymuje kwas 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-1-yloamino)-3-nitrobenzoesowy w postaci żółtych kryształów.

(a)²⁰ _D = 23,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 579,7 (M+Na)⁺.

B. Do roztworu 1,12 g kwasu 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt- 1-yloamino)-3-nitrobenzoesowego w 6 ml dimetyloformamidu i 0,23 mlN-metylomorfoliny dodaje się w temperaturze 0°C 385 mg 2-chloro-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyny i miesza w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 198 mg 4,4'-diamino-difenylometanu i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej i zatęża. Pozostałość traktuje się wodą z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa się wodą z lodem i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/izopropanolu i otrzymuje 4,4'-bis-((2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt~l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,hT-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamid w postaci żółtego proszku.

(a)²⁰ _D = -6,8° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 1298,3 (M+Na)⁺.

C. Roztwór 1,3 g 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamidu w 13 ml tetrahydrofiiranu i 15 ml metanolu miesza się z 1,3 ml 2% metanolowego roztworu metanolami sodowego w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się na nuczy, przemywa metanolem, suszy i otrzymuje 4,4'-bis-D-glucyt-1 -yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamid w postaci pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D - +24,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 877,7 (M+Na)⁺.

D. 4,4'-Bis-D-glucyt-l-yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVIIB i otrzymuje sól dekasodową 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metylenodifenylo)-dibenzamidu w postaci zółto-pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D = +8,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1875,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXIX. A. Kwas 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-1 -yloamino)-3-nitrobenzoesowy poddaje się reakcji z 1,3-diaminobenzenem w sposób opisany w przykładzie LXVH1B i otrzymuje 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-1,3-diylo-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = -6,6° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 1207,6 (M+Na)⁺.

B. 4,4^,-Bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-l,3-diylo-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVIHC i otrzymuje 4,4'-bis-D-glucyx-1 -yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-1,3 -diy lo-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = +27,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 787,5 (M+Na)⁺.

C. 4,4'-Bis-D-glucyt-l-yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-l,3-diylo-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVHB i otrzymuje sól dekasodową 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-benzeno-l,3-diylo-dibenzamidu w postaci żółto-pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D = +9,8° (c=0,5; woda), MS: m/z 1785,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXX.A.Kwas4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3-nitrobenzoesowy poddaje się reakcji z l,3-diamino-propan-2-olem w sposób opisany w przykładzie LXVIIIB i otrzymuje 4,4-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hydroksy-propano-1,3 -diylo-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = -³’⁸° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 1189,3 (M+Na)⁺.

B. 4,4'-Bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acety!o-D-glucyt-1 -yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hydroksy-propano-l,3-diylo)-dibenzaniid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVIIIC i otrzymuje 4,4'bis-D-glucyt-l-yloamino-3,3'-dimtro-N,N'-(2-hydroksy-propano-1,3-diyIo)-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = +27,2° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 769 (M+Na)⁺.

C. 4,4'Bis-D-glucyt-1 -yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hydroksypropano-1,3-diylo)-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVHB i otrzymuje sól undekasodową 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(2-hydroksy sulfony loksy-propano-1,3-diy lo-dibenzamidu w postaci żółto-pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D = +14,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 1869,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXI. A. Roztwór 2,0 g soli dekasodowej bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-Dglucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-diraboksylowego (przykład ΙΠ) w 25 ml chlorku metylenu zadaje się 1,0 g kwasu m-chlorobenzoesowego i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem i ekstrahuj e chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa się wodą i roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża. Pozostałość poddaje się chormatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/izopropanolu i otrzymuje bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamid) kwasu 4,4'-oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = +18,8° (c=0,5; chloroform), MS: m/z 1054,5 (M+Na)⁺.

B. Do zawiesiny l,6gbis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamidu)kwasucis-4,4'-oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego w 25 ml metanolu wprowadza się 480 mg węglanu potasu i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i oczyszcza za pomocą wody/acetonitrylu na kolumnie z odwróconą fazą (RP 18). Frakcje zawierające produkt liofilizuje się i otrzymuje czysty bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu cis-4,4'-oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -7,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 611,4 (M+H)⁺.

C. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu cis-4,4- oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie LXVIIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu cis-4,4'-oksirano-2,3-diylo-dibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -4,0° (c=0,9; woda), MS: m/z 1632,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXII. A. Do roztworu 38,0 g znanego z literatury bromku (3-bromo-benzylo)-trifenylofosfoniowego w 250 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -10°C 8,75 g III-rz.butanolanu potasu i miesza w ciągu 3 minut. Do żółto-pomarańczowej zawiesiny wkrapla się w ciągu 15 minut roztwór 14,8 g 4-bromobenzaldehydu. Po 60 minutach mieszania mieszaninę reakcyjną zatęża się. Pozostałość zadaje się wodą z lodem i ekstrahuje octanem etylu/eterem. Fazy organiczne przemywa się wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionko

180 273 wym zapomocąheksanu i heksanu/eteru 99:1 i otrzymuje (E)-3,4-dibromostylben wpostaci bezbarwnych kryształów. MS: m/z 338 (M⁺) oraz (Z)-3,4-dibromostylben w postaci bezbarwnego oleju, MS: m/z 338 (M⁺).

B. Do roztworu 3,38 (E)-3,4-dibromostylbenu w 200 ml absolutnego eteru wprowadza się w temperaturze -10°C w ciągu 5-10 minut 20 ml 1,6-N roztworu butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin, po czym wylewa do mieszaniny suchego lodu/eteru i powoli ogrzewa do temperatury 10°C. Roztwór eterowy ekstrahuje się kilkakrotnie wodą. Po zakwaszeniu wodnego roztworu 2N kwasem solnym wytrącony osad odsącza się na nuczy, przemywa wodąi suszy w temperaturze 60°C w suszarce przez noc. Surowy produkt rozpuszcza się w 50 ml dimetoksy etanu, zadaj e 30 ml roztworu diazometanu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar diazometanu usuwa się przez dodanie kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu metylenu. Otrzymuje się ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

C. Roztwór 2,2 g estru dimetylowego kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego w 25 ml dimetoksyetanu i 12 ml metanolu traktuje się 10 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu, po czym ogrzewa w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny zatęża się. Wodną pozostałość rozcieńcza się dalej wodąi zakwasza 2N kwasem solnym do pH 1. Osad odsącza się na nuczy, przemywa wodąz lodem i suszy w suszarce w temperaturze 60°C przez noc. Otrzymuje się kwas (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowy wpostaci proszku o lekkim zabarwieniu. MS: m/z 268 (M⁺).

D. Kwas (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -1,6° (c-0,5; DMSO), MS: m/z 595,4 (M+H)⁺-

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -6,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1615,0 (rekonstruowane M)

Przykład LXXIII. A. 3-Bromobenzaldehyd poddaje się reakcji z bromkiem (3-bromobenzylo)-trifenylofosfoniowym w sposób opisany w przykładzie LXXIIA i otrzymuje (E)-3,3'-dibromostylben w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: m/z 338 (M⁺) oraz (Z)-3,3-dibromostylben wpostaci bezbarwnego oleju, MS: m/z 338 (M⁺).

B. (E)-3,3'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

C. Ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

D. Kwas (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego.

(α)²⁰ο = -3,2° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 595,5 (M+H)⁺.

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksy lowego.

(a)²⁰ _D = -7,8° (c=0,5; woda), MS: m/z 1616,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXIV. A. 4-Bromobenzaldehyd poddaje się reakcji z bromkiem (2-bromobenzylo)-trifenyłofosfoniowym w sposób opisany w przy kładzie LXXIIA i otrzymuje (E)-2,4'-dibromostylben w postaci bezbarwnych kryształów.

MS: m/z 338 (M~) oraz (Z)-2,4-dibromostylben wpostaci bezbarwnego oleju. MS: m/z 338 (M⁺).

B. (E)-2,4'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje się ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

180 273

C. Ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

D. Kwas (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E>stylbeno-2,4'-dikarboksylowego.

(α)²⁰ο = -11,8° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 594,4 (M+H)⁺.

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -7,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 1615,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXV. A. 3-Bromobenzaldehyd poddaje się reakcji z bromkiem (2-bromo -benzylo)-trifenylofosfoniowym w sposób opisany w przykładzie LXXIIA i otrzymuje (E)-2,3'-dibromostylben w postaci bezbarwnych kryształów. MS: m/z 338 (M⁺) oraz (Z)-2,3'dibromostylben w postaci bezbarwnego oleju. MS: m/z z 338 (M⁺)-

B. (E)-2,3'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXUB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-2,3-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

C. Ester dimetylowy kwasu (E)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (E)-stylbeno-2,3-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

D. Kwas (E)-stylbeno-2,3-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIIA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -9,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 594,4 (M+H)⁺.

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-stylbeno-2,3-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,3'dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -9,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1616,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXVI. A. 2-Bromobenzaldehyd poddaje się reakcji z bromkiem (2-bromobenzylo)-trifenylofosfoniowym w sposób opisany w przykładzie LXXIIA i otrzymuje (Z)-2,2'-dibromostylben w postaci bezbarwnego oleju. MS: m/z 338 (M⁺)·

B. (Z)-2,2'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

C. Ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

D. Kwas (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie III A i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -8,2° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 595,5 (M+H)⁺.

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-2,2'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-2^-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -15,4° (c=0,5; woda), MS: m/z 1615,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXVII. A. (Z)-3,4'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

B. Ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

180 273

C. Kwas (Z)-styIbeno-3,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -8,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 595,5 (M+H)⁺.

D. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu)kwasu(Z)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -6,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1616,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXVIIL A. (Z)-3,3'-dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M*).

B. Ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

C. Kwas (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIIA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰p - -9,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 595,4 (M+H)⁺·

D. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D ⁼ '8,6° (c=0,5; woda), MS: m/z 1615,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXIX. A. (Z)-2,3'dibromostylben poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIB i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego. MS: m/z 296 (M⁺).

B. Ester dimetylowy kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowy. MS: m/z 268 (M⁺).

C. Kwas (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIIA i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -6,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 595,4 (M+H)⁺.

D. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -11,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1615,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXX. A. Sól dekasodowąbis-(2„3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,4'-dikarboksylowego (przykład LXXII) uwodornia się w sposób opisany w przykładzie X i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 3,4'-etylenodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -6,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1617,5 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXI. A.Sóldekasodową bis-(2„3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,4'-dikarboksylowego (przykład LXXIV) uwodornia się w sposób opisany w przykładzie X i otrzymuje sól dekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 2,4'-etylenodibenzoesowego.

(^a)²°D ⁼ -8,4° (^c=0>5; woda), MS: m/z 1616,8 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXII. A. Sóldekasodowąbis-(2„3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-2,3'-dikarboksylowego (przykład LXXV) uwodornia się w sposób opisany w przykładzie X i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu 2,3'-etylenodibenzoesowego.

(a)²⁰ _D = -10,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1617,2 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład ΕΧΧΧΠΙ. A.Sóldekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-2,Z-dikarboksylowego (przykład LXXVI) uwodornia się w sposób opisany w przykładzie X i otrzymuje sól dekasodową bis-(23A5,6-penta-O-sulfo-D-glucj4-l-yloamidu) kwasu 2,2'-etylenodibenzocsowego.

~ -11,0° (c=0,5; woda), MS: m/z 1617^2 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXTV. A.Sóldekasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-stylbeno-3,3'-dikarboksylowego (przykład LXXHI) uwodornia się w sposób opisany w przykładzie X i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-gIucyt-l-yloamidu) kwasu 3,3'-etylenodibenzoesowęgo.

(a)²⁰ _D = -4,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1617,6 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXV. A. Roztwór 55,3 g estru metylowego kwasu 3-chloro-4-metylo-benzoesowego w 1 litrze czterochlorku węgla zadaje się 53,2 g N-bromosukcynimidu i 0,1 g nadtlenku dibenzoilu i naświetlając żarówką 150 W, ogrzewa w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony sukcynimid odsącza się z ochłodzonego roztworu reakcyjnego. Przesącz zatęża się i sączy przez żel krzemionkowy za pomocą czterochlorku węgla/eteru. Eluat odparowuje się i suszy w próżni. Do roztworu tego surowego produktu w 750 ml benzenu dodaje się 83 g trifenylofosfiny i ogrzewa w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną, przy czym wytrąca się produkt. Zawiesinę chłodzi się do temperatury około 15°C i odsącza na nuczy. Produkt przemywa się benzenem i eterem i suszy w próżni w temperaturze 50°C. Otrzymuje się bromek (2-chloro4-metoksykarbonylobenzylo)-trifenylofosfoniowy. MS: m/z 445,3 (M⁺).

B. Do zawiesiny 52,6 g bromku ((2-chloro-4-metoksykarbonylobenzylo)-trifenylofosfoniowego w 500 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 115 ml 2% metanolowego roztworu metanolami sodowego. Następnie w ciągu 10 minut wkrapla się roztwór 16,4 g estru metylowego kwasu 4-formylobenzoesowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się przez Dicalit, a przesącz odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii za pomocą octanu etylu/heksanu/chlorku metylenu i otrzymuje ester dimetylowy kwasu (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, MS: m/z 330 (M⁺) i ester dimetylowy kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 134-135°C, MS: m/z 330 (M⁺).

C. Ester dimetylowy kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 302 (M⁺).

D. Kwas (E)-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIIA i otrzymuje bis-D-glucyt-1 -yloamid kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _p = -2,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 630,5 (M+H)⁺.

E. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -5,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1650,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXVI. A. Esterdimetylowy kwasu(Z)-2-chlorostylbeno-4,4-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 302 (M⁺).

B. Kwas (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΙΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-1 -y loamid kwasu (Z)-2-chlorosty 1beno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -4,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 629,6 (M+H)⁺.

C. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -yloamidu) kwasu (Z)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

180 273 (a)²⁰ _D = -4,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1659,5 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXVII. A. Bromek(2-bromo-4-metoksykarbonylobenzylo)-trifenylofosfo· niowy poddaje się reakcji z eterem metylowy, kwasu 4-formylobenzoesowego w sposób opisany w przykładzie LXXXVB i otrzymuje krystaliczny ester dimetylowy kwasu (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 374 (M⁺) i ester dimetylowy kwasu (E)-2-bromostylbeno-4,4'dikarboksylowego. MS: m/z 374 (M⁺).

B. Ester dimetylowy kwasu (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 346 (M⁺).

C. Kwas (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΙΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-1 -yloamid kwasu (E)-2-bromosty 1beno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰D = -2,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 695,5 (M+H)⁺.

D. Bis-D-glucyt-1-yloamid kwasu (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (E)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -4,2° (c=0,5; woda), MS: m/z 1694,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXVHI.A.Esterdimetylowykwasu(Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXXIIC i otrzymuje kwas (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowy. MS: m/z 346 (M^ł).

B. Kwas (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowy i D-glukaminę poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΙΠΑ i otrzymuje bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰p = -2,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 673,6 (M+H)⁺.

C. Bis-D-glucyt-l-yloamid kwasu (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się siarczanowaniu w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-2-bromostylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰q = -2,8° (c=0,5; woda), MS: m/z 1694,0 (rekonstruowane M).

Przykład LXXXIX. A. Kwas 4-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3-nitrobenzoesowy poddaje się reakcji z (E)-4,4'-diaminostylbenem w sposób opisany w przykładzie LXVIIIB i otrzymuje (E)-4,4'-bis)2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloaminojG^-dinitro-NJT-stylbeno^T-diylo-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = -10,4° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 1287,4 (M+Na)⁺.

B. (E)-4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-acetylo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N-stylbeno-4,4'-diyIo-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVIIIC i otrzymuje (E)-4,4'-bis-D-glucyt-l-yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-stylbeno-4,4'-diylo-dibenzamid.

(a)²⁰ _D = +25,0° (c=0,5; DMSO), MS: m/z 867,4 (M+Na)⁺.

C. (E)-4,4'-bis-D-glucyt-1 -yloamino-3,3'-dinitro-N,N'-styIbeno-4,4'-diylo-dibenzamid poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie LXVIIB i otrzymuje sól dekasodową (E)-4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfb-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N-stylbeno-4,4'-diylo-dibenzamidu w postaci żółto-pomarańczowego proszku.

(a)²⁰ _D = +5,8° (c=0,5; woda), MS: m/z 1887,0 (rekonstruowane M).

Przykład XC. A. Do zawiesiny 1,69 g kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego w 40 ml tetrahydrofuranu, 40 ml acetonitrylu i 1,43 ml N-metylomorfoliny wprowadza się 2,22 g 2-chloro-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazyny i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 2,3 g 1 -amino-1 -dezoksy-D-mannitolu i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy odsącza się i acetyluje za pomocą bezwodnika kwasu octowego w pirydynie. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Oczyszczony produkt deacetyluje się w sposób opisany w przykładzie IA i otrzymuje bis-D-mannit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

180 273 (α)²% = +3,5° (c=0,2; DMF), MS: m/z 595,5 (M+Na)⁺.

B. Bis-D-mannit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(^a)²°D ⁼ +19,5° (c=0,2; woda), MS: m/z 1614 (rekonstruowane M).

Przykład XCI. A. Kwas (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowy poddaje się reakcji z 1-amino-1-dezoksy-D-galaktytolem w sposób opisany w przykładzie XCA i otrzymuje bis-Dgalaktyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 595,4 (M+H)⁺.

B. Bis-D-galaktyt-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól dekasodową bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = -14,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1615 (rekonstruowane M).

Przykład XCII. A. Kwas (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowy poddaje się reakcji z 1 -amino-1 -dezoksy-D-arabinitolem w sposób opisany w przykładzie XC A i otrzymuje bis-D-arabinit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 557,4 (M+Na)⁺.

B. Bis-D-arabinit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól oktasodowąbis -(2,3,4,5,6-penta-Osulfo-D-arabinit-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²⁰ _D = +25,5° (c=0,2; woda), MS: m/z 1350,0 (rekonstruowane M).

Przykład XCffl. A. Kwas (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowy poddaje się reakcji z 1-amino-1-dezoksy-L-ramnitolem w sposób opisany w przykładzie XCA i otrzymuje bis-Lramnit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego. MS: m/z 563,7 (M+H)⁺.

B. Bis-L-ramnit-l-yloamid kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie ΠΒ i otrzymuje sól oktasodowąbis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-L-ramnit-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksylowego.

(a)²°D ⁼ -21,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1379,0 (rekonstruowane M).

Przykład XCIV. A. Do zawiesiny 2,0 g 1 -amino-1 -dezoksy-D-mannitolu w 20 ml dimetyloformamidu wprowadza się 2,6-diizocyjanian toluilenu i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie prowadzi się bezpośrednie acylowanie przez dodawanie bezwodnika kwasu octowego i pirydyny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje zawierające produkt zatęża się, rozpuszcza w metanolu/dioksanie i traktuje 2% metanolowym roztworem metanolami sodu. Po upływie 18 godzin w temperaturze pokojowej otrzymane kryształy odsącza się na nuczy, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się 3,3'-di-D-mannit-l-ylo-l,r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik. MS: m/z 537,6 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-mannit-l-ylo-l,r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik, poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-pentao-O-suIfo-D-mannit-1 -ylo)-1,1 '-(tolueno-2,6-diy lo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = +16,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1556,0 (rekonstruowane M).

Przykład XC V. A. 1 - Amino-1 -dezoksy-D-galaktytol poddaj e się reakcj i z 2,6-diizocyjanianem toluilenu w sposób opisany w przykładzie XCIVA i otrzymuje 3,3'-di-D-galaktyt-l-ylo-l,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik. MS: m/z 537,5 (M+H)⁺.

B. 3,3'-Di-D-galaktyt-l-ylo-l,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową3,3'-bis-(2,3,4,5,6-pentao-O-sulfoD-galaktyt-1 -ylo)-l, r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D = -3,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1556,0 (rekonstruowane M).

Przykład XCVI. A. 1 - Amino-1 -dezoksy-D-arabinitol poddaje się reakcji z 2,6-diizocyjanianem toluilenu w sposób opisany w przykładzie XCIVA i otrzymuje 3,3'-di-D-arabinit-l-ylo-l,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik. MS: m/z 499,5 (M+Na)⁺.

B. 3,3'-Di-D-arabinit-l-ylo-l,l'-(toIueno-2,6-diyIo)-dimocznik poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól dekasodową3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-arabinit-1 -ylo)-1,1 '-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika.

(a)²⁰ _D - +14,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1293,0 (rekonstruowane M).

180 273

Przykład XCVII. A. 1-Amino-1-dezoksy-L-ramnitol poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XCIVA z 2,6-diizocyjanianem toluilenu i otrzymuje 3,3'-di-L-ramnit-l-ylo-l,l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznik. MS: m/z 527 (M+Na)⁺.

B. 3,3-Di-L-ramnit-l-ylo-l,T-(tolueno-2,6-diylo)-dimoczmk poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie IIB i otrzymuje sól oktasodową3,3'-bis-(2,3,4,5,6-pentao-O-sulfo-L-ramnit-1 -ylo)-1, l'-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika.

(cc)²⁰ _D = -15,0° (c=0,2; woda), MS: m/z 1321,0 (rekonstruowane M).

Przykład XCVIIL A. Wytwarza się tabletki o następującym składzie:

1 Związek o wzorze 1 2 Laktoza bezwodna 3 Celuloza mikrokrystaliczna 4 Poliwinylopirolidon 5 Talk 6 Stearynian magnezu Masa tabletki

500 mg 150 mg 150 mg 40 mg 50 mg 10 mg 900 mg

Składniki 1-4 przepuszcza się przez sito i miesza. Mieszaninę tę granuluje się za pomocą odmineralizowanej wody i wysuszony granulat miesza się ze składnikami 5 i 6. Mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej postaci.

Przykład XCIX. A. Wytwarza się granulki o następującym składzie:

1 Związek o wzorze 1 2 Celuloza mikrokrystaliczna 3 Primojel 4 Proszek aromatyzujący 5 Talk '

500 mg 200 mg 70 mg 10 mg 20 mg

Składniki 1-3 miesza się i przepuszcza prze sito, po czym wystarczająco zwilża odmineralizowaną wodą i prasuje na wytłaczarce przez odpowiednią dziurkowaną tarczę. Wytłoczony produkt przenosi się na tarczę granulującą, formuje kuleczki i następnie suszy. Następnie miesza się z przepuszczonymi przez sito składnikami 4 i 5 i napełnia papierowe torebki (lub podobne).

Przykład C.Roztwóriniekcyjny

W celu uzyskania roztworu iniekcyjnego 50 mg związku o wzorze 1 oraz 0,5 mg buforu Tris rozpuszcza się w wodzie do celów iniekcyjnych do 1 ml i nastawia wartość pH na 7,4. Roztwór sączy się sterylnie i po napełnieniu ampułek poddaje działaniu w autoklawie.

180 273

A-X-(CH₂)_m

Β a-x-(ch₂ )_p^

Wzór 1

Wzór 2

Wzór 3

NHC04 --C0NH4

Wzór 4

NHCO-CH=CH-CONH

Wzór 5

Wzór 6

180 273

D-CONH-iWzoT 7

Wzor 8

CH₂OCH2OCH2f^

Wzór 9

180 273

Wzór 11

- C H₂ — O 0“CH2~

Wzo'r 12

180 273

Wzór 13

Wzo'r 14 θ-ΝΗω-ΟΗζ O-CH₂-CH2 O-CH2-CH2 0-CH2 CONH^J

Wzór 15

Ν02 W

Wzór 17

180 273

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe estry kwasu siarkowego alkoholi cukrowych o ogólnym wzorze-Ί, w którym A oznacza zmniejszoną o grupę 1-hydroksylową resztę alkoholi cukrowych takich jak heksytole glucytol, galaktytol, mannitol oraz pentytole - arabinitol, albo ich pochodnych takich jak L-ramnitol, albo oznacza grupę tris-/hydroksymetylo/-metylową przy czym przynajmniej jedna grupa hydroksylowa reszty A jest zestryfikowana kwasem siarkowym, Xjoznacza.grupę -NR’CO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO₂, -NR¹- albo -O-, m i p niezależnie od siebie oznaczająO albo 1, R^J oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, a B oznacza układ sprzężonych wiązań wielokrotnych, stanowiących węglowodorową grupę polienową lub polnnową o 2-8 sprzężonych wiązaniach wielokrotnych, korzystnie sprzężonych wiązaniach podwójnych, stanowiących aromatyczny układ pierścieniowy, taki jak grupa fenylenowa, ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkilową, grupa naftylenowa, fluorenylenowa, albo grupa (a) o wzorze 2, grupa (b) o wzorze 3, grupa (c) o wzorze 4, grupa (d) o wzorze 5, grupa(e) o wzorze ó, grupa (f) o wzorze 7, grupa (g) o wzorze 8, grupa (h) o wzorze 9, grupa (i) o wzorze 10, grupa (j) o wzorze 11, grupa (k) o wzorze 12, grupa (1) o wzorze 13, grupa (m) o wzorze 14, grupa (n) o wzorze 15, grupa (o) o wzorze 16, grupa (p) o wzorze 17, grupa (q) o wzorze 18, grupa (r) o wzorze 19, grupa (s) o wzorze 20, przy czym Y oznacza wiązanie węgiel-węgiel, -0-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH(O)CH-, -SO2-> -C(CF3)2-, -CONR¹-, -NHCONH-, -NHCOCONH-, grupę fenylenową albo fenylenodioksy, R^l oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, R³ i R⁴ oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca albo grupy -SO3H, R⁵ oznacza grupę niż.alkoksy-niż-alkoksylową albo grupę fenoksylową podstawioną chlorowcem, R⁶ oznacza grupę SO₃H, aD oznacza grupę -CH₂CH₂- albo -CH=CH-, a V oznacza grupę -CH=CH-, -CH₂CH₂- albo pojedyncze wiązanie, oraz ich Sole.

2. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza grupę -NR/CO-, NHCONH-, NHCSNH-, -NHSO₂- albo -0-, a B oznacza układ sprzężonych wiązań podwójnych, oraz ich sole.

3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których A oznacza grupę -(CHR²)nCH2R², a n oznacza liczbę całkowitą 1 -5, R² oznacza atom wodoru albo grupę -OSO3H, przy czym przynajmniej jedna reszta R² oznacza grupę -OSO₃H.

4. Sól dekasodowa (Z)-[3-bifenyl-4-yloksymetylo-5-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylokarbamoilo)-akryloiloamino]-fenyloamido-2,3,4,5,6-penta-0-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-amidu kwasu (Z)-butenodikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-0-sulfo-D-glucyt-l-ylo-amidu) kwasu (E)-2-chlorostylbeno-4,4'-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksy!owego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu (2E, 4E, 6E, 8E, 10E, 12E, 14E)-2,6,ll,15-tetrametyloheksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu 4,4'-etyleno-dibenzoesowego, sól dekasodowa 3,3'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-l,r-(tolueno-2,6-diylo)-dimocznika, sól dekasodowa 4,4'-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamino)-3,3'-dinitro-N,N'-(4,4'-metyleno-difenylo)-dibenzamidu, sól dekasodowa N,N-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo)-2,2'-dinitro-4,4'-suIfonylodianiliny,

180 273 sól oktasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-L-ramnit-l-yloamidu) kwasu (Z)-stylbeno-4,4'-dikarboksy lo wego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-yloamidu) kwasu naftaleno-1,5-disulfonowego, sól oktasodowa N,N-bis[4-(2,3,4,5-tetra-O-sulfo-D-arabinit-l-yIoksy)-fenylo]-izoftalamidu, sól dekasodowa l,3-bis-[4-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-galaktyt-6-yloksy)-fenylo]-mocznika, sól dekasodowa N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-ureido]-fenylo]-izoftalamidu, sól dekasodowa bis-[metylo)-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-1 -ylo)-amidu]-kwasu 9-okso-9H-fluoreno-2,7-dikarboksylowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo-amidu) kwasu 4,4'-metyleno-dibenzoesowego, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo-amidu) kwasu naftaleno-2,6-dikarboksylowego, sól dekasodowa N,N-bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l -ylo)-izoftalamidu„ sól dekasodowa N,N'-bis-[4-[3-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt- l-ylo)-ureido]-fenyloj-fumaramidu, sól dekasodowa bis-(2,3,4,5,6-penta-O-sulfo-D-glucyt-l-ylo-amidu) kwasu 4,4'-sulfonylo-dibenzoesowego.

5. Środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku spowodowanych stwardnieniem tętnic zmian w ścianach naczyń, zawierające substancję czynną oraz terapeutycznie obojętny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawierają związek o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza zmniejszoną o grupę 1-hydroksylową resztę alkoholi cukrowych takich jak heksytole - glucytol, galaktytol, mannitol oraz pentytole - arabinitol, albo ich pochodnych takich jak L-ramnitol, albo oznacza grupę tris-/hydroksymetylo/-metylową, przy czym przynajmniej jedna grupa hydroksylowa reszty A jest zestryfikowana kwasem siarkowym, X oznacza grupę -NR^CO-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -NHSO₂, -NR¹- albo -0-, m i p niezależnie od siebie oznaczają 0 albo 1, R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, a B oznacza układ sprzężonych wiązań wielokrotnych, stanowiących węglowodorową grupę polienową lub poliinową o 2-8 sprzężonych wiązaniach wielokrotnych, korzystnie sprzężonych wiązaniach podwójnych, stanowiących aromatyczny układ pierścieniowy, taki jak grupa fenyłenowa, ewentualnie podstawiona przez niższą grupę alkilową, grupa naftylenowa, fluorenylenowa, albo grupa (a) o wzorze 2, grupa (b) o wzorze 3, grupa (c) o wzorze 4, grupa (d) o wzorze 5, grupa (e) o wzorze 6, grupa (f) o wzorze 7, grupa (g) o wzorze 8, grupa (h) o wzorze 9, grupa (i) o wzorze 10, grupa (j) o wzorze 11, grupa (k) o wzorze 12, grupa (1) o wzorze 13,grupa(m)o wzorze 14, grupa (n) o wzorze 15, grupa (o) o wzorze 16, grupa (p) o wzorze 17, grupa (q) o wzorze 18, grupa (r) o wzorze 19, grupa (s) o wzorze 20, przy czym Y oznacza wiązanie węgiel-węgiel, -0-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CO, -CH(O)CH-, -SO2-, -C(CF3)2-, -CONR¹-, -NHCONH-, NHCOCONH-, grupę fenylenowąalbo fenylenodioksy, R¹ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, R³ i R⁴ oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca albo grupy -SO3H, R⁵ oznacza grupę niż.alkoksy-niż-ałkoksylową albo grupę fenoksylową podstawioną chlorowcem, R⁶ oznacza grupę SO₃H, a D oznacza grupę -CH₂CH₂- albo -CH=CH-, a V oznacza grupę -CH=CH-, -CH₂CH₂- albo pojedyncze wiązanie, lub jego sól.

* * *