PL180462B1 - Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. N ow e zwiazki, pochodne oksazoli- dynonu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza nie- podstawiony albo jednokrotnie grupa CN, H2N-CH2-, H2N-C(=NH)- lub H2N-C- (=NH)-NH-CH2- podstawiony rodnik feny- lowy, X oznacza O, B oznacza grupe o w zo- rze 5, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza H lub A, R3 oznacza H, E oznacza CH, m oznacza liczbe 1, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne oksazolidynonu i ich sole. Nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi III wobec receptorów adhezji.

Nowe pochodne oksazolidynonu w wolnej postaci lub w postaci swych fizjologicznie dopuszczalnych soli są objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CN, H2N-CH2-, H2N-C(=NH)- lub H₂N-C(=NH)-NH-CH2- podstawiony rodnik fenylowy, X oznacza O, B oznacza grupę o wzorze 5, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, R2 oznacza H lub A, R3 oznacza H, E oznacza CH, m oznacza liczbę 1, a n oznacza liczbę 0 lub 1.

Korzystnymi związkami według wynalazku są:

(a) 3-p-amidynofenylo-5-(p-karboksymetylo)-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2;

(b) 3-p-amidynofenylo-5-(p-metoksykarbonylometylo)-fenoksymttylo)-oksazolidynon-2;

(c) sól sodowa 3-p-aminomttylo-ftnylo-5-(p-karboksymetyło-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2;

(d) 3-p-guanidynomttylo-fenylo-5-(p-karboksymetylo-fenoksymttylo)-oksazolidynon-2.

Podobne związki są znane z opisu EP-A1-0 381 033.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Osiąga się ten cel za pomocą rozwiązania według wynalazku.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich sole wykazują obok dobrej tolerancji cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytu (glikoproteina IIb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i przeto mogąbyć stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic. Nadto związki te sąskuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów'. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.

Właściwości tych związków można stwierdzić metodami omówionymi w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Born'a (Nature 4832, 927-929, 1962).

180 462

Nowe związki, pochodnych oksazolidynonu o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, oraz fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków wytwarza się w ten sposób, że związki o wzorze 2, w którym R^] ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza OH lub wywodzącą się z OH grupę typu soli, i/albo związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.

Można też związek o wzorze 4, w którym R¹, B i X mają wyżej podane znaczenie, lub jedną z jego reaktywnych pochodnych, poddać reakcji z reaktywnąpochodną kwasu węglowego, albo w przypadku wytwarzania związku guanidynowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy jednokrotnie podstawiony grupą H₂N-C(=NH)-NH-, traktuje się środkiem amidynującym aminozwiązek odpowiadający wzorowi 1, lecz zawierający zamiast rodnika R1 grupę aminofenylową, albo że związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych na drodze traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, i/albo że w związku o wzorze 1 jeden lub oba rodniki R¹ i/lub B przekształca się w inny lub w inne rodniki R1 i/lub B i/albo związek o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem lub zasadą.

Związki o wzorze 1 wykazująco najmniej jedno centrum chiralne i dlatego mogą występować w kilku odmianach enancjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany-D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany-DL) są objęte wzorem 1.

Poprzednio i następnie rodniki bądź parametry B, X, R1-R³, A, E, Y, Z, m i n mająznaczenia podane przy omawianiu wzorów 1, 2 lub 3, o ile wyraźnie nie podano inaczej.

W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1 -6 atomów węgla, korzystnie 1,2, 3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, Il-rz.-butyl lub III-rz.butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl.

Symbolem X jest korzystnie O.

Symbolem R1 korzystnie jest podstawiony, jak wyżej podano, w położeniu-4 a także w położeniu-2 lub -3 rodnik fenylowy, w szczególności zaś korzystnie 2-, 3- lub zwłaszcza 4-amidynofenyl; 2-, 3- lub 4-aminometylofenyl; 2-, 3- lub 4-guanidynometylofenyl; 2- 3- lub 4-cyjanofenyl.

Symbol B korzystnie jest jedno- lub dwukrotnie podstawioną grupą fenylową, przy czym możliwe są podstawniki omówione. W szczególności symbolem B korzystnie jest grupa 2-, 3lub 4-karboksymetylo-, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonylo- lub -etoksykarbonylo-fenylowa.

Wskaźnikami m i n są korzystnie liczby 1.

Spośród związków o wzorze 1 korzystnymi są te związki, w których co najmniej jeden z omówionych rodników, grup i/lub wskaźników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych Kilka zbiorów korzystnych związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe la-le, które odpowiadają wzorowi 1, lecz jednak w których:

we wzorze 1a symbol X oznacza O; we wzorze 1b symbol X oznacza O, a symbol B oznacza 2-, 3- lub 4-karboksymetylofenyl; we wzorze 1 c symbol X oznacza O, a symbol R1 oznacza 2-, 3- lub 4-amidynofenyl.

Nadto korzystnymi sązwiązki odpowiadające umownym wzorom 1a-1c, w których jednak grupa karboksylowa rodnika B jest zastąpiona przez grupę metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową.

Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0381033, EP-A 1 -0462960), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

180 462

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać tez in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 można otrzymywać też w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.

Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy amonowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazujągrupę zabezpieczającąhydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.

W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.

Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymctylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)), lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia, korzystnymi sąjednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, Ul-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; arałkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-lluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.

Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej tez grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. ΙΙΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.

Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.

180 462

Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocąmocnych kwasów·', celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takichjak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.

Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane w-ęglowodiory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatrura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).

Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5n HCl w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOS zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.

Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. droga traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.

Związki o wzorze 1 korzystnie otrzymuje się drogą reakcji oksazolidynonu o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami eteryfikacji.

Grupa ewakuowana Z we wzorze 2 oznacza korzystnie Cl, Br, J, grupę C,-C₆-alkilosulfonyloksylową, taką jak grupa metano- lub etanosulfonyloksylowa, albo grupę C6-C1₀-arylosulfonyloksylową, takąjak grupa benzeno-, tolueno- lub bądź 2-naftaleno-sulfonyloksylowa.

Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewakuowana grupa Z różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.

Substraty o wzorze 2 można wytwarzać np. na drodze reakcji podstawionej aniliny o wzorze R’-NH2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze R⁵CH2-CHR6-CH2OH (w którym R⁵ oznacza Z, R6 oznacza OR⁷, R⁷ oznacza grupę zabezpieczającą, R⁵ i R6 razem oznaczają także O), prowadzącej do związku o wzorze R-N ICHAdllU-Cd 1?OH (w którym R⁸ oznacza Or7 lub OH), ewentualnie na drodze odszczepienia grupy zabezpieczającej R7, prowadzącego do związków o wzorze R1-NH-CH2CH(OH)-CH2OH, na drodze reakcji z pochodną kwasu węglowego, takąjak węglan dwuetylowy, prowadzącej do 3-R1-5-hydroksymetylooksazolidynonów-2, i przekształcenia grupy hydroksymetylowej w grupę-C^Z, np. za pomocą SOCU SOBiy, chlorku

180 462 metanosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu. Związki o wzorze 3 są z reguły znane i mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków.

Związki o wzorze 1 można również otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 4 (albo jego reaktywnej pochodnej) z reaktywną pochodną kwasu węglowego.

Jako pochodne kwasu węglowego nadają się zwłaszcza węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwuetylowy, nadto też chloromrówczany alkilowe, takie jak chloromrówczan etylowy. Korzystnie służy pochodna kwasu węglowego, którą wprowadza się celowo w nadmiarze, także w postaci rozpuszczalnika lub ośrodka suspensyjnego. Może być też obecny jeden z podanych rozpuszczalników, o ile jest on obojętny podczas tej reakcji. Poza tym zaleca się dodatek zasady, zwłaszcza alkoholanu litowca, takiego jak ΙΙΙ-rz.-butanolan potasowy. Postępowanie prowadzi się celowo w temperaturze reakcji 0-150°C, korzystnie w temperaturze 70-120°C.

Substraty o wzorze 4 są otrzymywane np. na drodze nadania funkcyjności powyższym związkom o wzorze R1-NHCH2-CH(OH)-CH₂OH, prowadzącego do związków o wzorze R1-NH-CH2-CH(OH>-CH2-Z, i na drodze reakcji ze związkami o wzorze 3.

W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę guanidynofenylową, można odpowiedni związek aminofenylowy traktować środkiem amidynującym. Jako środek amidynujący jest korzystny 1-amidyno-3,5-dwumetylopirazol, który w szczególności stosuje się w postaci jego azotanu. Celowo postępowanie prowadzi się wobec dodatku zasady, takiej jak trój etyloamina lub etylodwuizopropyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, np. układu woda/dioksan, w temperaturze 0-120°C, korzystnie 60-120°C.

Ponadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie jednego lub obu rodników R1 i/lub B w inny lub inne rodniki R¹ i/lub B.

W szczególności można grupy cyjanowe redukować do grup aminometylowych albo przekształcać w grupy amidynowe, można estryfikować grupy karboksylowe, rozszczepiać grupy estrowe, usuwać hydrogenolitycznie grupy benzylowe, przeprowadzać grupy aminometylowe w grupy guanidynometylowe.

Redukcja grup cyjanowych do grup aminometylowych celowo zachodzi na drodze katalitycznego uwodornienia, np. na niklu Raneya, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C, pod ciśnieniem 0,1-20 MPa, korzystnie pod ciśnieniem normalnym, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. niższego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, celowo w obecności amoniaku.

Jeśli postępowanie prowadzi się w temperaturze około 20°C i pod ciśnieniem około 0,1 MPa, to pozostają utrzymane grupy estru benzylowego lub grupy N-benzylowe, obecne w substracie. Jeżeli trzeba hydrogenolitycznie rozszczepić te grupy, to celowo stosuje się katalizator z metalu szlachetnego, korzystnie katalizator palladowy na nośniku węglowym, przy czym do roztworu można dodawać kwasu, taki jak kwas octowy, oraz wodę.

W celu wytworzenia amidyny o wzorze 1 (w którym R¹ oznacza amidynofenyl) można do nitrylu o wzorze 1 (w którym R1 oznacza cyjanofenylo) przyłączać amoniak. Przyłączanie to korzystnie następuje wielostopniowo w ten sposób, że znaną drogą a) nitryl za pomocą H2S przekształca się w tioamid, który za pomocą środka alkilującego, np. za pomocą CH3J, przeprowadza się w odpowiedni imidotioester S-alkilowy, który poddaje się reakcji z NH3, prowadzącej do amidyny, b) nitryl za pomocą alkoholu, np. etanolu w obecności HCl, przekształca się w odpowiedni imidoester, a ten traktuje się amoniakiem, albo c) nitryl poddaje się reakcji z bis-(trójmetylosililo)-amidkiem litowym i następnie hydrolizuje się produkt.

W celu estryfikacji można kwas o wzorze 1( w którym R2=H) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R2-OH (w którym R²=A lub benzyl), celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.

Odwrotnie można ester o wzorze 1 (w którym R2=A lub benzyl) przekształcić w odpowiedni kwas ό wzorze 1 w którym R2=H), celowo na drodze solwolizy według jednej z wyżej podanych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dioksan w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.

180 462

Ί

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy; kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy', malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.

Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.

Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym R²=H) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe.

Związki o wzorze 1 zawierająjedno lub wiele centrów asymetrii i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadająsię np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy.

Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl.

Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które sąjuż optycznie czynne.

Nowe związki o wzorze 1. i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadająsię do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagująz tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane, Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.

Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się te substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowe jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalato8

180 462 rów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stablizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.

Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-659252, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

Poprzednio i następnie sąwszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji.

Przykład I. Do roztworu 1,7 g p-metoksykarbonylometylo-fenolanu sodowego [otrzymanego drogą przeprowadzenia cyjanku p-hydroksybenzylu w odpowiedni kwas karboksylowy, estryfikacji metanolem, prowadzącej do p-metoksykarbonylometylofenolu, i następnego przekształcenia w fenolan] dodaje się 1 równoważnik NaH i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości dodaje się roztwór 3,0 g 3-p-cyjanofenylo-5-metanosulfonyloksymetylooksazolidynonu-2 (związku „A”) [otrzymanego na drodze reakcji p-aminobenzonitrylu z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do p-(N-2,3-dihydroksypropyloamino)-benzonitrylu, reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności III-rz.-butanolami, prowadzącej do 3-p-cyjanofenyio-5-hydroksymetyio-oksazolidynonu-2, i następnej estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu] w 10 ml DMF i ponownie miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-cyjanonofenylo-5-(p-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2 o temperaturze topnienia (tt.) 116-n5°C.

Analogicznie na drodze reakcji związku „A”: z o-metoksykarbonylometylo-fenolanem sodowym otrzymuje się 3-p-cyjanofenylo-5-(o-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2, M+ + 1=322; z m-metoksykarbonylometylo-fenolanem sodowym otrzymuje się

3-p-cyjanofenylo-5-(m-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2, tt. 129-130°C.

Przykład II. Do roztworu 0,6 g 3-p-aminometylofenylo-5-(p-karboksymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 w 20 ml THF dodaje się 20 ml 20% roztworu-NaOH i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się sól sodową 3-p-aminometylofenylo-5-(p-karboksymetylo-fenoksymetylo)-oksazołidynonu-2, o tt. 286-287°C.

Przykład III. Do roztworu 1,2 g 3-p-cyjanofenylo-5-(p-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I] w 50 ml pirydyny i 7 ml trój etyloaminy wprowadza się w temperaturze -10°C gazowy-lĄS. Następnie miesza się w ciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml acetonu i zadaje za pomocą9 ml jodku metylu. Po ponownym mieszaniu w ciągu 2 godzin odsącza się, pozostałość przemywa się za pomocą 5 ml acetonu, rozpuszcza się ją w 30 ml metanolu, do całości dodaje się 6,2 g octanu amonowego i miesza w ciągu 26 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-(p-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2, (semi-jodowodorek), tt. 151-152°C.

180 462

Analogicznie:

z 3 -p-cyj anofenylo-5 -(o-metoksykadbonylornety 1o-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-(o-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2 (jodowodorek), M+ + 1=384;

z 3-p-cyjanofenylo-5-(m-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2 otrzymuje się 3-p-aminofenylo-5-(m-metoksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2 (jodowodorek), M+ + 1=384.

Przykład IV. Na drodze zmydlania odpowiednich estrów z przykładu III otrzymuje się następujące kwasy karboksylowe:

3-p-amidynofenylo-5-(p-karboksymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2, o tt. 281°C;

3-p-amidynofenylo-5-(o-karboksymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2, o tt. 274°C;

3-p-amidynofenylo-5-(m-karbolk3ymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2 (chlorowodorek), tt. 271°C.

180 462 ch₂-z o

Wzór 1

R¹-kO

O

Wzór 2

Y-B r¹-nh-ch,-ch(oh)-ch₂-x-b

Wzór 3

Wzór 5

Wzór 4 (CH₂VCOOR^:

R'

W

.(ch₂V coor

Q -_R3

Wzór 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne oksazolidynonu o wzorze 1, w którym R¹ oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie grupą CN, H₂N-CH₂-, H₂N-C(=NH)- lub H₂N-C(=NH)-NH-CH₂- podstawiony rodnik fenylowy, X oznacza O, B oznacza grupę o wzorze 5, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza H lub A, R³ oznacza H, E oznacza CH, m oznacza liczbę 1, a n oznacza liczbę 0 lub 1, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) 3-p-amidynofenylo-5-(p-karboksymetylo-ferioksymetyk))-oksazolidyn0n-2;

(b) 3 -p-amidynofenylo- 5 -(p-metoksykarbony lornety loEfenoksymetyloj-oksazolidynon©;

(c) sól sodowa 3-p-aminometylo-fenylo-5-(p-karbołk;ymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynonu-2;

(d) 3-p-guanidynometylo-fenylo-5-(p-karboksymetylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2.