PL180979B1 - Carbamazepinic form of a drug with retarded release of biologically active substance - Google Patents
Carbamazepinic form of a drug with retarded release of biologically active substanceInfo
- Publication number
- PL180979B1 PL180979B1 PL95317996A PL31799695A PL180979B1 PL 180979 B1 PL180979 B1 PL 180979B1 PL 95317996 A PL95317996 A PL 95317996A PL 31799695 A PL31799695 A PL 31799695A PL 180979 B1 PL180979 B1 PL 180979B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbamazepine
- plasticizer
- ratio
- active substance
- release agent
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- -1 polyethylene acrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- TWZGGQXUQAGLLI-UHFFFAOYSA-N chloroethane 2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C(C)Cl.CC(C(=O)O)=C TWZGGQXUQAGLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania doustnie aplikowanej karbamazepinowej postaci lekarstwa z opóźnionym uwalnianiem substancji biologicznie czynnej.The invention relates to a method for the preparation of an orally administered carbamazepine formulation with delayed release of the biological active.
Karbamazepina - amid kwasu 5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego - jest stosowana w szczególności jako lek przeciwpadaczkowy. Przyjęte w handlu formy podawania to tabletki z 200 mg substancji biologicznie czynnej, tabletki o przedłużonym działaniu z 200 do 600 mg substancji biologicznie czynnej oraz syropy.Carbamazepine - 5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxylic acid amide - is used in particular as an anti-epileptic drug. The commercially accepted forms of administration are tablets with 200 mg of biologically active substance, tablets with prolonged action with 200 to 600 mg of biologically active substance and syrups.
Jak wiadomo przy kontakcie z wodą karbamazepina tworzy w jak najkrótszym czasie dwuwodzian. Już przy granulowaniu w mieszarce intensywnej lub w granulatorze fluidyzacyjnym z wodnymi cieczami granulującymi zaczyna się tworzenie dwuwodzianu. Ten dwuwodzianAs it is known, when in contact with water, carbamazepine forms a dihydrate in the shortest possible time. Already during granulation in an intensive mixer or in a fluid bed granulator with aqueous granulating liquids the formation of the dihydrate begins. That dihydrate
180 979 istnieje w formie krystalicznej, w postaci igiełek, które mogą urosnąć do wielkości cząstki rzędu 500 pm. Ma to negatywny wpływ na dalsze przetwarzanie, zwłaszcza przy formowaniu opóźniających powłok.180,979 exists in a crystalline form, in the form of needles which can grow to a particle size of 500 µm. This has a negative effect on further processing, especially when forming retard coatings.
Dlatego też popularne metody produkcji rezygnują z wodnych czynników i preferują stosowanie organicznych rozpuszczalników.Therefore, popular production methods do not use water and prefer the use of organic solvents.
Opóźnianie działania substancji biologicznie czynnej może odbywać się w różny sposób. Dla karbamazepin opisana jest w DE-PS 32 77 520 formulacja, przy której substancja biologicznie czynna jest mieszana z tradycyjnymi substancjami pomocniczymi do tabletkowania i prasowana w rdzeń lub napełniana do kapsułek. Rdzeń lub kapsułka są powlekane rozpuszczoną w izopropanolu mieszaniną kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, zawierającą acetylotrójbutylocytrynian jako zmiękczacz. Przez zastosowania organicznego rozpuszczalnika zapobiega się w ten sposób tworzeniu się dwuwodzianu karbamazepiny.The action of a biologically active substance can be delayed in various ways. For carbamazepines, DE-PS 32 77 520 describes a formulation in which the biologically active substance is mixed with conventional tableting excipients and compressed into a core or filled into capsules. The core or capsule is coated with a mixture of methacrylic acid and methyl methacrylate dissolved in isopropanol, containing acetyltributylcitrate as a softener. The formation of carbamazepine dihydrate is thus prevented by the use of an organic solvent.
W DE-PS 38 68 077 oraz w DE-PS 37 25 824 jest wymagana kompozycja karbamazepiny i substancji pomocniczych, zawierająca koloid ochronny, który powstrzymuje rozrost kryształów karbamazepiny w obecności wody.DE-PS 38 68 077 and DE-PS 37 25 824 require a carbamazepine-excipient composition containing a protective colloid which prevents the growth of carbamazepine crystals in the presence of water.
Zawierający karbamazepinę rdzeń jest tu powlekany organicznym roztworem octanu celulozy. W błonce wykonuje się w odpowiedni sposób pasaż (przejście) w postaci otworu (dziurki).The carbamazepine core is here coated with an organic cellulose acetate solution. A suitable passage (passage) in the form of a hole (hole) is made in the film.
Sposoby wytwarzania tych form użytkowych mają tę wadę, że muszą być wykonywane prace z organicznymi rozpuszczalnikami, co niesie za sobą obciążenie środowiska oraz duże nakłady i koszty.The methods for producing these formulations have the disadvantage that organic solvents must be handled, which entails environmental burden and high expenditure and costs.
Ponadto tak wytwarzane jak wyżej postacie lekarstw (tabletki lub kapsułki) są niepodzielne, ponieważ przy podziale uszkadza się powłóczkę, przez co zanika efekt opóźniający.Moreover, the drug forms produced as above (tablets or capsules) are indivisible, since the coating is damaged upon division, and the retarding effect is thus lost.
W ten sposób ograniczone są możliwości dozowania.Thus, the dosing possibilities are limited.
Znane są ponadto preparaty (tabletki), które w przypadku podziału lub przy rozkładaniu się na poszczególne cząsteczki w cieczach poza lub wewnątrz przewodu pokarmowego nie tracą efektu opóźniającego.Formulations (tablets) are also known which do not lose the retarding effect when they divide or break down into individual particles in liquids outside or inside the gastrointestinal tract.
W „Pharm. Ind. 55”, nr 10 (1993) str. 940-947, opisane są doustne preparaty w postaci stałej, w których poszczególne cząstki są powleczone wodnymi emulsjami z kopolimerów kwasu metakrylowego oraz metakrylanu metylu i sprasowane na tabletki. Poprzez dodanie 25-50% substancji pomocniczych uzyskuje się szybszy rozpad tabletek. Dodanie zmiękczacza umożliwia istotne zwiększenie wydłużenia przy zerwaniu powłoki oraz gwarantuje stabilność mechaniczną.In "Pharm. Indium. 55 ", No. 10 (1993) pp. 940-947, describes oral solid form preparations in which individual particles are coated with aqueous emulsions of methacrylic acid and methyl methacrylate copolymers and compressed into tablets. By adding 25-50% of excipients, a faster disintegration of the tablets is achieved. The addition of a softener enables a significant increase in elongation at break of the coating and guarantees mechanical stability.
Wspomina się przy tym powłokę z kryształów substancji biologicznie czynnych, takich jak paracetamol, chlorek potasowy i kwas acetylosalicylowy, z granulatu teofiliny oraz z granulek indomedacyny i teofiliny.Mention is made of a coating of crystals of biologically active substances such as paracetamol, potassium chloride and acetylsalicylic acid, of theophylline granules, and of indomedacin and theophylline granules.
Z opisu patentowego US 4 606 909 znany jest lek o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej. Lek może zawierać jedną z dwudziestu czterech wymienionych w tym opisie substancji aktywnych, wśród nich karbamazepinę. Opóźnione uwalnianie substancji czynnej osiąga się zgodnie z patentem przez naniesienie substancji błonotwórczej albo w rozpuszczalniku organicznym, albo w roztworze wodnym lub w zawiesinie wodnej. Substancja błonotwórcza może być nanoszona wraz ze zmiękczaczem. Proces nanoszenia jest procesem fluidyzacyjnym. Niestety, metoda znana z opisu patentowego US 4 606 909 nie zapobiega tworzeniu przez karbamazepinę w kontakcie z wodą krystalicznych igiełek dwuwodzianu, więc wytworzenie karbamazepinowej postaci leku jest możliwe jedynie w wersji z rozpuszczalnikiem organicznym.From US 4,606,909 a drug with delayed active ingredient release is known. The drug may contain one of the twenty-four active substances mentioned in this description, including carbamazepine. The delayed release of the active ingredient is achieved according to the patent by application of the film-former either in an organic solvent or in an aqueous solution or in an aqueous suspension. The film former can be applied together with the plasticizer. The application process is a fluidization process. Unfortunately, the method known from US 4,606,909 does not prevent carbamazepine from forming dihydrate crystalline needles on contact with water, so the preparation of carbamazepine drug form is possible only in the organic solvent version.
Celem i zadaniem niniejszego wynalazku jest udostępnienie odpowiedniego sposobu wytwarzania karbamazepinowej postaci lekarstwa, w której mimo zastosowania wody jako rozpuszczalnika lub dyspergatora zapobiega się wzrostowi kryształów związanemu z powstawaniem dwuwodzianu karbamazepiny i przez to wystarczająco opóźnia się uwalnianie karbamazepiny.The object and purpose of the present invention is to provide a suitable method for the preparation of a carbamazepine form of medicament in which, despite the use of water as a solvent or dispersant, the crystal growth associated with the formation of carbamazepine dihydrate is prevented and the release of carbamazepine is thus delayed sufficiently.
180 979180 979
Zgodnie z wynalazkiem zadanie to rozwiązano w ten sposób, że na karbamazepinę nanosi się natryskowo substancje błonotwórcze jako wodny roztwór i/lub zawiesinę w połączeniu ze zmiękczaczem i ewentualnie środkiem antyadhezyjnym. Powleczona karbamazepin może być ewentualnie mieszana z dalszymi substancjami pomocniczymi i prasowana na tabletki lub napełniana w kapsułki. Proces natryskiwania prowadzi się w granulatorze fluidyzacyjnym.According to the invention, this object is solved by spraying onto carbamazepine by spraying the film-forming substances as an aqueous solution and / or suspension in combination with a plasticizer and, if appropriate, a release agent. The coated carbamazepine can optionally be mixed with further excipients and compressed into tablets or filled into capsules. The spraying process is carried out in a fluid bed granulator.
W celu opóźnienia działania karbamazepiny jako substancje błonotwórcze stosuje się zawiesiny polimetakrylanowe. Preferuje się przy tym :In order to delay the action of carbamazepine, polymethacrylate suspensions are used as film-forming substances. The following are preferred:
- mieszaninę z poliakrylanu etylu i polimetakrylanu metylu w stosunku 2:1 (Eudragit® NE 30 D),- a mixture of polyethyl acrylate and polymethyl methacrylate in the ratio 2: 1 (Eudragit® NE 30 D),
- mieszaninę z poliakrylanu etylu, polimetakrylanu metylu i chlorku politrójmetyloamino-metakrylanowoetylowego w stosunku 1 : 2 : 0,1 (Eudragit® RS 30 D) lub- a mixture of polyethyl acrylate, polymethyl methacrylate and polytrimethylamino methacrylate ethyl chloride in the ratio 1: 2: 0.1 (Eudragit® RS 30 D) or
- wyżej wymienioną mieszaninę w stosunku 1 : 2 : 0,2 (Eudragit® RL 30 D).- the above-mentioned mixture in a ratio of 1: 2: 0.2 (Eudragit® RL 30 D).
Jako wodorozpuszczalne zmiękczacze wchodzą w rachubę na przykład octan propano-1,2,3-triylu lub trójetylocytrynian. Stosuje się je w stosunku suchej substancji lakieru do zmiękczacza w granicach 1 : 0,05 i 1 : 0,25, zaś preferuje się proporcje w granicach 1 : 0,15 i 1 : 0,22.Suitable water-soluble plasticizers are, for example, propane-1,2,3-triyl acetate or triethyl citrate. They are used in the ratio of dry substance of the varnish to the softener in the range 1: 0.05 and 1: 0.25, with preferred proportions between 1: 0.15 and 1: 0.22.
Stosunek substancji błonotwórczej do karbamazepiny zależy od pożądanego efektu opóźniającego i mieści się w zakresie 1 : 0,03 oraz 1 : 0,5.The ratio of film former to carbamazepine depends on the desired retarding effect and is in the range of 1: 0.03 and 1: 0.5.
Stosuje się zwłaszcza proporcję karbamazepiny i substancji błonotwórczej w granicach 1 : 0,05 i 1 : 0,1, preferuje się jednak wartości w granicach między 1 :0,05 a 1 :0,08.In particular, a ratio of carbamazepine to film-former between 1: 0.05 and 1: 0.1 is used, but preferably values between 1: 0.05 and 1: 0.08 are preferred.
Charakterystyki uwalniania się (leku z błony osłonowej) dla tak różnych proporcji karbamazepiny i substancji błonotwórcz^ej przedstawiono na fig. 1. Jako metodę zastosowano Dissolutions Test USP XXII dla karbamazepiny (czynnik: woda z 1% dodatkiem dodecylosulfonianu sodowego).The release characteristics of (drug from the sheath membrane) for such different proportions of carbamazepine and film former are shown in Fig. 1. The method used was the Dissolutions USP Test XXII for carbamazepine (factor: water with 1% addition of sodium dodecyl sulfonate).
Zaskoczeniem był fakt, że dzięki zgodnemu z wynalazkiem sposobowi natryskowego nanoszenia substancji błonotwórczej karbamazepinowej postaci lekarstwa można było zapobiec spontanicznemu jak wiadomo tworzeniu się dwuwodzianu w kontakcie karbamazepiny z wodą powiązanemu z igiełkowym narastaniem kryształów, a przez to ze złą obrabialnością.It was surprising that thanks to the spray application of the film former of the carbamazepine formulation according to the invention, it was possible to prevent the spontaneous formation of dihydrate in contact with carbamazepine with water associated with needle-like crystal growth and hence with poor workability.
W celu zapobieżenia sklejaniu się powleczonych cząsteczek można do zawiesiny dodać dodatkowo środek antyadhezyjny i/lub później nanieść ten środek natryskowo w złożu fluidalnym jako oddzielną suspensję (zawiesinę mechaniczną).In order to prevent sticking of the coated particles, an additional lubricant can be added to the suspension and / or applied later by spraying in a fluidized bed as a separate suspension (mechanical suspension).
Na przykład nanosi się tu talk w stosunku stężenia suchej substancji lakieru do środka antyadhezyjnego w granicach 1: 0,4 i 1 : 1, zaś przeważnie w granicach 1 : 0,45 i 1 : 0,55.For example, talc is applied here in the ratio of the dry matter concentration of the lacquer to the release agent in the range 1: 0.4 and 1: 1, and preferably in the range 1: 0.45 and 1: 0.55.
Do powleczonych kryształów karbamazepiny można w znany sposób dodawać dalsze domieszki galenowych substancji pomocniczych. Tak wytworzonymi mieszaninami jak również powleczonymi kryształami można następnie napełniać kapsułki z twardej żelatyny lub sprasowywać je na podzielne tabletki. Mechaniczne obciążenie poszczególnych cząsteczek związane z wyżej wymienioną dalszą obróbką powleczonych karbamazepin, zwłaszcza przy tabletkowaniu, nie prowadzi do uszkodzenia powłoki.Further admixtures of galenical auxiliaries can be added to the coated carbamazepine crystals in a manner known per se. The mixtures thus produced as well as the coated crystals can then be filled into hard gelatin capsules or compressed into divisible tablets. The mechanical stress on the individual molecules associated with the aforementioned further processing of the coated carbamazepines, especially in tabletting, does not damage the coating.
Finalna postać lekarstwa wykazuje takie samo opóźnienie prędkości rozpuszczania, sprawdzone wg. metody USP XII dla karbamazepiny, jak powleczona karbamazepina (fig. 2).The final form of the drug exhibits the same dissolution rate delay, as tested by USP methods XII for carbamazepine, such as coated carbamazepine (Fig. 2).
Sposób według wynalazku jest objaśniony bliżej w oparciu o przykłady wykonania:The method according to the invention is explained in more detail with reference to the exemplary embodiments:
Przykład 1Example 1
Z 2,23 kg Eudragit RS 30 D, 135 g octanu propano-1,2,3-triylu rozpuszczonego w 2,35 1 wody oraz 325 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 1 l wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym WSG 15 (f-y Glatt) zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 10 kg karbamazepiny. Następnie natryskuje się zawiesinę 625 g talku w 2 l wody. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 914 g mikrokrystalicznej celulozy, 653 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 70 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 35 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.A suspension is prepared from 2.23 kg of Eudragit RS 30 D, 135 g of propane-1,2,3-triyl acetate dissolved in 2.35 L of water, and 325 g of talcum suspended in 1 L of water. In a WSG 15 fluid bed granulator (f-y Glatt), this suspension is sprayed onto 10 kg of carbamazepine. Then a suspension of 625 g of talc in 2 liters of water is sprayed. The granules so obtained are mixed with 914 g of microcrystalline cellulose, 653 g of insoluble polyvidone, 70 g of highly dispersive silicon dioxide and 35 g of magnesium stearate. This mixture is compressed into tablets with a biologically active substance content of 200, 400 or 600 mg of carbamazepine or the appropriate amount of granules are filled into capsule size no. 1.
180 979180 979
Przykład 2Example 2
Z 340 g Eudragit RS 30 D, 20,4 g trój etylocytrynianu rozpuszczonego w 0,3 1 wody oraz 40 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 0,1 l wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym GPCG 1 (f-y Glatt) zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 1 kg karbamazepiny przy temperaturze produktu 27-30°C. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 65 kg mikrokrystalicznej celulozy, 65 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 7 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 3,5 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.A suspension is prepared from 340 g of Eudragit RS 30 D, 20.4 g of triethylcitrate dissolved in 0.3 L of water and 40 g of talcum suspended in 0.1 L of water. In a GPCG 1 fluid bed granulator (f-y Glatt), this suspension is sprayed onto 1 kg of carbamazepine at a product temperature of 27-30 ° C. The granules so obtained are mixed with 65 kg of microcrystalline cellulose, 65 g of insoluble polyvidone, 7 g of highly dispersive silicon dioxide and 3.5 g of magnesium stearate. This mixture is compressed into tablets with a biologically active substance content of 200, 400 or 600 mg of carbamazepine or the appropriate amount of granules are filled into capsule size no. 1.
Przykład 3Example 3
Z 29 g Eudragit NE 30 D, 1,3 g octanu propano-1,2,3-triylu rozpuszczonego w 0,03 1 wody i 9 g talku przeprowadzonego w stan zawiesiny w 0,03 1 wody, wytwarza się zawiesinę. W granulatorze fluidyzacyjnym UNI Glatt zawiesina ta zostaje naniesiona natryskowo na 250 g karbamazepiny przy temperaturze produktu 27-30°C. Tak uzyskany granulat zostaje wymieszany z 16 g mikrokrystalicznej celulozy, 16 g nierozpuszczalnego poliwidonu, 2 g wysoce dyspersyjnego dwutlenku krzemu i 1 g stearynianu magnezowego. Mieszanina ta jest sprasowywana na tabletki o zawartości substancji biologicznie czynnej 200, 400 lub 600 mg karbamazepiny lub też odpowiednią ilość granulatu napełnia się do kapsułek o rozmiarze nr 1.A slurry is prepared from 29 g of Eudragit NE 30 D, 1.3 g of propane-1,2,3-triyl acetate dissolved in 0.03 L of water and 9 g of talcum suspended in 0.03 L of water. In a UNI Glatt fluid bed granulator, this suspension is sprayed onto 250 g of carbamazepine at a product temperature of 27-30 ° C. The granules so obtained are mixed with 16 g of microcrystalline cellulose, 16 g of insoluble polyvidone, 2 g of highly dispersive silicon dioxide and 1 g of magnesium stearate. This mixture is compressed into tablets with a biologically active substance content of 200, 400 or 600 mg of carbamazepine or the appropriate amount of granules are filled into capsule size no. 1.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944423078 DE4423078B4 (en) | 1994-07-01 | 1994-07-01 | A process for the preparation of a sustained-release carbamazepine dosage form |
| PCT/DE1995/000805 WO1996001112A1 (en) | 1994-07-01 | 1995-06-22 | Carbamazepine medicament with retarded active substance release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317996A1 PL317996A1 (en) | 1997-05-12 |
| PL180979B1 true PL180979B1 (en) | 2001-05-31 |
Family
ID=6522000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317996A PL180979B1 (en) | 1994-07-01 | 1995-06-22 | Carbamazepinic form of a drug with retarded release of biologically active substance |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888545A (en) |
| EP (1) | EP0768882B1 (en) |
| JP (1) | JPH10502358A (en) |
| KR (1) | KR100344477B1 (en) |
| CN (1) | CN1101191C (en) |
| AT (1) | ATE169818T1 (en) |
| BG (1) | BG62794B1 (en) |
| BR (1) | BR9508202A (en) |
| CA (1) | CA2194216A1 (en) |
| CZ (1) | CZ288028B6 (en) |
| DE (2) | DE4423078B4 (en) |
| DK (1) | DK0768882T3 (en) |
| EE (1) | EE03954B1 (en) |
| ES (1) | ES2122630T3 (en) |
| GE (1) | GEP19991819B (en) |
| HU (1) | HU221486B (en) |
| LT (1) | LT4251B (en) |
| LV (1) | LV11820B (en) |
| PL (1) | PL180979B1 (en) |
| RU (1) | RU2141825C1 (en) |
| SK (1) | SK282303B6 (en) |
| UA (1) | UA32598C2 (en) |
| WO (1) | WO1996001112A1 (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162466A (en) * | 1999-04-15 | 2000-12-19 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Sustained release formulation of carbamazepine |
| GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2240798C1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-11-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Pharmaceutical composition eliciting anticonvulsant and psychotropic effect and method for its preparing |
| JP2008539240A (en) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | テバ ファーマシュ−ティカルズ ユーエスエー， インコーポレイテッド | Sustained release formulation |
| DK1940467T3 (en) * | 2005-09-09 | 2017-02-13 | Paladin Labs Inc | Long-release drug composition |
| CN101252932B (en) * | 2005-09-09 | 2012-10-03 | 安吉利尼莱博法姆有限责任公司 | Trazodone composition for once a day administration |
| US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
| RU2361591C1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Anticonvulsant medical product |
| FR2940910A1 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-16 | Vetoquinol Sa | NEW S-ADENOSYL-METHIONINE COMPRESSOR |
| CN105997916A (en) * | 2016-07-19 | 2016-10-12 | 南京正宽医药科技有限公司 | Carbamazepine tablet and preparation method thereof |
| CN108125922A (en) * | 2018-01-14 | 2018-06-08 | 上海安必生制药技术有限公司 | A kind of carbamazepine oral slow-releasing preparation and preparation method thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK150008C (en) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL ORAL POLYDEPOT PREPARATION |
| SE8203953D0 (en) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | PHARMACEUTICAL MIXTURE |
| DK151608C (en) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | PROCEDURE FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PERORAL POLYDEPOT PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE |
| CH668187A5 (en) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | THERAPEUTIC SYSTEM WITH SYSTEMIC EFFECT. |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| US5326572A (en) * | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
-
1994
- 1994-07-01 DE DE19944423078 patent/DE4423078B4/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 DE DE59503283T patent/DE59503283D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 RU RU97101469A patent/RU2141825C1/en active
- 1995-06-22 KR KR1019960707549A patent/KR100344477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 AT AT95922407T patent/ATE169818T1/en active
- 1995-06-22 PL PL95317996A patent/PL180979B1/en unknown
- 1995-06-22 DK DK95922407T patent/DK0768882T3/en active
- 1995-06-22 HU HU9603565A patent/HU221486B/en unknown
- 1995-06-22 US US08/776,266 patent/US5888545A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 EP EP95922407A patent/EP0768882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 CN CN95193915A patent/CN1101191C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-22 UA UA97010403A patent/UA32598C2/en unknown
- 1995-06-22 CZ CZ19963826A patent/CZ288028B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 ES ES95922407T patent/ES2122630T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 EE EE9600202A patent/EE03954B1/en unknown
- 1995-06-22 WO PCT/DE1995/000805 patent/WO1996001112A1/en not_active Ceased
- 1995-06-22 SK SK1646-96A patent/SK282303B6/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-22 JP JP8503611A patent/JPH10502358A/en not_active Ceased
- 1995-06-22 CA CA002194216A patent/CA2194216A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-22 GE GEAP19953512A patent/GEP19991819B/en unknown
- 1995-06-22 BR BR9508202A patent/BR9508202A/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-28 BG BG101080A patent/BG62794B1/en unknown
-
1997
- 1997-01-30 LT LT97-012A patent/LT4251B/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 LV LVP-97-13A patent/LV11820B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78835C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN NY DIPYRIDAMOL-RETARDFORM. | |
| AU2001255509B2 (en) | Taste masking coating composition | |
| CA1205384A (en) | Delayed-release form of bromhexine and process for the preparation thereof | |
| AU760006B2 (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle | |
| EP0605174B1 (en) | Delayed, Sustained-release pharmaceutical preparation | |
| KR0140985B1 (en) | A drug release controlling coating material for long acting formulations | |
| FI92904B (en) | A process for the preparation of a controlled release pharmaceutical formulation for oral administration of an active compound | |
| AU6279800A (en) | Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate | |
| WO2001058433A1 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
| DK154537B (en) | QUICK-DISINTEGRATING COMPRESSED PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| PL180979B1 (en) | Carbamazepinic form of a drug with retarded release of biologically active substance | |
| EP0751771A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing beta-lactam antibiotics and an alkyl sulphate surfactant | |
| JPH0157090B2 (en) | ||
| US6994873B2 (en) | Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration | |
| AU6224699A (en) | Taste masking coating compositions | |
| JPH06305960A (en) | Solid pharmaceutical preparation containing thiourea derivative | |
| KR840000692B1 (en) | Process for preparing dipyridamol sustained release forms | |
| JPH0971524A (en) | Sustained release granule and its production | |
| KR20020031419A (en) | Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate |