PL181061B1

PL181061B1 - Nowa kompozycja farmaceutyczna i\lub dermatologiczna do stosowania układowego lub miejscowego

Info

Publication number: PL181061B1
Application number: PL95309772A
Authority: PL
Inventors: Serge Michel; Christine Cathelineau; Marie-Cécile Lenoir-Viale; Michel Demarchez
Original assignee: Galderma Rech Dermatologique
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2001-05-31
Also published as: JPH0859511A; FR2722985A1; US5767148A; FR2722985B1; ZA955537B; KR0168727B1; NO952944D0; PL309772A1; NZ272527A; ATE145134T1; IL114765A0; ES2098164T3; AU674479B2; FI953567L; RU2120304C1; EP0694301B1; CA2154730A1; CA2154730C; NO952944L; DE69500085D1

Abstract

1.Nowa kompozycja farmaceutyczna i/lub dermatologiczna do stosowania uklado- wego do leczenia zwlaszcza ostrej bialaczki promielocytowej lub miejscowego w leczeniu zwlaszcza skóry lub blony sluzowej, zawierajaca w fizjologicznie dopuszczalnej zaróbce substancje aktywna typu retinoidu i ewentualnie inne dodatki obojetne i/lub farmakodyna- micznie czynne, znamienna tym, ze jako substancje aktywna zawiera pierwszy ligand wy- kazujacy selektywna aktywnosc w stosunku do receptora RAR wybranego sposród acetalu etylenowego kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karbonylo]benzoe- sowego, kwasu (E)-2-[2-(3,5,5,6,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propeny- lo]-4-tiofenokarboksylowego i kwasu 4-[(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf- tylo)karbonylo]benzoesowego oraz drugi ligand wykazujacy selektywna aktywnosc w sto- sunku do receptorów RXR-a wybrany sposród kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametylo-2-nafitylo)-karboksyamido]benzoesowego i kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametylo-2-naftylo)karbamoilo]benzoesowego. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna i/lub dermatologiczna do stosowania układowego lub miejscowego.

Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy nowej, zwłaszcza farmaceutycznej kompozycji zawierającej synergistycznie działające kombinacje złożone z jednej strony z co najmniej jednego ligandu wykazującego selektywną aktywność w stosunku do jądrowych receptorów typu RXR, a z drugiej strony z co najmniej jednego ligandu wykazującego selektywną aktywność w stosunku do jądrowych receptorów typu RAR-α, przeznaczonej zwłaszcza do układowego leczenia ostrej białaczki promielocytowej.

Kwas retinojowy jest znanym, silnym modulatorem (to znaczy inhibitorem lub odwrotnie stymulatorem w zależności od rodzaju komórek poddanych jego działaniu) różnicowania się lub proliferacji normalnych lub transformowanych komórek wielu typów. I tak, na przykład, hamuje on różnicowanie się komórek nabłonkowych, takich jak keratynocyty naskórka. Hamuje on także proliferację wielu różnych komórek transformowanych, takich jak komórki czerniaka. Ten wpływ na proliferację i różnicowanie się może dotyczyć równocześnie komórek tego samego typu, tak jak jest to w przypadku ludzkich komórek promielocytowych, oznaczonych HL-60. Tak więc, znany jest fakt, że kwas retinojowy hamuje proliferację tych komórek, a w tym samym czasie wzmaga ich różnicowanie się do granulocytów.

181 061

Wspomniane powyżej komórki HL-60 są specjalnie korzystne i ważne, głównie z tego punktu widzenia, ze są one analogiczne do komórek promielocytowych osób cierpiących na ostrą białaczkę promielocytową. Obecnie, chorzy ci są leczeni kwasem retinojowym (tretynoiną), przy czym kuracja taka doprowadza, co najmniej początkowo, do znaczącej remisji choroby. Jednakże, u pacjentów leczonych w ten sposób zauważa się występowanie zjawiska oporności lub przyzwyczajania się w odniesieniu do kwasu retinojowego, co w ostateczności szkodzi skuteczności leczenia tą metodą..

Wiadomo, ze, mówiąc ogólnie, kwas all-trans-retinojowy oddziaływuje na różnicowanie się i proliferację komórek przez wzajemne oddziaływanie z jądrowymi receptorami RAR (receptory kwasu retinojowego) występującymi w jądrze komórkowym. Jak dotychczas, stwierdzono istnienie trzech zidentyfikowanych podtypów receptorów RaR, nazwanych, odpowiednio, RAR-α, RAR-β i RAR-γ. Receptory te, po związaniu ligandu (to znaczy kwasu retinojowego) oddziaływują wzajemnie z promotorowym regionem genów, kontrolowanym przez kwas retinojowy w elementach odpowiedzi swoistej. Aby związać się z elementami odpowiedzi RAR heterodimcryzująz receptorem innego typu, znanym pod nazwą RXR. Naturalnym ligandem RXR jest kwas 9-cis-retinojowy. Tak jak w przypadku kwasu all-transretinojowego, wiadomo, że kwas 9-cis-retinojowy zdolny jest, z jednej strony, do hamowania proliferacji wyżej wymienionych komórek HL-60, a z drugiej do stymulowania ich różnicowania się do granulocytów. RXR uważa się za „główne białka regulatorowe”, ponieważ oddziaływują one wzajemnie z innymi członkami superrodziny receptorów steroidów, takich jak receptor witaminy D3 (VDR) lub receptor trijodotyroksyny. Następnie, RXR może oddziaływać wzajemnie z elementami odpowiedzi swoistej w postaci homodimerów.

W literaturze fachowej opisano do dnia dzisiejszego wiele strukturalnych syntetycznych analogów kwasu retinojowego lub kwasu 9-cis-retinojowego, zazwyczaj nazywanych „retinoidami”. Niektóre z tych cząsteczek zdolne są do wiązania i swoistego aktywowania RAR albo, odwrotnie, RXR. Dalej, pewne analogi mogą wiązać i aktywować jeden konkretny podtyp receptora RAR (α, β łub γ). Wreszcie, inne nie wykazują żadnej szczególnej aktywności selektywnej w odniesieniu do tych rozmaitych receptorów. W związku z tym, na przykład, kwas 9-cis-retinojowy aktywuje zarówno RAR jak i RXR, bez przejawiania wyraźnej selektywności względem tych czy innych receptorów tego rodzaju (ligand niespecyficzny), podczas gdy kwas all-trans-retinojowy, ze swej strony, selektywnie aktywuje RAR (ligand RA.Rspecyficzny), bez czynienia różnicy między którymkolwiek z podtypów. Mówiąc ogólnie i w sensie jakościowym, daną substancję (lub ligand) nazywa się selektywną w odniesieniu do danej rodziny receptorów (albo w odniesieniu do konkretnego receptora z tej rodziny) wtedy, gdy substancja ta wykazuje silne powinowactwo do wszystkich receptorów z tej rodziny (albo, odpowiednio, w odniesieniu do konkretnego receptora z tej rodziny), albo, gdy wykazuje ona ponadto niewielkie powinowactwo do wszystkich receptorów z jakiejkolwiek innej rodziny (albo, odpowiednio, do wszystkich innych receptorów z tej rodziny lub jakiejkolwiek innej). W sensie ilościowym, powinowactwo mierzy się z zastosowaniem klasycznych metod wiązania (wartości Kd) i na ogół przyjmuje się, że każdą substancję, która (w odniesieniu do danego pierwszego receptora) ma wartość Kd co najmniej dziesięciokrotnie mniejszą, a korzystnie co najmniej piętnastokrotnie mniejszą od Kd wykazywanej w przypadku danego drugiego receptora, można zakwalifikować jako substancję selektywną w odniesieniu do tego pierwszego receptora w zestawieniu z tym drugim receptorem. Oceny selektywnego czy nieselektywnego charakteru danej substancji w odniesieniu do danego receptora dokonuje się, tradycyjnie, w znanych testach biologicznych in vitro, jak to omówiono w dalszej części niniejszego opisu.

Obecnie odkryto, że nowa kombinacja (nowa zwłaszcza jako lek), złożona z (i) retinoidu specyficznego względem receptora jednego konkretnego podtypu, a mianowicie receptora RAR-α oraz (ii) retinoidu specyficznego względem RXR, umożliwia modulowanie, z jednej strony proliferacji (w tym przypadku hamowanie), a z drugiej różnicowania się (w tym przypadku wzmaganie), powyżej opisanych komórek HL-60 i zachodzi to na najwyższym, wyjątkowym wprost poziomie. Wyniki takie są tym bardziej nieoczekiwane i zdumiewające, że substancja specyficzna względem RXR, użyta sama, nie wykazuje sama z siebie, lub za4

181 061 sadniczo nie wykazuje, żadnej aktywności w stosunku do tych samych komórek oraz, że retinoid specyficzny względem RAR (bez czynienia różnicy między podtypami) także wykazuje brak aktywności, gdy został użyty sam. Co więcej kombinacja retinoidu specyficznego względem RAR-β lub względem RAR-γ z retinoidem specyficznym względem RXR nie wykazuje ze swej strony żadnej aktywności.

Odkrycie to stanowi podstawę niniejszego wynalazku.

Kombinacja według wynalazku, a mianowicie kompozycja złożona z retinoidu specyficznego względem RAR-α i retinoidu specyficznego względem RXR oczywiście znajduje (dla swej wyjątkowej aktywności wykazywanej w stosunku do komórek HL-60), korzystne zastosowanie w układowym leczeniu chorych cierpiących na białaczkę promielocytową.

Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna i/lub dermatologiczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca w fizjologicznie dopuszczalnej zaróbce substancję aktywną typu retinoidu i ewentualnie inne dodatki obojętne i/lub farmakodynamicznie czynne, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera pierwszy ligand wykazujący selektywną aktywność w stosunku do receptorów RXR wybrany spośród acetalu etylenowego kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karbonylo]benzoesowego, kwasu (E)-2-[2-(3,5,5,6,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naii.ylo)-1-propenylo]-4-tiofenokarboksylowego i kwasu 4-[(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2naftylo)karbonylo]benzoesowego oraz drugi ligand wykazujący selektywną aktywność w stosunku do receptora RAR-α wybranego spośród kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)karboksyamido]benzoesowego i kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)karbamoilo]benzoesowego.

Kompozycja farmaceutyczna i/lub dermatologiczna według wynalazku jest przeznaczona bardziej szczegółowo do modulowania proliferacji i/lub różnicowania się komórek typu HL-60, a zwłaszcza do układowego leczenia ostrej białaczki promielocytowej.

Mówiąc ogólnie należy zauważyć, że dawki substancji czynnych stosowanych w kombinacji w celu uzyskania pożądanego skutku są zawsze zgodnie z wynalazkiem bardzo niskie. Stanowi to wybitną zaletę wynalazku, zwłaszcza w przypadku przezwyciężenia problemów związanych z tolerancją lub niepożądanymi działaniami ubocznymi, które mogą zaistnieć u poszczególnych, poddawanych leczeniu, osobników podczas kuracji.

Inne cechy znamienne, aspekty, przedmioty i zalety wynalazku staną się jeszcze bardziej oczywiste na podstawie lektury poniższego opisu i zamieszczonych figur, a także na podstawie szeregu konkretnych przykładów, podanych dla objaśnienia wynalazku i nie ograniczających w żaden sposób zakresu wynalazku.

Identyfikację związków wspomnianych w opisie omówionych poniżej figur podano w dalszej części niniejszego opisu.

Figura 1 przedstawia wpływ kombinacji związku 1, specyficznego względem RAR-α i związku 4, specyficznego względem RXR, na proliferację komórek HL-60.

Figura 2 przedstawia wpływ kombinacji związku 1, specyficznego względem RAR-α i związku 4, specyficznego względem RXR, na różnicowanie się komórek HL-60.

Figura 3 przedstawia wpływ kombinacji związku 3 (a mianowicie kwasu 6-[3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo]-2-naftoesowego, zastosowanego poniżej w przykładach), specyficznego względem RAR-γ i związku 4, specyficznego względem RXR, na proliferację komórek HL-60.

Figura 4 przedstawia wpływ kombinacji związku 3, specyficznego względem RAR-γ i związku 4, specyficznego względem RXR, na różnicowanie się komórek HL-60.

W poniższej części niniejszego opisu przez „stosowanie miejscowe” rozumie się każdy sposób stosowania omawianego preparatu polegający na bezpośrednim jego naniesieniu na powierzchnię (zewnętrzną część) ciała, taką jak skóra, a przez „stosowanie układowe” rozumie się każdy sposób stosowania omawianego preparatu polegający na podaniu go choremu inaczej niż miejscowo, na przykład drogą doustną i/lub pozajelitową.

Podania związków według wynalazku dokonać można drogą dojelitową, pozajelitową, miejscowo lub doocznie. Jednakże omawiane kompozycje korzystnie formułuje się w postać odpowiednią do podawania układowego.

181 061

W przypadku stosowania układowego kompozycja według wynalazku zawiera wspomniany pierwszy ligand w ilości 0,05% do 0,5% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji i drugi ligand w ilości 0,05% do 0,5% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

W przypadku stosowania dojelitowego omawiane leki mogą mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych umożliwiających kontrolowane uwalnianie.

W przypadku podawania pozajelitowego kompozycje te mogą mieć postać roztworów lub zawiesin do wlewów lub wstrzykiwań.

Mieszaniny zawierające czynniki aktywne według wynalazku podaje się, na ogół, w dawkach dziennych wynoszących około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, w 1-3 podaniach/dzień.

W przypadku stosowania miejscowego, kompozycjom farmaceutycznym, które z tego powodu przeznaczone są zwłaszcza do leczenia skóry lub błon śluzowych, można nadać postać maści, kremów, mleczek, balsamów, proszków, opatrunków impregnowanych, roztworów, żeli, aerozoli, płynów kosmetycznych lub zawiesin. Mogą one także mieć postać lipidowych lub polimerycznych mikrokulek lub nanokulek lub pęcherzyków, albo polimerycznych plastrów, a także hydrozeli, umożliwiających kontrolowane uwalnianie czynników aktywnych. Ponadto, w zależności od wskazań klinicznych, przeznaczone do stosowania miejscowego kompozycje sformułować można jako preparaty bezwodne lub zawierające wodę.

Kompozycje do stosowania miejscowego według wynalazku zawierają retinoid lub retinoidy specyficzne względem RXR na ogół w stężeniu wynoszącym od 0,001% do 10% wag., korzystnie od 0,1% do 1% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji, a retinoid i retinoidy specyficzne względem RAR-α na ogół w stężeniu od 0,001% do 10% wag., korzystnie od 0,1% do 1% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Kompozycje przeznaczone do podawania drogą dooczną formułuje się jako płyn do oczu.

Oczywiście, kompozycje lecznicze według wynalazku mogą poza tym zawierać dodatki obojętne, a nawet farmakodynamicznie czynne albo kombinacje tych dodatków, a w szczególności: środki zwilżające; środki usuwające pigmentację skóry, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas 3,4-dihydroksycynamonowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne albo, alternatywnie, mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole lub ich pochodne albo nadtlenek benzoilowy; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki przeciwbakteryjne, karotenoidy, a w szczególności β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak ditranol i jego pochodne; oraz, w końcu, kwas 5,8,11-ejkozatriynowy i kwas 5,8,11,14-ejkozatetraynowy oraz ich estry i amidy.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki poprawiające smak, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące poziom wilgotności, środki regulujące pH, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, środki ekranujące UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylowany hydroksyanizol lub butylowany hydroksytoluen.

Jak to powyżej stwierdzono, selektywny lub nieselektywny charakter danej substancji, w odniesieniu do jednego lub większej ilości receptorów jądrowych, można określić za pomocą testów typowych dla fachowca w tej dziedzinie techniki. Testy takie opisane są szczegółowo w następujących odnośnikach literaturowych.

(1) „Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes” w: RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, rozdział 19, str. 261-267, Marcel Dekker Inc., red. Maria A. Livrea i Lester Packer.

(2) „Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity” w: Pharmacol Skin, Bazylea, Karger, 1993, tom 5, str. 117-127.

(3) „Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors” w: Skin Pharmacology, 1992, tom 5, str. 57-65.

181 061 (4) „Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ” w: Biochemical and Biophysical Research Communications, tom 186, nr 2, lipiec 1992, str. 977-983.

(5) „Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands” w: Mol. Pharmacol., tom 40, str. 556-562.

Jako przykłady retinoidów selektywnych względem RAR-α, których można użyć zgodnie z niniejszym wynalazkiem, wymienić można konkretne związki następujące:

- kwas 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karboksyamido]benzoesowy (związek 1, stosowany poniżej w przykładach);

- kwas 4-[(5.6.7,8-tetrahy(dΌ-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)kίarbamoilo]benzoesowy (związek 2).

Jako przykłady retinoidów selektywnych względem RXR, które nadają się bardzo do wykorzystania w niniejszym wynalazku, w sposób szczególny wymienić można związki następujące:

- acetal etylenowy kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naftylo)karbonylo]benzoesowego (związek 4, stosowany poniżej w przykładach);

- kwas (E)-2-['2-(3.5,5,6,8,8-pentametyl.o-5,6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propenyloJ-4-tiofenokarboksylowy (związek 5);

- 4-[(3.5,5,8,8-pentameΐylo-5.6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)k^a:bonylo]benzoesowy (związek 6).

Jak powyżej stwierdzono, kompozycje według wynalazku można pożytecznie stosować do modulowania in vitro i/lub in vivo proliferacji i/lub różnicowania się komórek typu HL-60. Komórki te opisano szczegółowo w następujących publikacjach:

(1) „Induction of Differentiation of the Human Promyelocytic Leukemia Cell Line (HL-60) by Retinoic Acid” w: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, str. 2936-2940;

(2) „Human Leukemic Models of Myelomonocytic Development: a review of the HL-60 and U937 cell lines” w: J. Leucocyte Biology, 37, str. 407-422.

Komórki te są dostępne, w postaci hodowli, z: European Collection of Animal Cell Cultures, Division of Biologies, Porton Down, Salisbury SP4 0J4, Anglia.

Jeszcze bardziej szczegółowo, kompozycje według wynalazku znajdują korzystne zastosowanie terapeutyczne w in vivo i/lub in vitro leczeniu ostrej białaczki promielocytowej.

Poniżej podano szereg przykładów przeznaczonych z jednej strony do wykazania efektów uzyskiwanych dzięki stosowaniu niniejszego wynalazku, a z drugiej w celu objaśnienia różnych konkretnych preparatów według wynalazku, przytoczonych bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.

Przykład I. Celem tego przykładu jest zademonstrowanie in vitro aktywności synergistycznie działających kombinacji według wynalazku w odniesieniu do proliferacji i/lub różnicowania się komórek HL-60.

Jako komórek HL-60 użyto komórek otrzymanych bezpośrednio z European Collection of Animal Cell Cultures, jak powyżej wyszczególniono.

Przyjęto następujący protokół eksperymentu i sposoby oznaczania aktywności (proliferacji, różnicowania).

Hodowla komórkowa.

Komórki hoduje się w temperaturze 37°C w atmosferze wilgotnej, w obecności 5% CO2, w podłożu RPMI 1640 (Gibco) z dodatkiem 40 mM glutaminy i 10% (obj/obj) płodowej surowicy cielęcej (FCS).

Oddziaływanie na komórki.

Przeprowadzono inokulację komórek HL-60 użytych w ilości 4 x 10⁵ komórek/2 ml podłoża RPMI 1640 (Gibco) z dodaniem 10 mM buforu Hepes pH 7,3, 40 mM glutaminy, 5 mg/ml transferryny, 5 mg/ml insuliny, 5 ng/ml selenu i 2% (obj/obj) FCS, w 10 cm² dołkach klasterowych. Na komórki, bezpośrednio po inokulacji, działa się retinoidami (związkami 1, 3 lub 4, zdefiniowanymi w powyższej części niniejszego opisu) rozcieńczonymi w DMSO. Końcowe stężenie DMSO w podłożu hodowlanym nie przekracza 0,2% (obj/obj). Po upływie 4 dni hodowli, komórki zebrano w celu oznaczenia proliferacji i zróżnicowania.

181 061

Pomiar proliferacji.

Proliferację komórek oznacza się przy użyciu aparatu o nazwie „Celi proliferation kit II” (XTT assay), eksploatowanego zgodnie z instrukcją obsługi dołączoną przez wytwórcę (Boehringer, nr kat. 1465 05). Wyniki pomiaru wyrażane są w jednostkach absorbancji przy 495 nm. Im niższa jest zmierzona wartość absorbancji, tym bardziej zahamowana jest proliferacja komórek HL-60.

Pomiar zróżnicowania.

Pomiaru zróżnicowania się komórek HL-60 do granulocytów lub monocytów dokonuje się z zastosowaniem testu NBT (błękit nitrotetrazoliowy) [T.R. Breitman, Growth and differentiation of human myeloid leukaemia celi line HL-60 w: Methods of Enzymology, tom 190, str. 118-130 (red. L. Packer), Academic Press Inc., Nowy Jork (1990)]. Test ten umożliwia oznaczenie liczby komórek zróżnicowanych w stosunku do całkowitej liczby komórek.

Wszystkie otrzymane wyniki zestawiono w postaci wykresów na fig. 1-4. Figury te stanowią kwantyfikację zmian stopnia zahamowania proliferacji komórek HL-60 w funkcji, z jednej strony, rodzaju czynników aktywnych użytych w teście, a z drugiej strony ich stężenia. Wartości podane w punktach pomiarowych odpowiadają czynnikom otrzymanym w przypadku niewprowadzenia retinoidu specyficznego względem RXr. Z drugiej strony, krzywa DMSO (- 0 -) odpowiada wynikom otrzymanym w przypadku wprowadzenia, jako czynnika aktywnego, jedynie retinoidu specyficznego względem rXr.

Wykresy te w sposób oczywisty unaoczniają wykazywanie przez kombinację retinolu specyficznego względem RAR-α (związek 1) i specyficznego względem RXR (związek 4) bardzo wysokiej aktywności jeśli chodzi o proliferację i różnicowanie się komórek HL-60 (patrz fig. 1 i 2), podczas gdy kombinacja retinoidu specyficznego względem RAR-γ (związek 3) i tego samego retinoidu specyficznego względem RXR wykazuje brak aktywności (fig. 3 i 4).

Przykład II. W przykładzie tym przedstawiono konkretne preparaty oparte na kombinacjach według wynalazku. Związki 1 i 4 są to związki zdefiniowane w powyższej części niniejszego opisu.

A - Droga doustna.

(a) 0,2 g tabletka

Związek 1 0,001 g

Związek 4 0,001 g

Skrobia 0,113 g

Fosforan diwapniowy 0,020 g

Krzemionka 0,020 g

Laktoza 0^030 g

Tak 0,010 g

Stearynian magnezowy 0,005 g (b) Zawiesina do podawania doustnego w 10 ml ampułkach

Związek 1 0,050 g

Związek 4 0,050 g

Gliceryna 1,000 g

Sorbitol, 70% 1,000 g

Sacharyna, sól sodowa 0,010 g p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g

Środek smakowo-zapachowy q.s

Woda oczyszczona q.s.10 ml

B- Stosowanie miejscowe.

(a) Maść

Związek 1 0,100 g

Związek 4 0,100 g

Mirystynian izopropylu 81,520 g

Olej wazelinowy 9,100 g

Krzemionka („Aerosil 200” sprzedawany przez firmę DEGUSSA) 9,180 g

181 061 (b) Niejonowy krem W/O

Związek 1 0,100 g

Związek 4 0,400 g

Mieszanina mogących wytworzyć emulsję alkoholi lanolinowych, wosków i olejów („Eucerin anhydrous”, sprzedawana przez firmę BDF) 3 9,900 g p-Hydroksybenzoesan metylu 0,005 g p-Hydroksybenzoesan propylu 0,005 g

Jałowa woda demineralizowana q.s 100 g (c) Płyn kosmetyczny

Związek 1 0,H)0 g

Związek 4 OJOOg

Glikol polietylenowy (PEG 400) 66,800 g

Etanol, 95% 30,000 g (d) Maść hydrofobowa

Związek 1 0,300 g

Związek 4 OJ 00 g

Mirystynian izopropylu g

Olej silikonowy („Rhodorsil 45 V 900”, sprzedawany przez firmę RHONE-POULENC) 96,400 g Wosk pszczeli 10,,00 g

Olej silikonowy („Abil 900000”, sprzedawany przez firmę Goldschmidt) ς..,100 g (e) Niejonowy krem O/V

Związek 1 0,500 g

Związek 4 0,500 g

Alkohol cetylowy 4,000 g

Monostearynian glicerylu 2,,5 00 g

Stearynian PEG 400 2,500 g

Olej z nasion Butyrospermum parkii 9.2(00 g

Glikol propylenowy 2,000 g p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g

Jałowa woda demineralizowana q.s 100 g

181 061

Komórki NBT (+) (w %) absorbancja (495 nm)

O— DMSO

Δ— Związek 1(10”M)

-V— Związek 1(10’M) — Związek 1(1 0’ M)

O— DMSO

Δ— Związek 1(10'° M)

-\7— Związek 1(10'’M)

Związek 1(10’M)

181 061

Komórki NBT (+) (w %) absorbancja (495 nm)

—O— DMSO —Δ— Związek 3(10“ M) —V— Związek 3(1 θ'* M) —□ — Związek 3(10^-1 M)

DMSO

Związek 3(10'° M) Związek 3(10 ® M) Związek 3(10' M)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa kompozycja farmaceutyczna i/lub dermatologiczna do stosowania układowego do leczenia zwłaszcza ostrej białaczki promielocytowej lub miejscowego w leczeniu zwłaszcza skóry lub błony śluzowej, zawierająca w fizjologicznie dopuszczalnej zaróbce substancję aktywną typu retinoidu i ewentualnie inne dodatki obojętne i/lub farmakodynamicznie czynne, znamienna tyra, że jako substancję aktywną zawiera pierwszy ligand wykazujący selektywną aktywność w stosunku do receptorów RXR wybrany spośród acetalu etylenowego kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karbonylo]benzoesowego, kwasu (E)-2-[2-(3,5,5,6,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propenylo]-4-tiofenokarboksylowego i kwasu 4-[(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)karbonylo]benzoesowego oraz drugi ligand wykazujący selektywną aktywność w stosunku do receptora RAR-α wybranego spośród kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karboksyamido]benzoesowego i kwasu 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)karbamoilo]benzoesowego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku stosowania miejscowego zawiera wspomniany pierwszy ligand w ilości wynoszącej 0,001% do 10% wagowych, korzystnie 0,1% do 1% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że w przypadku stosowania miejscowego zawiera wspomniany drugi ligand w ilości wynoszącej 0,001% do 10% wagowych, korzystnie 0,1% do 1% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku stosowania układowego zawiera wspomniany pierwszy ligand w ilości wynoszącej 0,05% do 0,5% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku stosowania układowego zawiera wspomniany drugi ligand w ilości wynoszącej 0,05% do 0,5% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.