PL181206B1 - Fluoroalkilo-podstawione benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je środek leczniczy - Google Patents

Abstract

1. Fluoroalkilo-podstawione benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R/I/oznacza atom wodom lub grupe R5 SOm , w której R5 oznacza gru- pe (C1 -C4 )alkilowa, m = 2, R/2/ oznacza grupe fluoro(C1 -C4 )alkilowa lub grupe trójfluorometylo(C1 -C4 )alkilowa, R/3/ i R/4/ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru. 3. Sposób wytwarzania fluoroalk ilo-podstawionych benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym R/1/ oznacza atom wodoru lub grupe R5 SOm , w której R5 oznacza grupe (C1 -C4)alkilowa korzystnie grupe metylowa m = 2, R/2/ oznacza grupe fluoro(C1 -C4 )-alk ilow a korzystnie grupe fluoro- propylowa lub grupe trójfluorometylo(C1 -C4)alkilowa, korzystnie grupe trójfluorometyloetylowa R/3/ i R/4/ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, znamienny tym, z e zwiazek o wzorze 2, w którym R/l1 do R/4/ maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepialna dajaca sie latwo podstawiac nukleofilowo, taka jak grupa metoksy, fenoksy, fenylotio, metylotio, 2-pirydylotio, imidazolilowa -OCOO etyl, OSO2 tolil, -OC(=N- cyldoheksyto)-(NH-cyldoheksylo-O-C)[N(CH3 )2][(CH3)2], poddaje sie reakcji z guanidyna 4. Srodek leczniczy zawierajacy-substancje czynna i ewentualnie do- puszczalne farmakologicznie substancje pomocnicze i / lub nosniki, zna- mienny tym, ze zawiera skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1, jako substan- cje czynna, przy czym R/1/ oznacza atom wodoru lub grupe R5 SOm , w której R5 oznacza grupe (C1-C4)alkilowa korzystnie grupe metylowa m = 2, R/2/ oznacza grape fluoro(C1 -C4)alkilowa korzystnie grupe fluoro- propylowa lub grupe trójfluorometylo(C1 -C4 )alkilowa korzystnie grupe trójfluorometyloetylowa R/3/ i R/4/ niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru. W Z Ó R 1 WZÓR 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są fluoroalkilo-podstawione benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je środek leczniczy.

Wynalazek dotyczy benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym

R/1/ oznacza atom wodoru lub grupę R₃SOm, w której R5 oznacza grupę (C1-C4)alkilową m = 2

R/2/ oznacza grupę fluoro(C1-C4)-alkilowąlub grupę trójfluorometylo(C1-C4)-alkilową R/3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru.

Korzystnymi związkami benzoiloguanidyny o wzorze 1 są związki o wzorze 1, w którym

181 206

R/1/ oznacza atom wodoru lub grupę RsSO_m, w której R5 oznacza rodnik metylowy, a m = 2,

RJ2/ oznacza grupę fluoroj^i^r^f^p^loo^cąlub grupę trójfiuorometyloetylową, a

R/3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru.

Jeżeli jeden z podstawników R/1/ do R/4/ zawiera jedno lub więcej centrów asymetrii, to mogą one występować zarówno w konfiguracji S jak i R. Związki mogą występować jako izomery optyczne, jako diastereomery, jako racematy albo jako ich mieszaniny.

Wymienione grupy alkilowe mogą być zarówno proste jak i rozgałęzione.

Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy charakteryzujący się tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej wskazane znaczenie, jako substancję czynną i ewentualnie dopuszczalne farmakologicznie substancje pomocnicze i/lub nośniki. Środek ten wytwarzany jest sposobem polegającym na tym, że skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie miesza się z dopuszczalnymi fanniOkologicznie substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, w którym podstawniki R/1/, m, R/2/, RJ'31 i R/4/ mają znaczenie wyżej podane, który polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R/1/ do RJ4/ mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepialną dającą się łatwo podstawiać nukleofilowo, taką jak grupa metoksy, fenoksy, fenylotio, metylotio, 2-pirydylotio, imidazolilowa, -OCOO etyl, -OSO2 tolil, -O-C(=Ncyłdoheksylo)-(NH-cykloheksylo-O-C)[N(CH3)2][(CH3)2 ], poddaje się reakcji z guanidyną.

Aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza grupę alkoksylową, korzystnie grupę metoksylową, grupę fenoksylową, fenylotio, metylotio, 2-pirydylotio, azotową grupę heterocykliczną, korzystnie grupę 1 -imidazolilową, otrzymuje się korzystnie w znany sposób ze stanowiących podstawę chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, L = Cl), które z kolei można wytwarzać w znany sposób ze stanowiących podstawę kwasów karboksylowych (wzór 2, L = OH), na przykład za pomocą chlorku tionylu.

Obok chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (L = Cl) można też wytwarzać dalsze aktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2 w znany sposób bezpośrednio ze stanowiących podstawę pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OH), na przykład estry metylowe o wzorze 2 z L = OCH3 przez traktowanie gazowym HCl w metanolu, imidazolidy o wzorze 2 przez traktowanie karbonylodiimidazolem (L = 1-imidazolil, Staab, Agnew, Chem. Int. EcL Engl. 1, 351-367 (1962)), mieszane bezwodniki o wzorze 2 za pomocą ClCOOC2H5 albo chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, jak również przez aktywowanie kwasów benzoesowych za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) albo za pomocą tetrafluoroboranu O-[(cyjano-(etoksykarbonylo)-metyleno)-amino]1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, wydawcy E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991. Szereg metod wytwarzania aktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 wymienionych jest z podaniem literatury źródłowej w J. March, Advanced Organie Chemistry, 3, wydanie (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.

Reakcję aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się w znany sposób w protycznym lub aprotycznym polarnym ale obojętnym rozpuszczalniku organicznym. W reakcji estru metylowego kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OMe) z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. W większości reakcji związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną-proces. prowadzi się korzystnie w aprotycznych obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak THF, dimetoksyetan, dioksan. W reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną można też stosować wodę w obecności zasady, takiej jak na przykład NaOH, jako rozpuszczalnik.

Jeżeli L = Cl, to reakcję prowadzi się korzystnie z dodatkiem środka wiążącego kwas, np. w postaci nadmiaru guanidyny w celu związania kwasu chlorowcowodorowego.

Część stanowiących podstawę pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 jest znana i opisana w literaturze. Nieznane związki o wzorze 2 można wytwarzać metodami znanymi

181 206 z literatury. Otrzymane kwasy benzoesowe poddaje się reakcji do związków według wynalazku o wzorze 1 według jednego z wyżej opisanych wariantów sposobu.

Wprowadzanie niektórych podstawników w położenie 2, 3, 4 i 5 zachodzi według metod znanych z literatury drogą krzyżowego sprzęgania za pośrednictwem palladu halogenków arylowych, względnie trifluorometanosulfonianów arylowych, na przykład ze związkami organocynowodorowymi, kwasami organoborowymi albo organoborowodorami, albo ze związkami organomiedziowymi, względnie’ organocynkowymii.

Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwasy z utworzeniem soli. Jako sole addycyjne z kwasami wymienia się sole wszelkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, na przykład halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany, p-toluenosulfoniany.

Związki o wzorze 1 są podstawionymi acyloguanidynami.

Najważniejszym przedstawicielem acyloguanidyn jest pochodna pirazyny amilorid, która znajduje zastosowanie w lecznictwie jako oszczędzający potas środek moczopędny. W literaturze opisane są liczne dalsze związki typu amiloridu, takie jak na przykład dimetyloamilorid albo etyloizopropyloamilorid.

Związki powyższe przedstawia wzór 3, przy czym w przypadku amiloridu R' i R oznaczają atomy wodoru, w przypadku dimetyloamiloridu R' i R oznaczają grupy CH3, a w przypadku etyloizopropyloamiloridu R' oznacza grupę C2H5, a R oznacza grupę CH(CH3)2.

Ponadto znane są badania, które wskazują na właściwości amiloridu przeciwdziałające arytmii (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Przeciwko szerokiemu stosowaniu jako środka przeciw arytmii przemawia jednak to, że efekt ten jest tylko słabo zaznaczony i występuje w połączeniu z działaniem obniżającym ciśnienie krwi i działaniem saluretycznym, które to działania uboczne są niepożądane przy leczeniu zaburzeń rytmu serca.

Wskazania dotyczące właściwości amiloridu przeciwdziałania arytmii uzyskano również w testach na izolowanych sercach zwierzęcych (Eur. Heart J. 9 /suppl. 1/ : 167 /1988/, book of abstracts). Tak na przykład na sercach szczura stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można całkowicie usunąć za pomocą amiloridu. Jeszcze silniej działającym od amiloridu był w tym teście wspomniany wyżej etyloizopropyloamilorid, będący pochodną amiloridu.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5091394 i w europejskim ogłoszonym opisie patentowym nr 0556674 A 1 (HOE 92FF034) opisane są benzoilgguanidyny, które jednak nie wykazują żadnych (częściowo) fluorowanych alkilowych, względnie alkenylowych łańcuchów bocznych dla stabilizowania metabolicznego.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3780027 zastrzega się acyloguanidyny, które strukturalnie zbliżone są do związków o wzorze 1 i wywodzą się z pętlowych środków moczopędnych, takich jak Bumetanid. Odpowiednio przypisuje się tym związkom silne działanie salidiuretyczne.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretyczaych, lecz bardzo dobre właściwości przeciwdziałające arytmii, które występują na przykład przy objawach braku tlenu. Związki te wobec ich właściwości farmakologicznych nadają się doskonale do stosowania jako środki lecznicze przeciwko arytmii ze składnikiem kardioochronnym do zapobiegania zawałom i leczenia zawału oraz do leczenia angina pectoris, przy czym też zapobiegawczo hamują one albo silnie zmniejszają procesy patofizjologiczne występujące przy uszkodzeniach wywołanych niedokrwieniem, zwłaszcza w przypadku wywołanej niedokrwieniem arytmii serca. Ze względu na ich działanie ochronne wobec-patologicznych sytuacji hipoksycznych i niedokrwiennych związki według wynalazku o wzorze 1 wskutek hamowania komórkowego mechanizmu wymiany Na+/H+ można stosować jako środki lecznicze do leczenia wszelkich ostrych i przewlekłych wywołanych niedokrwieniem uszkodzeń albo wywołanych przez nie pierwotnie lub wtórnie chorób. Dotyczy to ich stosowania jako środków leczniczych w przypadku zabiegów operacyjnych, na przykład w przypadku transplantacji narządów, przy czym związki te można stosować zarówno do ochrony narządów u dawcy przed i w czasie pobierania, do ochrony pobranych narządów, na przykład podczas traktowania albo przechowywania w kąpieli cieczy

181 206 fizjologicznych, jak również przy przeprowadzaniu do orgarnizmu biorcy. Związki te stanowią również cenne, ochronnie działające środki lecznicze podczas przeprowadzania operacyjnych zabiegów angioplastycznych, na przykład na sercu, jak również na naczyniach obwodowych. W związku ze swym działaniem ochronnym wobec wywołanych niedokrwieniem uszkodzeń związki te nadają się również jako środki lecznicze do leczenia niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się np. do leczenia udaru mózgu albo obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się , też do leczenia postaci wstrząsu, takich jak wstrząs alergiczny, wstrząs sercowy, wstrząs związany ze zmniejszeniem objętości krążącej krwi i wstrząs bakteryjny.

Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują silne działanie hamujące proliferację komórek,na przykład proliferację komórek fibroblustów i proliferację naczyniowych komórek mięśni gładkich. W związku z tym związki o wzorze 1 bierze się pod uwagę jako cenne środki lecznicze w przypadku chorób, w których proliferacja komórek stanowi pierwotną lub wtórną przyczynę i wobec tego można je stosować jako środki przeciw miażdżycy naczyń, środki przeciwko wtórnym komplikacjom cukrzycowym, chorobom rakowym, schorzeniom zwłóknieniowym, takim jak zwłóknienie płuc, zwłóknienie wątroby albo zwłóknienie nerek, w przypadku przerostów i hiperplazji narządów, zwłaszcza w przypadku rozrostu gruczołu krokowego względnie przerostu gruczołu krokowego.

Związki według wynalazku są aktywnymi inhibitorami komórkowego wymiennika sodowoprotonowego /wymieniacz Na'/H/, którego poziom w przypadku licznych chorób /nadciśnienie samoistne, miażdżyca naczyń, cukrzyca itp./ podwyższony jest również w takich komórkach, które można łatwo poddawać pomiarom, jak na przykład w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach. Związki według wynalazku nadają się więc do stosowania jako doskonałe i proste narzędzie naukowe, na przykład w przypadku stosowania jako środków diagnostycznych do oznaczania i rozróżniania określonych postaci nadciśnienia, ale też w przypadku miażdżycy naczyń, cukrzycy, schorzeń proliferacyjnyeh itp. Związki o wzorze 1 nadają się dalej do terapii zapobiegawczej powstawania wysokiego ciśnienia krwi, na przykład w przypadku nadciśnienia samoistnego.

Środki lecznicze zawierające związek o wzorze 1 można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo albo drogą inhalacji, przy czym korzystny sposób podawania zależy od każdorazowego obrazu chorobowego. Związki o wzorze 1 można stosować samo albo razem z galenowymi substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii jak i w medycynie.

Które substancje pomocnicze nadają się do stosowania w żądanym preparacie środka leczniczego, wiadomo fachowcom na podstawie ich wiedzy fachowej. Obok rozpuszczalników, śr^od^tir^w żelujących, podłoża do czopków, substancji pomocniczych do tabletkowania i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład przeeiwutleniaeze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpienne, środki polepszające smak, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie albo barwniki.

Do postaci do podawania doustnego substancje czynne miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak nośniki, stabilizatory albo obojętne rozcieńczalniki i znanymi metodami przeprowadza w odpowiednie postacie do podawania, takie jak tabletki, drażetki, twarde kapsułki, roztwory wodne, alkoholowe albo olejowe. Jako obojętne nośniki można stosować na przykład gumę ardbisl^eą tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę lub skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą Preparat może przy tym występować w postaci granulatu na sucho jak i na wilgotno. Jako olejowe nośniki albo jako rozpuszczalniki można brać pod uwagę oleje roślinne lub zwierzęce, jak olej słonecznikowy albo tran z wątroby.

Do aplikowania podskórnego albo dożylnego substancje czynne wraz z odpowiednimi substancjami, takimi jak środki ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory albo dalsze substancje pomocnicze, przeprowadza się w roztwór, zawiesinę lub emulsję. Jako rozpuszczalniki bierze się pod uwagę np. wodę, fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, a także obok tego roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaninę różnych wymienionych rozpuszczalników.

Jako preparat farmaceutyczny do podawania w postaci aerozolu lub cieczy do rozpylania nadają się np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak zwłaszcza etanol lub woda, albo mieszaninę takich rozpuszczalników.

Preparat w zależności od potrzeby może zawierać jeszcze inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory oraz gaz aerozolotwórczy. Pieparat taki zawiera substancję czynną zazwyczaj w stężeniu około 0,1-10, zwłaszcza około 0,3-3% wagowych.

Dawkowanie podawanej substancji czynnej o wzorze 1 oraz częstotliwość podawania zależą od siły działania i czasu trwania działania stosowanego związku, ponadto też od rodzaju i powagi leczonej choroby oraz od płci, wieku, wagi i indywidualnych warunków trasowanego ssaka.

Przeciętnie dawka dzienna związku o wzorze 1 w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg wynosi co najmniej 0,001 mg/kg wagi ciała, korzystnie co najmniej 0,01 mg/kg wagi ciała, do najwyżej 10 mg/kg wagi ciała, korzystnie najwyżej 1 mg/kg wagi ciała. W przypadku ostrego wybuchu choroby, na przykład bezpośrednio po doznanym zawale serca, mogą się okazać konieczne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza w przypadku stosowania dożylnego, na przykład w przypadku pacjenta po zawale na intensywnej terapii mogą się okazać konieczne dawki do 200 mg dziennie.

Lista skrótów:

MeOH metanol

DMF N,N-dimetyloformamid

EE octan etylu (EtOAc)

THF eelΓthlydrofuI·m

Część doświadczalna

Ogólny przepis wytwarzania benzoiloguanidyn o wzorze 1.

Wariant A: z kwasów benzoesowych (wzór 2, L = OH).

1,0 równoważnika pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 rozpuszcza się względnie zawiesza w bezwodnym THF (5 ml/mmol) i następnie traktuje 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza 5,0 równoważnika guanidyny do roztworu reakcyjnego. Miesza się przez noc, po czym oddestylowuje się THF pod obniżonym ciśnieniem (wyparka rotacyjna), zadaje wodą, za pomocą 2 N HCl nastawia wartość pH na 6-7 i odsącza odpowiednią benzoiloguanidynę (wzór 1). Tak otrzymane benzoiloguanidyny można przez traktowanie wodnym, metanolowym albo eterowym kwasem solnym albo innymi farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami przeprowadzać w odpowiednie sole.

Ogólny przepis wytwarzania bemzoiloguamidyn o wzorze 1.

Wariant B: z estrów alkilowych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = O-alkil).

1,0 równoważnika estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 oraz 5,0 równoważnika guanidyny (wolna zasada) rozpuszcza się w izopropanolu albo zawiesza w THF i aż do całkowitego przereagowania (kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) ogrzewa pod chłodnicą zwrotną (typowy czas reakcji 2-5 godzin). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka rotacyjna), roztwarza w EE i trzykrotnie przemywa roztworem NaHCOa. Suszy się nad Na2SO4, rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą odpowiedniego środka rozwijającego, np. EE/MeOH 5:1. (Tworzenie soli patrz wariant A).

Przykład I. Chlorowodorek4-(2'-fluoro-2'-propylo)benzoiloguanidyny.

Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 220°C.

Droga syntezy:

a) Wytwarza się związek Grignarda z 4-chloro-a-metylostyrenu za pomocą Riekemagnezu w THF pod chłodnicą zwrotną i następnie poddaje się reakcji 0,95 równoważnika estru metylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze pokojowej. Produkt poddaje się obróbce wodnej, ekstrakcji za pomocą octanu etylu i chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/octanu etylu 85:15, otrzymując ester metylowy kwasu 4-izopropenylobenzoesowego (Ia) w postaci bezbarwnych kryształów.

b) Ester metylowy kwasu 4-(1'-bromo-2'-fluoroprop-2'-ylo)bejin:oesowego wytwarza się ze związku (Ia) otrzymanego według punktu Ia syntezy przez reakcję z 1,2 równoważnikami N-bromosukcynimidu w chlorku metylenu w obecności 3 równoważników trifluorowodorku trietyloaminy w temperaturze -10°C w ciągu 15 minut i w ciągu dalszych 60 minut w temperaturze pokojowej. Po wodnej obróbce i następnej ekstrakcji i następnie oczyszczaniu

181 206 drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/octanu etylu 7:3 otrzymuje się bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 79°C.

c) Ester metylowy kwasu 4-(2'-fluoro-2 '-propylojbeinzoesowego wytwarza się ze związku otrzymanego według punktu Ib syntezy za pomocą wodorku tributylocyny (dwukrotne dodawanie 1,6 równoważników w ciągu 6 godzin) w toluenie w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii za pomocą n-heptanu i następnie n-heptanu/octanu etylu 4:1 otrzymuje się bezbarwny olej.

d) Chlorowodorek 4-(2'-fluoro-2'-propylo)benzoiloguanidyny wytwarza się ze związku otrzymanego według punktu Ic syntezy przez guanidynowanie według wariantu B.

Przykład II. Chlorowodorek 4-(2'-trifluorometyloetylo)benzoiloguanidyny.

Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 168-172°C.

Droga syntezy:

a) Ester metylowy kwasu 4-(2'-trifluorometyloetenylo)benzoesowego wytwarza się przez sprzęganie transmetalowanego za pomocą chlorku cynku odczynnika Grignarda 2bromo-2-trifluorometyloetenu (3 równoważniki) z estrem metylowym kwasu 4-bromobenzoesowego w THF pod chłodnicą zwrotną w obecności 0,6 równoważników octanu palladu i 0,1 równoważników trifenylofosfiny i 0,015 równoważników jodku miedzi (I). W wyniku wodnej obróbki i chromatografii za pomocą n-heptanu/octanu etylu 4:1 otrzymuje się żółty olej. (IIa).

b) Ester metylowy kwasu 4-(2'-trifluorometyloetylo)benzoesowego wytwarza się ze związku 2a otrzymanego według punktu IIa) syntezy za pomocą uwodorniania w obecności palladu na węglu aktywnym w metanolu w ciągu 2 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się bezbarwny olej.

c) Chlorowodorek 4-(2'-trifluorometyloetylo)benzoiloguanidyny wytwarza się ze związku IIb otrymanego według punktu IIb) syntezy według wariantu B.

Przykład III. Chlorowodorek 3-metylosulfonylo-4-(2'-trifluorometyloetylo)benzoiloguanidyny.

Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 197°C.

Droga syntezy:

a) Ester metylowy kwasu 3-metylosulfonylo-4-(2'-bifluorometyloetenylo)benzoesowego wytwarza się analogicznie do przykładu IIa) z zastosowaniem estru metylowego kwasu 4-bromo-3-me tyto sulfony yobeinzoeso wego jako partnera sprzęgania. Po chromatografii za pomocą n-heptanu/octanu etylu 3:2 otrzymuje się brązowy wosk.

b) Ester metylowy kwasu 3-metylosulfonylo-4-(2'-trifluorometyloetylo)benzoesowego otrzymuje się analogicznie do przykładu IIb) w postaci bezbarwnych kiyształów o temperaturze topnienia 128°C.

c) Chlorowodorek 3-metylosulfonylo-4-(2--trifluorometyloetylo)benzoiloguanidyny wytwarza się według wariantu guanidynowania B.

181 206

O^WZÓR bNH ^ε©Λρ<ΝΗ^ΑΝΗ₂ ^rU^Fnh,

R

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Fluoroalkilo-podstawione benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym

   R/1/ oznacza atom wodoru lub grupę RsŚOm, w której R5 oznacza grupę (C1-C4)alkilową m = 2

   R/2/ oznacza grupę fluoro(C1-C4)-alkilowąlub grupę ^:111^^01^1710(^-C4)ałkilową

   R/3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru.
2. 2. Fluoroalkilo-podstawione benzoilog^uanidyny o wzorze 1, według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1

   R/1/ oznacza atom wodoru lub grupę R5SO_m, w której R5 oznacza rodnik metylowy, a m = 2,

   R/2/ oznacza grupę fluoropropylową lub grupę trójfluorometyloetylową a

   R/3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru.
3. 3. Sposób wytwarzania fLuoroaLkilo-podStawionych benzoiloguanidyn o wzorze 1, w którym

   R/1/ oznacza atom wodoru lub grupę RsSO_m, w której R5. oznacza grupę (C1-C4)alkilową, korzystnie grupę metylową m = 2,

   R/2/ oznacza grupę fluoro(C1-CMalkilową korzystnie grupę fluoropropylową lub grupę tr<^j:flluorol^^t^;y^o(Cr-C4)-aLklL^’W£ą korzystnie grupę t^(^jt^L^u^I^r^Im¢att<ll^^tt^lL^^^£ą

   R/3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R/1/ do R/4/ mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepialną dającą się łatwo podstawiać nukleofilowo, taką jak grupa metoksy, fenoksy, fenylotio, metylotio, 2-pirydylotio, imidazolilowa -OCOO etyl, OSO2 tolil, -O-C(=N-cykloheksylo)(NH-cykloheksylo-O-C)[N(CH₃)2][(CH3)2 ], poddaje się reakcji z guanidyną.
4. 4. Środek leczniczy zawierający substancję czynną i ewentualnie dopuszczalne farmakologicznie substancje pomocnicze i/lub nośniki, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, jako substancję czynną, przy czym

   RA/ oznacza atom wodoru lub grupę R_sSO_m, w której R5 oznacza grupę (C1-C/4)alkilową, korzystnie grupę metylową, m = 2,

   R2/ oznacza grupę fluoro(Cl-C4)aLkilową, korzystnie grupę fluoropropylową lub grupę trójfluorometylo(C1-C4)-alkilową, korzystnie grupę tr<ój:fli^or<^i^^^^oetylową,

   RJ3/ i R/4/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru.