PL181270B1 - Nowe naftyloamidy oraz preparat farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe naftyloamidy oraz preparat farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181270B1
PL181270B1 PL95316313A PL31631395A PL181270B1 PL 181270 B1 PL181270 B1 PL 181270B1 PL 95316313 A PL95316313 A PL 95316313A PL 31631395 A PL31631395 A PL 31631395A PL 181270 B1 PL181270 B1 PL 181270B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
bromo
naphthalenecarbonamide
piperazinyl
methoxy
Prior art date
Application number
PL95316313A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316313A1 (en
Inventor
Shelly A Glase
Suzanne R Kesten
Lawrence D Wise
Jonathan Wright
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL316313A1 publication Critical patent/PL316313A1/xx
Publication of PL181270B1 publication Critical patent/PL181270B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Carbonaceous Fuels (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Nowe naftyloamidy o wzorze I w którym R i R 1 oznaczaja atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodom lub prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach we- gla; a R5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydynyl, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tolil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, 1,2-benizotiazol-3-yl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych naftyloamidów oraz preparatu farmaceutycznego zawierającego nowe naftyloamidy i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nowe związki według wynalazku są środkami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Dokładniej, nowe związki według wynalazku są środkami dopaminergicznymi, przydatnymi jako środki antypsychotyczne do leczenia psychozy takiej jak schizofrenia.
Wiadomo, że D2 antagoniści dopaminy (DA) są środkami antypsychotycznymi. Ostatnio zidentyfikowano receptor D3 dopaminy i wydaje się, że pośredniczy on w pewnych działaniach środków antypsychotycznych (Schwartz Jean-Charles, et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics. W Novel Antipsychotic Drugs, Meltzer Η. Y, Ed., Raven Press, New York, 1992, str, 135-144). Umiejscowienie receptora D3 dopaminy w limbicznym obszarze mózgu sugeruje, że selektywnie działający antagoniści D3 powinni zachowywać działanie antypsychotyczne antagonistów D2, ale nie mieć ich neurologicznych działań ubocznych (Sokoloff P., et al., Molecular Cloning and Characterization of Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Naturę, 347:146 (1990); Soko-loffP., et al., Localization and function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 42(1):224, (1992)).
Związki według wynalazku są także przydatne do leczenia zaburzeń, reagujących na dopaminergiczną blokadę, obejmujących depresję psychotyczną, nadużywanie leków (Caine S. B. and Koob G. F., Modulation of Cocaine Self-Administration in the Rat Through D-3 Dopamine Receptors, Science 260:1814 (1993)), i natręctwa myślowe (Goodman W. K., et al., The role of serotonin and dopamine in the pathophysiology of obsessive compulsive disorder, International Clinical Psycho-pharmacology, 7 (Supp. 1) :35 (1992)).
W opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 539281 Al ujawniono szereg pochodnych naftamidów o wzorze:
(I)
181 270 w którym X oznacza H, Cl, Br, grupę aminową, grupę aminoalkilową, grupę aminosulfamoilową, grupę zawierającą siarkę (takąjak grupa tiocyjanianowa, grupa alkilotio, grupa alkilosulfmylowa lub grupa alkilosulfonylowa), grupę metoksylową, nitrową, cyjanową lub grupę przeciągającą elektrony; Y oznacza alkil lub alkenyl; Z oznacza resztę pochodzącą od 2-aminometylo-N-alkilopif olidyny, 2-aminoetylo-N ,N-dietyloaminny, 2-aminoetylomorfoliny, 2-aminoetylo-N,N-dibutyloaminy, 4-amino-N-butylo (lub N-benzylo)-piperydyny lub 2-aminoetylopirolidyny; R oznacza H lub grupę metoksylową; przydatnych jako środki antypsychotyczne, przeciwdepresyjne, psychostymulujące, przeciwautystyczne, przeciw chorobie Parkinsona i środki przeciwnadciśnieniowe.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5254552 ujawniono szereg arylo i heteroarylopiperazynylokarbonamidów o wzorze:
R(CH2)n---C---N---(CH2)m-
w którym R1 oznacza 1-adamantyl, 3-metylo-1-adamantyl, 3-noradamantyl, ewentualnie podstawiony 2-indolil, 3-indolil lub 3-benzofyranyl, w których podstawniki są wybrane spośród niższego alkilu, niższego alkoksylu i atomu chlorowca; R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, benzyl, pirodynyl, pirymidynyl lub pirazynyl, w których podstawniki są wybrane spośród niższego alkilu, niższego alkoksylu, trifluorometylu i atom chlorowca i R3 oznacza H lub niższy alkil o 1 - 3 atomach węgla; n oznacza liczbę całkowita 0 lub 1; a m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy i przydatne jako potencjalne środki uspakajająco-przeciwdepresyjne.
W międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 93/21179 ujawniono szereg amidoalkilo- i imidoalkilo-piperazyn o wzorze I:
{CH2)m
W | ^(CHRjr^—a B
w którym R oznacza H lub fenyl; m oznacza 3 - 8; R4 oznaczaNO2 lub grupę NR7 i R8 w pozycji m- lub p-; R7 i R8 oznaczająH lub Cj-C3-alkil; R5 oznacza H, atom chlorowca lub CF3 i znajduje się w pozycji o-, m- lub p-; R6 oznacza atom chlorowca lub CF3 i znajduje się w pozycji o-, m- lub p-; W oznacza pierścień aromatyczny (ewentualnie podstawiony), pierścień heterocykliczny lub ewentualnie podstawioną grupę metylenową; A oznacza H, OH, atom chlorowca, CF3, C] -C3-alkil, C]-C3-alkoksyl, fenyl lub grupę fenoksylową; B oznacza H lub A + B oznacza karbonyl; n1 oznacza 0 lub 1; n2 oznacza 0 lub 1; z tym, że: (A) gdy W oznacza pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, wówczas A i B oznaczająH lub A + B oznaczająkarbonyl; i (B) gdy W oznacza ewentualnie podstawioną grupę metylenową, wówczas A + B oznacza karbonyl an‘in2 oba jednocześnie nie oznaczają zera.
Naftamidy ujawnione w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 539281 Al i arylo i heteroarylopiperazynylokarbonamidy ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5254552 oraz amidoalkilo- i imidoalkilopiperazyny ujawnione w Międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 93/21179 nie ujawniająjednak ani nie sugerują kombinacji wariacji strukturalnych opisanych niżej związków według wynalazku.
181 270
Według wynalazku nowe naftyloamidy przedstawia wzór I
w którym R i R1 oznaczają atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; a R5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydynyl, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tolil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, l,2-benizotiazol-3-yl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związkiem o wzorze I, w którym R2 oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza metyl lub etyl.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
4-bromo-N-{2-(4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -metoksy-N-[2-(4-fenylo-1 -piperazynylo)etylo]-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1-metoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1-piperazynylo)etylo]-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -metoksy-N- {2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-l -metoksy-N- {2-(4-(2-propylosulfanilofenylo)-1 -piiperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -metoksy-N-[2-(4-o-tolilo-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-(4-(2,3-dimetylofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-[4-(2-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-[4-(3-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N- {2- {4-(4-chlorofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -1 -metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-(4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamd;
4-bromo-1 -etoksy-N- {2-[4-(2-metoksyfenylo)-l -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -etoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
N-{2-(4-( l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo} -4-bromo-l-metoksy-2naftalenokarbonamid;
Według wynalazku preparat farmaceutyczny do leczenia psychozy, depresji psychotycznej, nadużywania leków i natręctwa myślowego przez podanie skutecznej jego ilości, zawierający składnik aktywny będący pochodną naftyloamidu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I
181 270 w którym R i R1 oznaczają atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla; aR5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydynyl, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tołil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, l,2-benizotiazol-3-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Jako środki dopaminergiczne selektywne wobec podtypu receptora dopaminy D3, związki o wzorze I są przydatne jako środki antypsychotyczne do leczenia psychoz, takich jak schizofrenia. Są one także przydatne do leczenia zaburzeń reagujących na blokadę dopaminową. Za pomocą związku o wzorze I można leczyć depresję psychotyczną nadużywanie leków i natręctwa myślowe.
Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do podawania skutecznej ilości związku o wzorze I w postaci dawki jednostkowej w podanych wyżej chorobach.
Związki o wzorze 1 są zdolne do tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Te postacie mieszczą się w zakresie wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami obejmują sole pochodzące od nietoksycznych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy,j odo wodorowy, fosforawy, i podobne, jak również sole pochodzące od nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy jedno- i dikarboksylowe, fenylopodstawione kwasy alkanokarboksylowe, hydroksykwasy alkanokarboksylowe, kwasy alkanodikarboksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, i podobne. Sole takie obejmująwięc siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, azotany, fosforany, jednowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, kaprylany, izomaślany, szczawiany, maloniany, burszytniany, sole kwasu suberynowego, sebacyniany, fumarany, maleiniany, migdalany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, ftalany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, fenylooctany, cytryniany, mleczany, winiany, metanosulfoniany, i podobne. Również brane sąpod uwagę sole aminokwasów, takie ja sole kwasu arginowego i podobne oraz glukoniany i galakturoniany (patrz np. Berge S. M., et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)).
Sole addycyjne z kwasami zasadowych wspomnianych związków wytwarza się, kontaktując związek w postaci wolnej zasady z wystarczającą ilością pożądanego kwasu aby w znany sposób wytworzyć sól. Związek w postaci wolnej zasady można odtwarzać, kontaktując go w postaci soli z zasadą i izolując w znany sposób związek w postaci wolnej zasady. Związek w postaci wolnej zasady różni się nieco od odpowiedniej postaci soli pewnymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale pod innymi względami dla celów wynalazku sole sąrównoważne odpowiadającym im postaciom związku w postaci wolnej zasady.
Niektóre ze związków według wynalazku mogą istnieć zarówno w postaci niezsolwatowanej jak i w postaci solwatów. Zwykle postacie solwatów, włącznie z wodzianami, sąrównoważne postaciom niezsolwatowanym.
Związki o wzorze I sącennymi środkami dopaminergicznymi. Ustalono, że antagoniści D2 dopaminy są środkami antypsychotycznymi. Ostatnio zidentyfikowano receptor D3 i wydaje się on pośredniczyć w pewnych działaniach środków antypsychotycznych. Umiejscowienie receptora D3 dopaminy w limbicznym obszarze mózgu sugeruje, że selektywny antagonista D3 powinien zachowywać działanie antypsychotyczne antagonistów D2 lecz nie mieć ich neurologicznych działań ubocznych. Przeprowadzone próby wskazują, ze związki o wzorze I wiążą się selektywnie do receptorów D3 dopaminy. I tak, związki o wzorze I badano pod kątem ich zdolności wiązania do receptorów dopaminy, mierzonej jako inhibitowanie wiązania [3H] spiperone do ludzkich receptorów D2 i D3 w próbie badania receptorów opisanej przez MacKenzie R. G., et al., Characterization of the human D3 dopamine receptor expressed in transfected celi lines, Eur. J. Pharmacol. 266:79 (1994); i pod kątem zdolności do odwrócenia pobudzenia lokomotorycznego u szczurów, wywołanego amfetaminą, metodą opisaną przez Parker R. B.,
181 270
Life Sci., 22:1067-1076 (1978). Jest to tradycyjny test pozwalający przewidzieć skuteczność antypsychotyczną antagonistów dopaminy. Wiadomo, że amfetamina zwiększa wydzielanie DA w mózgu, powodując u ludzi działanie podobne do objawów psychotycznych. Gdy podać amfetaminę gryzoniom, ten stan chorobowy przejawia się w postaci zwiększonej ruchliwości. Odwrócenie tej aktywności ruchowej u gryzoni, spowodowanej zmniejszeniem ilości DA, jest wskazówką aktywności antypsychotycznej u ludzi. Opisane wyżej metody prób włączono tu jako odnośniki. Dane w tabeli wskazują aktywność wiązania receptora i działanie antypsychotyczne związków o wzorze I.
Tabela 1. Aktywność biologiczna związków o wzorze I
Przykład Związek Inhibitowanie wiązania [3H] spiperone do ludzkich receptorów D3 K, (nM) Inhibitowanie wiązania [3H] spiperone do ludzkich receptorów D2 K, (nM) Inhibitowanie działania lokomotorycznego u szczurów mg/kg SC
I 4-bromo-N-{2-[4-(2,3-dichrolofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid 8 >10000 30%
II 4-bromo-l-metoksy-N-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]-2-naftałenokarbonamid 26 1507 44%
Związki o wzorze I
w którym R i R1 oznaczają atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzionągrupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla; a R5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydynyl, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tolil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, 1,2-benizotiazol-3-yl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można wytwarzać, poddając reakcji związek o wzorze II
181 270 w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, w obecności reagenta sprzęgającego, takiego jak np. chloromrówczan izobutylu, i zasady, takiej jak np. trietyloamina i podobne, dicykloheksylokarbodiimid i podobne, w rozpuszczalniku takim jak np. tetrahydrofuran, dichlorometan i podobne, w temperaturze około 0°C, z wytworzeniem związku o wzorze T. Korzystnie, reakcję prowadzi się z chloromrówczanem izobutylu i trietyloaminąw tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C.
Związek o wzorze III wytwarza się ze związku o wzorze IV
NC--CH2------R5 iv w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego, takiego jak np. wodorek litowoglinowy i podobne i w rozpuszczalniku takim jak np. tetrahydrofuran i podobne, w temperaturze około 0°Ć, z wytworzeniem związku o wzorze III. Korzystnie, reakcję prowadzi się z wodorkiem litowoglinowym w tetrahydrofuranie w temperaturze około 0°C.
Związek o wzorze IV wytwarza się ze związku o wzorze V
w którym R5 ma wyżej podane znaczenie i związku o wzorze VI
Hal-CH2-CN VI w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności zasady, takiej jak np. węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, np. węglan potasu i podobne; lub węglan lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, i rozpuszczalnika takiego jak np. acetonitryl i podobne, w temperaturze w przybliżeniu od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicązwrotną, z wytworzeniem związku o wzorze IV. Korzystnie, reakcję prowadzi się z węglem potasu w acetonitrylu w przybliżeniu w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze II, V i VI sąalbo związkami znanymi albo można je wytwarzać sposobami znanymi w technice.
Związki według wynalazku można wytwarzać i podawać w szerokiej gamie doustnych i pozajelitowych postaci preparatów farmaceutycznych. I tak, związki według wynalazku można podawać przez injekcję, to znaczy dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowe. Związki według wynalazku można także podawać przez inhalację, np. donosowo. Ponadto, związki według wynalazku można podawać przez skórę. Dla fachowca będzie oczywiste, że następujące postacie preparatów farmaceutycznych mogą zawierać jako substancję czynną albo związek o wzorze I albo odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmująproszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulaty do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa liczba substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki powodujące rozpad tabletek, lub materiał kapsułkujący. W proszkach nośnik stanowi dokładnie rozdrobnione ciało stałe, które jest zmieszane z dokładnie rozdrobnioną substancją czynną.
W tabletkach substancja czynna jest zmieszana w odpowiedniej proporcji z nośnikiem o koniecznych właściwościach wiążących i sprasowana do pożądanego kształtu i rozmiarów.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należą węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza,
181 270 karboksymetyloceluloza sodowa, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe, i podobne. Określenie „wytwarzanie” obejmuje formułowanie substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, zapewniające kapsułki, w których substancja czynna wraz z innymi nośnikami lub bez nich, jest otoczona nośnikiem, który jest z nią połączony. Dotyczy to także płatków i cukierków do ssania. Tabletki, proszki, pigułki, opłatki i cukierki do ssania można stosować jako stałe postacie dawek, nadające się do podawania doustnie.
W celu wytwarzania czopków, wosk o niskiej temperaturze topnienia, takie jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw stapia się, po czym dysperguje się w nim homogenicznie substancję czynną, np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się następnie do form o dogodnych rozmiarach, pozwala na jej ochłodzenie, i tym samym na zestalenie.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny, i emulsje, np. roztwory w wodzie lub w mieszaninie wody z glikolem propylenowym. Ciekłe preparaty do wstrzykiwania pozajelitowego można formułować w postaci roztworu w uwodnionym roztworze glikolu polietylenowego.
Wodne roztwory nadające się do podawania doustnie można wytwarzać rozpuszczając substancję czynną w wodzie i dodając w miarę potrzeby odpowiednie środki barwiące, smakowe, stabilizujące i zagęszczające.
Wodne zawiesiny nadające się do podawania doustnie można wytwarzać dyspergując dokładnie rozdrobnioną substancję czynnąw wodzie z dodatkiem lepkiego materiału, takiego jak gumy naturalne i syntetyczne, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i inne dobrze znane środki suspendujące.
Wynalazek obejmuje także preparaty w postaci stałej, które na krótko przed użyciem przekształca się w postacie preparatów ciekłych do podawania doustnie. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te, oprócz substancji czynnej mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, środki stabilizujące, środki zagęszczające, środki ułatwiające rozpuszczanie, i podobne.
Preparat farmaceutyczny ma korzystnie postać dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat można dzielić dalej na dawki jednostkowe zawierające odpowiednią ilość substancji czynnej. Postacią dawki jednostkowej może być opakowanie preparatu, zawierające oddzielne ilości preparatu, takie jak opakowania tabletek, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Postacią jednostkową może być także sama kapsułka, tabletka, opłatek lub cukierek do ssania, lub może to być odpowiednia ilość dowolnej z tych pakowanych postaci.
Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej preparatu może być zmienna lub dobierana w granicach od 1 mg do 1000 mg, korzystnie 10 mg do 100 mg, w zależności od konkretnego zastosowania i mocy działania substancji czynnej. Kompozycje mogą, o ile to potrzebne, zawierać także inne kompatybilne związki o działaniu leczniczym.
W terapeutycznym zastosowaniu jako środki antypsycho tyczne, związki stosowane w sposobach farmaceutycznych według wynalazku podaje się w dawce początkowej wynoszącej 1 mg/kg do 50 mg/kg dziennie. Preferowana jest dawka dzienna wynosząca od 5 mg/kg do 50 mg/kg. Dawkę można jednak zmieniać w zależności od potrzeb pacjenta, zaawansowania leczonego stanu chorobowego i stosowanego związku. Określenie właściwej dawki w każdej konkretnej sytuacji mieści się w zakresie wiedzy fachowca. Zwykle, leczenie początkuje się małymi dawkami, mniejszymi niż optymalna dawka związku. Następnie dawkę zwiększa się, powiększając ją o niewielką ilość, aż do osiągnięcia optymalnego działania w danych warunkach. Dla wygody, o ile to pożądane, całkowitą, dzienną dawkę można podzielić i podawać w porcjach w ciągu dnia.
Następujące przykłady ilustrują sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Przykład I. 4-bromo-N-[4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynyło]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid
181 270
Etap A: Wytwar 4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynoacetonitrylu.
2,3-Dichlorofenylopiperazynę (5,0 g, 0,0216 mola), chloroacetonitryl (1,37 ml, 0,0216 mola) i węglan potasu (K2CO3) (14,95 g, 0,108 mola) połączono w acetomtrylu i ogrzewano w ciągu 18 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (H2O) i dichlorometan. Warstwę organiczna wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, otrzymując 5,45 g tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego; temperatura topnienia 89 - 92°C.
Etap B: Wytwarzanie 4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynoetanoaminy.
Roztwór 4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynoacetonitrylu (5,45 g, 0,0202 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono w temperaturze 0°C do zawiesiny wodorku litowoglinowego (LiAlH4) (0,84 g, 0,210 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml). Zawiesinę mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, następnie wkroplono do niej 2N wodorotlenek sodowy (NaOH). Mieszaninę przesączono przez Celite i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,7 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Etap C: Wytwarzanie 4-bromo-N-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamidu.
Do kwasu 1 metoksy-4-bromo-2 naftoesowego (opublikowany opis europejskiego zgłoszenia patentowego nrEP539281Al)(l,0g, 3,55 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze 0°C dodano trój ety loaminę (1,24 ml, 8,87 mmola) i chloromrówczan izobutylu, po czym pozwolono na ich mieszanie w ciągu 1 godziny. Do tego mieszanego bezwodnika dodano 4-(2,3-dichlorofenylo)-l-piperazynoetanoaminę (0,97 g, 3,55 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszanie kontynuowano w ciągu 18 godzin, pozwalając na stopniowe ogrzewanie się mieszaniny do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (NaCl), wysuszono (siarczan sodowy), i zagęszczono, otrzymując 0,27 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego; temperatura topnienia 137°C.
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki o wzorze I:
Przykład II.
4-bromo-l -metoksy-N-[2-(4-fenylo-1 -piperazynylo)etylo]-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 112 - 114°C.
Przykład III.
4-bromo-1 -metoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1 -piperazyny!o)etylo]-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 201°C
Przykład IV.
4-bromo-1 -metokys-N- {2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo] etylo} -2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 198°C.
Przykład V.
4-bromo-1 -metoksy-N- {2-[4-(2-propylosulfaniiofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 206°C.
Przykład VI.
4-bromo-l -metoksy-N- {2-(4-o-tolilo-l-piperazynylo]etylo}-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 190°C.
Przykład VII.
4-bromo-N- {2-[4-(2,3-dimetylofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -1 -metoksy-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 192°C.
Przykład VIII.
4-bromo-N-{2-[4-(2-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 158°C.
Przykład IX.
4-bromo-N-{2-[4-(3-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 113 - 114°C.
181 270
Przykład X.
4-bromo-N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 153°C.
Przykład XI.
4-bromo-N-{2-[4-(3-chloro-2-metylofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 143°C.
Przykład XII.
4-bromo-1 -etoksy-N- {2-[4-(2-metoksyfenylo)-1 -piperazyny lo} -2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 130°C.
Przykład XIII.
4-bromo-1 -etoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 100 - 104°C.
Przykład XIV.
N- {2 - [4-(1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo} -4-bromo-1 -metoksy-2naftalenokarbonamid; temperatura topnienia 125 - 126°C.
181 270
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

1. Nowe naftyloamidy o wzorze I
w którym R i R1 oznaczają atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzionągrupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla; aR5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydynyl, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tolil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, l,2-benizotiazol-3-yl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom chlorowca, a R4 oznacza metyl lub etyl.
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
4-bromo-N- {2-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -1 -metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-l-metoksy-N-[2-(4-fenylo-l-piperazynylo)etylo]-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -metoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1 -piperazynylo)etylo]-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-l-metoksy-N-{2-[4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo]etylo}-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1-metoksy-N-{2-[4-(2-propylosulfanilofenylo)-1-piperazynylo]etylo}-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-l-metoksy-N-[2-(4-o-tolilo-l-piperazynylo]etylo}-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-[4-(2,3-dimetylofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N- {2-[4-(2-chlorofenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -1 -metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-[4-(3-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-1-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N-{2-[4-(4-chlorofenylo)-l-piperazynylo]etylo}-l-metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-N - {2- [4-(3 -chloro-2-metylofenylo)-1 -piperazyny lo]etylo} -1 -metoksy-2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -etoksy-N- {2-[4-(2-metoksy fenylo)-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
4-bromo-1 -etoksy-N-[2-(4-pirydyn-2-ylo-1 -piperazynylo]etylo} -2-naftalenokarbonamid;
N- {2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo} -4-bromo-1 -metoksy-2naftalenokarbonamid;
4. Preparat farmaceutyczny do leczenia psychozy, depresji psychotycznej, nadużywania leków i natręctwa myślowego przez podanie skutecznej jego ilości, zawierający składnik aktywny będący pochodną naftyloamidu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I
181 270
w którym R i R1 oznaczają atom wodoru; R2 oznacza atom chlorowca; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla; a R5 oznacza fenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2-pirydyny!, 2-metoksyfenyl, 2-propylosulfanilofenyl, o-tolil, 2,3-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chloro-2-metylofenyl, l,2-benizotiazol-3-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL95316313A 1994-03-24 1995-02-16 Nowe naftyloamidy oraz preparat farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL PL181270B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/217,395 US5395835A (en) 1994-03-24 1994-03-24 Naphthalamides as central nervous system agents
PCT/US1995/001974 WO1995025727A1 (en) 1994-03-24 1995-02-16 Naphthylamides as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316313A1 PL316313A1 (en) 1997-01-06
PL181270B1 true PL181270B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=22810896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316313A PL181270B1 (pl) 1994-03-24 1995-02-16 Nowe naftyloamidy oraz preparat farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5395835A (pl)
EP (1) EP0751939B9 (pl)
JP (1) JP3771581B2 (pl)
KR (1) KR100366175B1 (pl)
AT (1) ATE219068T1 (pl)
AU (1) AU683358B2 (pl)
BG (1) BG62887B1 (pl)
CZ (1) CZ284377B6 (pl)
DE (1) DE69527053T2 (pl)
DK (1) DK0751939T5 (pl)
ES (1) ES2178668T4 (pl)
FI (1) FI113370B (pl)
HU (1) HUT76058A (pl)
MX (1) MX9602517A (pl)
NO (1) NO306779B1 (pl)
NZ (1) NZ281824A (pl)
PH (1) PH31335A (pl)
PL (1) PL181270B1 (pl)
PT (1) PT751939E (pl)
RO (1) RO117452B1 (pl)
RU (1) RU2157370C2 (pl)
WO (1) WO1995025727A1 (pl)
ZA (1) ZA952382B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
EP0732332B1 (en) * 1995-03-17 2001-12-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted benzothienylpiperazines, their use as medicaments, and processes for their preparation
FR2738569B1 (fr) * 1995-09-12 1997-11-28 Pf Medicament Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
US5710274A (en) * 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5703235A (en) 1996-03-21 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703083A (en) * 1996-04-15 1997-12-30 Neurogen Corporation N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5688950A (en) * 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
US5892041A (en) * 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CA2332279A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Jia-He Li Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
ATE402704T1 (de) * 2000-03-27 2008-08-15 Abbott Gmbh & Co Kg Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
WO2001090077A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
WO2001091796A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
US6545011B2 (en) 2000-07-13 2003-04-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn]phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses
EP1392676B1 (en) * 2001-02-16 2006-12-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
JP4497815B2 (ja) * 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP2005531571A (ja) * 2002-05-23 2005-10-20 アボット・ラボラトリーズ 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
KR20230001660U (ko) 2022-02-08 2023-08-16 주식회사 승진피엘에스 옷걸이용 지주 고정장치

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543944A (fr) * 1967-03-10 1968-10-31 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés de l'acide salicylique et leur préparation
US3846430A (en) * 1968-01-12 1974-11-05 Bruneau & Cie Lab 1-(2-methoxy-phenyl)-4-{8 2-(4-fluoro-benzamido)-ethyl{9 -piperazine
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
FR2682953B1 (fr) * 1991-10-23 1995-04-21 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
FR2693722B1 (fr) * 1992-07-16 1994-10-14 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602605D0 (en) 1996-11-28
HUT76058A (en) 1997-06-30
EP0751939A1 (en) 1997-01-08
EP0751939B1 (en) 2002-06-12
WO1995025727A1 (en) 1995-09-28
AU1877495A (en) 1995-10-09
PL316313A1 (en) 1997-01-06
PH31335A (en) 1998-07-06
ES2178668T4 (es) 2003-06-16
CZ276896A3 (en) 1997-04-16
NO306779B1 (no) 1999-12-20
NO963996D0 (no) 1996-09-23
US5395835A (en) 1995-03-07
BG62887B1 (bg) 2000-10-31
EP0751939B9 (en) 2003-01-02
ES2178668T3 (es) 2003-01-01
DK0751939T5 (da) 2004-11-08
DE69527053D1 (de) 2002-07-18
DK0751939T3 (da) 2002-10-07
JPH09511503A (ja) 1997-11-18
KR100366175B1 (ko) 2003-04-08
PT751939E (pt) 2002-11-29
NZ281824A (en) 1997-10-24
BG100830A (en) 1997-10-31
JP3771581B2 (ja) 2006-04-26
ATE219068T1 (de) 2002-06-15
FI963294L (fi) 1996-08-23
MX9602517A (es) 1997-05-31
AU683358B2 (en) 1997-11-06
CZ284377B6 (cs) 1998-11-11
FI963294A0 (fi) 1996-08-23
ZA952382B (en) 1996-01-10
DE69527053T2 (de) 2003-01-02
RO117452B1 (ro) 2002-03-29
FI113370B (fi) 2004-04-15
RU2157370C2 (ru) 2000-10-10
NO963996L (no) 1996-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181270B1 (pl) Nowe naftyloamidy oraz preparat farmaceutyczny je zawierajacy PL PL PL PL PL PL
KR100443850B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물의 도파민-ｄ３ 리간드로서의 용도
US6548504B1 (en) Compounds
DE69205327T2 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente.
US6656943B2 (en) 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US5710274A (en) N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
US6121267A (en) Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
US5929246A (en) N-aminoalkyldibenzothiophenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US5688950A (en) Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
FI120400B (fi) Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
PL191728B1 (pl) Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania
US5414010A (en) Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents
US5703237A (en) N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5338735A (en) Pharmaceutical compounds
US5703235A (en) N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
CA2180155C (en) Naphthylamides as central nervous system agents
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2003507463A (ja) 置換ピペラジン誘導体、その調製及びその薬物としての使用
JPH0369339B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050216