PL181805B1 - Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych i nowe zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych i nowe zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181805B1
PL181805B1 PL94301862A PL30186294A PL181805B1 PL 181805 B1 PL181805 B1 PL 181805B1 PL 94301862 A PL94301862 A PL 94301862A PL 30186294 A PL30186294 A PL 30186294A PL 181805 B1 PL181805 B1 PL 181805B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
oxo
compound
radical
mixture
Prior art date
Application number
PL94301862A
Other languages
English (en)
Other versions
PL301862A1 (en
Inventor
Jean Buendia
Remi Chauvin
Michel Vivat
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of PL301862A1 publication Critical patent/PL301862A1/xx
Publication of PL181805B1 publication Critical patent/PL181805B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

1. Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupe ß -hydroksylowa, a pierscienie A i B oznaczaja reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczajace rodnik okso o wzorze 14, w których n jest równe 2, a linie faliste oznaczaja mieszanine izomerów. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów.
Korzystnie związki według wynalazku przedstawione są wzorem lb w którym R ma znaczenie podane powyżej a pierścienie A] i Bj oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w którym n i K mają znaczenia podane powyżej, a zwłaszcza takie, w którym n i R a przede wszystkim R ma znaczenie podane powyżej.
Korzystne są związki, które zostały zdefiniowane powyżej o wzorze 12, w którym R ma wyżej podane znaczenie.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze 1, jakie zostały powyżej zdefiniowane, polegający na tym, że w związku o wzorze 2, w którym linia przerywana oznacza ewentualną obecność drugiego wiązania, zabezpiecza się funkcję ketonową w pozycji 3, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym Aj i B! mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu cyjanooctanu alkilu o wzorze 4, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 5, w którym R2, Ab Bt i linie faliste mają wyżej podane znacznie, który poddaje się działaniu środka epoksydującego, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 6, w którym redukuje się funkcję estrową, otrzymując związek o wzorze 1 la, w którym ewentualnie redukuje się funkcję ketonową w pozycji 11, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 lb, po czym w związkach o wzorach 1 Ia i 1 lb, ewentualnie uwalnia się funkcję ketonową w pozycji 3, otrzymując związek o wzorze 12, jaki wyżej zdefiniowano.
181 805
Zabezpieczanie funkcji ketonowej w pozycji 3 przeprowadza się metodami znanymi specjalistom. Można więc stosować diol, ditiol lub tiol mieszaniny o wzorach HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH lub HO-(CH2)n -SH, w środowisku kwaśnym, na przykład w obecności stężonych kwasów solnego lub bromowodorowego w ilościach katalitycznych, kwasu p-toluenosulfonowego lub jeszcze w obecności kwasu Lewisa takiego jak chlorek cynku, czterochlorek tytanu lub trójfluorek boru korzystnie w postaci kompleksu z eterem. Można też stosować dioksolan metylowoetylowy w obecności kwasu, na przykład jednego z wymienionych powyżej.
Można również stosować halogenek alkilowy, alkoksyalkilowy, aryloalkilowy lub arylowy w obecności zasady tworząc przejściowo enolan, na przykład wodorek, alkoholan, lub wodorotlenek alkaliczny.
Można również stosować halogenek trialkilowy, triarylowy lub diaryloalkilosilylowy w środowisku alkalicznym takim jak wyżej podano.
Można jeszcze stosować chlorek odpowiedniego kwasu prowadząc reakcję w obecności zasady, przy czym może to być zasada azotowa, na przykład trietyloamina, pirydyna, dimetyloaminopirydyna lub zasada nieorganiczna, zwłaszcza wodorek, alkoholan lub wodorotlenek alkaliczny.
Ponadto można stosować odpowiednią hydroksyloaminę, ewentualnie w postaci chlorowodorku lub innej soli lub semikarbazyd lub odpowiednią pochodną również w postaci chlorowodorku lub innej soli.
Najkorzystniej funkcję ketonową w pozycji 3 zabezpiecza się za pomocą acetalu alkilenowego.
Reakcję z cyjnaooctanem alkilu prowadzi się korzystnie w środowisku bezwodnym w obecności pierwszorzędowej aminy, na przykład heksyloaminy lub niższego homologu i katalizatora w postaci słabego kwasu na przykład kwasu Lewisa, kwaśnej żywicy, kwasu benzoesowego lub także kwasu p-toluenosulfonowego.
Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak rozpuszczalnik aromatyczny, na przykład benzen, toluen, ksylen lub w cykloheksanie.
Jako środek epoksydujący stosuje się odczynnik, który nie narusza ugrupowania nitrylowego. Korzystnie jest to woda utleniona stosowana sama lub w obecności metalu przejściowego takiego jak tytan, wolfram lub molibden na przykład w postaci uwodnionej soli.
Reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku zasadowym, zwłaszcza w obecności węglanu, wodorowęglanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w środowisku rozpuszczalnika takiego jak alkanol, korzystnie w mieszaninie ze współrozpuszczalnikiem, zwłaszcza z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym.
Można również stosować podchloryn metalu alkalicznego o pH obojętnym lub bliskim obojętnego.
Ta reakcja epoksydacji αβ-nienasyconego nitrylu ma charakter oryginalny ze względu na fakt nie naruszania ugrupowania nitrylowego, który jest tu zupełnie nieoczekiwany i nie dający się wcześniej przewidzieć.
Redukcję funkcji estrowej prowadzi się przy użyciu borowodorku metalu alkalicznego w alkoholu, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, na przykład stosując borowodorek sodowy lub litowy w mieszaninie etanolu i toluenu. Można również stosować wodorek, na przykład wodorek podwójny litowoglinowy, wodorek dietylosodowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy, lub także dihydrobis(2-metoksyetoksy)glinian sodowy. Reakcję prowadzi się na przykład w toluenie lub tetrahydrofuranie.
Redukcję funkcji ketonowej prowadzi się jednym z wymienionych powyżej reagentów stosując jako środowisko reakcji wyżej podane rozpuszczalniki.
Należy zwrócić uwagę, że obie redukcje prowadzi się w kolejności odwrotnej niż zwykle stosowane, to znaczy najpierw redukuje się funkcję estrową w pozycji 21, a dopiero grupę ketonową w pozycji 11. To również stanowi nieoczekiwany aspekt sposobu według wynalazku.
181 805
Jest oczywiste, że bez wykraczania poza zakres wynalazku obie redukcje można prowadzić w jednej operacji, bez wyodrębniania przejściowego związku 11-okso. Przykład takiego postępowania podany jest w części eksperymentalnej opisu.
Ewentualne uwalnianie funkcji ketonowej w pozycji 3 prowadzi się reagentami odpowiednimi dla charakteru ugrupowania zabezpieczającego. W przypadku acetalu stosuje się reagent kwasowy w obecności wody lub mieszaniny woda-alkanol. Jako reagent kwasowy stosuje się na przykład kwas mineralny lub organiczny taki, jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, octowy, mrówkowy, szczawiowy lub mieszaninę kwasów lub także kwaśną żywicę na przykład żywicę sulfonową. W przypadku tioacetalu lub acetalu mieszanego odbezpieczanie funkcji 3-okso przeprowadza się przez działanie jodu w obecności zasady, na przykład wodorowęglanu metalu alkalicznego lub przez działanie jodem w ilościach katalitycznych w obecności środka utleniającego, zwłaszcza wody utlenionej przez działanie jodkiem metylu, kwasem glioksalowym lub też solami metali takich jak rtęć i kadm. Ogólnie rzecz biorąc reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak niższy alkanol, na przykład metanol lub etanol w mieszaninie z rozpuszczalnikiem chlorowcowanym na przykład chlorkiem metylenu w obecności wody. W przypadku acetalu mieszanego odbezpieczanie można też przeprowadzić na przykład przy użyciu soli rtęciowej takiej jak chlorek rtęciowy w obecności buforu kwas octowy-octan potasowy w temperaturze około 100°C, przy użyciu niklu Raney’a w tych samych warunkach lub za pomocą mieszaniny kwas solny - kwas octowy w podwyższonej temperaturze.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych o wzorze 13, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, R3 oznacza niższy rodnik alkilowy, a linia przerywana oznacza ewentualne drugie wiązanie węgiel-węgiel, polegający na tym, że w związku o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów, zabezpiecza się funkcję hydroksylową w pozycji 21 grupą trwałą w warunkach degradacji Hofmann’a, przez działanie odpowiedniego halogenku w obecności środka zasadowego, po czym w otrzymanym związku o wzorze 7, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia, uwadnia się funkcję nitrylową działaniem wodnej zasady nieorganicznej w rozpuszczalniku organicznym, a następnie otrzymany związek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się degradacji Hofmann’a przez działanie soli podhalogenowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w rozpuszczalniku organicznym i w obecności wody, a następnie w otrzymanym związku o wzorze 9, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie uwalnia się funkcję ketonową w pozycji 3.
Przez ugrupowanie zabezpieczające rodnik hydroksylowy, rozumie się ugrupowanie, które jest trwałe w warunkach procesu, a w szczególności w warunkach degradacji Hofmann’a, to znaczy w zasadzie resztę eterową a przede wszystkim rodnik alkilowy zawierający 1-6 atomów węgla, zwłaszcza rodnik metylowy, etylowy i propylowy.
Etery takie wytwarza się zwłaszcza przez działanie odpowiedniego halogenku w obecności środka alkalicznego, na przykład przez działanie odpowiedniego jodku lub bromku w obecności mocnej zasady takiej jak wodorek, amidek lub alkoholan metalu alkalicznego. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalniką zwłaszcza eteru takiego jak tetra-hydrofuran lub dioksan, dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku.
Uwadnianie funkcji nitrylowej przeprowadza się przez działanie wodnej zasady mineralnej, zwłaszcza przez działanie wodorotlenku alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub litowy. Reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego, korzystnie polarnego takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub także acetonitryl.
181 805
Degradację amidu prowadzi się przez działanie soli podhalogenowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, zwłaszcza podchlorynu lub podbrominu sodowego w danym przypadku wytwarzanego in situ. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika takiego jak wyżej wymienione i w obecności wody.
Korzystnie degradację przeprowadza się bez wyodrębniania przejściowego amidu o wzorze 8.
Ewentualne uwalnianie funkcji ketonowej przeprowadza się w podanych wyżej warunkach.
Na koniec przedmiotem wynalazku są nowe produkty przemysłowe, stanowiące związki pośrednie, a mianowicie:
- związki o wzorze 18, w którym Ab Bb R2 i linie faliste mają wyżej podane znaczenie, R4 i R5 tworzą razem wiązanie węgiel-węgiel lub epoksyd w pozycji a,
- związki o wzorze 19, w którym A, B, R, R3 i linie faliste mają wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza rodnik cyjanowy lub karbamoilowy.
W przebiegu reakcji występują też związki pośrednie o wzorze 20, w którym Ab Bj R i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 13 są związkami ogólnie znanymi, na przykład z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr US 2 648 688 lub z publikacji w J.Org.Chem. 26, 4153-5 (1961) i 26, 5046-52 (1961), albo jako produkty pośrednie w syntezach albo jako związki biologicznie czynne.
Związek o wzorze 2 jest opisany na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych US 2 844 600.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek w żaden sposób nie ograniczając jednak jego zakresu.
Przykład I. 3,3-Etylenodioksy-l7,20-epoksy-20-cyjano-
- 21 -hydroksy-pregn-5-en-11 -on
Etap A: 3,3-Etylenodioksy-androst-5-en-ll,17-dion
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 10 g adrenosteronu i 150 cm3 metyloetylodioksolanu, następnie doprowadza do wrzenia w ciągu 30 minut, po czym dodaj e 0,033 g kwasu p-toluenosulfonowego i kontynuuje ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 1/2 godziny. Następnie ochładza się do około 50°C, dodaje 0,5 cm3 trietyloaminy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt krystalizuje się z etanolu, odciąga starannie na filtrze, przemywa zimnym etanolem, a następnie mieszaniną etanol-woda i suszy. Otrzymuje się 6,35 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 196-198°C.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcja przy 1740 cm'1 (17 C=O) i przy 1706 cm'1 (11 C=O).
Widmo NMR (CDC13, 250 MHz, ppm)
0,86 : 18-CH3; 3,95 : CH2 acetalu; 5,38 : H w pozycji 6.
Etap B: Ester etylowy kwasu 20-cyjano-3,3-etylenodioksy-
- 11 -okso-pregna-5,17(20)-dien-21 -karboksylowego
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 6,25 g produktu otrzymanego w etapie A, 100 cm3 ksylenu, 6,2 cm3 cyjanooctanu etylu, 3,1 cm3 heksyloaminy i 0,31 g kwasu benzoesowego. Następnie prowadzi się ogrzewanie do wrzenia z równoczesnym usuwaniem tworzącej się w czasie reakcji wody w ciągu 24 godzin, po czym ochładza się do 15°C i dodaje 5 cm3 10% roztworu wodorowęglanu sodowego. Z kolei miesza się mieszaninę w ciągu 1 godziny, dekantuje, przemywa warstwę organiczną wodą i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany krystaliczny produkt rekrystalizuje się z octanem etylu. Po przemyciu kryształów heksanem i wysuszeniu uzyskuje się 3,42 g oczekiwanego produktu. Ługi macierzyste poddaje się chromatografii na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną cykloheksan - toluen - octan etylu 2:2:1 i otrzymuje się dodatkowo 2,75 g oczekiwanego produktu.
181 805
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 2226 cm’1 (C=N), 1725-1707 cm‘l (C=O i sprzężony ester),
1611 cm-1 (C=C).
Widmo NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
1,01 : CH3 w pozycji 18; 1,23 : CH3 w pozycji 19; 1,34 (t) CH3 estru; 3,94 CH2 acetalu; 4,27 (q) : CH2 estru; 5,36 : H w pozycji 6.
Etap C: Ester etylowy kwasu 20-cyjano-3,3-etylenodioksy-
- 11 -okso-17,20-epoksy-pregn-5-en-21 -karboksylowego
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 0,255 g produktu otrzymanego w etapie B, 1 cm3 chlorku metylenu i 4 cm3 etanolu. Do uzyskanego roztworu dodaj e się w temperaturze 20°C 0,2 cm3 50% wody utlenionej, a następnie nasycony roztwór wodorowęglanu potasowego w etanolu do 50% do uzyskania pH 9, a następnie utrzymując stałe pH miesza się w ciągu 3 1/2 godziny. Z kolei dodaje się 0,5 cm3 10% roztworu kwasu octowego, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody chlorku metylenu, dekantuje i fazę organiczną odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną chlorek metylenu - octan etylenu 95:5 i otrzymuje się 0,236 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcja przy 1764 cm’1 i 1740 cm'1 : karbonyl; 1707 cm1 : 11-keton;
2243-2235 cm'1 : ON nie sprzężony; 1672 cm’1 : C=C.
Widmo NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
1,05 (s) (3H) : 18-CH3; 1,22 (s) (3H) : 19-CH3; 3,95 (m) (4H): acetal; 5,30 (m) (1H): H w pozycji 6; 1,37 (3H); 4,35 (2H) : -CH2-CH3-.
Etap D : 3,3-Etylenodioksy-17,20-epoksy-20-cyjano-
- 21 -hydroksy-pregn-5-en-11 -on
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 4,36 g produktu otrzymanego w etapie C, 44 cm3 toluenu i 44 cm3 etanolu. Do roztworu dodaje się 0,195 g borowodorku sodowego, miesza w temperaturze 20°C w ciągu 2 godzin, następnie ochładza do temperatury 0°C, dodaje 0,097 g borowodorku sodowego i kontynuuje mieszanie w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 5 cm3 20% roztworu chlorku amonowego, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C, a następnie zagęszcza do połowy objętości. Z kolei dodaje się 50 cm3 wody i 50 cm3 octanu etylu, miesza, dekantuje i odparowuje fazę organiczną do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną chlorek metylenu - octan etylu 8:2. Otrzymuje się 3,17 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3605 cm1 (-OH), 2242 cm'1 (-C=N), 1705 cm’1 (C=O),
1670 cm’1 (C=C).
Widmo NMR (CDC13,200 MHz, ppm)
1,01 : 18-CH3; 1,22 : 19-CH3; 3,81 : 21-CH2; 3,95 : CH2 acetalu; 5,35 : H w pozycji 6 ;
Przykład II. 3,3-Etylenodioksy-11 β,21 -dihydroksy-17,20-epoksy-20-cyjano-pregn-5-en
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 5,9 g produktu otrzymanego w etapie C przykładu I, 120 cm3 etanolu i 1,2 g borowodorku sodowego, kontynuuje mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut, a następnie podnosi się temperaturę do 45°C, dodaje 0,6 g borowodorku sodowego, po upływie 11/2 godziny, następnie znów po upływie 3 godzin. Po upływie 4 1/2 godziny ochładza się mieszaninę do 0-5°C, dodaje powoli 200 cm3 nasyconego roztworu chlorku amonowego utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 15°C, po czym miesza i dodaje mieszaninę woda - octan etylu, dekantuje i fazę organiczną suszy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną cykloheksan - octan etylu 1:1 i otrzymuje się 3 g oczekiwanego produktu.
181 805
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3614 cm'1 (OH), 2240 cm'1 (-ON), C=O nieobecne.
Widmo NMR (CDC13, 200 MHz, ppm)
1,28 (s) : 18-CH3; 1,32 (s) : 19-CH3; 3,76 i 3,87 (d-J=12) : 21-CH2; 3,95 : CH2 acetalu; 4,5 : H w pozycji 11; 5,25 : H w pozycji 6.
Przykład III. 17a-Hydroksy-21 -metoksy-pregn-4-en-3,11,20-trion
Etap A: 3,3-Etylenodioksy-17,20-epoksy-20-cyjano-
-21 -metoksy-pregn-5-en-11 -on
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 20 cm3 tetrahydrofuranu bezwodnego i 0,668 g wodorku sodowego o stężeniu 50% w oleju. Następnie, podczas mieszania w temperaturze 20-22°C dodaje się w ciągu 5 minut roztwór 4,21 g produktu otrzymanego w przykładzie I w 30 cm3 tetrahydrofuranu. Miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze 20-22°C, następnie dodaje 3 cm3 jodku metylu i kontynuuje mieszanie w ciągu 1 godziny. Otrzymany w ten sposób roztwór wylewa się do mieszaniny 50 cm3 wodnego roztworu chlorku amonowego i 50 g lodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 4,61 g surowego produktu, który oczyszcza się za pomocą mieszaniny eter izopropylowy - octan etylu. Po wysuszeniu otrzymuje się 4,03 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia = 256°C.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 2248 cm-’ (-ON), 1706 cm*1 (C=O), 1670-1637 cm’1 (OO), OH nieobecne.
Widmo NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
1,0 (s): 18-CH3; 1,22 (s) : 19-CH3; 3,47 (s): O-CH3; 3,57 : 21-CH2; 3,95 : CH2 acetalu; 5,35 : H w pozycji 6.
Etap B: 3,3-Etylenodioksy-17,20-epoksy-20-karbamoilo-
-21 -metoksy-pregn-5-en-11 -on
0,36 g produktu otrzymanego w etapie A i 0,049 g wodorotlenku litu rozpuszcza się w 7,5 cm3 dioksanu i 2,5 cm3 wody i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza przez dodanie 0,2 n kwasu solnego, ekstrahuje chlorkiem metylenu i fazę organiczną suszy i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,378 g oczekiwanego produktu, który w stanie surowym można poddawać degradacji Hofmann’a, tak. jak to opisano w następnym etapie.
Widmo NMR (CHC13,200 MHz, ppm)
0,88 (s) 18-CH3; 1,17 (s) : 19-CH3; 3,24 (1H, d, J=11 Hz) i 4,18 (1H, d, J=11 Hz) : 21-CH2; 3,39 (3H, s): O-CH3; 5,37 (1H, dd, J=2,5 Hz i J=7,5 Hz): H w pozycji 6; 5,67 (1H, d, J=4 Hz) i 6,19 (1H, d, J=4 Hz): -NH2-;
Etap C: 3,3-Etylenodioksy-17a-hydroksy-21-metoksy-pregn-5-en-ll,20-dion
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 0,36 g produktu otrzymanego w etapie A i 0,049 g wodorotlenku litu, dodaje 5 cm3 dioksanu i 1 cm3 wody i ogrzewa do wrzenia w ciągu 3 godzin. Następnie roztwór oziębia się w łaźni lodowej, dodaje 0,5 cm3 15% roztworu podchlorynu sodowego i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 0 +20°C dodaje dwukrotnie po 0,5 cm3 15% roztworu podchlorynu sodowego. Z kolei mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem, suszy i zatęża fazę organiczną do sucha. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną octan etylu - cykloheksan (15:85 a potem 50:50) i otrzymuje się 0,073 g oczekiwanego produktu, który można przekrystalizować z mieszaniny chlorek metylenu - heksan. Temperatura topnienia = 236°C.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3610 cm*1 : OH, 1703 cm*1 i 1670 cm'1 : C=O i C=C.
Widmo NMR (CDC13,200 MHz, ppm)
0,63 (s, 3H): 18-CH3; 1,21 (s, 3H): 19-CH3; 3,45 (s, 3H) : O-CH3; 3,95 (4H) : -CH2 acetalu, 4,17 (d, J=18 Hz, 1H) i 4,36 (d, J=18 Hz, 1H): 21-CH2; 5,36 (m, 1H): H w pozycji 6.
181 805
Etap D: 17a-Hydroksy-21-metoksy-pregn-4-en-3,ll,20-trion
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 0,036 g otrzymanego w etapie C produktu z 1 cm3 metanolu i 0,2 cm3 2n roztworu kwasu solnego. Mieszanie kontynuuje się w ciągu 4 godzin, odsącza osad i suszy. Otrzymuje się 0,012 g oczekiwanego produktu. Przez zagęszczenie ługów macierzystych znów otrzymuje się poszukiwany produkt.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3610-3480 cm'1 : 17-OH; 1706 cm1 : 11 OO i 20 C=O; 1667 cm'1 : 3 C=O sprzężony ; 1617 cm'1 Δ4’5.
Widmo MNR (CDC13, 200 MHz, ppm)
0,67 (s) : 18-CH3; 1,41 (s) : 19-CH3; 33,44 (s) : O-CH3; 3,47 (s) : OH w pozycji 17; 4,19 (d) i 4,31 (d) : 21-CH2; 5,74 : H w pozycji 4.
Przykład IV. 17a-Hydroksy-21 -metoksy-pregn-4-en-3,11,20-trion
Etap A: 17,20-epoksy-20-cyjano-21 -hydroksy-pregn-4-en-3,11 -dion
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 4,1 g produktu otrzymanego tak jak podano w przykładzie 1, 80 cm3 metanolu, 7 cm3 chlorku metylenu, dodaje 20 cm3 2n roztworu kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie utworzone kryształy odsącza się, przemywa je kolejno mieszaniną metanol - woda 8:2 i wodą. Przez zagęszczenie ługów macierzystych wyodrębnia się dodatkowy rzut związku. Po wysuszeniu produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce prowadząc elucję mieszaniną chloroform-izo-propanol 95:5 i otrzymuje się 3,3 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia = 256°C.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3310 cm’1 : OH; 1703 i 1645 cm1 : C=O; 1612 cm1 : C=C.
Widmo NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
1,04 (s) : 18-CH3; 1,42 : 19-CH3; 3,84 (system AB) : -CH2OH; 5,74 (s): H w pozycji 4.
Analiza : C22H27O4N (369,52)
C% H% N%
Obliczono: 71,4 7,3 3,8
Znaleziono: 71,3 7,3 3,5
Etap B: 17,20-Epoksy-20-cyjano-21 -metoksy-pregn-4-en-3,11 -dion
Postępując sposobem opisanym w etapie A przykładu 3 związek otrzymany w powyższym etapie A przeprowadza się w eter w pozycji 21.
Etap C: 17a-Hydroksy-21 -metoksy-pregn-4-en-3,11,20-trion
Wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie B postępuje się, albo jak to opisano w etapie B przykładu 3 wyodrębniając przejściowo 17,20-epoksy-20-karbamoilo21-metoksy-pregn-4-en-3,l 1-dion, a następnie działając na ten związek roztworem podchlorynu i chlorku sodowego w warunkach degradacji Hofmann’a, albo też sposobem opisanym w etapie C przykładu 3, to znaczy przeprowadzając tę degradację bez przejściowego wyodrębniania pochodnej 20-karbamoilowej. Otrzymuje się oczekiwany produkt identyczny z produktem otrzymanym w etapie D przykładu 3.
Przykład V. 11 β, 17a-Dihydroksy-21 -metoksy-pregn-4-en-3,20-dion
Etap A : 3,3-Etylenodioksy-l 1 p-hydroksy-17,20-epoksy-20-cyjano-21 -metoksy-pregn-5-en
Wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie 2, postępuje się sposobem opisanym w etapie A przykładu 3 i otrzymuje się związek poszukiwany.
Etap B : 3,3 -Etylenodioksy-11 β, 17a-dihydroksy-21 -metoksy-pregn-5-en-20-on
Wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie A postępuje się, albo jak to opisano w etapie B przykładu 3 wyodrębniając przejściowo 3-etylenodioksy-llp-hydroksy-17,20-epoksy-20-karbamoilo-21-metoksy-pregn-5-en, a następnie działając na ten związek roztworem podchlorynu i chlorku sodu w warunkach degradacji Hofmann’a, albo też sposobem opisanym w etapie C przykładu 3 - to znaczy przeprowadzając tę degradację bez przejściowego wyodrębniania pochodnej 20-karbamoilowej.
181 805
Etap C : 11 β, 17a-Dihydroksy-21 -metoksy-pregn-4-en-3,20-dion
Wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie B postępuje się sposobem opisanym w etapie D przykładu 3 i otrzymuje się związek oczekiwany.
Przykład VI. 11 β, 17a-Dihydroksy-21-metoksy-pregn-4-en-3,20-dion
Etap A : 11 β, 21 -Dihydroksy-17,20-epoksy-20-cyjano-pregn-4-en-3-on
W atmosferze gazu obojętnego miesza się 3 g produktu otrzymanego w przykładzie 2, ‘66 cm3 metanolu i 10 cm3 chlorku metylenu, dodaje 15 cm3 2n roztworu kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Kryształy odsącza się, przemywa kolejno mieszaniną metanol - woda 75:25 i wodą, odsącza wytrącone kryształy, przemywa je wodą i na koniec zatęża ługi macierzyste, znów odsącza wytrącone kryształy i przemywa je wodą. Połączone kryształy suszy się i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje się 1 g oczekiwanego produktu.
Widmo IR (CHC13)
Absorpcje przy 3485 cm'1 : zakres OH/NH; 2240 cm’1 : C^N; 1628 i 1610 cm'1 : C=O sprzężony.
Widmo NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
1,34 (s) : 18-CH3; 1,50 (s) : 19-CH3; 3,81 (d) : OH w pozycji 11; 3,76 i 3,88 (system AB): 21-CH2; 4,45 : H w pozycji 11; 5,69 (s) : H w pozycji 4; H ruchomy.
Analiza: C22H29O4N (371,52)
C% H% N%
Obliczono: 71,12 7,86 3,77
Znaleziono: 71,00 7,90 3,70
Etap B: 11 β-Hydroksy-l 7,20-epoksy-20-cyjano-
-21 -metoksy-pregn-4-en- 3 -on
Produkt otrzymany w powyższym etapie A przeprowadza się sposobem opisanym w etapie A przykładu 3 w 21 eter.
EtapC : 11β, 17a-Dihydroksy-21-metoksy-pregn-4-en-3,20-dion
Wychodząc z produktu otrzymanego w powyższym etapie B postępuje się, albo sposobem opisanym w etapie B przykładu 3, wyodrębniając przejściowo Ιΐβ-hydroksy-17,20-epoksy-20-karbamoilo-21-metoksy-pregn-4-en-3-on, i następnie poddając ten związek działaniu roztworem podchlorynu i chlorku sodowego w warunkach degradacji Hofinann’a, albo sposobem opisanym w etapie C przykładu 3, to znaczy przeprowadzając tę degradację bez przejściowego wyodrębniania 20-karbamoilopochodnej. Otrzymuje się oczekiwany produkt, identyczny z otrzymanym w etapie C przykładu 5.
181 805
CN
WZÓR 1
WZÓR Ij
181 805
WZÓR 11α
WZÓR 11b
181 805
WZÓR 12
181 805
WZÓR 2
WZÓR 3
N<-CH2-CO2R2
WZÓR 4
181 805
CN
WZÓR 5
WZÓR 6
181 805
WZÓR 7
WZÓR 8
181 805
WZÓR 11
181 805
WZÓR 12
WZÓR 13
WZÓR 14
181 805
(CH2)n
WZÓR 15 WZÓR 16
WZÓR 17
WZÓR 18
181 805
WZÓR 19
WZÓR 20
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w których n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, o wzorze 115 w którym R ma znaczenie jak wyżej, a pierścienie A] i B[ oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których n i k mają znaczenia jak wyżej.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze Γυ w którym n i R mają znaczenia jak wyżej.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, o wzorze 12, w którym R ma znaczenie jak wyżej.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów, znamienny tym, że w związku o wzorze 2, w którym linia przerywana oznacza ewentualną obecność drugiego wiązania, zabezpiecza się funkcję ketonową w pozycji 3, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym Aj i B] mająwyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu cyjanooctanu alkilu o wzorze 4, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 5, w którym R2, Ab Bi i linie faliste mająwyżej podane znaczenie, który poddaje się działaniu środka epoksydującego, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 6, w którym redukuje się funkcję estrową, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 Ia, w którym ewentualnie redukuje się funkcję ketonową w pozycji 11, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1 lb, po czym w związkach o wzorach lla i llb, ewentualnie uwalnia się funkcję ketonową w pozycji 3, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 12, jaki wyżej zdefiniowano.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że funkcję ketonową w pozycji 3 zabezpiecza się za pomocą acetalu alkilenowego, że środkiem epoksydującym jest woda utleniona i reakcję prowadzi się w środowisku alkalicznym, że środkiem którym przeprowadza się redukcję funkcji estrowej i funkcji ketonowej jest borowodorek alkaliczny.
  7. 7. Sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych o wzorze 13, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową, R3 oznacza ugrupowanie zabezpieczające rodnik hydroksylowy, a linia przerywana oznacza ewentualnie drugie wiązanie węgiel-węgiel, znamienny tym, że w związku o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów, zabezpiecza się funkcję hydroksylową w pozycji 21 grupą trwałą w warunkach degradacji Hofmann’a, przez działanie odpowiedniego halogenku w obecności środka zasadowego, po czym w otrzymanym związku o wzorze 7, w którym wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenia, uwadnia się funkcję nitrylową działaniem wodnej zasady nieorganicznej w rozpuszczalniku organicznym a następnie otrzymany związek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się degradacji Hofmann’a przez działanie soli podhalogenowej metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w rozpuszczalniku organicznym i w obecności wody,
    181 805 a następnie w otrzymanym związku o wzorze 9, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie uwalnia się funkcję ketonową w pozycji 3.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że degradację przeprowadza się bez wyodrębniania pośredniego amidu o wzorze 8.
  9. 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że ugrupowanie zabezpieczające rodnik hydroksylowy stanowi reszta eterowa, a zwłaszcza rodnik alkilowy o 1 -6 atomach węgla.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że uwodnienie funkcji nitrylowej przeprowadza się działając wodnym roztworem zasady mineralnej w środowisku rozpuszczalnika polarnego.
  11. 11. Związki pośrednie o wzorze 18, w którym pierścienie Aj i Bj oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla a R4 i R5 tworzą razem wiązanie węgiel- węgiel, lub epoksyd w pozycji a.
  12. 12. Związki pośrednie o wzorze 19, w którym R oznacza rodnik okso lub grupę β-hydroksylową a pierścienie A i B oznaczają reszty o wzorach 10 lub 11, w których K oznacza rodnik okso lub ugrupowanie zabezpieczające rodnik okso o wzorze 14, w którym n jest równe 2, a linie faliste oznaczają mieszaninę izomerów, R3 oznacza niższy rodnik alkilowy, a R6 oznacza rodnik cyjanowy lub karbamoilowy.
    * * *
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób ich wytwarzania, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych z ich użyciem oraz nowe związki pośrednie.
    Powyższe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu znajdują zastosowanie do wytwarzania znanych pochodnych kortyzonowych.
PL94301862A 1993-01-14 1994-01-12 Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych i nowe zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL PL181805B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9300290A FR2700339B1 (fr) 1993-01-14 1993-01-14 Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL301862A1 PL301862A1 (en) 1994-07-25
PL181805B1 true PL181805B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=9443017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94301862A PL181805B1 (pl) 1993-01-14 1994-01-12 Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych i nowe zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5504203A (pl)
EP (1) EP0607088B1 (pl)
JP (1) JP3356525B2 (pl)
KR (1) KR100312268B1 (pl)
CN (2) CN1057304C (pl)
AT (1) ATE151435T1 (pl)
AU (1) AU667413B2 (pl)
CA (1) CA2113404C (pl)
DE (1) DE69402441T2 (pl)
DK (1) DK0607088T3 (pl)
ES (1) ES2100023T3 (pl)
FR (1) FR2700339B1 (pl)
GR (1) GR3023106T3 (pl)
HU (1) HU217632B (pl)
PL (1) PL181805B1 (pl)
RU (1) RU2125060C1 (pl)
UA (1) UA40574C2 (pl)
YU (1) YU49025B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724174B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP1945240B1 (en) 2005-09-16 2016-12-28 Raptor Pharmaceutical Inc Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
TR201908314T4 (tr) 2009-02-20 2019-06-21 2 Bbb Medicines B V Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi.
KR101909711B1 (ko) 2009-05-06 2018-12-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
CN107663171A (zh) * 2017-10-10 2018-02-06 常州市阳光药业有限公司 高纯度托伐普坦的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2123217A (en) * 1937-07-15 1938-07-12 Merck & Co Inc Process for the production of hormones
US2541439A (en) * 1949-02-18 1951-02-13 Merck & Co Inc Osmate esters of 20-cyanopregnanes and process
US2648688A (en) * 1950-12-23 1953-08-11 Merck & Co Inc Process for peparing 21-alkyl ethers of cortisone
US2813860A (en) * 1954-12-31 1957-11-19 Upjohn Co Steroids
US2744108A (en) * 1955-01-13 1956-05-01 Searle & Co 3-ethylene mercaptoles of 11-oxygenated derivatives of 17, 21-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones
US2789117A (en) * 1955-01-14 1957-04-16 Merck & Co Inc Belta1, 4-3, 20-11-oxygenated-17, 21-dihydroxypregnadiene 21-phosphates and 9-fluoro derivatives thereof
US2844600A (en) * 1955-10-10 1958-07-22 Upjohn Co 22-cyanohydrins of bis-nor cholen-al compounds
US3285940A (en) * 1959-06-04 1966-11-15 Merck & Co Inc 16-methyl-delta-1, 4, 16-pregnatriene-3, 20-dione compounds
US3118882A (en) * 1961-02-16 1964-01-21 American Home Prod Preparation of 17alpha-fluoroprogesterone and intermediates therein
US3074979A (en) * 1961-05-08 1963-01-22 Merck & Co Inc 3-mono-oxime derivatives of c-4 unsaturated steroids
US3419582A (en) * 1965-08-23 1968-12-31 Warner Lambert Pharmaceutical Pentacyclic steroids and process
US3378574A (en) * 1966-03-30 1968-04-16 Merck & Co Inc Process of hydrolyzing 16beta-alkyl-16alpha, 17alpha-oxido-11, 20 bis-oxygenated-1, 4-pregnadiene-3, 20-diones
DE2330581A1 (de) * 1973-06-15 1975-01-16 Warner Lambert Co Steroidyloestratriene, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE2336438C2 (de) * 1973-07-14 1983-07-07 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 17 &beta;- Oxalylsteroiden
HU171166B (hu) * 1975-07-15 1977-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh ehpoksi-androstanov
FR2423486A1 (fr) * 1978-04-19 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveau reactif d'epoxydation
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
FR2691968B1 (fr) * 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9400094D0 (en) 1994-05-30
DE69402441D1 (de) 1997-05-15
GR3023106T3 (en) 1997-07-30
FR2700339B1 (fr) 1995-03-03
US5504203A (en) 1996-04-02
DK0607088T3 (da) 1997-10-06
CN1096790A (zh) 1994-12-28
CN1057304C (zh) 2000-10-11
CN1182092A (zh) 1998-05-20
RU2125060C1 (ru) 1999-01-20
PL301862A1 (en) 1994-07-25
JP3356525B2 (ja) 2002-12-16
ES2100023T3 (es) 1997-06-01
YU82293A (sh) 1996-07-24
DE69402441T2 (de) 1997-10-30
HU217632B (hu) 2000-03-28
CN1095847C (zh) 2002-12-11
YU49025B (sh) 2003-07-07
EP0607088B1 (fr) 1997-04-09
US5892028A (en) 1999-04-06
JPH06279486A (ja) 1994-10-04
FR2700339A1 (fr) 1994-07-13
AU667413B2 (en) 1996-03-21
KR940018395A (ko) 1994-08-16
KR100312268B1 (ko) 2002-06-20
UA40574C2 (uk) 2001-08-15
EP0607088A1 (fr) 1994-07-20
AU5316194A (en) 1994-07-21
HUT67551A (en) 1995-04-28
ATE151435T1 (de) 1997-04-15
CA2113404C (fr) 2004-10-19
CA2113404A1 (fr) 1994-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1334844C (en) 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids
US5194602A (en) 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids
US5585482A (en) Preparation of 11-keto steroids
PL181805B1 (pl) Nowe 17,20-epoksydowe pochodne pregnanu, sposób wytwarzania nowych 17,20-epoksydowych pochodnych pregnanu, sposób wytwarzania pochodnych kortyzonowych i nowe zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL
JPH0717673B2 (ja) １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法
US4650610A (en) Androstane carbothioic acids
US6768014B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES
DE69500643T2 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von einem 16-beta-steroid und neue Zwischenprodukte davon
JP3037507B2 (ja) プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体
EP0256095A4 (en) Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives.
HU221970B1 (hu) 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra
DE4018167A1 (de) Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden
HU191199B (en) Process for preparing new 17-/nitro-methylene/-androstenes
HU226596B1 (en) Process for producing 17-hydroxy-3,20-dioxo-pregnan derivatives
US4440689A (en) Acyloxysteroids and process for producing same
PL173451B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu
HU219397B (hu) 17-Hidroxi-20-oxo-pregnán-származékok és eljárás ezek előállítására
JPS6118559B2 (pl)
HU215852B (en) Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives
HU224068B1 (hu) Eljárás hidrokortizon szintéziséhez szolgáló intermedier előállítására
DE3532634A1 (de) 20-(benzoylamino)-pregn-17-(en)-derivate und 17-(2&#39;-(phenyl)-5&#39;-(oxo)-oxazol-2&#39;-in-4&#39;yliden)-5-androstenderivate sowie verfahren zur herstellung der ersteren und von 20-(benzoylamino)-pregn-17-(en)-21-(carbonsaeure-alkylester)-derivaten