PL182052B1 - Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2’-deoksy-2’, 2’-difluoronukleozydów PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2’-deoksy-2’, 2’-difluoronukleozydów PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182052B1 PL182052B1 PL95320634A PL32063495A PL182052B1 PL 182052 B1 PL182052 B1 PL 182052B1 PL 95320634 A PL95320634 A PL 95320634A PL 32063495 A PL32063495 A PL 32063495A PL 182052 B1 PL182052 B1 PL 182052B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- acid
- nucleoside
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 -butyl Chemical group 0.000 description 19
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJIJQORJCIUME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2-dichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Br JVJIJQORJCIUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(trimethylsilyl)amino]-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C=1C=CNC(=O)N=1 PJEYMLZVBSFVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 Chemical group OC(=O)NC(=O)C1=NC=CN1 LGZRPVQFWULZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical class [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów wzbogaconych w anomer ß, znamienny tym, ze: a) sporzadza sie mieszanine zawierajaca R" i wzbogacony w anomer ß nukleozyd o wzorze w którym kazdy X jest niezaleznie wybrany sposród grup zabezpieczajacych hydroksyl, a R' oznacza ugrupowanie. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania i wyodrębniania 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów wzbogaconych w anomer β.
Stałe zainteresowanie syntezą 2'-deoksynukleozydów i ich analogów znajduje odbicie w ich udanym zastosowaniu jako środków terapeutycznych w chorobach wirusowych i nowotworowych. Krytycznym etapem syntezy 2'-deoksynukleozydów jest oczyszczanie i wyodrębnianie żądanego nukleozydu w postaci anomeru β. Jest on krytyczny ponieważ procesy syntezy 2'-deoksynukleozydów są zazwyczaj niestereoselektywne i powstaje w nich mieszanina nukleozydów a i β.
W publikacjach Vorbruggen i inni, J. Org. Chem., 41, 2084 (1976), M. Hofer, Chem. Ber, 93, 2777 (1960), Walker i inni, Nucleic Acid Research, 12, 6827 (1984), R. P. Hodge i inni, J. Org. Chem., 56, 1553 (1991), Tann i inni, J. Org. Chem., 50, 3644 (1985), Howell i inni, J. Org. Chem., 53, 85 (1988) i US 4965374, Chou i inni, doniesiono o różnych syntezach mieszanin anomerów a i β deoksynukleozydów.
Pomimo udoskonalenia procesów syntezy nukleozydów nadal istnieje zapotrzebowanie na proces umożliwiający skuteczne oczyszczenie i wyodrębnienie 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów wzbogaconych w anomer β ze zwiększoną wydajnością, przy czym chodzi tu o difluoronukleozydy wytwarzane bez udziału katalizatora.
Obecnie opracowano sposób zapewniający skuteczne oczyszczenie i wyodrębnienie 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów wzbogaconych w anomer β.
Tak więc zgodny z wynalazkiem sposób oczyszczania i wyodrębniania nukleozydu wzbogaconego w anomer β, polega na tym, że:
a) sporządza się mieszaninę zawieraj ącąR i wzbogacony w anomer β nukleozyd o wzorze
\ 7
Hj---Ή
XO F (IB)
182 052 w którym każdy X jest niezależnie wybrany spośród grup zabezpieczających hydroksyl, a R' oznacza nukleozasadę o wzorze
w którym W oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R oznacza nukleozasadę o wzorze
NHW’
w którym W1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub atom wodoru, w wysokowrzącym rozpuszczalniku;
b) rozcieńcza się mieszaninę rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy obejmującej etery, estry i nitryle,
c) rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną dodaje się do wodnego roztworu kwasu i
d) tak otrzymaną mieszaninę kwasową pozostawia się w temperaturze 70 - 100°C do wytrącenia się produktu o wzorze IB, w którym W oznacza teraz W.
Korzystnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się acetonitrylem, octanem etylu lub tetrahydrofuranem, a zwłaszcza acetonitrylem.
Korzystnie, jako wodny roztwór kwasu stosuje się kwas solny o stężeniu IN - 6N.
Korzystnie, mieszaninę kwasową miesza się w trakcie wytrącania się produktu.
Oczyszczony produkt o wzorze IB ewentualnie odbezpiecza się z wytworzeniem nukleozydu stanowiącego 1 -(2'-deoksy-2',2'-difluoro-D-rybofuranozylo-4-aminopirymidyn-2-on.
W całym opisie wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, wszystkie proporcje, udziały procentowe itp. podano wagowo, a składy wszystkich mieszanin wyrażono objętościowo, o ile nie wskazano inaczej. Składy mieszanin anomerycznych wyrażono jako stosunek wagowo/wagowy lub poprzez udziały procentowe. Stosowane tu określenie „alkil” występujące pojedynczo lub w połączeniach odnosi się do alifatycznych grup węglowodorowych o łańcuchach prostoliniowych, cyklicznych lub rozgałęzionych, które korzystnie zawierają do 7 atomów węgla, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 3-metylopentyl itp., względnie podstawionych alifatycznych grup węglowodorowych o łańcuchach prostoliniowych, cyklicznych lub rozgałęzionych, takich jak chloroetyl, 1,2-dichloroetyl itp. Określenie „podstawiony” występujące samodzielnie lub w połączeniach odnosi się do podstawienia jedną lub większą liczbą grup wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, atom chlorowca, karboalkoksyl, toluil, grupę nitrową,
182 052 alkoksyl, alkil i grupę dialkiloaminową. Określenie „wzbogacony w anomer” występujące pojedynczo lub w połączeniach odnosi się do mieszaniny anomerycznej, w której stosunek określonego anomeru jest większy niż 1:1, i obejmuje czysty anomer.
Grupy X zabezpieczające hydroksyl to znane grupy zabezpieczające, opisane w rozdziale 3 „Protective Grups in Organie Chemistry”, McOmie Ed., Plenum Press, Nowy Jork (1973) i rozdziale 2 „Protective Grups in Organie Chemistry”, Green, John, J. Wiley and Sons, Nowy Jork (1981). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi hydroksyl są grupy tworzące ugrupowania estrów, takie jak formyl, acetyl, podstawiony acetyl, propionyl, butynyl, piwaloil, 2-chloroacetyl, benzoil, podstawiony benzoil, fenoksykarbonyl i metoksyacetyl, ugrupowania będące pochodnymi węglanowymi, takie jak fenoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, winyloksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl i benzyloksykarbonyl, grupy tworzące ugrupowania eterów alkilowych, takich jak benzyl, difenylometyl, trifenylometyl, t-butyl, metoksymetyl, tetrahydropiranyl, allil, tetrahydrotienyl i 2-metoksyetoksymetyl, oraz ugrupowania karbaminianów, takich jak N-fenylokarbaminiany i N-imidazoilokarbaminiany; przy czym korzystne są zwłaszcza benzoil, monopodstawiony benzoil i dipodstawiony benzoil, acetyl, piwaloil i ugrupowania eterów trifenylometylowych, a najkorzystniejszy jest benzoil.
Grupy W zabezpieczające grupę aminową są wybrane spośród grup tworzących ugrupowania sililoamin, takich jak trialkilosilil, w tym trimetylosilil, izopropylodialkilosilil, alkilodiizopropylosilil, triizopropylosilil, 1,1,3,3-tetraizopropylodisiloksanyl, t-butylodialkilosilil i t-butylodiarylosilil, ugrupowania karbaminianów, takie jak t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl, formyl, acetyl, benzoil, grupa piwalamidowa, oraz grup tworzących ugrupowania eterów, takich jak metoksymetyl, t-butyl, benzyl, allil i tetrahydropiranyl, przy czym korzystną grupą zabezpieczającą grupę aminowąjest trimetylosilil.
Pierwszy etap sposobu według wynalazku to sporządzenie mieszaniny zawierającej R i wzbogacony w anomer β nukleozyd o wzorze
XO F (IB) w którym każdy X jest niezależnie wybrany spośród grup zabezpieczających hydroksyl, a R' oznacza ugrupowanie nukleozasady o wzorze
182 052 w którym W oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R oznacza ugrupowanie nukleozasady o wzorze
NHW'
w którym W oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub atom wodoru, w wysokowrzącym rozpuszczalniku.
Taką mieszaninę można sporządzić na wiele różnych sposobów. Sposoby syntezy takich mieszanin opisano i zastrzeżono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 93304817.5. Zastosowawszy niektóre ze sposobów (bez użycia katalizatora, z użyciem nadmiaru nukleozasady R, str. 9, EP 93304817.5, i z użyciem wysokowrzącego rozpuszczalnika, str. 10, wiersz 13-17) opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 93304817.5, można otrzymać wzbogacony anomerem β nukleozyd o stosunku anomerów a do β od większego niż 1:1 do mniejszego lub równego 1:9. Dla otrzymania takich większych stosunków potrzebny jest nadmiar R. Nadmiar R oddziela się od pożądanego produktu sposobem według wynalazku.
Wysokowrzący rozpuszczalnik ma temperaturę wrzenia powyżej 70°C. Ten wysokowrzący rozpuszczalnik jest umiarkowanie polarny, trwały w środowisku kwasowym i nienukleofilowy. Typowymi wysokowrzącymi rozpuszczalnikami są aromatyczne chlorowcoalkile, alkoksyi chlorowco-podstawione rozpuszczalniki organiczne oraz ich mieszaniny. Korzystnymi wysokowrzącymi rozpuszczalnikami są 1,2-dichloroetan, 1,2,2-trichloroetan, 1,2-dimetoksyetan, eter bis(2-metoksyetylowy), toluen, ksyleny, metylobenzen, dichlorobromoetan, chlorobenzen, dibromochlorometan, tribromometan, dibromometan, acetonitryl, propionitryl, dioksan i ich mieszaniny, przy czym szczególnie korzystny jest metoksybenzen.
Gdy mieszanina zawierająca R i opisany wzbogacony w anomer β nukleozyd jest gotowa, proces realizowany sposobem według wynalazku przebiega następująco. Najpierw mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się rozpuszczalnikiem organicznym o temperaturze wrzenia powyżej 60°C. Dopuszczalnymi rozpuszczalnikami są etery, estry i nitryle, a ich korzystnymi przykładami są acetonitryl, octan etylu i tetrahydrofuran. Rozcieńczanie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, którą może być temperatura reakcji. Rozpuszczalnik organiczny należy także ogrzać do podwyższonej temperatury, przy czym temperatura zarówno mieszaniny reakcyjnej, jak i rozpuszczalnika powinna wynosić 70 - 110°C. Najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl.
Ilość dodanego rozpuszczalnika organicznego wynosi 1 - 5 ml na 1 g użytej R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny). Nie ma żadnego wymaganego okresu utrzymywania mieszaniny po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej, toteż rozcieńczonej mieszaniny można użyć niezwłocznie w następnym etapie. Rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną dodaje się do dużej ilości wodnego roztworu kwasu w podwyższonej temperaturze. Zadaniem wodnego roztworu kwasu jest rozpuszczenie nadmiaru R' (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny), której użyto w reakcji glikozylowania opisanej na str. 9 EP 93304817.5. Tak więc ilość i kwasowość wodnego roztworu kwasu zależy od samej nadmiarowej ilości R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) użytej w reakcji. Ponadto ilość wodnego roztworu kwasu zależy także od doboru substancji kwasowej użytej do przygotowania tego wodnego roztworu kwasu.
182 052
Najkorzystniejszy jest kwas solny użyty w stężeniu IN - 6N, najkorzystniej 4N. Gdy użyje się kwasu o takim stężeniu, a nadmiarowa ilość R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) jest od pięcio- do dwudziestokrotna, ilość wodnego roztworu kwasu solnego wynosi 3 - 5 ml na 1 g użytej R’ (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny).
W różnych okolicznościach można jednak stosować i mogą być korzystne inne roztwory wodne kwasów mineralnych i inne warunki. Przykładowo prowadzący proces może zastosować taki kwas mineralny jak kwas siarkowy, kwas siarkawy, kwas fosforowy, kwas azotowy lub kwas fosfonowy. Stężenie kwasu może zmieniać się w szerokim zakresie, w przybliżeniu odwrotnie proporcjonalne do całkowitej objętości dopuszczalnej w całym etapie wyodrębniania. Ogólnie stężenie roztworu kwasu może wynosić od IN do 10%. Optymalizację doboru danej objętości wodnego roztworu kwasu trzeba zbadać doświadczalnie dla każdego kwasu i jego ilości w mieszaninie reakcyjnej. Konieczne doświadczenia są bardzo proste i wymagają od prowadzącego jedynie kolejnego dobierania stężenia kwasu i ilości dla danej mieszaniny reakcyjnej i obserwowania rozpuszczalności R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) w każdym przypadku.
Wodny roztwór kwasu nie musi być gorący, gdy łączy się go z mieszaniną reakcyjną. Wodny roztwór kwasu może mieć temperaturę otoczenia, o ile całą mieszaninę ogrzeje się do temperatury 70 - 100°C. Ciało reakcji może być wystarczające dla ogrzania mieszaniny do tej temperatury, względnie konieczne może się okazać ogrzewanie z zewnątrz. W pewnych przypadkach ciepło reakcji może spowodować wzrost temperatury do ponad 100°C i mieszaninę reakcyjną trzeba chłodzić tak, by utrzymać jej temperaturę poniżej 100°C. Należy tak postąpić ponieważ ważne jest, aby temperatura wodnego roztworu kwasu nie była na tyle podwyższona, by przedwczesnemu odszczepieniu uległa w tym etapie procesu którakolwiek z grup zabezpieczających. Gdy jako rozpuszczalnika organicznego używa się acetonitrylu, najkorzystniejsza temperatura wynosi 70 - 80°C.
Kwasową mieszaninę powstałą w wyniku dodania rozcieńczonej mieszaniny reakcyjnej do wodnego roztworu kwasu pozostawia się, korzystnie przy umiarkowanym mieszaniu, na pewien okres czasu. Zmiany fizyczne zachodzące w tym okresie odstawienia to rozpuszczanie się nadmiaru R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) w warstwie wodnego roztworu kwasu i wytrącanie się pożądanego β-nukleozydu. Wytrącenie się jest selektywne, a niepożądany α-nukleozyd pozostaje w dużej części rozpuszczony w warstwie organicznej. Tak więc mieszanina kwasowa musi być utrzymywana w stałej temperaturze dopóki te dwie zmiany fizyczne nie zajdą. Na ogół wystarcza okres czasu od 10 minut do 1 godziny.
Po wystarczającym okresie odstawienia wytrącony β-nukleozyd oddziela się od dwu ciekłych warstw przez odsączenie lub odwirowanie i przemywa dodatkową ilością wodnego roztworu kwasu. Sączenie lub wirowanie powinno się prowadzić w temperaturze w przybliżeniu stałej aby zapobiec wytrącaniu się z roztworu rozpuszczonej R’ (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny).
Tak wyodrębniony i oczyszczony β-nukleozyd może ciągle zawierać grupę zabezpieczającą grupę aminową (W), względnie grupa zabezpieczająca grupę aminową może ulec odszczepieniu z zastąpieniem jej atomem wodoru. β-Nukleozyd wyodrębniony i oczyszczony w powyższy sposób ma wyższą czystość pod względem zawartości α-nukleozydu, R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) i innych zanieczyszczeń, a ponadto stwierdzono, że żądany produkt powstaje z większą wydajnością.
Po przesączeniu mieszaniny kwasowej dla oddzielenia stałego produktu, warstwy organiczną i wodną rozdziela się. Nadmiar R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) znajduje się w warstwie wodnej i może być z niej usunięty i zawrócony do procesu. R (zabezpieczoną lub nie zabezpieczoną cytozynę) można odzyskać po prostu przez ochłodzenie warstwy wodnej i odsączenie wytrąconej R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny) lub przez zalkalizowanie warstwy wodnej, ochłodzenie zasadowego roztworu i przesączenie go w celu zebrania wytrąconej R (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny). Odzyskaną cytozynę z powyższego procesu zazwyczaj zawraca się do procesu wytwarzania mieszaniny
182 052 opisanego w EP nr 93304817.5. Tak więc zastrzegany sposób umożliwia ekonomiczne zagospodarowanie zawracanej do obiegu R’ (zabezpieczonej lub nie zabezpieczonej cytozyny), co jest zaletą tego sposobu.
Ostatnią fazą procesu jest usunięcie grup zabezpieczających X i wszelkich pozostałych grup W w oczyszczonym, stałym nukleozydzie o wzorze IB. Po usunięciu grup zabezpieczających otrzymuje się taki sam stosunek anomerów w nie zabezpieczonym nukleozydzie.
Większość sililowych grup zabezpieczających grupę aminową ulega odszczepieniu pod działaniem rozpuszczalnika protonowego, takiego jak woda lub alkohol. Większość sililowych grup zabezpieczających grupę aminową ulega odszczepieniu w zetknięciu z kwasem mineralnym. Acylowe grupy zabezpieczające, takie jak benzoil, i acylowe grupy zabezpieczające grupę aminową usuwa się drogą hydrolizy z użyciem mocnej zasady w temperaturze 0 - 100°C. Mocne lub umiarkowanie mocne zasady odpowiednie w tej reakcji to zasady o pKa 8,5 - 20,0 (w temperaturze 25°C). Do takich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, alkoholany metali alkalicznych, takie jak metanolan sodowy lub t-butanolan potasowy, amidki metali alkalicznych, aminy, takie jak dietyloaminą hydroksyloamina, amoniak itp., a także inne powszechnie stosowane zasady, takie jak hydrazyna itp. Co najmniej i równoważnik zasady jest potrzebny dla każdej grupy zabezpieczającej.
Acylowe grupy zabezpieczające można także usunąć z użyciem katalizatorów kwasowych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwasowe żywice jonowymienne. Korzystne jest prowadzenie takiej hydrolizy w stosunkowo wysokiej temperaturze, takiej jak temperatura wrzenia mieszaniny w warunkach powrotu skroplin, jednak w przypadku użycia szczególnie mocnych kwasów reakcje można prowadzić w stosunkowo niskiej temperaturze, takiej jak temperatura otoczenia. Należy zwrócić uwagę, aby acylowych grup zabezpieczających nie odszczepić przedwcześnie we wcześniejszych etapach sposobu według wynalazku.
Usuwanie eterowych grup zabezpieczających realizuje się znanymi sposobami, np. z użyciem etanotiolu i chlorku glinu.
Dla usunięcia t-butylodimetylosililowych grup zabezpieczających wymagane są warunki kwasowe, takie jak kontakt z gazowym chlorowcowodorem.
Usuwanie grup zabezpieczających można wygodnie prowadzić w rozpuszczalniku alkoholowym, zwłaszcza w wodnych roztworach alkanów, takich jak metanol. Jednakże reakcje odszczepiania grup zabezpieczających można także prowadzić w dowolnym dogodnym rozpuszczalniku, takim jak piliole, w tym glikol etylenowy, etery, takie jak tetrahydrofuran, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, lub dimetylosulfotlenek.
W korzystnym wariancie reakcja odszczepiania grupy zabezpieczającej polega na użyciu amoniaku do usuwania benzoilowej grupy zabezpieczającej hydroksyl w temperaturze 10°C. W tej reakcji korzystne jest jednak użycie nadmiaru zasady, przy czym użyta nadmiarowa ilość zasady nie ma decydującego znaczenia.
Powstały wzbogacony w anomer β nukleozyd o wzorze
HO F
182 052 lub jego addycyjną sól z kwasem organicznym lub nieorganicznym można wyekstrahować i/lub wydzielić z mieszaniny reakcyjnej sposobem opisanym w US 4965374.
Następujący przykład ilustruje sposób według wynalazku, przy czym nie stanowi on w jakimkolwiek stopniu jego ograniczenia i nie powinien być tak traktowany.
Przykład. Wytwarzanie, oczyszczanie i wyodrębnianie wzbogaconego w anomer β 1 -(2'-deoksy-2',2'-difluoro-3',5'-di-O-benzoilo-D-rybofiiranozylo)-4-aminopirymidyn-2-onu z użyciem 22,5 równoważnika bis-trimetylosililocytozyny
W kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml umieszczono 30 g cytozyny, 25 mg siarczanu amonowego i 150 ml heksametylodisilazanu, po czym powstałą mieszaninę ogrzano do 125°C i utrzymywano ją w tej temperaturze przez 30 minut po rozpuszczeniu wszystkich substancji stałych. Następnie temperaturę podwyższono do 145°C i utrzymywano ją aż do zakończenia wrzenia, a potem mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 120°C pod próżnią do chwili rozpoczęcia tworzenia się substancji stałej nad poziomem cieczy w kolbie. Mieszaninę ochłodzono do 105°C i dodano 25 ml metoksybenzenu.
W innej kolbie o pojemności 125 ml połączono 10 ml metoksybenzenu i 5,75 g 2-deoksy-2,2-difluoro-3,5-dibenzoilo-D-rybofuranozylu-l-a-metanosulfonianu, a otrzymaną mieszaninę ogrzewano do powstania jednorodnej cieczy. Ciecz tę dodano w stałej temperaturze do mieszaniny z cytozyną i połączoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 100°C przez 24 godziny.
W kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 133 ml 4N kwasu solnego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 31,3 ml acetonitrylu i rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną wlano do kwasu w trakcie stałego mieszania zawartości kolby, którą umieszczono w łaźni chłodzącej. Połączoną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 10 minut, a następnie przesączono w stałej temperaturze. Mokry placek substancji stałej mieszano przez 10 minut w postaci zawiesiny w 25 ml 4N kwasu solnego w temperaturze 70°C, a potem poddano ponownemu sączeniu. Placek filtracyjny ponownie mieszano przez 10 minut w temperaturze 70°C w postaci zawiesiny w 25 ml wody zdejonizowanej, a po przesączeniu mokry placek ponownie mieszano w postaci zawiesiny w 50 ml zdejonizowanej wody w temperaturze 70°C. Wartość pH wodnej zawiesiny zwiększono do 7 z użyciem wodorowęglanu sodowego, po czym mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 50°C lub wyższej i znowu przesączono. Placek filtracyjny ponownie mieszano w ciągu 10 minut w postaci zawiesiny w 50 ml zdejonizowanej wody w temperaturze 70°C przez okres 10 minut, a po przesączeniu placek filtracyjny wysuszono i poddano analizie. Ważył on 3,98 g, co odpowiadało wydajności wyodrębniania 61% procent i zawartości niepożądanego α-anomeru poniżej 1%.
Niniejszy wynalazek przedstawiono szczegółowo, łącznie z korzystnymi postaciami. Należy jednak wziąć pod uwagę, że fachowcy w tej dziedzinie po zapoznaniu się z niniejszym ujawnieniem mogą dokonać zmian i/lub ulepszeń tego wynalazku objętych jego zakresem i istotą wynikającą z następujących zastrzeżeń patentowych.
182 052
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób oczyszczania i wyodrębniania 2'-deoksy-2',2'-difluoronukleozydów wzbogaconych w anomer β, znamienny tym, że:a) sporządza się mieszaninę zawierającą R i wzbogacony w anomer β nukleozyd o wzorzeIB w którym każdy X jest niezależnie wybrany spośród grup zabezpieczających hydroksyl, a R' oznacza ugrupowanie nukleozasady o wzorzew którym W oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a R oznacza nukleozasadę o wzorzeNHW'w którym W' oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub atom wodoru, w wysokowrzącym rozpuszczalniku;182 052b) rozcieńcza się mieszaninę rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy obejmującej etery, estry i nitryle,c) rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną dodaje się do wodnego roztworu kwasu i,d) tak otrzymaną mieszaninę kwasową pozostawia się w temperaturze 70 - 100°C do wytrącenia się produktu o wzorze IB, w którym W oznacza teraz W'.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się acetonitrylem, octanem etylu lub tetrahydrofuranem.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się acetonitrylem.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żejako wodny roztwór kwasu stosuje się kwas solny o stężeniu IN - 6N.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę kwasową miesza się w trakcie wytrącania się produktu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oczyszczony produkt o wzorze IB odbezpiecza się z wytworzeniem nukleozydu stanowiącego l-(2'-deoksy-2',2'-difluoro-Drybofuranozylo-4-aminopirymidyn-2-on.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/340,972 US5606048A (en) | 1992-06-22 | 1994-11-17 | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| PCT/US1995/014086 WO1996016072A1 (en) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Process for purifying and isolating 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320634A1 PL320634A1 (en) | 1997-10-13 |
| PL182052B1 true PL182052B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=23335711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320634A PL182052B1 (pl) | 1994-11-17 | 1995-11-01 | Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2’-deoksy-2’, 2’-difluoronukleozydów PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606048A (pl) |
| EP (1) | EP0712860B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10509170A (pl) |
| KR (1) | KR100424990B1 (pl) |
| CN (1) | CN1044119C (pl) |
| AR (1) | AR001045A1 (pl) |
| AT (1) | ATE210142T1 (pl) |
| AU (1) | AU702588B2 (pl) |
| BG (1) | BG62737B1 (pl) |
| BR (1) | BR9509904A (pl) |
| CA (1) | CA2205350C (pl) |
| CO (1) | CO4600741A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292013B6 (pl) |
| DE (1) | DE69524365T2 (pl) |
| DK (1) | DK0712860T3 (pl) |
| ES (1) | ES2164745T3 (pl) |
| HU (1) | HU219019B (pl) |
| IL (1) | IL115854A (pl) |
| MX (1) | MX9703548A (pl) |
| MY (1) | MY115183A (pl) |
| NO (1) | NO308305B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ296712A (pl) |
| PE (1) | PE50196A1 (pl) |
| PL (1) | PL182052B1 (pl) |
| PT (1) | PT712860E (pl) |
| RO (1) | RO118296B1 (pl) |
| RU (1) | RU2161622C2 (pl) |
| SI (1) | SI0712860T1 (pl) |
| SK (1) | SK283160B6 (pl) |
| TW (1) | TW377356B (pl) |
| UA (1) | UA53614C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996016072A1 (pl) |
| YU (1) | YU49446B (pl) |
| ZA (1) | ZA959321B (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6326507B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EP1736478B1 (en) * | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| US7176237B2 (en) * | 2002-01-15 | 2007-02-13 | The Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| CN1678326A (zh) * | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| WO2004041203A2 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| LT1576138T (lt) | 2002-11-15 | 2017-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| CA2571675A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| KR20070073958A (ko) * | 2004-12-08 | 2007-07-10 | 시코르, 인크. | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 |
| BRPI0514718A (pt) * | 2004-12-30 | 2008-07-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | método para a preparação de 2'-desoxi-2', 2'-diflúor-citidina |
| WO2006070985A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| KR20070112774A (ko) * | 2005-03-04 | 2007-11-27 | 다브르 파마 리미티드 | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| CA2610283C (en) * | 2005-06-03 | 2011-08-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
| EP1940859A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride |
| ES2422290T3 (es) * | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| US20090069557A1 (en) * | 2006-02-06 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
| EP2094651A1 (en) * | 2006-11-17 | 2009-09-02 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| US8299046B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| EP2139884B1 (en) * | 2007-03-23 | 2013-12-04 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine |
| CN100475832C (zh) | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| WO2009023845A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
| EP2050757A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-22 | Cilag AG | Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine) |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| BRPI0907423A2 (pt) | 2008-01-11 | 2020-10-27 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | composto triterpenoide sintético para uso em um método de melhoria da função renal em um indivíduo, e uso do referido composto |
| KR101713140B1 (ko) | 2008-04-18 | 2017-03-08 | 리타 파마슈티컬스 잉크. | Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체 |
| US8071632B2 (en) * | 2008-04-18 | 2011-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| JP5529851B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-06-25 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体 |
| MX2010011439A (es) | 2008-04-18 | 2011-01-25 | Reata Pharmaceuticals Inc | Moduladores de inflamacion antioxidantes: derivados del acido oleanolico homologacion c-17. |
| WO2009146218A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use |
| EP2309860B1 (en) | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| AR076263A1 (es) * | 2009-04-06 | 2011-06-01 | Eisai Inc | Composiciones y metodos para tratar cancer. uso. |
| AU2010234637B2 (en) * | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| AU2010234562B2 (en) * | 2009-04-06 | 2016-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| CN108686203A (zh) | 2012-04-04 | 2018-10-23 | 哈洛齐梅公司 | 使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法 |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
| US3721664A (en) * | 1970-01-27 | 1973-03-20 | Hoffmann La Roche | Preparation of 5-cytosine nucleosides |
| DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
| DE2721466A1 (de) * | 1977-05-12 | 1978-11-16 | Robugen Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| FR2531962B1 (fr) * | 1982-08-17 | 1986-11-14 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
| HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
| US5175267A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
-
1994
- 1994-11-17 US US08/340,972 patent/US5606048A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-11 UA UA97052227A patent/UA53614C2/uk unknown
- 1995-11-01 MX MX9703548A patent/MX9703548A/es unknown
- 1995-11-01 PL PL95320634A patent/PL182052B1/pl unknown
- 1995-11-01 KR KR1019970703223A patent/KR100424990B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 RU RU97110266/04A patent/RU2161622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 RO RO97-00898A patent/RO118296B1/ro unknown
- 1995-11-01 WO PCT/US1995/014086 patent/WO1996016072A1/en not_active Ceased
- 1995-11-01 CA CA002205350A patent/CA2205350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 CZ CZ19971481A patent/CZ292013B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 AU AU41393/96A patent/AU702588B2/en not_active Ceased
- 1995-11-01 HU HU9800819A patent/HU219019B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 SK SK485-97A patent/SK283160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 BR BR9509904A patent/BR9509904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 CN CN95196272A patent/CN1044119C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 NZ NZ296712A patent/NZ296712A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 JP JP8516877A patent/JPH10509170A/ja not_active Ceased
- 1995-11-02 IL IL11585495A patent/IL115854A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ZA ZA959321A patent/ZA959321B/xx unknown
- 1995-11-03 MY MYPI95003339A patent/MY115183A/en unknown
- 1995-11-09 DE DE69524365T patent/DE69524365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AR AR33417195A patent/AR001045A1/es unknown
- 1995-11-09 EP EP95308034A patent/EP0712860B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95308034T patent/ATE210142T1/de active
- 1995-11-09 ES ES95308034T patent/ES2164745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308034T patent/DK0712860T3/da active
- 1995-11-09 SI SI9530573T patent/SI0712860T1/xx unknown
- 1995-11-09 PT PT95308034T patent/PT712860E/pt unknown
- 1995-11-10 PE PE1995284282A patent/PE50196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 YU YU70995A patent/YU49446B/sh unknown
- 1995-11-14 CO CO95053588A patent/CO4600741A1/es unknown
- 1995-11-14 TW TW084112040A patent/TW377356B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-14 BG BG101485A patent/BG62737B1/bg unknown
- 1997-05-14 NO NO972214A patent/NO308305B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182052B1 (pl) | Sposób oczyszczania i wyodrebniania 2’-deoksy-2’, 2’-difluoronukleozydów PL PL PL PL PL PL PL | |
| MXPA97003548A (es) | Proceso para purificar y aislar 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos | |
| CA2421040C (en) | Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives | |
| EP2567964B1 (en) | Monomer compositions for the synthesis of RNA, methods of synthesis, and methods of deprotection | |
| EP1874792B1 (en) | Activators for oligonucleotide and phosphoramidite synthesis | |
| EP1792909A1 (en) | Synthesis of polynucleotides | |
| US20110245327A1 (en) | Oligonucleotide Analogues | |
| EP0577304B1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| CA2210031C (en) | Solid phase synthesis of oligonucleotides | |
| EP0316017A2 (en) | 2',3'-Dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| US20030060622A1 (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP0611075A1 (en) | Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use | |
| US8680262B2 (en) | Purification of oligonucleotides | |
| US6531589B1 (en) | Base protecting groups and synthons for oligonucleotide synthesis | |
| JP2008515968A (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| JP3983691B2 (ja) | オリゴヌクレオチドの化学的合成法 | |
| US20020146737A1 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups |