PL182291B1 - Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL182291B1
PL182291B1 PL95311194A PL31119495A PL182291B1 PL 182291 B1 PL182291 B1 PL 182291B1 PL 95311194 A PL95311194 A PL 95311194A PL 31119495 A PL31119495 A PL 31119495A PL 182291 B1 PL182291 B1 PL 182291B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
radical
group
Prior art date
Application number
PL95311194A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311194A1 (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Matthias Wiesner
Claus Fittschen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19509093A external-priority patent/DE19509093A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL311194A1 publication Critical patent/PL311194A1/xx
Publication of PL182291B1 publication Critical patent/PL182291B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne oksazolidy- nonu o wzorze 1 w którym R1 oznacza grupe o wzorze 5, R oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach wegla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A ozna- cza alkil o 1-6 atomach wegla, D oznacza H2 N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach wegla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza niepodstawiony albo przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 (30) Pierwszenstwo: 02.11.1994,DE,P4439110.2 16.03.1995.d e ,19509093.4 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne oksazolidynonu i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny. Nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptorów adhezji.
Te nowe pochodne oksazolidynonu w wolnej postaci lub w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli są według wynalazku objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza grupę 9, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-16 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza rodnik benzylowy albo niepodstawiony lub przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy.
Podobne związki są znane z opisu EP-A1-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Problem ten rozwiązano dzięki wynalazkowi. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryny, przy czym hamują one zwłaszcza wzajemne oddziaływanie receptorów integryny-p3 lub -β5 z ligandami. Szczególną skuteczność wykazują te związki w przypadku integryn 3νβ3, avp5 i ą^3. Działanie to można wykrywać np. według metody, która przez J.W. Smith’a i współpracowników jest opisana w J. Biol. Chem., 2265, 12267-12271 (1990). Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytów (glikoproteina Ilb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i zatem mo
182 291 gą być stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, zwłaszcza osteoporozy, antyangiogenezy i restenozy po chirurgii plastycznej naczyń, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic i ostrej niewydolności nerek. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Istnieje wskazówka, że komórki nowotworowe dzięki mikroskrzepom docierają do naczyń i tym samym są chronione przed wykryciem przez komórki układu immunologicznego. Tak samo mikroskrzepy działają wspomagająco na wiązanie się komórek nowotworowych ze ściankami naczyń. Ponieważ to wiązanie się mikroskrzepów pozostaje w związku z wiązaniem się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym (glikoproteina Ilb/IIIa), uchodzą inhibitory wiązania się fibrynogenu również za inhibitory metastazy.
Związki te nadają się przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby lub drożdże. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przeciwmikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają te substancje jako środki antyseptyczne. Czynność przeciwmikrobową tych związków można stwierdzić np. metodą P. Valentin-Weigand’a i współpracowników, opisaną w Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Inne właściwości tych związków można stwierdzać metodami, które omówiono w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Bom’a (Naturę 4832, 927-929, 1962).
Szczególnie korzystnymi są następujące związki według wynalazku:
(a) 3 -p-amidynofenylo-5 - [p-(2-amino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo] -oksazolidynon-2;
(b) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-amino-2-metoksykarbonylo-etylo)-fenoksymetylo]-oksazolidynon-2;
(c) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-butylosulfonyloamino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo]oksazolidynon-2;
(d) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-p-toluenosulfonyloamino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo]-oksazolidynon-2;
(e) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-butylosulfonyloamino-2-metoksykarbonylo-etylo)-fenoksymetylo]-oksazolidynon-2.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowaną grupę -OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza OH lub solotwórczy rodnik wywodzący się z grupy -OH, albo że (c) związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, albo że (d) w związku o wzorze 1 rodnik R3 zmienia się w inny rodnik R3, przy czym zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1, albo że (e) rodnik R2 przekształca się w inny rodnik R2, albo że (f) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
Związki o wzorze 1 wykazują co najmniej jedno centrum chiralne i przeto mogą występować w kilku postaciach enancjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany -D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany -DL) są włączone do wzoru 1.
182 291
Poprzednio i następnie symbole A, D, X, Z, R'-R3 i Ac mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-4, o ile wyraźnie nie podano inaczej. Jeśli w cząsteczce obecnych jest więcej grup o jednakowym symbolu, to niezależnie od siebie mogą one przybierać różne definicje.
W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1-16 atomów węgla, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2- lub 3-metylopentyl.
Symbolem R‘ korzystnie jest 2-, 3- lub zwłaszcza 4-amidynofenyl, przy czym pierwszorzędowe grupy aminowe mogą też być zaopatrzone w konwencjonalne grupy zabezpieczające aminę.
Symbolem R2 jest korzystnie wodór, metyl, etyl, metano-, etano-, n-propano- lub nbutanosulfonyl, toluenosulfonyl lub konwencjonalna grupa zabezpieczająca aminę.
Symbolem R3 jest korzystnie wodór, metyl lub etyl.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-O381O33, EP-A1-0462960), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu -H związanego z atomem -N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy -NH wykazują grupę -N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę i/lub takie związki, które zamiast atomu -H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy -COOH zawierają grupę -COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla.
Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ),
182 291
4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę sąBOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl sąm. in. ΙΙΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jak opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu -H.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę -BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HC1 w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę -FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy -DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy -CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 korzystnie można otrzymywać też drogą reakcji związku o wzorze 2 z fenolową pochodną o wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami wytwarzania eterów.
Grupa ewakuowana Z oznacza korzystnie Cl, Br, J, grupę Ci-C6-alkilosulfonyloksylową, taką jak grupa metano- lub etanosulfonyloksylowa, albo grupę Cć-Cio-arylosulfonyloksylową, taką jak grupa benzeno-, tolueno- lub 1- bądź 2-naftalenosulfonyloksylowa.
182 291
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewakuowana grupa Z różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.
Substraty o wzorze 2 są z reguły nowe. Można je wytwarzać np. na drodze reakcji podstawionej aniliny o wzorze R-NH2, ze związkiem o wzorze R5CH2-CHR6-CH2OH (w którym R5 oznacza Z, R6 oznacza OH, albo też R7 i Rć razem tworzą O), prowadzącej do związku o wzorze R'-NHCH2CHR8-CH2OH (w którym R8 oznacza OH), na drodze reakcji z pochodną kwasu węglowego, taką jak węglan dwuetylowy, prowadzącej do 3-R'-5-hydroksymetylooksazolidynonów-2 i ewentualnego przekształcenia grupy hydroksymetylowej w grupę -CH2Z, np. za pomocą SOCI2, SOBr2, chlorku metanosulfonylu lub chlorku p-toluenosulfonylu. Związki o wzorze 3 są z reguły znane i mogą być z odpowiednich pochodnych fenolu lub z fenolu wytwarzane analogicznie do znanych związków.
Związki o wzorze 1 można dalej otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 4 (albo jego reaktywnej pochodnej) z reaktywną pochodną kwasu węglowego.
Jako pochodne kwasu węglowego nadają się zwłaszcza węglany dwualkilowe, takie jak węglan dwuetylowy, nadto też chloromrówczany alkilowe, takie jak chloromrówczan etylowy. Korzystnie służy pochodna kwasu węglowego, którą wprowadza się celowo w nadmiarze, także w postaci rozpuszczalnika lub środka suspensyjnego. Może też być obecny jeden z podanych rozpuszczalników, o ile jest on obojętny podczas tej reakcji. Poza tym zaleca się dodatek zasady, zwłaszcza alkoholanu litowca, takiego jak III-rz.-butanolan potasowy. Postępowanie prowadzi się celowo w temperaturze reakcji 0-150°C, korzystnie w temperaturze 70-120°C.
Substraty o wzorze 4 są z reguły nowe. Otrzymywane są one np. na drodze nadania funkcyjności wyżej wspomnianym związkom o wzorze R'-NHCH2-CH(OH)-CH2OH, prowadzącego do związków o wzorze R’-NH-CH2-CH(OH)-CH2-Z i na drodze reakcji ze związkami o wzorze 3.
Nadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie rodnika R3 w inny rodnik R3 w ten sposób, że zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1.
W celu estryfikacji można kwas o wzorze 1 (w którym R3 = H) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R3-OH (w którym R3 = A lub benzyl), celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.
Odwrotnie można ester o wzorze 1 (w którym R3 = A lub benzyl) przekształcić w odpowiedni kwas o wzorze 1 (w którym R3 = H), celowo na drodze solwolizy według jednej z wyżej podanych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dioksan w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.
Ponadto w związku o wzorze 1 jest możliwe przekształcanie rodnika R2 w inny rodnik R2.
W szczególności można pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe alkilować, acylować lub wyposażać w konwencjonalne grupy zabezpieczające aminę lub w grupy alkilolub arylosulfonowe bądź też odwrotnie uwalniać na drodze usuwania tych grup.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hy
182 291 droksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym R3 = H) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub więcej centrów asymetrii i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany -D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy. Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilofenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które są już optycznie czynne.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwać. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjał
182 291 nego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie wszystkie temperatury są podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH = 2-8, sączy przez kolumnę jonitową, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje, ewentualnie liofilizuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji.
Przykład I. 0,6 g 3-p-N-BOC-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-BOCaminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml 2 N dioksanowego roztworu -HCL i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się dwuchlorowodorek 3-pamidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 o (temperaturze topnienia) tt. 165°C.
Przykładll. 0,6 g 3-p-N-BOC-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-NBOC-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml 2 N dioksanowego roztworu -HCL i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2, którego dwuchlorowodorek wykazuje tt. 132-133°C.
Przykład III. Do roztworu 0,6 g 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2N-BOC-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 w 20 ml THF dodaje się 20 ml 20% roztworu -NAOH i w ciągu 24 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po liofilizacji otrzymuje się sól sodową 3-p-amidynofenylo-5-[p-(karboksy2-N-BOC-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 o tt. 120-121°C.
Przykład IV. Do roztworu 1,2 g 3-p-cyjanofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-Nbutylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 [otrzymanego drogą reakcji 2-N-butylosulfonylo-amino-3-(4-hydroksyfenylo)-propionianu metylowego z 3-p-cyjanofenylo-5-metanosulfonyloksy-metylooksazolidynonu-2] w 50 ml pirydyny i 7 ml trójetyloaminy wprowadza się w temperaturze -10°C gazowy H2S aż do nasycenia. Następnie miesza się wciągu 14 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml acetonu i zadaje za pomocą 9 ml jodku metylu. Po mieszaniu ponownym w ciągu 6 godzin sączy się, pozostałość przemywa się za pomocą 5 ml acetonu, rozpuszcza ją w 30 ml metanolu, do całości dodaje się 4,6 g octanu amonowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-N-butylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 162-163°C.
Analogicznie z 3 -p-cyj anofenylo-5 -[p-(2-metoksykarbonylo-2-N-BOC-aminoetylo)fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-N-BOC-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 159-160°C.
Przykład V. Z wyjściowego 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-metoksykarbonylo-2-Nbutylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu IV] na drodze zmydlania otrzymuje się 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-Nbutylosulfonylo-aminnoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 236-237°C.
Przykład VI. W celu rozszczepienia estru benzylowego i pierścienia oksadiazolinowego rozpuszcza się 0,4 g 3-p-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo-5-[p-(2-benzoksykarbonylo-2-N-propylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynonu-2 w 10 ml dwuchlorometanu i po dodaniu 1 ml kwasu octowego, 0,5 ml wody i 5 ml metanolu oraz 0,1 g katalizatora pallad/węgiel aktywny (10%) traktuje się w temperaturze pokojowej wodorem. Po upływie 15 minut katalizator odsącza się, roztwór reakcyjny zatęża się i otrzymuje się 3-pamidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-propylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 200°C (z rozkładem).
Analogicznie drogą uwodorniania odpowiednich produktów otrzymuje się:
182 291
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-etylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 212°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-toluenosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 205°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-benzylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 211°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-heksylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 198°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-pentylosulfonylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 215°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-heksadecylosulfbnylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 220°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-butyrylo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 190°C (z rozkładem);
-p-amidynofenylo-5 - [p-(2-karboksy-2-N-walerylo-aminoetylo)-fenoksy] -metylooksazolidynon-2 o tt. 195°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-kaproilo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 188°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-benzoilo-aminoetylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2 o tt. 204°C (z rozkładem);
3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-karboksy-2-N-(l-naftoiloamino)-etylo)-fenoksy]-metylooksazolidynon-2;
-p-amidynofenyio-5 -[p-(2-karboksy-2-N -(2-naftoiloamino)-etylo)-fenoksy] -metylooksazolidynon-2 o tt. 226°C (z rozkładem).
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VII. Fiolki do wstrzykiwań.
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2 N kwasu solnego na odczyn o wartości pH = 6,5, sączy się w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Czopki.
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX. Roztwór.
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 χ 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 χ I2H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na pH = 6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład X. Maść.
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XI. Tabletki.
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XII. Drażetki.
Analogicznie do przykładu XI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XIII. Kapsułki.
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
182 291 11
Przykład XIV. Ampułki.
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 50 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
182 291
Wzór 2
\^NHR2 COOR3
Wzór 3
R1-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O
Wzór 4 \^NHR2
COOR3
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    l. Nowe związki, pochodne oksazolidynonu o wzorze 1, w którym R* oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza niepodstawiony albo przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, którymi są:
    (a) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-amino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo]-oksazolidynon-2;
    (b) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-amino-2-metoksykarbonylo-etylo)-fenoksymetylo]-oksazolidynon-2;
    (c) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-butylosulfonyloamino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo]oksazolidynon-2;
    (d) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-p-toluenosulfonyloamino-2-karboksyetylo)-fenoksymetylo ] -oksazolidynon-2;
    (e) 3-p-amidynofenylo-5-[p-(2-N-butylosulfonyloamino-2-metoksykarbonylo-etylo)-fenoksymety lo] -oksazolidynon-2;
    oraz fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza niepodstawiony albo przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy oraz ich soli, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowaną grupę -OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza OH lub solotwórczy rodnik wywodzący się z grupy -OH, albo że (c) związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, albo że (d) w związku o wzorze 1 rodnik R3 zmienia się w inny rodnik R3, przy czym zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1, albo że (e) rodnik R2 przekształca się w inny rodnik R2, albo że (f) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
  4. 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza niepodstawiony albo przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
  5. 5. Nowe związki, pochodne oksazolidynonu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 7-16 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza rodnik benzylowy albo niepodstawiony lub przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
    182 291
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 7-16 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza rodnik benzylowy albo niepodstawiony lub przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy oraz ich soli, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że (b) związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cl, Br, J, OH lub reaktywnie zestryfikowaną grupę -OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a X oznacza OH lub solotwórczy rodnik wywodzący się z grupy -OH, albo że (c) związek o wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, albo że (d) w związku o wzorze 1 rodnik R3 zmienia się w inny rodnik R3, przy czym zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1, albo że (e) rodnik R2 przekształca się w inny rodnik R2, albo że (f) związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
  7. 7. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje nośnikowe i/lub pomocnicze oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 5, R2 oznacza H, Ac, A-SO2-, Ar-SO2- lub alkoksykarbonyl o 1-8 atomach węgla, R3 oznacza H, A lub benzyl, A oznacza alkil o 7-16 atomach węgla, D oznacza H2N-C(=NH)-, Ac oznacza alkanoil o 1-10 atomach węgla lub benzoil lub naftoil, Ar oznacza rodnik benzylowy albo niepodstawiony lub przez A jednopodstawiony rodnik fenylowy lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
    ♦ ♦ *
PL95311194A 1994-11-02 1995-10-31 Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL182291B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439110 1994-11-02
DE19509093A DE19509093A1 (de) 1994-11-02 1995-03-16 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311194A1 PL311194A1 (en) 1996-05-13
PL182291B1 true PL182291B1 (pl) 2001-12-31

Family

ID=25941621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311194A PL182291B1 (pl) 1994-11-02 1995-10-31 Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6602876B1 (pl)
EP (1) EP0710657B1 (pl)
JP (1) JP3810837B2 (pl)
CN (1) CN1067384C (pl)
AT (1) ATE170179T1 (pl)
AU (1) AU698987B2 (pl)
BR (1) BR9505039A (pl)
CA (1) CA2161857C (pl)
CZ (1) CZ290658B6 (pl)
DK (1) DK0710657T3 (pl)
ES (1) ES2123889T3 (pl)
FI (1) FI955223L (pl)
HU (1) HU217437B (pl)
MX (1) MX9504630A (pl)
NO (1) NO305246B1 (pl)
PL (1) PL182291B1 (pl)
RU (1) RU2165928C2 (pl)
SK (1) SK282123B6 (pl)
TR (1) TR199501359A2 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0710657B1 (de) * 1994-11-02 1998-08-26 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7053041B1 (en) * 1996-05-31 2006-05-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of αvβ5mediated angiogenesis
WO1997029701A1 (en) 1996-02-15 1997-08-21 Biosense Inc. Catheter based surgery
US6443974B1 (en) 1996-07-28 2002-09-03 Biosense, Inc. Electromagnetic cardiac biostimulation
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
WO1998037914A1 (en) * 1997-02-26 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Remedies for hepatitis
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69838526T2 (de) 1998-02-05 2008-07-03 Biosense Webster, Inc., Diamond Bar Gerät zum Freisetzen eines Medikaments im Herzen
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
TR200003595T2 (tr) 1998-06-05 2001-07-23 Astrazeneca Ab Kimyasal bileşikler
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9916536A (pt) 1998-12-23 2002-01-02 Searle & Co Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação
TR200102944T2 (tr) 1999-04-13 2002-08-21 Basf Aktiengesellschaft İntegrin reseptör ligandları
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
AU2001253113B2 (en) * 2000-04-20 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002072066A1 (en) * 2001-02-05 2002-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug
DE10108995A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
AU2004287875B2 (en) * 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
ATE551060T1 (de) 2004-06-04 2012-04-15 Scripps Research Inst Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neovaskulären erkrankungen
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
EP1957476A1 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 AstraZeneca AB L-alanine derivatives
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
ES2630406T3 (es) * 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
WO2009128934A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Topical lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
EP2265124A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc AEROSOLISED LFA-1 ANTAGONISTS FOR THE USE IN THE LOCAL TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB834968A (en) * 1957-08-28 1960-05-18 Robins Co Inc A H 5-o-alkoxyphenoxymethyl-2-oxazolidones
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE3205457A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Oxazolidin-2-one
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
FR2675504B1 (fr) * 1991-04-16 1995-01-27 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
HU220601B1 (hu) * 1992-04-30 2002-03-28 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Fenoxi-alkil-oxazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
EP0710657B1 (de) * 1994-11-02 1998-08-26 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
NO954366L (no) 1996-05-03
EP0710657B1 (de) 1998-08-26
PL311194A1 (en) 1996-05-13
US6602876B1 (en) 2003-08-05
NO954366D0 (no) 1995-11-01
NO305246B1 (no) 1999-04-26
CZ285895A3 (en) 1996-05-15
JP3810837B2 (ja) 2006-08-16
CZ290658B6 (cs) 2002-09-11
FI955223A7 (fi) 1996-05-03
SK282123B6 (sk) 2001-11-06
RU2165928C2 (ru) 2001-04-27
ES2123889T3 (es) 1999-01-16
FI955223A0 (fi) 1995-11-01
ATE170179T1 (de) 1998-09-15
AU3452395A (en) 1996-05-09
JPH08225550A (ja) 1996-09-03
MX9504630A (es) 1997-01-31
HU9503131D0 (en) 1995-12-28
US6204280B1 (en) 2001-03-20
CN1067384C (zh) 2001-06-20
HUT74093A (en) 1996-11-28
CA2161857C (en) 2007-10-09
DK0710657T3 (da) 1999-05-25
FI955223L (fi) 1996-05-03
TR199501359A2 (tr) 1996-06-21
CA2161857A1 (en) 1996-05-03
SK135895A3 (en) 1996-06-05
AU698987B2 (en) 1998-11-12
BR9505039A (pt) 1997-10-21
HU217437B (hu) 2000-01-28
CN1130626A (zh) 1996-09-11
EP0710657A1 (de) 1996-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182291B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL
US6028090A (en) Adhesion receptor antagonists III
RU2162086C2 (ru) Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция
PL178131B1 (pl) Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli
US5776937A (en) Adhesion receptor antagonists
NO312550B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel
US5627197A (en) Adhesion receptor antagonists
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061031