PL182480B1 - Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze - Google Patents
Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki leczniczeInfo
- Publication number
- PL182480B1 PL182480B1 PL95309974A PL30997495A PL182480B1 PL 182480 B1 PL182480 B1 PL 182480B1 PL 95309974 A PL95309974 A PL 95309974A PL 30997495 A PL30997495 A PL 30997495A PL 182480 B1 PL182480 B1 PL 182480B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- indeno
- mmol
- methyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 27
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYDYIJGRIKCKOP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- KYDYIJGRIKCKOP-OIJPFUDISA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-OIJPFUDISA-N 0.000 claims description 3
- KEPPCLCKCMFAEW-WRYMNLRPSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2N(C[C@@H](N)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C KEPPCLCKCMFAEW-WRYMNLRPSA-N 0.000 claims description 3
- KYDYIJGRIKCKOP-AFIAKLHKSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 KYDYIJGRIKCKOP-AFIAKLHKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- DJMNDMNLFDORLV-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 DJMNDMNLFDORLV-PBBCPHEYSA-N 0.000 claims description 2
- MLGNRXSQMWPUPR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 MLGNRXSQMWPUPR-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- DJMNDMNLFDORLV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 DJMNDMNLFDORLV-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 161
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNSBRXNYSHWXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-6-methoxy-3h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(=CO)C(=O)C2=C1 LNSBRXNYSHWXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- OSRZOJQYGMQSFP-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-(hydroxymethylidene)-3h-inden-1-one Chemical compound CCOC1=CC=C2CC(=CO)C(=O)C2=C1 OSRZOJQYGMQSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- UWFYWMWETCQJEB-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- AABPLWIVKOKPPK-SECBINFHSA-N (2r)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- MLGNRXSQMWPUPR-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N)N=C3)C3=C21 MLGNRXSQMWPUPR-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 2
- KEPPCLCKCMFAEW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2N(CC(N)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C KEPPCLCKCMFAEW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- RWDDSYPKVVTXEX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 RWDDSYPKVVTXEX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- POYNLNZCELPYHG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)N)N=C2 POYNLNZCELPYHG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- XELFGNGTXGCKNP-UHFFFAOYSA-N 1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2N(CC(O)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XELFGNGTXGCKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AABPLWIVKOKPPK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRNXVZQRRLYHED-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CCC2=C(C=NN3CC(C)O)C3=CC2=C1 WRNXVZQRRLYHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVMWCGMVGHPUMX-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)O)N=C2 PVMWCGMVGHPUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJWWFUGCLMJJAK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)NC(=O)C(F)(F)F)N=C2 SJWWFUGCLMJJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJGZMYAFPCLHM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-3,3,6-trimethylinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 BTJGZMYAFPCLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXPDHRXXTLPBLC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-6-methoxy-3,3-dimethylinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 FXPDHRXXTLPBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBUHSPCOWLKXQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-1,5-dimethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=CCC2=C3C(OC)=NN(CC(C)N=[N+]=[N-])C3=CC2=C1OC JBUHSPCOWLKXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQVMHUMXCKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XHQVMHUMXCKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDOKUAAXJGDGY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC3=C21 GXDOKUAAXJGDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNFNFRBKGIDVCA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-1-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3C)C3=C21 SNFNFRBKGIDVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHQXFQCNAGFOME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC3=C21 DHQXFQCNAGFOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGDXWYXKWJNKQF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-6-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound COC1=CCC2=C(C=NN3CC(C)N=[N+]=[N-])C3=CC2=C1 NGDXWYXKWJNKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGTYFZZVLYINIU-SNVBAGLBSA-N 3-[(2r)-2-azidopropyl]-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- UNRLPWYVIQPMSY-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- XHQVMHUMXCKQQB-NSHDSACASA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XHQVMHUMXCKQQB-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- BNXGGDVLSDAYNW-JTQLQIEISA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 BNXGGDVLSDAYNW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XELFGNGTXGCKNP-LLVKDONJSA-N (2r)-1-(5,8,8-trimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2N(C[C@H](O)C)N=CC2=C2C1=C(C)C=CC2(C)C XELFGNGTXGCKNP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SNPWPGPOLYERIY-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@@H](C)N)N=C3)C3=C21 SNPWPGPOLYERIY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UWFYWMWETCQJEB-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AABPLWIVKOKPPK-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)O)N=C3)C3=C21 AABPLWIVKOKPPK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZVPWGXJDJKUDKO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 ZVPWGXJDJKUDKO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XSLZHKIJXREBEL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methoxy-8-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 XSLZHKIJXREBEL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VCVSVAURTUIBOC-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(6-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CCC2=C(C=NN3CC(C)N)C3=CC2=C1 VCVSVAURTUIBOC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- JESNXTYHYKAVCB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)N)N=C2 JESNXTYHYKAVCB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BRWATQMLLHKMJI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,5-dimethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CCC2=C3C(OC)=NN(CC(C)O)C3=CC2=C1OC BRWATQMLLHKMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZCHEJTIUBJPM-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-pyrazol-5-yl)ethanamine Chemical class CC(N)C1=CC=NN1 IVZCHEJTIUBJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFQLQKFPORNFK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C2 YNFQLQKFPORNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFYWMWETCQJEB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)O)N=C3)C3=C21 UWFYWMWETCQJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJACVFXIBBBLK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=C2N(CC(N)C)N=CC2=C2C1=C(F)C=CC2(C)C HIJACVFXIBBBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGMIGBHJOHGOV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(N)C)N=CC3=C21 JNGMIGBHJOHGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTASXOKTZHPDX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(F)=C2C=C3N(CC(O)C)N=CC3=C21 AZTASXOKTZHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBJLHLJIXVHMU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N)N=C3)C3=C21 STBJLHLJIXVHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWERTKHPWOMQJM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-8h-indeno[2,1-c]pyrazol-3-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C=CC(C)=C2C=C3N(CC(O)C)N=CC3=C21 MWERTKHPWOMQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRIZFGAGYNOLH-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxybenzo[g]indazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CC(C)N)N=C2 WPRIZFGAGYNOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQFUDGFTXPZLI-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-5-methoxy-3h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(=CO)CC2=C1 SFQFUDGFTXPZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFKSKMKGPINAOS-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-6-methyl-3h-inden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2CC(=CO)C(=O)C2=C1 NFKSKMKGPINAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMNDZJKXLSJDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(C(C)=O)C(=O)C2=C1 OJMNDZJKXLSJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPYVYHUVNYQRA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-7-methoxy-3-methylidene-4h-naphthalen-1-one Chemical compound C1C(=C)C(O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 ONPYVYHUVNYQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTYFZZVLYINIU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADDISBZPCNFDX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-fluoro-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1=C2N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=CC2=C2C1=C(F)C=CC2(C)C NADDISBZPCNFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXGGDVLSDAYNW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-8,8-dimethylindeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound CC1(C)C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 BNXGGDVLSDAYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRLPWYVIQPMSY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-azidopropyl)-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTYFZZVLYINIU-JTQLQIEISA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-ethoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OCC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 MGTYFZZVLYINIU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UNRLPWYVIQPMSY-VIFPVBQESA-N 3-[(2s)-2-azidopropyl]-5-methoxy-8h-indeno[2,1-c]pyrazole Chemical compound C1C=CC(OC)=C2C=C(N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])N=C3)C3=C21 UNRLPWYVIQPMSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRXLZYJAHLNFC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(hydroxymethylidene)-3,3-dimethylinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C)(C)C(=CO)C(=O)C2=C1 CMRXLZYJAHLNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROHVKVXPZLVHY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-hydroxy-3-methylideneinden-1-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(O)C(=C)C2=C1 QROHVKVXPZLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVFQBHBPMUVQCD-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=2C(N(N1)CC(C)N)=CC1=C(C=CCC12)OC Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.COC=1C=2C(N(N1)CC(C)N)=CC1=C(C=CCC12)OC GVFQBHBPMUVQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WRMZEXPQHVTWJA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)CC2=C1 WRMZEXPQHVTWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe tricykliczne pochodne pirazo- lu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksy- lowe, R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo nizsza grupe alkoksylowa, X oznacza grupe -(CR7 R8 )n - albo -CH=CH-, R7 i R8 oz- naczaja atomy wodoru albo nizsze grupy al- kilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasado- wych zwiazków o ogólnym wzorze 1 . Wzór 1 Wz ór 2a PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.
Wynalazek dotyczy tricyklicznych pochodnych pirazolu, zwłaszcza tricyklicznych pochodnych 1 -aminoetylopirazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższą grupę alkilową R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
Te związki i sole sąnowe i odznacząjąsię cennymi właściwościami farmakologicznymi.
Wynalazek obejmuje związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako takie i jako farmaceutyczne substancje czynne, sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli, ponadto środki lecznicze zawierające te związki i sole.
Związki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być zastosowane do zwalczania względnie zapobiegania w przypadku chorób względnie do polepszania stanu zdrowia, zwłaszcza do zwalczania lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresja, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy i bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci, i zaburzenia w zachowaniu, nałóg, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał itp. oraz zaburzenia żołądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego, jak również sposób wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Związki o wzorze 2, w którym R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane a R9 oznacza grupę azydową OH albo chronioną grupę aminową są ważnymi produktami pośrednimi do wytwarzania farmaceutycznie cennych związków o ogólnym wzorze 1.
Jeżeli we wzorze 1 żaden z symboli R1 do R6 nie wykazuje centrum asymetrii, związki według wynalazku mogą występować jako enancjomery, w innym przypadku możliwe są różne diastereomery. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe stereoizomery oraz ich mieszaniny.
Stosowane w opisie wyrażenie „niższy” oznacza reszty zawierające najwyżej 7, korzystnie do 4 atomów węgla, wyrażenie „alkil” oznacza proste, rozgałęzione grupy węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa albo III-rz.butylowa, a określenie „alkoksy” oznacza związaną poprzez atom tlenu grupę alkilową „chlorowiec” może oznaczać Cl, Br, F albo J.
Wyrażenie „sole farmaceutycznie dopuszczalne” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fo orowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.
Rs może korzystnie oznaczać niższą grupę alkilową korzystnie grupę metylową.
Szczególnie korzystne są w tym przypadku związki, w których R2 oznacza grupę metylową lub metoksylową X oznacza grupę -CH2- lub -C(CH3)2-, a R1, R3, R4 i R6 oznaczają atomy wodoru.
182 480
Szczególnie korzystnymi przedstawicielami związków o ogólnym wzorze 1 są:
fumaran (RS)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2, l-c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy(l:l), fumaran (S)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloarmny (1:1), fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-mdeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -mety lo-etyloaminy (1:1), fiimaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1), fumaran (RS)-2-(8-metoksy-l-H-benz[g]-indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5).
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne można zgodnie z wynalazkiem wytwarzać w ten sposób, że a) związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane, a R91 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę aminową, przeprowadza się w odpowiedni związek aminowy, i b) otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R91 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową, korzystnie grupę azydową grupę acetyloaminową albo inną chronioną grupę aminową można wytwarzać, jak niżej opisano, według znanych metod.
Jeżeli R91 oznacza grupę azydową to związki o wzorze 1 wytwarza się drogą redukcji. Redukcję można prowadzić w znany sposób za pomocą kompleksowych wodorków, jak na przykład za pomocą wodorku litowoglinowego albo drogą katalitycznego uwodorniania na katalizatorach z metali, jak np. platyny lub palladu. Jeżeli jako środek redukujący stosuje się wodorek ghnowohtowy, to jako rozpuszczalnik stosuje się przede wszystkim eter albo tetrahydrofuran.
Katalityczne uwodornianie na katalizatorach z metali, np. platyny lub palladu, prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje się wodę, alkohole, octan etylu, dioksan albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Uwodornianie prowadzi się w atmosferze wodoru, korzystnie w autoklawie albo w wytrząsarce.
Jeżeli R9’ oznacza grupę acetyloaminową albo inną chronioną grupę aminową takąjak np. grupa trifluoroacetyloaminowa, przeprowadzanie w odpowiedni związek aminowy zachodzi drogą hydrolizy.
Hydrolizę do odpowiednich związków aminowych o ogólnym wzorze 1 prowadzi się znanymi metodami. Korzystnie stosuje się wodorotlenki metali, na przykład wodorotlenek sodu lub potasu, w obecności wody i mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, glikol etylenowy lub tym podobne, w celu przeprowadzenia hydrolizy do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami w ostatnim etapie, to jest po uwodornianiu lub hydrolizie związków o wzorze 1.
Ze względu na trwałość sole kwasu fumarowego nadająsię szczególnie dobrze do stosowania farmaceutycznego. Ale także wszystkie inne wymienione w opisie kwasy tworzą farmakologicznie dopuszczalne sole. Sole wytwarza się metodami znanymi dla fachowca w temperaturze pokojowej, przy czym jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się mieszaniny alkoholu i eteru.
Produkty pośrednie o wzorze 2, które stosuje się do syntezy związków o ogólnym wzorze 1, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 1 i 2.
Wszystkie podstawniki R1 do Rs majątu znaczenie podane dla wzoru 1, R61 oznacza atom wodoru albo niższy rodnik alkilowy, a Me oznacza grupę metylową X1 ma również znaczenie
182 480 podane dla X we wzorze 1, z wyjątkiem związków, w których X = -CH=CH-, których wytwarzanie przedstawia schemat 3.
Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 2al, w którym R61 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową a wszystkie inne podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z wyjątkiem X = -CH=CH-.
Korzystnie postępuje się przy tym w sposób następujący.
Znany albo wytwarzany w znany sposób związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z 1 -hydrazyno-2-propanolem i kwasem p-toluenosulfonowym w bezwodnym toluenie z zastosowaniem oddzielacza wody, otrzymując odpowiedni związek pirazolu o ogólnym wzorze 2bl. Następnie grupę hydroksylową można w znany sposób przeprowadzić w grupę odszczepialną na przykład przez reakcję z chlorkiem kwasu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, otrzymując sulfonian.
Przez traktowanie azydkiem, korzystnie azydkiem sodu, w polarnym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie (DMF) można związki o wzorze 2bl przeprowadzić w odpowiednie związki azydowe o wzorze 2al, które - jak opisano - drogą redukcji grupy azydowej można przeprowadzić w związki według wynalazku o wzorze 1.
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2a2, w którym podstawniki R1 do R5 i X mają znaczenie wyżej podane, z wyjątkiem X = -CH=CH-.
Korzystnie związek o wzorze 4, który jest znany z literatury albo może być wytwarzany znanymi metodami, poddaje się, jak wyżej opisano, reakcji z l-hydrazyno-2-propanolem, otrzymując związek o wzorze 5. Następnie związek ten poddaje się alkilowaniu w bezwodnym rozpuszczalniku. Jako środki alkilujące korzystnie stosuje się siarczany dialkilowe albo diazometan. Następnie grupę OH w związku o wzorze 5 można wyżej opisanymi metodami przeprowadzić w grupę odszczepialną i następnie zastąpić grupą azydową
Schemat 3 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze Ib, w którym podstawniki R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie postępuje się w sposób następujący. Związek o wzorze 1 a poddaje się reakcji w roztworze składającym się z trietyloaminy i estru etylowego kwasu trifluorooctowego w bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w dioksanie, traktuje 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonem (DDQ) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po tym odwodornieniu można od grupy aminowej odszczepiać grupę ochronną, jak wyżej opisano. Do reakcji tej szczególnie nadaje się grupa aminoochronna -COCF3, ale można też stosować inne grupy ochronne.
Jak już wspomniano, związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazującenne właściwości farmakologiczne. Mogą one wiązać się z receptorami serotoniny i nadają się w związku z tym do leczenia albo zapobiegania w przypadku chorób lub zaburzeń podanego na wstępie rodzaju względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Wiązanie związków według wynalazku o wzorze 1 z receptorami serotoniny określa się według metod standardowych. Preparaty bada się według niżej opisanych testów.
a) Do oznaczania powinowactwa związku do receptora 5HT1A prowadzi się próby wypierania za pomocą (3H)-5HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinowanych ludzkich receptorach 5HT। A, eksponowanych w komórkach 3T3 myszy. Stosuje się błony uzyskane z 2x105 komórek. Każdorazowy testowany związek bada się z różnych stężeniach.
b) Do wiązania z receptorem 5HT2C stosuje się test wiązania (3H)-5HT według metody S. J. Peroutka i innych, Brain Research 584, 191-196 (1992).
c) Do wiązania z receptorem 5HT2A stosuje się test wiązania /3H/-DOB według metody T.Branchek i innych, Molecular Pharmacology 38, 604-609 (1990).
Podaje się wartości pki (pki = -log|0Ki) badanych substancji. Wartość ki określa następujący wzór:
182 480 ic50 K1 ’ , . (L) * D przy czym wartości IC50 oznaczają stężenia badanych związków w nM, dzięki którym 50% związanych z receptorem ligandów ulega wyparciu. /L/ oznacza stężenie ligandu, a KD oznacza stałą dysocjacji ligandu.
Tak oznaczoną aktywność niektórych związków według wynalazku podaje następująca tabela.
Metoda testowania
| a | b | c | |
| 1 | 6.45 | 8.26 | 7.03 |
| 2 | 6.47 | 8.57 | 7.31 |
| 3 | 5.38 | 8.32 | 6.64 |
| 4 | 5.58 | 8.65 | 7.43 |
| 5 | 6.20 | 7.90 | 6.72 |
| 6 | 5.74 | 8.33 | 7.31 |
| 7 | 5.61 | 7.73 | 6.44 |
| 8 | 5.17 | 7.13 | 6.08 |
| 9 | 5.37 | 5.80 | 4.80 |
| 10 | 5.78 | 8.32 | 7.30 |
| 11 | 5.75 | 7.51 | 6.58 |
| 12 | 5.91 | 7.72 | 6.85 |
| 13 | 5.92 | 8.38 | 7.31 |
| 14 | 5.63 | 6.70 | 5.81 |
| 15 | 5.89 | 8.28 | 7.09 |
| 16 | 6.70 | 8.94 | 7.60 |
| 17 | 7.40 | 6.68 | |
| 18 | 6.00 | 8.48 | 7.31 |
=fumaran (RS)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
2=fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
3=fumaran (S)-2-(4,4,7-tnmetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
4=fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
5=fumaran (RS)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metyloetyloaminy (1:1)
6=fiimaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
7=fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
8=fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
182 480
9=fumaran (RS)-2-(3,7-dimetoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:0,5)
10=fumaran (RS)-2-(7-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c] -pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) =fumaran (RS)-2-(7-fluoro-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
12=fiimaran (RS)-2-(7-fluoro-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -mety lo-etyloaminy (1:1)
13=fumaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
14=fumaran (RS)-2-(6-metoksy-4-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
15=fumaran (RS)-2-(8-metoksy-4,5-dihydro-1 H-benz[g]-indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
16=fumaran (RS)-2-(8-metoksy-1 H-benz[g]-indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:0,5)
17=fiimaran (R)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
18=fumaran (S)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)
Testowanie erekcji penisa u szczurów
Stwierdzono, że erekcja penisa jest zależna od stymulowania receptora 5HT2C (Berendsen i Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987).
W ciągu 45 minut po podaniu testowanej substancji zwierzętom określa się liczbę erekcji penisa. ED50 oznacza dawkę, która wywołuje 50% tych erekcji.
| Przykład nr | ED50(mg/kg), podskórnie |
| I | 0,32 podskómie/3,2 per os |
| II | 0,32 podskórnie/1,4 per os |
| XIII | 0,5 podskómie/2,7 per os |
| XVIII | 0,7 podskómie/2,3 per os |
Związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów fermaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można je jednak też podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, albo donosowo.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 przerabia się farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako takie nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych stosuje się na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole i tym podobne. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki nadająsię na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od charakteru substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych nośniki mogą w ogóle nie być potrzebne. Do wytwarzania roztworów i syropów stosuje się jako nośniki na przykład wodę, poliole, glicerynę, oleje roślinne i tym podobne. Do czopków jako nośniki stosuje się na przykład naturalne i utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne.
182 480
Preparaty farmaceutyczne mogą poza tym zawierać jeszcze środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające albo przeciwutleniacze. Mogą też zawierać inne terapeutycznie czynne substancje.
Środki lecznicze, zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami oraz terapeutycznie obojętny nośnik, są również przedmiotem niniejszego wynalazku, jak również sposób ich wytwarzania, który polega na tym, że jeden lub kilka związków o wzorze 1 i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wraz z jednym lub kilkoma terapeutycznie obojętnymi nośnikami przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia w zachowaniu, nałogi, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał itp., oraz zaburzenia żołądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żoładkowojelitowego, względnie można je stosować do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i trzeba je naturalnie dopasowywać w każdym przypadku do indywidualnych warunków. W przypadku podawania doustnego dawka wynosi od 0,01 mg na dawkę do 500 mg dziennie związku o ogólnym wzorze 1 względnie odpowiednią ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, przy czym można też przekraczać górną granicę, jeśli to pożądane.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykład I.
a) Roztwór 0,95 g (5 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,55 g (6 ramoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 60 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan 4:1). Otrzymuje się 0,9 g (74%) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,9 g (3,7 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2 ml (14,8 mmoli) trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,6 ml (7,4 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,48 g (7,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:toluen
182 480
1:1). Otrzymuje się 0,87 g (87%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 0,85 g (3,2 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 85 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 371 mg (3,2 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,9 g (78%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 182°C.
Przykład II.
a) Roztwór 1,5 g (7,9 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,78 g (8,6 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,3 g (68%) (R)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którąbezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,3 g (5,3 mmoli) (R)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,05 ml (21,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,85 ml (10,7 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0 83 g (12,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,3 g (90%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,3 g (4,8 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 130 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 560 mg (4,8 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,4 g (81%) fumaranu (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład III.
a) Roztwór 0,7 g (3,5 mmoli) 2-hydroksymetyleno-3,3,6-trimetylo-1 -indanonu, 0,37 g (4,1 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,8 g (89%) (R)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propanol-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°Ć roztworu 0,8 g (3,1 mmoli) (R)-1-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 1,75 ml (12,5 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,5 ml (6,24 mmoli) chlorku metanosulfonylu i
182 480 miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,41 g (6,3 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 0,7 g (80%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno [2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 0,7 g (2,5 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 70 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 290 mg (2,5 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,5 g (54%) fumaranu (S)-2-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 158°C.
Przykład IV.
a) Roztwór 1,5 g (6,8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,41 g (76%) (R)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,41 g (5,2 mmoli) (R)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,9 ml (20,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,8 ml (10,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,76 11,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,38 g (89%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,38 g (4,6 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 140 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 534 mg (4,6 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe
182 480 kryształy. Otrzymuje się 1,23 g (69%) fumaranu (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 160-162°C.
Przykład V.
a) Roztwór 1,5 g (7,4 mmoli) 2-hydroksymetyleno-3,3,6-trimetylo-l-indanonu, 0,55 g (6,1 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,6 g (84%) (RS)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,6 g (6,2 mmoli) (RS)-l-(4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,5 ml (25 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (12,5 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,81 g (12,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany żółty olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,1 g (63%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,1 g(3,9 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,4,7-trimetylo-l,4-dihydro-indeno [2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 3 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 453 mg (3,9 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1 g (69%) fumaranu (RS)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 167°C.
Przykład VI.
a) Roztwór 1,5 g (6,8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-tohienosulfbnowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,4 g (75%) (RS)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,4 g (5,1 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,9 ml (20,4 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,8 ml (10,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,66 g (10,2 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do
182 480
100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,03 g (68%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,03 g (3,5 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-mdeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 440 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego w 15 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,72 g (53%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 178-180°C.
Przykład VII.
a) Roztwór 0,51 g (2,7 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metoksy-l-indanonu, 0,29 g (3,2 mmoli) (S)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,6 g (92%) (S)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio można stosować w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,6 g (2,46 mmoli) (S)-l-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 1,4 ml (9,84 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,4 ml (4,92mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,32 g (4,92 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa się w ciągu 15 godzin do temperatury 80°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 0,5 g (75%) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 0,5 g (1,85 mmoli) (R)-1 -(2-azydo-propylo)-7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 50 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 215 mg (1,85 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,55 g (83%) fumaranu (R)-2-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład VIII.
a) Roztwór 0,9 g (4,41 mmoli) 2-acetylo-6-metoksy-l-indanonu, 0,51 g (5,73 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 70 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,1 g (96%) (RS)-l-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji. '
182 480
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,1 g (4,26 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 2,4 ml (17 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,7 ml (8,52mmoli) chlorku metanosulfonylu, po czym miesza w ciągu dalszych 1,5 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,55 g (8,46 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 80°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1 g (83%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo brunatnego oleju.
c) 1,1 g (3,88 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 450 mg (3,88 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,2 g (83%) fumaranu (RS)-2-(7-metoksy-3-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 184°C.
Przykład IX.
a) Roztwór 4,54 g (20,6 mmoli) 2-metoksykarbonylo-6-metoksy-l-indanonu, 2,3 g (25,5 mmoli) (RS)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 150 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 4 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną roztwarza się w etanolu i odsącza wytrąconą substancję stałą. Przesącz zatęża się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1). Otrzymuje się 2,44 g (46%) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-3-on-l-ylo)-propan-2-olu w postaci brunatnego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do roztworu 2,44 g (9,37 mmoli) (RS)-l-(7-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-3-on-1 -ylo)-propan-2-olu w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego i 50 ml bezwodnego metanolu wprowadza się, mieszając, roztwór 0,79 g (18,8 mmoli) diazometanu w 56 ml bezwodnego eteru dietylowego. Miesza się w ciągu dalszych 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. Otrzymuje się 2,08 g (81%) (RS)-l-(3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu w postaci brunatnego stałego produktu, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
c) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,08 g (7,6 mmoli) (RS)-l-(3,7-dimetoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 4,3 ml (30,4 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,21 ml (15,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 1 g (15,4 mmoh) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 20 godzin do temperatury 70°Ć. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 100 ml nasyconego
182 480 roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,11g(49%)(RS)-l-(2-azydo-propylo)-3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci brunatnego oleju.
d) 1,11 g (3,71 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno [2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 110 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 430 mg (3,71 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze, po czym odsącza beżowe kryształy. Otrzymuje się 0,56 g (46%) fumaranu (RS)-2-(3,7-dimetoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5) o temperaturze topnienia 209°C.
Przykład X.
a) Roztwór 1,4 g (8,04 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-metylo-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,7 g (93%) (RS)-l-(7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,7 g (7,45 mmoli) (RS)-l-(7-metylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazol-1 -ilo)-propan-2-olu i 4,12 ml (29,7 mmoli) tnetyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml (14,8 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,96 g (14,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 100 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,38 g (73%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 70-72°C.
c) 1,38 g(5,45 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 140 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 633 mg (5,45 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,62 g (87%) fumaranu (RS)-2-(7-metylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 205°C.
Przykład XI.
a) Roztwór 1,42 g (8,0 mmoli) 6-fluoro-2-hydroksymetyleno-l-indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,5 g (81%) (RS)-l-(7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
182 480
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,5 g (6,46 mmoli) (RS)-l-(7-fluoro-1,4-dihydro-indeno[2,1-c]pirazol-1-ilo)-propan-2-olu i 3,6 ml (25,8 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (12,9 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymaną żółtą substancję stałą rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,84 g (12,9 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa się w ciągu 5 godzin do temperatury 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,59 g (96%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-l ,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,59 g (6,18 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 14 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 717 mg (6,18 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,68g (78%) fumaranu (RS)-2-(7-fluoro-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d ΧΠ.
a) Roztwór 1,4 g (6,8 mmoli) 6-fluoro-2-hydroksymetyleno-3,3-dimetylo-l-indanonu, 0,74 g (8,2 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,7 g (96%) (RS)-l-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,7 g (6,5 mmoli) (RS)-l-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,6 ml (26 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1 ml (13 mmoli) chlorku metanosulfonylu, i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,85 g (13 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin w temperatury 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 100 ml wody i raz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,66 g (90%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci żółtego oleju.
c) 1,66 g (5,82 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,1 -c]pirazolu rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylo-
182 480 wego, sączy i mieszając traktuje roztworem 676 mg (5,82 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,81 g (83%) fumaranu (RS)-2-(7-fluoro-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 144-146°C.
Przykład XIII.
a) Roztwór 1,63 g (8 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-1 -indanonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 2 g (97%) (RS)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2 g (7,7 mmoli) (RS)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 4,3 ml (31 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,2 ml (15,5 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńcza się za pomocą 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje się 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 1 g (15,5 mmoli) azydku sodu i mieszaninę ogrzewa, mieszając, w ciągu 15 godzin do temperatury 75°C. Po ochłodzeniu wylewa się roztwór do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 2,06 g (94%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 2,05 g (7,2 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 200 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 836 mg (7,2 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 2,35 g (87% fumaranu (RS)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c])pirazol-l-ilo)-l- metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 191 °C.
Przykład XIV.
a) Roztwór 1,4 g (7,36 mmoli) 2-hydroksymetyleno-5-metoksy-l -indanonu, 0,8 g (8,83 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 4:1). Otrzymuje się 1,74 g (97%) (RS)-l-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,74 g (7,12 mmoli) (RS)-l-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,85 ml (28,5 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,15 ml (14,2 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółty olej rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,92 g (14,2 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa,
182 480 mieszając w ciągu 5 godzin w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1,58 g (82%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1,58 g (5,86 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 160 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 680 mg (5,86 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 1,81 g (86%) fumaranu (RS)-2-(6-metoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 192-194°C.
Przykład XV.
a) Roztwór 1,63 g (7,98 mmoli) 2-hydroksymetyleno-7-metoksy-l-tetralonu, 0,87 g (9,65 mmoli) (RS)-l-hydrazyno-2-propanolu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1). Otrzymuje się 1,52 g (74%) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtego oleju, który bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,52 g (5,88 mmoli) (RS)-l-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,27 ml (23,5 mmoli) trietyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,89 ml (11,8 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany brunatny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,76 g (11,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszając, ogrzewa w ciągu 15 godzin do temperatury 85°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:1). Otrzymuje się 1 g (60%) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,5-dihydro-8metoksy-lH-benz[g]indazolu w postaci słabo żółtego oleju.
c) 1 g (3,5 mmoli) (RS)-l-(2-azydo-propylo)-4,5-dihydro-8-metoksy-lH-bebz[g]indazolu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 100 mg tlenku platyny w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 406 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,98 g (75%) fumaranu (RS)-2-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 174-176°C.
Przykład XVI.
a) Roztwór 0,86 g (3,34 mmoli) (RS)-2-(4,5-dihydro-8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ιΙο)- 1-metyloetyloaminy, 0,56 ml (4 mmole) trietyloaminy i 0,56 ml (4 mmole) estru etylowego kwasu trifluorooctowego w 60 ml bezwodnego metanolu miesza się w ciągu 50 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość roztwarza się w 70 ml bezwodnego dioksanu, dodaje 0,8 g (3,5 mmoli) DDQ i gotuje w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/aceton 4:1). Otrzymuje się 0,97 g (82%) (RS)-N-[2-(8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etylo]-trifluoroacetamidu w postaci jasnobrązowej substancji stałej, którą bez dalszego przekrystalizowywania stosuje się w następnej reakcji.
b) Mieszaninę 0,97 g (2,76 mmoli) (RS)-N-[2-(8-metoksy-1 H-benz[g]indazol-1 -ilo)-1 -metylo-etylo]-trifluoroacetamidu, 1 g (17,5 mmoli) wodorotlenku potasu w 3 ml wody i 50 ml metanolu gotuje się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu w próżni pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 9:1). Otrzymuje się 0,62 g (2,43 mmoli) żółtego oleju, który rozpuszcza się w 50 ml eteru dietylowego i mieszając traktuje roztworem 280 mg (2,43 mmoli) kwasu fumarowego w 5 ml bezwodnego metanolu. Miesza się dalej w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 640 mg (74%) fiimaranu (RS) -2-(8-metoksy-lH-benz[g]indazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:0,5) o temperaturze topnienia 196-198°C.
Przykład XVII.
a) Roztwór 1,6 g (7,83 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-l-indanonu, 0,85 g (9,40 mmoli) (S)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 2 godzin z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,73 g (86%) (S)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 1,73 g (6,7 mmoli) (S)-l-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 3,72 ml (26,8 mmli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 1,01 ml (13,4 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 90 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 130 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 70 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 70 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Otrzymany żółtawy osad rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu, zadaje 0,86 g (13,4 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 16 godzin do temperatury 90°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 80 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 80 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany żółty olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 1,76 g (93%) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej.
c) 1,76 g (6,21 mmoli) (R)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 180 mg tlenku platyny w ciągu 17 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 721 mg (6,21 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 2,0 g (86%) fiimaranu (R)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metyloetyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 161°C.
Przykład XVIII.
a) Roztwór 0,5 g (2,45 mmoli) 2-hydroksymetyleno-6-etoksy-l-indanonu, 0,27 g (2,94 mmoli) (R)-1 -hydrazyno-2-propanolu i 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml bezwodnego toluenu ogrzewa się w ciągu 1 godziny z oddzielaczem wody. Po zatężeniu w próżni mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu).
182 480
Otrzymuje się 0,49 g (77%) (R)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu w postaci żółtej substancji stałej, którą bezpośrednio stosuje się w następnej reakcji.
b) Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,49 g (1,9 mmoli) (R)-l-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-propan-2-olu i 1,06 ml (7,6 mmli) trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, 0,29 ml (3,79 mmoli) chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciągu 50 minut w tej temperaturze. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml dichlorometanu, dwukrotnie przemywa porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i połączone fazy wodne ekstrahuje raz 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymany żółty osad rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu, traktuje 0,25 g (3,8 mmoli) azydku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa, mieszając, w ciągu 22 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu roztwór wylewa się do 70 ml połowicznie nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 70 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się raz 50 ml wody i raz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i roztwór zatęża w próżni. Otrzymany brunatny olej oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymuje się 0,53 g (99%) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu w postaci słabo żółtej substancji stałej.
c) 0,53 g (1,87 mmoli) (S)-l-(2-azydo-propylo)-7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazolu rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego etanolu i uwodornia na 55 mg tlenku platyny w ciągu 1,5 godziny. Następnie katalizator odsącza się, przemywa etanolem i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, sączy i mieszając traktuje roztworem 217 mg (1,87 mmoli) kwasu fumarowego w 10 ml metanolu. Miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsącza białe kryształy. Otrzymuje się 0,54 g (77%) fumaranu (S)-2-(7-etoksy-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pirazol-l-ilo)-l-metylo-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 157°C.
Przykład XIX. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
| mg/tabletkę | |
| Substancja czynna | 100 |
| Laktoza sproszkowana | 95 |
| Skrobia kukurydziana biała | 35 |
| Pohwinylopirolidon | 8 |
| Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi | 10 |
| Stearynian magnezu | 2 |
| Waga tabletki | 250 |
Przykład XX. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
| mg/tabletkę | |
| Substancja czynna | 200 |
| Laktoza sproszkowana | 100 |
| Skrobia kukurydziana biała | 64 |
| Poliwinylopirolidon | 12 |
| Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi | 20 |
| Stearynian magnezu | 4 |
| Masa tabletki | 400 |
182 480
Przykład XXI. Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
| mg/kapsułkę | |
| Substancja czynna | 50 |
| Laktoza krystaliczna | 60 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 34 |
| Talk | 5 |
| Stearynian magnezu | 1 |
| Masa wypełnienia kapsułki | 150 |
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się w sposób jednorodny, przesiewa, po czym miesza z talkiem i stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości.
Wzór 1
Wzór 2
Wzór 2α
182 480
| /O . ~TJ H π aL ro / ro / n >L ,/ y o, τι^γΑ o> Γ Γ ><. X) UJ 4>ΟΎ X) ° | | R61 R^ X1 R61 RZ^^I ^rS OH Wzór 2b R^yl R61 yZpvN r2 r1 \-r5 N3 Wzór 2a1 SCHEMAT 1 Te ><x1w0 0 — R2 R1 k^R5 Wzor 5 0H RL/^^OAlkil· ^R1 V n3 Wzór 2a2 |
SCHEM AT 2
182 480
nhcocf3
Wzór 2c1
Wzór 1b Wzór 2c2
SCHEMAT 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe tricykliczne pochodne pirazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
- 2. Związki według zastrz. 1, w którym R5 oznacza grupę metylową.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza grupę metylową albo metoksylową, X oznacza grupę -CH2- albo -C(CH3)2, R1, R3, R4 i R6 oznaczają atomy wodoru.
- 4. Fumaran (RS)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-l -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
- 5. Fumaran (S)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1)·
- 6. Fumaran (S)-2-(4,4,7-trimetylo-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
- 7. Fumaran (S)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-1,4-dihydroindeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
- 8. Fumaran (RS)-2-(7-metoksy-4,4-dimetylo-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]-pirazol-l-ilo) -1-metylo-etyloaminy (1:1).
- 9. Fumaran (RS)-2-(7-etoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy (1:1).
- 10. Fumaran (R)-2-(7-metoksy-1,4-dihydro-indeno[2,1 -c]-pirazol-1 -ilo)-1 -metylo-etyloaminy(l:l).
- 11. Fumaran (RS)-2-(8-metoksy-l-H-benz[g]-indazol-l-ilo)-1-metylo-etyloaminy (1:0,5).
- 12. Środki lecznicze, w szczególności do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia bipolarne, stany lękowe, zakłócenia snu i zakłócenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy i bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo natręctwa myślowe i czynności przymusowe, fobie socjalne lub napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia w zachowaniu, nałogi, otyłość, bulimia, uszkodzenia układu nerwowego wskutek urazu, udar, schorzenia neurodegeneracyjne, zaburzenia sercowonaczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, zawał oraz zaburzenia żółądkowojelitowe, takie jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego, zawierające substancję czynną oraz terapeutycznie obojętny nośnik, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związki o wzorze 1, w którym R* do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowych związków o ogólnym wzorze 1.
- 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R* do R4 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, R5 oznacza niższy rodnik alkilowy, R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę alkoksylową, X oznacza grupę -(CR7R8)n- albo -CH=CH-, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, a n oznacza 1 albo 2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że182 480 związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R6 mająwyżej podane znaczenie, a R91 oznacza grupę azydową przeprowadza się w związek aminowy za pomocą redukcji grupy azydowej w bezwodnym etanolu w obecności tlenku platyny, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH249094 | 1994-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309974A1 PL309974A1 (en) | 1996-02-19 |
| PL182480B1 true PL182480B1 (pl) | 2002-01-31 |
Family
ID=4234975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95309974A PL182480B1 (pl) | 1994-08-12 | 1995-08-10 | Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561150A (pl) |
| EP (1) | EP0700905B1 (pl) |
| JP (1) | JP2755560B2 (pl) |
| KR (1) | KR100385384B1 (pl) |
| CN (1) | CN1056607C (pl) |
| AT (1) | ATE207905T1 (pl) |
| AU (1) | AU691310B2 (pl) |
| BR (1) | BR9503630A (pl) |
| CA (1) | CA2153937C (pl) |
| CO (1) | CO4410331A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289027B6 (pl) |
| DE (1) | DE59509777D1 (pl) |
| DK (1) | DK0700905T3 (pl) |
| ES (1) | ES2164730T3 (pl) |
| FI (1) | FI113264B (pl) |
| HU (1) | HUT72066A (pl) |
| IL (1) | IL114849A (pl) |
| MA (1) | MA23643A1 (pl) |
| MY (1) | MY133619A (pl) |
| NO (1) | NO305026B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ272731A (pl) |
| PE (1) | PE34096A1 (pl) |
| PH (1) | PH31424A (pl) |
| PL (1) | PL182480B1 (pl) |
| PT (1) | PT700905E (pl) |
| RU (1) | RU2152388C1 (pl) |
| TR (1) | TR199500977A2 (pl) |
| TW (1) | TW403738B (pl) |
| UY (1) | UY24016A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA956553B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU727654B2 (en) | 1997-06-13 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic pyrazole derivative |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6960579B1 (en) * | 1998-05-19 | 2005-11-01 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders |
| GB9819019D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
| GB9820767D0 (en) * | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds VIII |
| GB9918965D0 (en) * | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
| GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
| US6291504B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-09-18 | Dupont Pharmaceuticals Company | Acylsemicarbazides and their uses |
| US20040048844A1 (en) * | 1999-10-20 | 2004-03-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| AU784462B2 (en) * | 2000-03-31 | 2006-04-06 | Purdue Research Foundation | Phosphoramidate prodrugs |
| WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
| HUP0303316A2 (hu) | 2000-12-20 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Aril- és amino-aril-szubsztituált szerotoninreceptor agonista és antagonista ligandumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| WO2002098860A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
| MXPA03010807A (es) * | 2001-06-01 | 2004-11-22 | Alcon Inc | Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma. |
| US6884816B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
| US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| TW593302B (en) * | 2001-12-20 | 2004-06-21 | Alcon Inc | Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma |
| MXPA04006184A (es) * | 2001-12-28 | 2004-12-06 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuestos derivados de 1h-pirazolilo, para el uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c. |
| AU2002364035A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
| AU2002367323A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Benzothieno (3,2- |
| BR0314419A (pt) * | 2002-08-30 | 2005-07-19 | Alcon Inc | Compostos de 5-croman-5-il-etilamina substituìdos, seu uso e composição farmacêutica incluindo-o |
| EP1581209A4 (en) * | 2002-12-13 | 2009-03-11 | Alcon Inc | NEW BENZOPYRAN ANALOGUE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF GLAUKOM |
| US7476687B2 (en) * | 2003-11-26 | 2009-01-13 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
| US6989445B2 (en) * | 2003-12-15 | 2006-01-24 | Alcon, Inc. | Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
| US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
| US7129257B1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
| FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2006062839A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
| TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
| WO2007149728A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Alcon Research, Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US392430A (en) * | 1888-11-06 | Tubular lantern | ||
| GB1228792A (pl) * | 1967-07-20 | 1971-04-21 | ||
| BE789948A (fr) * | 1971-10-13 | 1973-04-11 | Sandoz Sa | Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3957816A (en) * | 1973-01-31 | 1976-05-18 | Sandoz, Inc. | Substituted naphtho pyrazoles |
| SU1676453A3 (ru) * | 1987-09-18 | 1991-09-07 | Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.(Фирма) | Способ получени конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей |
-
1995
- 1995-07-10 TW TW084107125A patent/TW403738B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CA CA002153937A patent/CA2153937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-02 US US08/510,153 patent/US5561150A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 ZA ZA956553A patent/ZA956553B/xx unknown
- 1995-08-04 PT PT95112270T patent/PT700905E/pt unknown
- 1995-08-04 HU HU9502310A patent/HUT72066A/hu unknown
- 1995-08-04 EP EP95112270A patent/EP0700905B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DE DE59509777T patent/DE59509777D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 ES ES95112270T patent/ES2164730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DK DK95112270T patent/DK0700905T3/da active
- 1995-08-04 AT AT95112270T patent/ATE207905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 CZ CZ19952013A patent/CZ289027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 IL IL11484995A patent/IL114849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-07 NZ NZ272731A patent/NZ272731A/en unknown
- 1995-08-07 AU AU28382/95A patent/AU691310B2/en not_active Ceased
- 1995-08-08 PE PE1995275579A patent/PE34096A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-08-08 RU RU95113149/04A patent/RU2152388C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 MA MA23984A patent/MA23643A1/fr unknown
- 1995-08-08 TR TR95/00977A patent/TR199500977A2/xx unknown
- 1995-08-09 JP JP7203040A patent/JP2755560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 PH PH51087A patent/PH31424A/en unknown
- 1995-08-10 CO CO95035750A patent/CO4410331A1/es unknown
- 1995-08-10 KR KR1019950024636A patent/KR100385384B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 CN CN95115544A patent/CN1056607C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 PL PL95309974A patent/PL182480B1/pl unknown
- 1995-08-10 MY MYPI95002335A patent/MY133619A/en unknown
- 1995-08-11 UY UY24016A patent/UY24016A1/es unknown
- 1995-08-11 FI FI953827A patent/FI113264B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-11 NO NO953162A patent/NO305026B1/no unknown
- 1995-08-11 BR BR9503630A patent/BR9503630A/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182480B1 (pl) | Nowe tricykliczne pochodne pirazolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| RU2136662C1 (ru) | Производные индола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтический препарат на их основе | |
| RU2128649C1 (ru) | Трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат | |
| US5571833A (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists | |
| JP2978566B2 (ja) | ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド | |
| JPWO1998030548A1 (ja) | ５−ＨＴ▲下２ｃ▼受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| AU698580B2 (en) | Serotonergic tetrahydropyridoindoles | |
| JP2002511097A (ja) | ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法 | |
| PL170330B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL | |
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| JPWO1998056768A1 (ja) | 三環性ピロール若しくはピラゾール誘導体 | |
| HU204816B (en) | Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
| CA1107287A (en) | Antidepressant carbazoles and intermediates thereto | |
| EP1836172B1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| US4343812A (en) | Antidepressant 2-amino-and-2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles, compositions and use | |
| HK1012342B (en) | Tricyclic pyrazole derivatives | |
| JPH11503145A (ja) | ５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物 | |
| PL179511B1 (pl) | Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL | |
| JPH0812650A (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および剤 |