PL182615B1 - Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL182615B1
PL182615B1 PL95310070A PL31007095A PL182615B1 PL 182615 B1 PL182615 B1 PL 182615B1 PL 95310070 A PL95310070 A PL 95310070A PL 31007095 A PL31007095 A PL 31007095A PL 182615 B1 PL182615 B1 PL 182615B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
acid
oxazolidinyl
ala
Prior art date
Application number
PL95310070A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310070A1 (en
Inventor
Horst Juraszyk
Joachim Gante
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL310070A1 publication Critical patent/PL310070A1/xx
Publication of PL182615B1 publication Critical patent/PL182615B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1, w którym R1 oznacza CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, C(=NH)NHOH, C(=NH) NR6R7, CH2 NR6R7. CH2 NHCO-Ph-E, CH2 NHCONH-Ph-E lub D, X oznacza OH, OA, AS, grupe o wzorze 6 lub o wzo- rze 7, przy czym D stanowi grupe o wzorze 8, E oz- nacza -CN, -CSNH2, -C(=NH) SA lub -C(=NH)NH2, Y oznacza CH2 lub C=O, R2 oznacza OH, CCl 3, NR6 R7 lub grupe o wzorze 9, R3 oznacza grupe -(CH2)m -COOR , R4 oznacza grupe -(CH2)p -COOR5 lub -(CH 2)q -O-(CH2)r-COOR5 , AS oznacza rodnik aminokwasu wybrany ze zbioru obejmujacego Ala, ß -Ala, Asp, Gly Tyr, Tyr(OMe), N-fenetylo- Gly, N-benzylo- ß -A la, N-metylo- ß -Ala i N-fene- tylo- ß -Ala, przy czym wolne grupy karboksylowe moga tez byc zaopatrzone we wlasciwie znane, tra- dycyjne grupy zabezpieczajace, kazdy z symboli R5, R6 i R7 niezaleznie od siebie oznacza H lub A, m oznacza liczbe 1 lub 2, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, p oznacza liczbe 0, 1 lub 2, q oznacza liczbe 0 lub 1, r oznacza liczbe 1 lub 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, a Ph oznacza fenylen, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub solwaty. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego, fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych nowych związków oraz sposób ich wytwarzania. Te nowe związki i ich sole są substancjami antagonistyczymi wobec receptorów adhezji.
Te nowe pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego w wolnej postaci lub w postaci swych soli i solwatów są objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, C(=NH)NHOH, C(=NH)NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCONHPh-E lub D, X oznacza OH, OA, AS, grupę o wzorze 6 lub o wzorze 7, przy czym D stanowi grupę o wzorze 8, E oznacza -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA lub -C(=NH)NH2, Y oznacza CH2 lub C=O, R2 oznacza OH, CC13, NR6R7 lub grupę o wzorze 9, R3 oznacza grupę -(CH2)m-COOR5, R4 oznacza grupę -(CH2)p-COOR5 lub -(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5, AS oznacza rodnik aminokwasu wybrany źe zbioru obejmującego Ala, β-Ala, Asp, Gly, Tyr, Tyr(OMe), N-fenetylo-Gly, N-benzylo-P-Ala, N-metylo-P-Ala i N-fenetylo-P-Ala, przy czym wolne grupy karboksylowe mogą też być zaopatrzone we właściwie znane, tradycyjne grupy zabezpieczające, każdy z symboli R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza H lub A, m oznacza liczbę 1 lub 2, n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2,m q oznacza liczbę 0 lub 1, r oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenylen.
Związki o podobnym profilu działania są znane z opisu EP-A1-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Osiąga się ten cel za pomocą rozwiązania według wynalazku. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują obok dobrej tolerancji cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytów (glikoproteina Ilb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i przeto mogą być stosowane do leczenia zakrzepie, udaru mózgowego, zawałów serca, stanów zapalnych i stwardnienia tętnic. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Ponadto związki te nadają się do profilaktyki i do leczenia schorzeń osteolitycznych, zwłaszcza osteoporozy i restenozy po chirurgii plastycznej naczyń. Związki te wykazują jeszcze właściwości przeciwangiogenetyczne.
Poza tym związki te wykazują działanie przeciwmikrobowe i mogą być stosowane w przypadku leczeń i operacji, w których musi być wyeliminowane porażenie mikrobami.
182 615
Właściwości tych związków można stwierdzić metodami omówionymi w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibtynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Bom'a (Naturę 4832, 927-929, 1962). Zahamowanie wzajemnych oddziaływań receptorów integryny^ z odpowiednimi ligandami można stwierdzić metodą J.W. Smith'a i współpracowników, opisaną w J. Biol. Chem. 265, strony 12267-12271 (1990).
Szczególnie korzystnymi nowymi substancjami czynnymi są:
kwas 2-[l-(3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo)-piperydynyl-4-oksy]-octowy;
kwas (2R)-2- [3 -(4-amidynofeny lo)-2-ketooksazolidynylo-5 -karbony loamino] -bursztynowy ; kwas 3 - [3 -(4-amidynofeny lo)-2-ketooksazolidy ny lo-5 -karbony loamino] -propionowy;
l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-4 III-rz.-butylowy;
(2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynian dwu-III-rz.-butylowy;
l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksazolidynylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5]-piperydynokarboksylan-4 ΙΙΙ-rz.-butylowy;
kwas 3-[4-(amino-(hydroksyloimino)-metylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5;
kwas (2R)-2- [3 -(4-cyj anofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino] -3 -fenylopropionowy; lub kwas 3-[3-(4-(5-keto-1,2,4-oksazolidynylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionowy.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz soli i sol watów tych związków polega według wynalazku na tym, że:
a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że:
b) związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza Cl, Br, OA, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH bądź łatwo ulęgają nukleofilowemu podstawieniu grupę ewakuowaną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X' oznacza AS, grupę o wzorze 6 lub o wzorze 7, przy czym Y, R3, R4 i n mają wyżej podane znaczenie, albo że:
c) rodnik X przekształca się w inny rodnik X drogą, na której:
- zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1, i/albo że: d) związek o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
W celu otrzymania związku o wzorze 1 można też związek o wzorze 4, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenia, poddawać reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego i/lub związek o wzorze 5 poddawać reakcji z 2 równoważnikami reaktywnej pochodnej kwasu węglowego i następnie poddawać utlenianiu.
Poprzednio i następnie wyszczególnione skróty rodników aminokwasów stanowią rodniki następujących aminokwasów:
Ala alanina
β-Ala β-alanina
Arg arginina
Asn asparagina
Asp kwas asparaginowy
Asp(OBut) β-butylowy ester kwasu asparaginowego
Gin glutamina
Glu kwas glutaminowy
Gly glicyna
182 615
Leu leucyna
Lys lizyna
Om omityna
Phe fenyloalanina
Pro prolina
Sar sarkozyna (N-metyloglicyna)
Ser seryna
Thr treonina
Tyr tyrozyna
Tyr (Orne) kwas 2-amino-3 -p-metoksy fenylopropionowy
Val walina.
Dalsze skróty oznaczają, co następuje:
BOC III-rz.-butoksykarbonyl
CBZ benzyloksykarbonyl
DCCI dwucykloheksylokarbodwuimid
DMF dwumetyloformamid
EDCI chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dwumety loaminopropylo)-
-karbodwuimidu
Et etyl
Me metyl
Orne ester metylowy
Oet ester etylowy
TFA kwas trójfluorooctowy.
Poprzednio i następnie symbole R1 i X mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Jeżeli związek o wzorze 1 wykazuje centrum chiralności, to może on występować w kilku odmianach enancjomeryęznych. Wszystkie te odmiany i ich mieszaniny, zwłaszcza racematy, są objęte wynalazkiem.
W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1-6 atomów węgla, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2- lub 3-metylopentyl.
Symbolem X jest korzystnie grupa -OH, -OCH3 -O-CH2-CH3, 4-karboksypiperydynowa, 4-karboksyalkilopiperydynowa, 4-karboksyalkoksypiperydynowa oraz odpowiednie grupy estrów alkilowych wspomnianych rodników, grupa 4-alkoksykarbonylopiperydynowa, 4-karboksymetylopiperydynowa, 4-karboksyetylopiperydynowa, albo jest szczególnie korzystnie rodnik aminokwasu. Jeżeli X oznacza rodnik aminokwasu, to są nim szczególnie korzystnie: Ala, β-Ala, Gly oraz Arg, Phe, N-fenetyloglicyna, N-fenetylo-fyalanina lub Sar.
Rodnik aminokwasu z końcowym atomem-C może przy tym być również połączony z tradycyjną grupą zabezpieczającą. W szczególności wchodzi w rachubę estryfikacja.
Symbol R1 stanowi korzystnie grupę -C(=NH)-NH2, -CH2-NH2,
-CH2-NH-CO-Ph-C(=NH)-NH2 lub CN. Nadto R1 nadzwyczaj korzystnie oznacza grupę -C(=NH)-SA, -CSNH2, -C(=NH)-NHOH lub grupę o wzorze 8.
Spośród związków o wzorze 1 korzystnymi są te związki, w których co najmniej jeden z omówionych rodników, grup i/lub parametrów ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych.
Objęte wynalazkiem są poza tym wszystkie te związki, które dysponują grupą-NH2, przy czym jednak ta grupa-NH2 zaopatrzona jest we właściwie znaną grupę zabezpieczającą.
Związki o wzorze 1 a także substraty dla ich wytwarzania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (Np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto J. March, Adv. Org. Chem., 3-rd Ed. (1985) J. Wiley & Sons, Inc.), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji.
182 615
Można przy tym wykorzystać też właściwie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowanych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takimi grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl sąm.in. ΙΙΙ-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3,
182 615 przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystne rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, estry, takie jak tetrahydrofiiran (THF) lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HC1 w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-20°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.
Nadto można np. hydrogenolityczne przekształcenie grupy l,2,4-oksadiazolinon-5-yl-3-owej bądź 5-alkilo-l,2,4-oksadiazolil-3-owej w grupę amidynową przeprowadzać drogą katalitycznego uwodornienia.
Związki o wzorze 1 można też korzystnie otrzymywać drogą reakcji oksazolidynonów o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Można przy tym celowo posługiwać się znanymi metodami podstawienia nukleofilowego i/lub N-alkilowania amin bądź reakcjami tworzenia amidu.
Grupa ewakuowana L we wzorze 2 oznacza korzystnie Cl, Br lub grupę-OH bądź grupę z niej się wywodzącą, taką jak grupa trójfluorometanosulfonyloksylowa, toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa.
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 0-120°C. Dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy, może sprzyjać przebiegowi reakcji.
182 615
Substraty o wzorze 2 są z reguły znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków. Dla przykładu ich wytwarzania jest opisane w DE 37 23 797 (EP 300272). Można je wytwarzać np. na drodze reakcji odpowiednio podstawionej aniliny z chlorkiem allilu, następnego przekształcenia wiązania podwójnego w diol, reakcji z reaktywną pochodną kwasu węglowego, taką jak fosgen, Ν,Ν-karbonylodwuimidazol, węglan dwualkilowy lub dwufosgen, utleniania tego produktu do kwasu oksazolidynonokarboksylowego-5 i ewentualnie dalszego zaktywowania przez przeprowadzenie grupy kwasowej w pochodną.
W związku o wzorze 2 możliwe jest też przekształcenie rodnika L w inny rodnik L np. na drodze polegającej na tym, że grupę-OH (Y=OH) poddaje się reakcji z SOC12, SOBr2, chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem p-toluenosulfonylu.
Związki o wzorze 3 z reguły są znane i dostępne w handlu.
Reakcję oksazolidynonów o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego rozpuszczalnika obojętnego w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia tego rozpuszczalnika. Reakcję prowadzi się w ciągu od 10 minut do 24 godzin, korzystnie w ciągu 2-10 godzin.
Jako rozpuszczalniki szczególnie nadają się też alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol lub ΙΙΙ-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter dwuizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie odpowiedni jest N-metylopirolidon.
Pochodne, wykazujące pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe, celowo poddaje się reakcji w postaci zabezpieczonej. Jako grupy zabezpieczające wchodzą w rachubę takie grupy wspomniane poprzednio.
Ponadto możliwe jest otrzymywanie związku o wzorze 1 na drodze przekształcenia rodnika X w inny rodnik X. Przykładowo można wolną grupę kwasową (X=OH) zestryfikować (X=OA) lub poprzez wiązanie peptydowe połączyć z aminokwasem lub z dwupeptydem. Poza tym można też np. przekształcić kwas w amid.
W szczególności można grupy cyjanowe redukować do grup aminometylowych albo przekształcać w grupy amidynowe, można usuwać hydrogenolitycznie grupy benzylowe, przeprowadzać grupy aminometylowe w grupy guanidynometylowe albo przeprowadzać grupy nitrylowe w grupy tiokarbamoilowe.
Redukcja grup cyjanowych do grup aminometylowych celowo zachodzi na drodze katalitycznego uwodornienia, np. na niklu Raneya, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C, pod ciśnieniem 0,1-20 MPa, korzystnie pod ciśnieniem normalnym, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. niższego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, celowo w obecności amoniaku. Jeśli postępowanie prowadzi się w temperaturze około 20°C i pod ciśnieniem około 0,1 MPa, to pozostają utrzymane grupy estru benzylowego lub grupy N-benzylowe, obecne w substracie. Jeżeli trzeba hydrogenolitycznie rozszczepić te grupy, to celowo stosuje się katalizator z metalu szlachetnego, korzystnie katalizator palladowy na nośniku węglowym, przy czym do roztworu można dodawać kwas, taki jak kwas octowy, oraz także wodę.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy
182 615 fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jednolub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek, sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w ich sole sodowe, potasowe lub wapniowe.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub wiele centrów chóralnych i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery.
Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosulfonowy.
Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny, wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaj e się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które sąjuż optycznie czynne.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego ) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można tez liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne,
182 615 substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza w zakresie 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od naróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperamenty podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. O ile podaje się masy cząsteczkowe, to wartości tradycyjnej spektroskopii masowej nazywa się „M”, a wartości z „bombardowania szybkimi atomami”, czyli tzw. wartości-FAB, nazywa się „M + 1”. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do roztworu 3,6 g dwuwodzianu dwuwodorofosforanu sodowego, 3,9 g metanadjodanu sodowego i 36 mg RuC13 w układzie 23 ml wody/2,3 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 16°C roztwór 1 g 4-(2-keto-5-hydroksymetylooksazolidynylo-3)-benzonitrylu [otrzymanego według opisu EP 300272] w 12 ml acetonitrylu. Tę mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, sączy i poddaje zwykłej obróbce. Po zatężeniu do sucha pod próżnią otrzymuje się kwas 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowy o tt. 204°C.
Przykład II. 27,9 g kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu I] i 26,4 g chlorku hydroksyloamoniowego ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 5 godzin w mieszaninie 750 ml metanolu i 30 ml wody w obecności 53,4 g węglanu sodowego. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa metanolem i suszy. Po traktowaniu kwasem solnym otrzymuje się chlorowodorek kwasu 3-[4-(amino-(hydroksyloimino)-metylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 o tt. 205-208°C.
Przykład III. 13,9 g kwasu 3-[4-(amino-(hydroksyloimino)-metylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu II] rozpuszcza się w 210 ml kwasu octowego lodowatego, do całości dodaje się 11,3 g chloromrówczanu trójchlorometylowego i ogrzewa w stanie wrzenia w ciągu 3 godzin. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się kwas 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 250-253°C.
Przykład IV. Do roztworu 2,91 g kwasu 3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu III], 2,77 g piperydynokarboksylanu-4 III-rz.-butylowego, 2,02 g 1-hydroksybenzotriazolu i 2,86 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodwuimidu w 20 ml DMF dodaje się 3,03 g N-metylomorfoliny i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie intensywnie mieszając do całości kroplami dodaje się 200 ml wody, oddziela się powstały osad krystaliczny, rozprowadza go w 90 ml dwuchlorometanu i suszy nad Na2SO4. Roztwór zatęża się pod próżnią, otrzymany olej rozciera się z eterem etylowym i otrzymuje się l-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo}-piperydynokarboksylan-4 III-rz.-butylowy o tt. 171-175°C.
182 615
Analogicznie na drodze reakcji kwasu 3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5:
z 2-(piperydynylo-4)-octanem etylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylokarbonylo]-piperydynylo-4}-octan etylowy o tt. 178-181°C;
z 2-(piperydynyl-4-oksy)-octanem ΙΙΙ-rz.-butylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylokarbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 180-181 °C;
z 2-(piperydynyl-3-oksy)-octanem ΙΙΙ-rz.-butylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylokarbonylo]-piperydynyl-3-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 92-95°C;
z 2-(2-ketopiperazyno-4)-octanem ΙΙΙ-rz.-butylowym otrzymuje się 2-{4-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylokarbonylo]-2-ketopiperazyno}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 155-157°C;
z (2R)-2-aminopropionianem ΙΙΙ-rz.-butylowym (H-Ala-OBut) otrzymuje się (2R)-2- {3 - [4-(5 -keto-1,2,4-oksadiazoliny lo-3)-fenylo] -2-ketooksazolidyny lo-5 -karbony loamino}-propionian ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 105-107°C;
z (2R)-2-aminopropionianem metylowym (H-Ala-OMe) otrzymuje się (2R)-2-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionian metylowy o tt. 199-201°C;
z (2R)-2-aminobursztynianem dwu-III-rz.-butylowym (H-Asp(OBut)-OBut) otrzymuje się (2R)-2-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-bursztynian dwu-IIl-rz.-butylowy o tt. 175-176°C;
z 3-aminopropionianem ΙΙΙ-rz.-butylowym (H-PAla-OBut) otrzymuje się 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionian ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 143-146°C;
z 3-aminopropionianem metylowym (H-pAla-OMe) otrzymuje się 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionian metylowy o tt. 230-232°C;
z 2-piperazynooctanem benzylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4]-octan benzylowy o tt. 165-170°C;
z 2-piperazynopropionianem benzylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4]-propionian benzylowy o tt. 150-153°C;
Przykład V. 1,37 g l-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo}-piperydynokarboksylanu-4 ΙΙΙ-rz.-butylowego rozpuszcza się w 50 ml metanolu i uwodornia na niklu Raneya. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża pod próżnią. Otrzymany produkt traktuje się na ciepło za pomocą 20 ml octanu etylowego i produkt ten po ochłodzeniu odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1 -[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-4 Ill-rz.-butylowy o tt. 160°C.
Analogicznie drogą redukcyjnego rozszczepienia grupy 5-keto-l,2,4-oksadiazolinowej: z 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynylo-4}-octanu etylowego otrzymuje się 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynylo-4}-octan etylowy o tt. 210-211°C;
z 2-{l-[3-(4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 100°Ć;
182 615 z 2- {1 - [3 -(4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3 -)-fenylo)-2-ketooksazolidyny lo- 5 -karbony lo]-pipery dyny 1-3-oksy}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-3-oksy}-octan III-rz.-butylowy o tt. 139-144°C; .
z 2- {4-[3-(4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-2-ketopiperazyno}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się 2-{4-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo-2-ketopiperazyno}-octan III-rz.-butylowy o tt. 165-167°C;
z (2R)-2-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionianu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionian III-rz.-butylowy. o tt. 173-175°C;
z (2R)-2-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionianu metylowego otrzymuje się octan (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionianu metylowego o tt. 190-192°C;
z (2R)-2- {3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-bursztynianu dwu-III-rz.-butylowego otrzymuje się octan (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynianu dwu-III-rz.-butylowego o tt. 242°C;
z 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionianu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się 3-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionian III-rz.-butylowy o tt. 164-167°C;
z 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionianu metylowego otrzymuje się octan 3-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionianu metylowego o tt. 207-209°C.
Przykład VI. 0,41 g l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo}-piperydynokarboksylanu-4 ΙΙΙ-rz.-butyl owego miesza się w 40 ml eterowego roztworu-HCl w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa za pomocą 20 ml eteru. Następnie produkt ten traktuje się za pomocą 5 ml acetonitrylu w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C, po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa niewielką ilością acetonitrylu. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo}-piperydynokarboksylowego-4 o tt. 184°C (z rozkładem).
Analogicznie drogą zmydlania odpowiedniego estru:
z 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-pipedrydynyl-4-oksy}-octowego o tt. 170-175°C (z rozkładem);
z 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]piperydynyl-3-oksy}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-3-oksy}-octowego o tt. 127-129°C;
z 2-{4-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-2-ketopiperazyno}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu 2-{4-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-2-ketopiperazyno}-octowego o tt. 63-70°C;
z (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionianu ΙΙΙ-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionowego o tt. 190-194°C;
z (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynianu dwu-III-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynowego o tt. 308-310°C (z rozkładem);
z 3-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionianuin-rz.-butylowego otrzymuje się chlorowodorek kwasu 3-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionowego o tt. 243-244°C (z rozkładem).
182 615
Przykład VII. 1,0 g 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octanu benzylowego katalitycznie uwodornia się w mieszaninie 100 ml metanolu i 50 ml DMF na katalizatorze Pd/węgiel aż do ustania wchłaniania wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i poddaje zwykłej obróbce. Po rozcieraniu surowego produktu z eterem etylowym i po suszeniu otrzymuje się kwas 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octowy o tt. 220-225°C (z rozkładem).
Analogicznie:
z 3-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5- karbonylo]-piperazynylo-4}-propionianu benzylowego otrzymuje się kwas 3-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-propionowy o tt. 255-258°C (z rozkładem).
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu IV na drodze reakcji III-rz.-butylowego estru fenyloalaniny i kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu I] wytwarza się (2R)-2-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionian ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 72°C.
Analogicznie na drodze reakcji kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5:
z piperydynokarboksylanem benzylowym otrzymuje się l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidyno-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-4 benzylowy o FAB (M+l) = 434;
z 2-(4-piperydynyloksy)-octanem III-rz.-butylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 126-127°C.
Przykład IX. 2,3 g chlorku kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [o tt. 148-150°C; otrzymanego z kwasu drogą reakcji z chlorkiem oksalilu] w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji z równoważnikiem chlorowodorku 1 -piperazyny looctanu benzylowego w 100 ml dwuchlorometanu w obecności 5 ml trój etyloaminy. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 2-{l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octan benzylowy o tt. 131-132°C.
Przykład X. 2,6 g (2R)-2-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego [otrzymanego według przykładu VIII] rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalnikowej, składającej się z 30 ml pirydyny i 5 ml trójetyloaminy, i w warunkach chłodzenia w lodzie miesza się w ciągu 1,5 godziny, przy czym podczas tej fazy nieprzerwanie wprowadza się gazowy-H2S. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu i po zwykłej obróbce otrzymuje się (2R)-2-[3-tiokarbamoilo-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionian ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 185-186°C.
Analogicznie:
z l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego otrzymuje się l-[3-(4-tiokarbamoilo-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]piperydynokarboksylan-5 benzylowy o tt. 167-169°C;
z 2-{l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octanu III-rz.-butylowego otrzymuje się 2-{l-[3-(4-tiokarbamoilo-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy} -octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 190-191°C.
Przykład XI. 0,92 g (2R)-2-[3-(4-tiokarbamoilo-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego [otrzymanego według przykładu X] rozpuszcza się w 15 ml acetonu i zadaje za pomocą 1,75 ml jodku metylu. Roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się j odo wodorek (2R)-2-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego o tt. 140°C.
Analogicznie:
z l-[3-(4-tiokarbamoilo-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego otrzymuje się jodowodorek l-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-4 o tt. 86-91 °C;
182 615 z 2- {1 -[3-(4-tiokarbamoilo-fenylo)-2-kektooksazolidynylo-5-karbonylo]-pipery dyny 1-4-oksy}-octanu III-rz.-butylowego otrzymuje się 2-{l-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 157°C.
Przykład XII. 0,45 g (2R)-2-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego [otrzymanego według przykładu XI] przeprowadza się w stan zawiesiny w 5 nil metanolu, dodaje się 0,47 g octanu amonowego i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zadaje się porcją 10 ml eteru etylowego i oddziela się powstały osad. Po odparowaniu i po zwykłej obróbce oraz po traktowaniu kwasem octowym lodowatym otrzymuje się octan (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego o tt. 191-192°C.
Analogicznie:
z l-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego otrzymuje się octan l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego o tt. 197-199°C;
z 2-{l-[3-(4-imino-(metylotio)-metylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octanu ΙΙΙ-rz.-butylowego Ootrzymuje się octan 2-{l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octanu III-rz.-butylowego o tt. 127-126°C.
Przykład XIII. 0,25 g (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego [otrzymywanego według przykładu XII] miesza się w 10 ml kwasu trójflurooctowego w temperaturze pokojowej aż do całkowitej hydrolizy. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość przemywa się kilkakrotnie toluenem Po obróbce za pomocą octanu etylowego otrzymuje się trójfluorooctan kwasu (2R)-2-[3-(4-amidofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionowego o FAB (M+l) = 397.
Przykład XIV. 23,2 g kwasu 3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu I] razem z 33,0 g dwukarboksylanu dwu-III-rz.-butylowego w 1000 ml metanolu i 110 ml In ługu sodowego uwodornia się na katalizatorze Pd/węgiel aż do ustania wchłaniania wodoru. Następnie roztwór zatęża się pod próżnią. Po zwykłej obróbce otrzymuje się kwas 3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 ott. 166°C.
Przykład XV. Analogicznie do przykładu IV na drodze reakcji 3-(1-piperazyny lo)-propionianu benyzlowego i kwasu 3-(4-IH-iz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 otrzymuje się 3-{l-[3-(4-in-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-propionian benzylowy o tt. 128-130°C.
Analogicznie na drodze reakcji kwasu 3-(4-III-rz.-butoksykarbopnyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-4:
z 2-(piperydynyl-4-oksy)-octanem ΠΙ-rz.-butylowy otrzymuje się 2-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octan ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 115-119°C;
z 2-(piperazynylo-4-octanem benzylowym otrzymuje się 2-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octan benzylowy o tt. 121°C; z piperydynokarboksylanem-4 III-rz.-butylowym otrzymuje się l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-4 ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 63,5°C;
z (2R)-2-amino-3-fenylopropionianem IH-iz.-butylowym otrzymuje się (2R)-2-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-3-fenylopropionian ΙΙΙ-rz.-butylowy o tt. 68-69°C.
Przykład XVI. 1,5 g 3-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperyzynylo-4}-propionianu benzylowego uwodornia się w 50 ml DMF na 5%-owym katalizatorze Pd/węgiel. Po zwykłej obróbce rozpuszcza się surowy produkt
182 615 w mieszaninie rozpuszczalnikowej, stanowiącej układ dwuchlorometan/, etanol/kwas octowy lodowaty (70:30:2) i chromatografuje się na żelu krzemionkowym. Po roztarciu produktu z eterem otrzymuje się kwas 3-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-propionowy o tt. 76-78°C.
Przykład XVII. 0,53 g 2-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy} -octanu III-rz.-butylowego miesza się w 10 ml kwasu trój fluoroocto wego w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce surowy produkt rozciera się z eterem i suszy. Otrzymuje się trójfluorooctan kwasu 2-{l-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksyzolidynylo-5-karbonylo]-piperydynyl-4-oksy}-octowego o FAB (M+l) = 378.
Analogicznie:
z (2R)-2- [3 -(4-III-rz. -butoksykarbony loaminomety lofeny lo)-2-ketooksazolidy ny lo-5 karbonylo]-3-fenylopropionianu III-rz.-butylowego otrzymuje się trójfluorooctan kwasu (2R)-2-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo-3-fenylopropionowego o tt. 178-185°C.
Przykład XVIII. 0,5 g l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 III-rz.-butylowego miesza się w 10 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pokojowej. Roztwór zatęża się pod próżnią. Produkt surowy następnie traktuje się eterowym roztworem kwasu solnego, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu l-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylowego-4 o tt. 256-258°C (z rozkładem).
Przykład XIX. 0,43 g octanu kwasu 3-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-propionowego miesza się w 30 ml eterowego roztworu-HCl w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym.ciśnieniem, przemywa niewielką ilością eteru i suszy. Otrzymuje się dwuchlorowodorek kwasu 3-{l-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazyny lo-4}-propiono wego o tt. 184-186°C.
Przykład XX. 0,74 g 2-{l-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminomety lofeny lo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperyzynylo-4}-octanu benzylowego miesza się w 30 ml roztworu-HCl w octanie etylowym w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością octanu etylowego i suszy. Otrzymuje się dwuchlorowodorek 2-{ 1 -[3-(4-aminomety lofeny lo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octanu benzylowego o tt. 224-226°C.
Przykład XXI. 0,6 g dwuchlorowodorku 2-{l-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4}-octanu benzylowego uwodornia się w mieszaninie 30 ml metanolu, 5 ml wody i 5 ml kwasu octowego lodowatego na katalizatorze Pd/węgiel. Mieszaninę reakcyjną sączy się i zatęża pod próżnią. Po roztarciu surowego produktu z octanem etylowym otrzymuje się dwuchlorowodorek kwasu 2-{l-[3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperazynylo-4)-octowego o tt. 91°C (z rozkładem).
Przykład XXII. Z 5,4 g kwasu 3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 sporządza się zawiesinę w 70 ml THF. Mieszając do całości wkrapla się 35 ml In NaOH, po czym wkrapla się roztwór 6,6 g chlorku 4-cyjanobenzoilu w 60 ml THF. Odczyn pH tego roztworu dodatkiem In NaOH nastawia się na wartość 9-10,5. Po zaszłej reakcji zakwasza się za pomocą 2n HC1 do wartości pH = 1. Rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą. Otrzymuje się kwas 3-[4-(4-cyjanobenzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 234°C.
Przykład ΧΧΙΠ. Analogicznie do przykładu X na drodze reakcji kwasu 3-[4-(4-cyjanobenzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 z siarkowodorem otrzymuje się kwas 3-[4-(4-tiokarbamoilobenzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 105-110°C.
182 615
Przykład XXIV. Analogicznie do przykładu XI na drodze reakcji kwasu 3-[4-(4-tiokarbamoilo-benzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 z jodkiem metylu otrzymuje się jodowodorek kwasu 3-[4-(4-imino-(metylotio)-metylo-benzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 o tt. 209°C.
Przykład XXV. Analogicznie do przykładu XII na drodze reakcji kwasu 3-[4-(4-imino-(metylotio)-metylobenzamido-metylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 z octanem amonowym otrzymuje się octan kwasu 3-[4-(4-amidynobenzamidometylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 o tt. 294°C.
Przykład XXVI. 3,36 g kwasu 3-(4-III-rz.-butoksykarbonyloaminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu XIV; o tt. 166°C] miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej w mieszaninie 30 ml eteru i 30 ml dioksanu, którą uprzednio nasycono gazowym-HCl. Następnie osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem. Otrzymuje się kwas 3-(4-aminometylofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 211-212°C.
Przykład XXVII. 0,26 g kwasu 3-[4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu II] ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin w mieszaninie 10 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml bezwodnika octowego. Roztwór reakcyjny zatęża się pod próżnią pozostałość zaś krystalizuje się z eteru etylowego. Otrzymuje się kwas 3-[4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 215-218°C.
Przykład XXVIII. 1,06 g kwasu 3-[4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu II] i 1,47 g chlorku chloroacetylu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin w 20 ml kwasu octowego lodowatego. Roztwór reakcyjny zatęża się pod próżnią a pozostałość krystalizuje się z eteru etylowego. Otrzymuje się kwas 3-[4-(5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 ott. 178-181 °C.
Przykład XXIX. 1,32 g kwasu 3-[4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynoksrboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu II] i 4,44 g N-(chlorokarbonylometylo)-ftalimidu ogrzewa się w stanie wrzenia w 20 ml kwasu octowego lodowatego w ciągu 2 godzin. Roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury pokojowej, a osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i kwasem octowym lodowatym i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się kwas 3-[4-(5-ftalimidometylo-l,2,4-oksadiazolilo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5 o tt. 130-135°C.
Przykład XXX. 15 g kwasu 3-(4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 [otrzymanego według przykładu II] w 370 ml kwasu octowego lodowatego wobec dodatku 13 ml bezwodnika octowego uwodornia się na katalizatorze Pd/węgiel aż do ustania wchłaniania wodoru. Katalizator odsącza się, przesącz zaś odrzuca się. Następnie stałą pozostałość traktuje się za pomocą 100 ml In roztworu-HCl oraz 200 ml stężonego roztworu-HCl i sączy. Przesącz w kwasie solnym zatęża się pod próżnią a wytrącającą się krystaliczną pozostałość odsącza się. Po przemyciu niewielką ilością wody i po suszeniu otrzymuje się chlorowodorek kwasu 3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynokarboksylowego-5 o tt. 253-254°C.
Przykład XXXI. 0,87 g l-[3-(4-cyjanofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego [otrzymanego według przykładu VIII], 0,43 g chlorku hydroksyloamoniowego i 0,89 g węglanu sodowego ogrzewa się w stanie wrzenia w 12,5 ml metanolu wobec dodatku 0,5 ml wody w ciągu 3 godzin. Następnie roztwór reakcyjny poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się mieszaninę l-{3-[4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo}-piperydynokarboksylanu-4 benzylowego o FAB (M+l) = 467 i l-{3-[4-amino-(hydroksyimino)-metylofenylo]-2-ketooksazolidynylo-5karbonylo}-piperydynokarboksylanu-4 metylowego o FAB (M+l) = 391. Rozdzielenie tych obu substancji następuje za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; dwuchlorometan/metanol 93:7).
182 615
Przykład XXXII. 1,12 g 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino}-propionianu metylowego [otrzymanego według przykładu IV] miesza się w 13,5 ml wody i 30 ml metanolu wobec dodatku 1,35 g węglanu potasowego w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny następnie poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się kwas 3-{3-[4-(5-keto-l,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2-ketooksazolidynylo-karbonyloamino}opropionowy ott. 221-223°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład XXXIII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH = 6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład XXXIV. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XXXV. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH = 6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XXXVI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XXXVII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynian magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XXXVIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XXXVII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powlokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XXXIX. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XL. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
182 615
Wzór 5 Wzór 6
Wzór 8
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, C(=NH)NHOH, C(=NH) NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCONH-Ph-E lub D, X oznacza OH, O A, AS, grupę o wzorze 6 lub o wzorze 7, przy czym D stanowi grupę o wzorze 8, E oznacza -CN, -CSNH2, -C(=NH) SA lub -C(=NH)NH2, Y oznacza CH2 lub C=O, R2 oznacza OH, CC13, NR6R7 lub grupę o wzorze 9, R3 oznacza grupę -(CH2)m-COOR5, R4 oznacza grupę -(CH2)p-COOR5 lub -(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5, AS oznacza rodnik aminokwasu wybrany ze zbioru obejmującego Ala, β-Ala, Asp, Gly Tyr, Tyr(OMe), N-fenetylo-Gly, N-benzylo-fyAla, N-metyΙο-β-Ala i N-fenetylo-p-Ala, przy czym wolne grupy karboksylowe mogą też być zaopatrzone we właściwie znane, tradycyjne grupy zabezpieczające, każdy z symboli Rs, R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza H lub A, m oznacza liczbę 1 lub 2, n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1, r oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenylen, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub solwaty.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, którymi są enancjomery lub diastereoizomery związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest (a) kwas 2-[l-(3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo)-piperydynyl-4-oksy]-octowy;
    (b) kwas (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynowy;
    (c) kwas 3-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionowy;
    (d) l-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonylo]-piperydynokarboksylan-
    -4 III-rz.-butylowy;
    (e) (2R)-2-[3-(4-amidynofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-bursztynian dwu-III-rz.-butylowy;
    (f) 1 -[3-(4-(5-keto-l ,2,4-oksazolidynylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5]-
    -piperydynokarboksylan-4 III-rz.-butylowy;
    (g) kwas 3-[4-(amino-(hydroksyloimino)-metylo)-fenylo]-2-ketooksazolidynokarboksylowy-5;
    (h) kwas (2R)-2- [3 -(4-cyj anofenylo)-2-ketooksazolidynylo-5 -karbonyloamino] -
    -3-fenylopropionowy; lub (i) kwas 3-[3-(4-(5-keto-l ,2,4-oksazolidynylo-3)-fenylo)-2-ketooksazolidynylo-5-karbonyloamino]-propionowy.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza CN, CSNR6R7, C(=NH)SA, C(=NH)NHOH, C(=NH)NR6R7, CH2NR6R7, CH2NHCO-Ph-E, CH2NHCONH-Ph-E lub D, X oznacza OH, OA, AS, grupę o wzorze 6 lub o wzorze 7, przy czym D stanowi grupę o wzorze 8, E oznacza -CN, -CSNH2, -C(=NH)SA lub -C(=NH)NH2, Y oznacza CH2 lub C=O, R2 oznacza OH, CC13, NR6R7 lub grupę o wzorze 9, R3 oznacza grupę -(CH2)m-COOR5, R4 oznacza grupę -(CH2)p-COOR5 lub -(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5, AS oznacza rodnik aminokwasu wybrany ze zbioru obejmującego Ala, β-Ala, Asp, Gly, Tyr, Tyr(OMe), N-fenetylo-Gly, N-benzylo-p-Ala, N-metylo-P-ala i N-fenetylo-p-Ala, przy czym wolne grupy karboksylowe mogą też być zaopatrzone we właściwie znane, tradycyjne grupy zabezpieczające, każdy z symboli R5, R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza H lub A, m oznacza liczbę 1 lub 2, n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, q oznacza liczbę 0 lub 1, r oznacza liczbę 1 lub 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenylen, oraz ich soli, znamienny tym, że:
    182 615
    a) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania jej środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, albo że:
    b) związek o wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza Cl, Br, OA, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH bądź łatwo ulegającą nukleofilowemu podstawieniu grupę ewakuowaną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X' oznacza AS, grupę o wzorze 6 lub o wzorze 7, przy czym Y, R3, R4 i n mają wyżej podane znaczenie, albo że:
    c) rodnik X przekształca się w inny rodnik X drogą, na której:
    - zmydla się ester o wzorze 1 lub estryfikuje się kwas karboksylowy o wzorze 1, i/albo że: d) związek o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
    * * *
PL95310070A 1994-08-19 1995-08-18 Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego i sposób ich wytwarzania PL182615B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4429461A DE4429461A1 (de) 1994-08-19 1994-08-19 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310070A1 PL310070A1 (en) 1996-03-04
PL182615B1 true PL182615B1 (pl) 2002-02-28

Family

ID=6526098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310070A PL182615B1 (pl) 1994-08-19 1995-08-18 Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego i sposób ich wytwarzania

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5614535A (pl)
EP (1) EP0697408B1 (pl)
JP (1) JP3810833B2 (pl)
KR (1) KR100365870B1 (pl)
CN (1) CN1204889C (pl)
AT (1) ATE212339T1 (pl)
AU (1) AU698412B2 (pl)
CA (1) CA2156360C (pl)
CZ (1) CZ290984B6 (pl)
DE (2) DE4429461A1 (pl)
DK (1) DK0697408T3 (pl)
ES (1) ES2170114T3 (pl)
HU (1) HU223844B1 (pl)
NO (1) NO305206B1 (pl)
PL (1) PL182615B1 (pl)
PT (1) PT697408E (pl)
RU (1) RU2156765C2 (pl)
SK (1) SK281754B6 (pl)
TW (1) TW425392B (pl)
UA (1) UA35607C2 (pl)
ZA (1) ZA956929B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US7049140B1 (en) * 1999-04-29 2006-05-23 Vanderbilt University X-ray guided drug delivery
DE19958153A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxazolidinon-Derivate
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US7306925B2 (en) * 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
BRPI0407252A (pt) * 2003-02-07 2006-01-31 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos.
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
MXPA06002188A (es) * 2003-08-25 2006-04-27 Warner Lambert Co Nuevos compuestos antimicrobianos de ariloxazolidinona.
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
PT2484365E (pt) 2004-06-04 2013-12-12 Scripps Research Inst Composições e métodos para o tratamento de doenças neovasculares
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
EP3172222A4 (en) 2014-07-24 2018-03-21 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
WO2018148595A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Washington University Antibodies to tip1 and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2437388A (en) * 1948-03-09 Z-oxazolidone compounds and proc
FR2068423A1 (en) * 1969-11-06 1971-08-27 Delalande Sa 3-phenyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxazolidinones antiarrhythmics
FR2608604B1 (fr) * 1986-12-19 1989-04-28 Delalande Sa Derives 5-hydroxyethyles de l'oxazolidinone-2, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
US4866182A (en) * 1988-02-18 1989-09-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0417044A3 (en) * 1989-09-07 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Oxazolidinones and thiones as plantgrowth regulators
FR2653017B1 (fr) * 1989-10-17 1995-05-05 Delalande Sa Derives d'aryl-3 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AU647599B2 (en) * 1991-03-27 1994-03-24 Sankyo Company Limited New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
NO305206B1 (no) 1999-04-19
UA35607C2 (uk) 2001-04-16
JPH0892227A (ja) 1996-04-09
CZ208795A3 (en) 1996-06-12
PL310070A1 (en) 1996-03-04
TW425392B (en) 2001-03-11
KR100365870B1 (ko) 2003-03-04
AU2852295A (en) 1996-02-29
NO953253L (no) 1996-02-20
DE59510010D1 (de) 2002-03-14
HU223844B1 (hu) 2005-02-28
CA2156360A1 (en) 1996-02-20
ES2170114T3 (es) 2002-08-01
NO953253D0 (no) 1995-08-18
JP3810833B2 (ja) 2006-08-16
CZ290984B6 (cs) 2002-11-13
ATE212339T1 (de) 2002-02-15
DK0697408T3 (da) 2002-04-15
SK281754B6 (sk) 2001-07-10
HUT76790A (en) 1997-11-28
CA2156360C (en) 2011-01-11
PT697408E (pt) 2002-07-31
HU9502431D0 (en) 1996-05-28
CN1204889C (zh) 2005-06-08
US5614535A (en) 1997-03-25
CN1125575A (zh) 1996-07-03
KR960007586A (ko) 1996-03-22
EP0697408B1 (de) 2002-01-23
AU698412B2 (en) 1998-10-29
SK100195A3 (en) 1996-06-05
ZA956929B (en) 1996-03-29
DE4429461A1 (de) 1996-02-22
RU2156765C2 (ru) 2000-09-27
EP0697408A1 (de) 1996-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182615B1 (pl) Nowe związki, pochodne kwasu oksazolidynonokarboksylowego i sposób ich wytwarzania
US6180627B1 (en) Antithrombotic agents
US6288231B1 (en) Peptide-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6455529B1 (en) Adhesion receptor antagonists
PL178131B1 (pl) Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli
SK112194A3 (en) Oxazolidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent which containt its
NZ242067A (en) N-substituted alpha-amino acid amide derivatives containing an amidino- or guarnidino-containing acyl group as the alpha-nitrogen substituent; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5614531A (en) Adhesion receptor antagonists
CZ288122B6 (cs) Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SK412001A3 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
SK17592001A3 (sk) Inhibítory faktora VIIa, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
CZ42996A3 (en) Oxazolidinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
CZ437198A3 (cs) Deriváty thiazolu
MXPA01000437A (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060818