PL182742B1 - Kombinacja związków do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie kombinacji związków do wytwarzania leku do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS - Google Patents

Abstract

1. Kombinacja zwiazków do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS, znamienna tym, ze sklada sie ze zwiazku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydro- ksy-5-(1 -(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibi- tora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu zwiazku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilosciach skutecznych terapeutycznie. 2. Srodek farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera jako skladnik czynny kombinacje zwiazków skladajaca sie ze zwiazku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fe- nylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazy- nylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu zwiazku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczal- nych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilosciach skutecznych terapeutycznie, oraz dopuszczalny far- maceutycznie nosnik. 3. Zastosowanie kombinacji skladajacej sie ze zwiazku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydro- ksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-buty- lokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu zwiazku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymi- dyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, do wytwarzania leku do leczenia infekcji HIV lub AIDS. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny, zawierający jako składnik czynny kombinację związków składającą się ze związku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylo-metylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)-piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilościach skutecznych terapeutycznie, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kombinacji składającej się ze związku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hvdroksy-5-(1-(4-(3-pirydylo-metylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)-piper;zyny4

182 742 lo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, do wytwarzania leku do leczenia infekcji HIV lub AIDS. .....

Jedną z korzystnych kombinacji jest kombinacja związku J i 3TC i AZT, podawanych jednocześnie.

Innąkorzystnąkombinacjąjest kombinacja związku J, 3TC i AZT, podawanych na przemian. Inhibitor proteazy HIV związek J syntetyzuje się według procedury opisanej w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0541168, opublikowanego 12 maja 1993. Związek J oznacza N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S--N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Analog nukleozydu 3TC ma strukturę:

Syntetyzuje się go sposobami opisanymi przez C. K. Chu i współpr. w J. Org. Chem., 56, 6503 (1991); W. B. Choi iwspółpr., w J. Am. Chem. Soc., 113,9377 (1991); L. Houng i współpr.,

J. Org. Chem. 57,5563 (1992); R. F. Schinazi i współpr., Antimicrob. Agents Chemother. 36,672 (1992); P. A. Furman i współpr., Antimicrob. Agents Chemother·. 36,2686 (1992), EP 0494119 i WO 91/11186.

Azydotymidynę (AZT) syntetyzuje się sposobami według: J. P. Horwitz i współpr., J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R. P. Gliński i współpr., J. Org. Chem., 38,4299 (1973); i C. K. Chu i współpr., Tetrahedron Letters, 29,5349 (1988). Zastosowanie AZT jako leku do leczenia AIDS ujawniono w opisie patentowym USA nr 4724232.

Do dopuszczalnych farmaceutycznie soli zgodnie z wynalazkiem należą (w postaci produktów rozpuszczalnych lub dyspergowalnych w wodzie lub w oleju) typowe nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, utworzone na przykład z kwasów lub zasad nieorganicznych lub organicznych. Przykładami takich soli addycyjnych z kwasami są octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Do soli zasadowych należą sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z dicykloheksyloaminą, N-metylo-D-glukaminąi sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. Zasadowe grupy zawierające azot mogąbyć także czwartorzędowane takimi środkami jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorek, bromek i jodek metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilowe, takie jak siarczan dimetylowy, dietylowy, dibutylowy i diamylowy, halogenki długołańcuchowe, takiejak chlorek, bromek i jodek decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromek

182 742 benzylu i fenylu i inne. Do innych dopuszczalnych farmaceutycznie soli należą sole siarczanowe i etanolany siarczanów·’.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole kombinacji według wynalazku obejmująkombinacje, w których jeden z pojedynczych składników jest w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli, lub kombinacje, w których wszystkie pojedyncze składniki są w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli (to jest sól kombinacji). W jednej z postaci realizacji wynalazku stosuje się sól siarczanową kombinacji.

Określenie dopuszczalne farmaceutycznie estry zgodnie z wynalazkiem odnosi się do nietoksycznych estrów, korzystnie estrów alkilowych, takich jak estry metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe lub pentylowe, z których preferowanym estrem jest ester metylowym. Jednakże mogą być w razie potrzeby stosowane inne estry, takie jak fenylo-Cj^-alkilowy.

Estryfikację alkoholi, takich jak Związek J, prowadzi się za pomocą różnych typowych procedur, w tym poprzez reakcję grupy alkoholowej z odpowiednim bezwodnikiem, kwasem karboksylowym lub chlorkiem kwasowym. Reakcje te, jak również inne metody estryfikacji alkoholi, są znane specjalistom w tej dziedzinie.

Reakcję alkoholi z odpowiednim bezwodnikiem prowadzi się w obecności katalizatora acylowania, takiego jak 4-DMAP (4-dimetyloaminopirydyna, znana także jako N,N-dimetyloaminopirydyna), pirydyna lub 1,8-bis[dimetyloamino]naftalen.

Reakcję alkoholu z odpowiednim kwasem karboksylowym prowadzi się w obecności środka odwadniającego i ewentualnie katalizatora acylowania. Środek odwadniający, który służy do napędzania reakcji poprzez usuwanie wody jest wybrany z dicykloheksylokarbodiimidu (DDC), 1-[3-dimetyloaminopropylo]-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub innych rozpuszczalnych w wodzie środków odwadniających.

Alternatywnie, reakcja alkoholu z odpowiednim kwasem karboksylowym może również prowadzić do estryfikacji, jeśli prowadzi się ją w obecności bezwodnika trifluorooctowego i ewentualnie pirydyny. Innym wariantem jest reakcja alkoholu z odpowiednim kwasem karboksylowym w obecności N,N-karbonylodiimidazolu z pirydyną.

Reakcję alkoholu z chlorkiem kwasowym prowadzi się wobec katalizatora acylowania, takiego jak 4-DMAP lub pirydyna.

Selektywną estryfikację Związku J prowadzi się różnymi sposobami znanymi specjalistom. Zgodnie z pierwszym ze sposobów alkohol najpierw estryfikuje się pochodnątrichloroetylową (na przykład bursztynianem monotrichloroetylu). Po chromatograficznej izolacji korzystnego estru prowadzi się reduktywną eliminację grupy trichloroetylowej przez reakcję z pyłem cynkowym w kwasie octowym. Alternatywnie, inny sposób selektywnej estryfikacji polega na hydrolizie bisestru.

Kombinacja związków według wynalazkujest użyteczna do hamowania proteazy HIV, hamowania odwrotnej transkryptazy HIV, zapobiegania lub leczenia infekcji ludzkiego wirusa niedoboru odpornościowego (HIV) oraz leczenia następczych stanów patologicznych, takich jak AIDS. Leczenie AIDS albo zapobieganie lub leczenie infekcji HIV definiuje się jako obejmujące, ale bez ograniczenia do nich, leczenie szerokiego zakresu stanów infekcji HIV: AIDS, ARC, zarówno objawowych jak i bezobjawowych, oraz rzeczywista lub potencjalna ekspozycja na HIV. Na przykład związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu infekcji HIV po przypuszczalnej ekspozycji na HIV w przeszłości, na przykład poprzez transfuzję krwi, wymianę płynów ustrojowych, ugryzienie, przypadkowe ukłucia igłą lub ekspozycje na krew pacjenta podczas operacji chirurgicznej.

Dla tych celów kombinacje według wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo (w tym przez wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub technikami infuzji), za pomocą spra/u wziewnego, lub doodbytniczno, w formach dawkowania jednostkowego zawierających typowe, nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, środki pomocnicze i podłoża.

182 742

Przedmiotem wynalazku jest zatem także środek farmaceutyczny użyteczny do leczenia infekcji HIV lub AIDS. Leczenie polega na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia środka farmaceutycznego w postaci kompozycji farmaceutycznej, zawierającej nośnik farmaceutyczny i efektywną terapeutycznie ilość każdego ze związków w kombinacji według wynalazku.

Te kombinacje farmaceutyczne mogą mieć postać zawiesin lub tabletek do podawania doustnego, spra/ów donosowych, jałowych preparatów do iniekcji, na przykładjałowych zawiesin wodnych lub olejowych do iniekcji lub czopków

Zgodnie ze sposobem według wynalazku pojedyncze składniki kombinacji mogąbyć w czasie terapii podawane oddzielnie o różnych czasach lub jednocześnie w podzielonych lub pojedynczych formach kombinacji. Wynalazek niniejszy należy rozumieć jako obejmujący wszystkie takie schematy podawania jednoczesnego lub naprzemiennego i zgodnie z tym należy interpretować określenie „podawanie”.

Przy podawaniu doustnym w postaci zawiesiny kompozycje te sporządza się za pomocątechnik dobrze znanych w dziedzinie farmacji i mogą one zawierać celulozę mikrokrystaliczną jako środek nadający masę, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek zawieszający, metylocelulozę jako środek zwiększający lepkość oraz środki słodzące i smakowo-zapachowe znane ze stanu techniki. Kompozycje w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu mogą zawierać celulozę mikrokrystaliczną, wodorofosforan wapnia, skrobię, stearynian magnezu i laktozę i/lub inne zarobki, środki wiążące, wypełniacze, środki rozsadzające, rozcieńczalniki i środki smarne znane ze stanu techniki.

Przy podawaniu za pomocą aerozolu lub inhalacji donosowych kompozycje te wytwarza się technikami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji i mogą one być wytwarzane w postaci roztworów w solance przy użyciu alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich konserwantów, promotorów absorpcji w celu zwiększenia biodostępności, fluorowęglowodorów i/lub innych środków solubilizujących lub dyspergujących znanych w tej dziedzinie techniki.

Roztwory lub zawiesiny do iniekcji mogąbyć formułowane zgodnie ze znanymi sposobami, przy użyciu odpowiednich nietoksycznych, dopuszczalnych pozajelitowo rozcieńczalników lub rozpuszczalników, takichjak mannitol, 1,3-butanodiol, woda, roztwór Ringera lub izotoniczny roztwór chlorku sodu, lub odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające, takie jak jałowe niedrażniące oleje, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy i kwasy tłuszczowe, łącznie z kwasem oleinowym.

Do podawania doodbytniczego w postaci czopków kompozycje te mogąbyć sporządzane przez zmieszane leku z odpowiednim niedrażniącym podłożem, takim jak masło kakaowe, syntetyczne estry glicerydowe lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach, ale upłynniają się i/lub rozpuszczają w jamie odbytu z uwolnieniem leku.

Związki według wynalazku mogąbyć podawane ludziom w zakresach dawkowania specyficznych dla każdego ze związków. Związek J lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól podaje się doustnie w zakresie dawkowania między około 40 mg a około 4000 mg dziennie, podzielonych na od 1 do 4 dawek dziennie. Korzystny zakres dawkowania dla związku J jest w zakresie między około 300 mg a około 1200 mg co 8 godzin. Korzystny zakres dawkowania dla AZT (zidowudiny) jest w zakresie między około 50 mg a około 600 mg co 8 godzin. Korzystny zakres dawkowania dla 3TC jest w zakresie między około 20 mg a około 500 mg dwa razy dziennie. Jednakże należy rozumieć, że konkretny poziom dawki i częstość dawkowania dla każdego konkretnego pacjenta może się zmieniać i będzie zależeć od wielu różnych czynników, w tym od czynności konkretnego zastosowanego związku, stabilności metabolicznej i długości działania tego związku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości konkretnego schorzenia i gospodarza poddawanego leczeniu.

182 742

Przykład

Protokół kombinowanej terapii Związkiem J, AZT i 3TC.

W próbie poddano leczeniu około 90 HIV-1 seropozytywnych osób dorosłych obu płci w wieku 18 lat lub więcej. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni zidowudynąprzez około 6 miesięcy lub dłużej. Ich miana CD4 wynosiły między 50 a 400 komórek/mm³ a poziomy wirusowego RNA w osoczu około 20000 kopii/ml lub więcej. Podstawowym celem protokołu było podawanie Związku J w ilości 800 mg co 8h w kombinacji z zidowudyną200 mg co 8 h oraz 3TC 150 mg dwa razy dziennie.

DAWKOWANIE/DAWKA, DROGA I SCHEMAT DAWKOWANIA

Grupa	N	Leczenie [dawka]
1	30	J [800 mg co 8 h]	AZT [200 mg co 8 h]	3TC [150 mg bid]
2	30	placebo zamiast J	AZT [200 mg co 8 h]	3TC [150 mg bid]
3	30	J [800 mg co 8 h]	placebo zamiast AZT	placebo zamiast 3TC

182 742

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Kombinacja związków do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS, znamienna tym, że składa się ze związku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1-(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilościach skutecznych terapeutycznie.

2. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jako składnik czynny kombinację związków składającą się ze związku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilościach skutecznych terapeutycznie, oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

3. Zastosowanie kombinacji składającej się ze związku J o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, do wytwarzania leku do leczenia infekcji HIV lub AIDS.

Wynalazek niniejszy dotyczy dziedziny środków farmaceutycznych do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS. W szczególności dotyczy on trójskładnikowej kombinacji związków, zawierającej indinawir. Trójskładnikowa kombinacja według wynalazkujest użyteczna do hamowania proteazy HIV, hamowania odwrotnej transkryptazy HTV, leczenia infekcji HIV i leczenia AIDS i/lub ARC (to jest zespołu związanego z AIDS), zarówno w postaci związków, dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów (gdy mają zastosowanie), składników kompozycji farmaceutycznych, w kombinacji lub nie z innymi środkami przeciwwirusowymi, przeciwinfekcyjnymi, immunomodulatorami, antybiotykami lub szczepionkami.

Retrowirus zwany ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV) jest czynnikiem etiologicznym złożonej choroby, która obejmuje postępującą destrukcję układu immunologicznego (zespół nabytego niedoboru odpornościowego: AIDS) i degenerację ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wirus ten był poprzednio znany pod nazwą LAV, HTLV-III lub ARV. Wspólną cechą replikacji retrowirusów jest ekstensywna obróbka potranslacyjna poliprotein prekursorowych przez kodowaną wirusowo proteazę, w wyniku której tworzą się dojrzałe białka wirusowe, wymagane do połączenia i funkcjonowania wirusa. Hamowanie tego procesu przeciwdziała wytwarzaniu normalnego infekcyjnego wirusa. Na przykład N.E. Kohl i współpr. w Proc. Natl. Acad. Sci., 85,4686 (1988) wykazali, że skutkiem inaktywacji genetycznej proteazy kodowanej przez HIV jest wytwarzanie niedojrzałych, nieinfekcyjnych cząstek wirusa. Rezultaty te wskazują, że hamowanie proteazy HIV stanowi skuteczną metodę leczenia AIDS i zapobiegania lub leczenia infekcji HTV.

Sekwencjonowanie nukleotydów HIV wykazuje obecność genu poi w jednej z otwartych ramek odczytu [L. Ratner i współpr., Nature, 313,277 (1985)]. Homologia sekwencji aminokwa182 742 sów dostarcza dowodu, że sekwencja pol koduje odwrotną transkryptazę, endonukleazę i proteazę HIV [H. Toh i współpr., EMBO J., 4,1267 (1985); M. D. Power i współpr., Science, 231,1567 (1986); L. H. Pearl i współpr., Nature, 329, 351 (1987)].

Związek ujawniony i określony jako związek J w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP 541168, opublikowanej 12 maja 1993, o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indany lo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hy droksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-Ń-(t-butylokarboksyamido)-piperazynylo))pentanoamid, jest silnym inhibitorem proteazy HIV i jest użyteczny w zapobieganiu infekcji HIV, leczeniu infekcji HIV oraz leczeniu AIDS lub ARC, bez istotnych działań ubocznych lub toksyczności. Znany jest on także pod międzynarodową nazwą indinawir.

Istotnym i ciągle istniejącym problemem w leczeniu AIDS jest zdolność wirusa HIV do nabierania oporności na pojedyncze środki terapeutyczne stosowane do leczenia choroby. Dla rozwiązania tego problemu zgłaszający odkrył trójskładnikową kombinację związków.

Zgłaszający wykazał, że kombinacja związków według wynalazkujest użyteczna w leczeniu infekcji HIV. Taka kombinacja pozwala na zwiększenie skuteczności leczenia AIDS oraz wykluczenie rozwinięcia się oporności na pojedyncze środki terapeutyczne.

Wynalazek dotyczy trójskładnikowej kombinacji pewnych związków lub jej dopuszczalnych farmaceutycznie soli, do hamowania proteazy HIV, hamowania odwrotnej transkryptazy HIV, zapobiegania lub leczenia infekcji HIV oraz leczenia będącego skutkiem tej infekcji zespołu nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS).

Kombinacja związków do leczenia infekcji HIV i/lub AIDS, według wynalazku składa się z indinawiru o nazwie chemicznej N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo-2(R)-fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid, inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV analoga nukleozydu związku 3TC, oraz nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy HTV azydotymidyny (AZT), lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli lub estrów, w ilościach skutecznych terapeutycznie.