PL183180B1 - Nowe pochodne (azetydyn-1-yloalkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne (azetydyn-1-yloalkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183180B1
PL183180B1 PL95318534A PL31853495A PL183180B1 PL 183180 B1 PL183180 B1 PL 183180B1 PL 95318534 A PL95318534 A PL 95318534A PL 31853495 A PL31853495 A PL 31853495A PL 183180 B1 PL183180 B1 PL 183180B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PL95318534A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318534A1 (en
Inventor
Alexander R. Mackenzie
Donald S. Middleton
Allan P. Marchington
Sandra D. Meadows
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Priority claimed from PCT/EP1995/003054 external-priority patent/WO1996005193A1/en
Publication of PL318534A1 publication Critical patent/PL318534A1/xx
Publication of PL183180B1 publication Critical patent/PL183180B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne (azetydyn-1 -yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza C1 -C6 -aikil podstawiony C 3-C 7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fe- nyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej C1 -C4-alkil, atom chlorowca, C1-C 4-alkoksyl, fenyl, C 2-C5 -alkanoil, fluoro-C1 -C 4-alkil i grupe -SO2N(C1 -C4-alkil)2; a C 3-C7-cy- kloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej C1 -C 4 -alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CO NR3 R4 , -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3 R4, imidazol lub grupe o wzorze R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C1 -C 4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C1-C 4-alkoksylem; R5 i R6 niezaleznie oznaczajaatom wodoru lub C1 -C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydro- ksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C 2-C5 -alknoiloksyl; X oznacza C1 -C4-alkilen; X1 ozna- cza bezposrednie wiazanie; X2 oznacza bezposrednie wiazanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C 1 -C4 -alkoksyl), CHNH(C1 -C4 -alkil), CHN(C1 -C4 -alkil)2 , CHNR5 SO2 (C1 -C4 -alkil), O, S(O)p, NH, N(C1 -C4 -alkil), NSO2 (C1 -C4-alkil), NSO2 NH2 , NSO2 NH(C1 -C4 -alkil), NSO2 NH(C1 -C4 -alkil)2 , NCONH2 , NCONH(C1 -C 4-alkil), NCON(C1 -C4-alkil) 2 lub NC02(C1 -C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niz metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopusz- czalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (azetydyn-l-ylo-alkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny zawierający te nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów będące antagonistami tachykinin. Nowe związki pośrednie są użyteczne do wytwarzania nowych pochodnych (azetydyn-l-ylo-alkilo)laktamów.
W europejskim opisie patentowym nr 512901 ujawniono policykliczne aminy oraz ich enancjomery wykazujące czynność antagonistów względem receptorów neurokininy.
Omawiane pochodne azetydynyloalkilolaktamów są antagonistami tachykinin, w tym NKA, NKB i substancji P, działającymi przy ludzkich receptorach neurokininy-1 (NKj), neurkininy-2 (NK2) lub neurokininy-3 (NK3) lub ich połączenia. Te pochodne są zatem użyteczne w profilaktyce lub leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma lub zapalenie jelit, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak lęk, depresja, otępienie lub psychoza, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwego jelita, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nietrzymanie kału, zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, zaburzeń układu moczowo-płciowego, takich jak nietrzymanie moczu, hiperrefleksja lub zapalenie pęcherza, schorzeń płuc, takich jak przewlekła choroba niedrożności dróg oddechowych, alergii, takich jak wyprysk, kontaktowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, zaburzeń na tle nadwrażliwości, takich jak skutki poparzenia sumakiem, chorób na tle skurczu naczyń, takich jak dusznica i choroba Reynauda,
183 180 chorób fibrotycznych lub kolagenoz, takich jak twierdza skóry lub motylica eozynochłonna, dystrofii odruchowych, takich jak zespół bark-ręka, zaburzeń na tle uzależnienia, takich jak alkoholizm, zaburzeń somatycznych na tle stresu, neuropatii obwodowych, takich jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia, kauzalgia, neuropatia bólowa, oparzenie, nerwoból opryszczkowy i nerwoból poopryszczkowy, zaburzeń neuropatologicznych, takich jak choroba Alzheimera lub stwardnienie rozsiane, zaburzeń związanych ze wzmożoną lub osłabioną odpowiedzią immunologiczną, takich jak toczeń rumieniowy, chorób reumatycznych, takich jak gościec mięśniowościęgnisty, względnie wymiotów, kaszlu, ostrego lub przewlekłego bólu lub migreny.
Omawiane pochodne są szczególnie silnie działającymi i selektywnymi antagonistami tachykinin, w tym NKA, NKB i substancj i P, oddziaływującymi przy ludzkich receptorach NK2. Są one szczególnie użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelit, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (oun), takich jak lęk, depresja , otępienie lub psychoza, zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowa choroba jelit, zespół nadwrażliwego jelita, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nietrzymanie kału zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna, zaburzeń układu moczowo-płciowego, takich jak nietrzymanie moczu lub zapalenie pęcherza, schorzeń płuc, takich jak przewlekła choroba niedrożności dróg oddechowych, alergii, takich jak wyprysk, kontaktowe zapalenie skóry lub zapalenie śluzówki nosa, zaburzeń na tle nadwrażliwości, takich jak skutki poparzenia sumakiem jadowitym, neuropatii obwodowych, takich jak neuropatia cukrzycowa, neuralgia, kauzalgia, neuropatia bólowa, oparzenie, nerwoból opryszczkowy i nerwoból poopryszczkowy, a także kaszlu i ostrego lub przewlekłego bólu.
Nieoczekiwanie okazało się, że szczególnie silnie działającymi i selektywnymi antagonistami tachykinin są nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze,
O (I) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, -COO(C1-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alaknoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę -SO2N(CrC4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
lub R9)
183 180
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C rC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, ewentualanie podstawiony 3 atomami i fluoru Ci-C4-alkil C3-C7-cykloalkilo-Ci-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-CrC4-alkil) lub -NR5COO(CrC4-alkil); X oznacza C !-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O) NR5, N(C3-C7-cykloalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R\ NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie są związki, w których R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C i -C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem; przy czym C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 - 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C|-C4-alkil i atom fluoru.
Korzystniejszymi związkami są związki, w których R oznacza C]-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(Ć]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród Ci-C4-alkilu, atomu chlorowca, CrC4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro- C]-C4-alkilu i grupy -SO2N(Ci-C4-alkil)2 lub pirydylem.
Jeszcze korzystniejszymi związkami są związki, w których R oznacza C(-C6-alkil podstawiony -COOH, COO(C(-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 -2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 -2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub piiydynylem.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki, w których R oznacza 5-karboksypentyl, 5-t-butoksykarbonylopentyl, cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cyklohepylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl.
Najkorzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R oznacza cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl.
Korzystne sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca.
Korzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru.
Najkorzystniejszymi związkami sązwiązki, w których R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl.
Jeszcze korzystniejsze sązwiązki, w których R1 oznacza 3,4-difluorofenyl„ 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl.
Korzystne są związki, w których R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
183 180
R3 i R4 niezależnie oznaczają Cj-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ć1-C4-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru lub C3-C7-cykloalkilo- C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH^j-ą-alkiloksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2-CrC4-alkil), CHNR5COO(CrC4-alkil), O, S(O)p, NR5, NSO2(C]-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(C1-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2.
Korzystniejszymi związkami są związki, w których R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
OR3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i C t -C4-alki 1 podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub cyklopropylometyl; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3j CHCO2CH2CH3, CH(benzoksazol-2-il), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3,0, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, HSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NSO2(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenyl) lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n ozmnacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen, a p ozncza 0,1 lub 2.
Jeszcze korzystniejsze są związki, w których R2 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, imoidazol-l-il, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypipeiydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4(t-butoksy)piperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn1-yl, 4-metoksykarbonylopiperydyn-l-yl, 4-etoksykarbopnylopiperydyn-l-yl, 4-(benzoksazol-2-ilo)piperydyn-1 -yl, 4-aminopiperydyn-1 -yl, 4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-1 -yl, 4-acetamidopiperydyn-1 -yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-1 -yl, 4-(t-butoksykarbonyloamino)piperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 2-fenylomorfolinową, grupę homomorfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową, grupę 1,1-dioksotiomorfolinową, piperazyn- 1-yl, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-cyklopropylometylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-aminosulfonylopiprazyn-1 -yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl,
4-dimety loaminosulfony lopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-1 yl, 4-karbamoilopiperazyn-l-yl, 4-N-metylokarbamoilopiperazyn-l-yl, 4-acetylopiprazyn-l-yl, 4-trifluoroacety lopiperazyn-1 -y 1, 4-benzoilopiperazyn-1 -yl, 4-(t-butoksykarbony lo)piperazyn-1 -yl, piro- lidyn-l-ylo karbonyl, piperydyn-l-ylokarbonyl, grupę 3-oksomorfolinową 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2. l]okt-8-yl.
Najkorzystniejsze są związki, w których R2 oznacza 4-aminopiperazyn-l-yl, 4-karboksypiperazyn-l-yl, 4-hydroksy piperazyn-1-yl, grupę morfolinową grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-1-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4 morfolinosulfonylopiperazyn-1-yl, lub 4-oksopiperydyn-l-yl.
Korzystnie X oznacza etylen lub propylen.
Najkorzystniej X oznacza etylen.
Korzystnie X1 oznacza wiązanie bezpośrednie.
Korzystnie X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO.
Najkorzystniej X2 oznacza wiązanie bezpośrednie.
Korzystnymi związkami o wzorze (I) i ich solami są te, w których X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.
Korzystnymi przykładami związków o wzorze (I) są związki, w których:
(i) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(ii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oanzacza 4-aminopiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(iv) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(v) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(vi) R oznacza cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(vii) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfony lopiperazyn-1-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(viii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-oksopiperadyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(ix) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; względnie (x) R oznacza cykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.
Wynalazek dotyczy również nowych związków pośrednich, pochodnych laktamów stanowiących poniższe związki;
(a) związek o ogólnym wzorze II (C0-C3-alkileno) CHO
(II) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COO(Cj-C4-alkil), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawiony 2 atomami fluoru i fenyl; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;
(b) związek o ogólnym wzorze III
w którym X oznacza CrC4-alkilen, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, R2 oznacza grupę morfolinową, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
(c) związek o ogólnym wzorze IV
O (IV) w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony fenylem lub C3-C7-cykloalkilem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Cj-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze
--x2—\ w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4 lub CHNHZ4;
a Z4 oznacza -COO(Ci-C4-alkil) lub SO2NH2;
(d) związek o ogólnym wzorze V
O (V)
183 180 w którym R oznacza C1-C6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a Z5 oznacza grupę -C(O)C!-C4-alkil.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną (azedyn-l-ylo-alkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym podstawniki R, R1, R2, X i X1 mająwyżej podane znaczenie.
W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, natomiast alkil, alkilen i alkoksyl zawierające 3 lub więcej atomów węgla oraz alkanoil zawierający 4 lub więcej atomów węgla mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze (I) należą addycyjne sole z kwasami i sole z zasadami.
Odpowiednie addycyjne sole z kwasami otrzymuje się z użyciem kwasów tworzących sole nietoksyczne, tak jak np, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, wodorosiarczany, azotany, fosforany, wodorofosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, bursztyniany, benzoesany, metanosulfoniany, benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Odpowiednie sole z zasadami otrzymuje się z użyciem zasad tworzących nietoksyczne sole, takie jak sole glinowe, wapniowe, litowe, magnezowe, potasowe, sodowe, cynkowe i z dietanolaminą.
Przegląd odpowiednich soli można znaleźć w Berge i inni, J. Phrm. Sci., 66,1 -19 (1977).
Związki o wzorze (I) może zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, a zatem może istnieć w dwu lub więcej postaciach stereoizomerycznych. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte poszczególne stereoizomery związków o wzorze (I), a także ich mieszaniny.
Rozdzieleni diastereoizomerów można zrealizować znanymi technikami, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii lub HPLC, którym to technikom poddaje się mieszaninę stereoizomerów związku o wzorze (I) albo odpowiedniej jego soli lub pochodnej. Pojedynczy enancjomer związku o wzorze (I) można także wytworzyć z odpowiedniego optycznie czystego związku pośredniego lub drogą rozdzielenia, np. metodą HPLC, odpowiedniego racematu, z użyciem odpowiedniego chiralnego nośnika, względnie przez krystalizację frakcjonowaną diastereoizomerycznych soli wytworzonych w reakcji odpowiedniego racematu z odpowiednim kwasem lub odpowiednią zasadą mającymi czynność optyczną.
Związki o wzorze (I) według wynalazku można wytworzyć następującymi sposobami;
1) Związki o wzorze (I), w którym X oznacza (C0-C3-aIkileno)CH2- z grupą metylenową przyłączoną do azetydynowego atomu azotu, a R, R1, R2 i X1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze
O (C0-C3-alkileno) CHO (II) w którym R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), oraz związku o wzorze
HN Λ-Χ1(VI) lub jego addycyjnej soli z kwasem, gdzie R2 i X1 2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego.
Reakcja ta przebiega z początkowym wytworzeniem pośredniej soli iminiowej o wzorze
O (VII) która może być trwała i nadająca się do wyodrębniania. Reakcję tę korzystnie prowadzi się bez wyodrębnienia pośredniego związku o wzorze (VII), w którym to przypadku redukuje się go in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Zgodnie z typową procedurą aldehyd o wzorze (II) najpierw poddaje się reakcji z azetydyną o wzorze (VI) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, po czym na tak otrzymaną mieszaninę działa się odpowiednim środkiem redukującym, np. triacetoksyborowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu, w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego, z wytworzeniem żądanego produktu. Gdy jako związek wyjściowy stosuje się addycyjną sól azetydyny o wzorze (VI) z kwasem, przed dodaniem środka redukcyjnego można dodać odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Związki wyjściowe, aldehydy o wzorze (II) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie I.
Schemat I
R^HgCN
1. zasada
2. Z (C0-C3-alkileno) CH2O (VIII)
(IX)
1. zasada
2. Z (CH2) 2CO2 (Cj-C^-alkil) (XI)
183 180 gdzie R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a każdy z Z, Z1 i Z2 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, takąjak np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, p-toluenosułfonyłoksyl łub trifluorometanosulfonyloksyl.
Zgodnie z typową procedurą ary lornety lonitryl o wzorze (VIII) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkiluje się go in situ z użyciem środka alkilującego o wzorze (IX), w którym Z korzystnie oznacza atom bromu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie, w około 0°C w etapie deprotonowania i w temperaturze zbliżonej do pokojowej w etapie alkilowania. Reakcję tę można także prowadzić w warunkach przenoszenia faz z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku sodowego, odpowiedniego katalizatora przenoszenia faz, np. chlorku tetra-n-butyloamoniowego i odpowiedniego rozpuszczalnika, np. cykloheksanu, n-pentanu lub toluenu.
Otrzymaną pochodną acetonitrylową o wzorze (X) poddaje się następnie najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. diizopropyloamidku litu, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze (XI), w którym Z1 korzystnie oznacza atom bromu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku np. tetrahydrofuranie, w około -70°C, po czym dla doprowadzenia reakcji do końca mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Dla zwiększenia szybkości reakcji jodek tetra-n-butyloamoniowy można ewentualnie dodać po dodaniu związku o wzorze (XI).
Otrzymany związek o wzorze (XII) poddaje się następnie redukcji i cyklizacji do laktamu o wzorze (XIII) w odpowiednich warunkach, np. z użyciem niklu Raneya w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej, w amoniakalnym roztworze etanolu jako rozpuszczalniku.
Laktam o wzorze (XIII) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym Z2 korzystnie oznacza atom bromu, metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Otrzymany laktam o wzorze (XIV) poddaje się następnie działaniu nasyconego roztworu chlorowodoru w odpowiednim C]-C4-alkoholu, np. metanolu, w temperaturze zbliżonej do pokojowej, dla usunięcia zabezpieczającego ugrupowania tetrahydropiranu. Odbezpieczenie można także prowadzić z użyciem odpowiedniej żywicy jonowymiennej, np. Amberlyst 15 (znak towarowy) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu.
Otrzymany alkohol o wzorze (XV) utlenia się do aldehydu o wzorze (II) w odpowiednich warunkach, np. w warunkach reakcji utleniania Swema (chlorek oksalilu, dimetylosulfotlenek, trietyloamina, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku).
Wyjściowe azetydyny o wzorze (VI) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
2) Związki o wzorze I, w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem związków, w których R oznacza fenyl, można wytworzyć drogą alkilowania N-deprotonowanej postaci związku o wzorze
u (III) wktórymX,X1,R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym R ma znaczenie podane powyżej dla tego sposobu, a Z2 oznacza odpo
183 180 wiedniągrupę odszczepiającąsię, np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, p-toluenosulfonyloksyl lub trifluorometanosulfonyloksyl.
Zgodnie z typową procedurą związek o wzorze (III) poddaje się najpierw deprotonowaniu z użyciem odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, a potem alkilowaniu in situ z użyciem związku o wzorze RZ2, w którym Z2 korzystnie oznacza atom chloru, atom bromu lub metanosulfonyloksyl. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze od pokojowej do 50°Ć.
Alternatywnie reakcję tę można prowadzić poddając związki o wzorach (III) i RZ2 reakcji razem w obecności odpowiedniej zasady, np. wodorotlenku potasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetylosulfotlenku, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Gdy stosuje się związek o wzorze RZ2, w którym Z2 oznacza atom chloru, to wówczas w celu przyśpieszenia reakcji można dodać jodku potasu.
Związki wyjściowe o wzorze (III) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. poprzez adaptację sposobu (1) i schematu I (np. opuszczając etap N-alkilowania z wytworzeniem związku o wzorze (XVI)).
Związki wyjściowe o wzorze RZ2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
3) Wszystkie związki o wzorze (I), w których X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze
(XVI) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z3 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chloru, bromu lub jodu, metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ze związkiem o wzorze
w któiym R2 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Zgodnie z typową procedurą związek o wzorze (XVI), w którym Z3 korzystnie oznacza metanosulfonyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI) w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub węglanu potasowego albo ich mieszaniny, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu, w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze (VI) można wytworzyć in situ z jego addycyjnej soli z kwasem z użyciem molowego nadmiaru akceptora kwasu.
Wyjściowe związki o wzorze (XVI) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą przemiany hydroksylowej grupy funkcyjnej alkoholi o wzorze (XV), np. w których Z3 oznacza metanosulfonyloksyl, w reakcji alkoholu o wzorze (XV) z chlorkiem metanosulfonylu w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina.
4) Związki o wzorze (I), w których R1 oznacza fenyl, a X, X1, R i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą hydrogenolizy związku o wzorze (I), w którym
183 180
R1 oznacza fenyl podstawiony atomem chloru, bromu lub jodu, a X, X1, R, i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Zgodnie z typową procedurą hydrogenolizę prowadzi się w amoniakalnym roztworze etanolu z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. niklu Raneya lub, korzystnie, palladu na węglu, w około 50°C i w atmosferze wodoru pod ciśnieniem około 345 kPa (50 funtów/cal2).
5) Związki o wzorze (I), w których R2 oznacza grupę o wzorze -NHR4,
R9
R9 oznacza -NHR5, W oznacza NH lub CHNHR5, a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą deprotonowania związku o wzorze
O (IV) w którym R10 oznacza grupę odpowiednio o wzorze -NZ4R4,
R9A oznacza -NZ4R5, WA oznacza NZ4 lub CHNZ4R5, X, X1, X2, R, R1, R4, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z4 oznacza odpowiedniągrupę zabezpieczającą, np. t-butoksykarbonyl (np. związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCO2Ć(CH3)3 lub R9 oznacza -NR5CO2C(CH3)3) lub benzyloksykarbonyl.
Odpowiednie grupy zabezpieczające, których można użyć w tym sposobie, a także sposoby usuwania grup zabezpieczających, są dobrze znane fachowcom, patrz np. Greene i inni, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wydanie drugie, 1991, Wiley-Interscience.
Zgodnie z typową procedurą gdy Z4 oznacza t-butoksykarbonyl, odbezpieczanie można prowadzić z użyciem kwasu trifluorooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w temperaturze pokojowej.
Związki wyjściowe o wzorze (IV) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą odpowiedniej adaptacji sposobu opisanego tu w odniesieniu do związków o wzorze (I).
183 180
6) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze
gdzie p oznacza 1 lub 2, aX, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą utlenienia związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze
gdzie X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Utlenianie to prowadzi się z użyciem co najmniej 1 równoważnika odpowiedniego środka utleniającego gdy sulfotlenek przeprowadza się w sulfon, z użyciem co najmniej 2 równoważników molowych odpowiedniego środka utleniającego gdy siarczek przeprowadza się w sulfon i z użyciem zasadniczo 1 równoważnika molowego odpowiedniego środka utleniającego gdy siarczek przeprowadza się w sulfotlenek.
Odpowiednie środki utleniające i stosowane warunki to wodny roztwór nadtlenku wodoru w warunkach zasadowych (np. w obecności węglanu potasu, acetonitrylu i z użyciem metanolu jako rozpuszczalnika) lub kwas m-chloronadbenzoesowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.
7) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę o wzorze
a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą odbezpieczenia związku o wzorze
O (V) w którym Z5 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. acetyl (to jest związku o wzorze (I), w którym R8 oznacza acetyloksyl) lub tetrahydropiran-2-yl, a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Odpowiednie grupy zabezpieczające, których można użyć w tym sposobie, a także sposoby usuwania grup zabezpieczających, są dobrze znane fachowcom, patrz np. Greene i inni, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wydanie drugie, 1991, Wiley-Interscience.
Zgodnie z typową procedurą gdy Z5 oznacza acetyl, odbezpieczanie można prowadzić z użyciem wodno-alkoholowego roztworu odpowiedniej mocnej zasady, np. wodorotlenku sodowego. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w wodnym roztworze metanolu w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Związki wyjściowe o wzorze (V) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. drogą odpowiedniej adaptacji sposobu opisanego tu w odniesieniu do związków o wzorze (I).
8) Związki o wzorze (I), w którym X, X’, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą wewnątrzcząsteczkowego odwodnienia związku o wzorze
XNH CH2CO2H (XVII) w którym X, X1, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla tego sposobu.
Zgodnie z typową procedurą odwodnienie prowadzi się w warunkach reakcji Deana-Starka w odpowiednim rozpuszczalniku, np. toluenie, i w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego. Alternatywnie odwodnienie można prowadzić drogą mieszania roztworu związku o wzorze (XVII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w obecności żelu krzemionkowego.
Związki wyjściowe o wzorze (XVII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
9) Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogącyklizacji związku o wzorze
(XVIII) wktórymX,X1,R,RI iR2 mająznaczenie podane powyżej dla tego sposobu, a Z6 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającąsię, n CrC4-alkoksyl, benzyloksyl, imidazol-l-il lub benzotriazol-l-iloksyl.
Zgodnie z typowymi procedurami:
(i) gdy Z6 oznacza C,-C4-alkoksyl lub benzyloksyl, roztwór związku o wzorze (XVIII) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu lub etanolu, ogrzewa się w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin;
(ii) gdy Z6 oznacza imidazol-l-il, związek o wzorze (XVIII) wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze (XVII) z Ι,Γ-karbonylodiimidazolem w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, i cyklizacji in situ pośredniego imidazolidu; i
183 180 (iii) gdy Z6 oznacza benzotriazol-1 -iloksyl, związek o wzorze (XVIII) wytwarza się in situ drogą reakcji związku o wzorze (XVII) z 1-hydroksybenzotriazolem w obecności odpowiedniego środka odwadniającego, np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, a potem cyklizacji in situ.
Związki wyjściowe o wzorze (XVIII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, np. ze związku o wzorze (XVII), czego przykłady opisano powyżej.
10) . Związki o wzorze (I), w którym X1 oznacza wiązanie bezpośrednie, a R2 oznacza -NR3R4 lub grupę o wzorze
a X, W, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze
O (XIX) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z7 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ze związkiem o wzorze odpowiednio:
HNR3R4,
w (CH2)n
lub
(R8 lub R9) gdzie W, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Zgodnie z typową procedurą reakcję prowadzi się z użyciem nadmiaru aminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetoniotrylu lub dichlorometanie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Alternatywnie do mieszaniny reakcyjnej można dodać dalszy odpowiedni akceptor kwasu, np. węglan potasowy.
Wyjściowe aminy można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
Związki wyjściowe o wzorze (XIX) można także wytworzyć znanym sposobami, np. drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze (II) i amoniaku, z wytworzeniem odpowiedniej I-rzędowej aminy, reakcji tej aminy z epichlorohydryną lub l,3-dichloropropan-2-olem z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej azetydyn-3-olowej,
183 180 następnie wewnątrzcząsteczkowej przemiany funkcyjnej grupy hydroksylowej, z wytworzeniem związku o wzorze (XIX).
11. Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla sposobu (10) można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze
O (XX) w którym X, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i związku o wzorze odpowiednio:
względnie jego addycyjnej soli z kwasem, gdzie W, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego kwasu, np. kwasu octowego.
Typową odpowiednią procedurę opisano w odniesieniu do sposobu (1). Gdy stosuje się Irzędową aminę, reakcja biegnie z wytworzeniem pośredniej iminy.
Gdy stosuje się II-rzędową aminę, reakcja biegnie z wytworzeniem pośredniej soli iminowej (patrz związek o wzorze (VII)). Zarówno imina, jak i sól iminowa mogąbyć trwałe i nadawać się do wyodrębnienia. Reakcję korzystnie prowadzi się bez wydzielania pośredniej iminy lub soli iminowej, w którym to przypadku poddaje się jąredukcji in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).
Związki wyjściowe o wzorze (XX) można wytworzyć drogą utlenienia odpowiedniej pochodnej azetydyn-3-olowej (które wytwarzanie opisano w odniesieniu do wytwarzania z związków wyjściowych w sposobie (10)), w znanych warunkach, np. z użyciem chloromrówczanu pirydyniowego lub nadrutenianu tetrapropyloamoniowego jako środka utleniającego.
12. Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę morfolinową, a X, X1, R, R1 i m mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza -NH2, a X, X1, R i R1 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z eterem bis(2-chloroetylowym).
Zgodnie z typową procedurą, związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza -NH2 poddaje się reakcji z eterem bis(2-chloroetylowym) w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy, i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.
Niektóre wyjściowe pochodne aminowe, to jest pochodne 3-aminoazetydyny, można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze (XIX), w którym Z7 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. metanosulfonyloksyl, z odpowiednim azydkiem, np. azydkiem sodu lub azydkiem trimetylosililu, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3-azydoazetydynowej, którą następnie poddaje się reakcji, np. z użyciem borowodorku sodu, z wytworzeniem żądanej pochodnej 3-aminoazetydynowej (patrz także sposób (10)).
13. Związki o wzorze (I), w którym X, X1, R, R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnej cyklizacji związku o wzorze
(XXI) w którym X, X1, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a R11 oznacza odpowiedniągrupę tworzącą ester, np. CpC^-alkil, korzystnie metyl lub etyl lub benzyl.
Zgodnie z typowąprocedurą, związek o wzorze (XXI) wytwarza się najpierw in situ drogą reakcji związku o wzorze
(XXII) w którym X, X1, R1 R2 i Rn ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze (XXI), ze związkiem o wzorze RNH2, w którym R ma znaczenie podane dla tego sposobu, po czym przebieg redukcyjnej cyklizacji ułatwia się przez użycie odpowiedniego środka redukcyjnego, np. niklu Raneya. Reakcje prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu lub etanolu, i w atmosferze wodoru.
Związki wyjściowe o wzorze (XXII) można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
14) Pewne związki o wzorze (I) można wytworzyć drogąderywatyzacji pewnych amin o wzorze (I). Przykładowo związek o wzorze (I), w który R2 oznacza
gdzie W oznacza NH lub CHNHR5, względnie R9 oznacza -NHR5, a X, X1, X2, R, R1, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można przeprowadzić w (a) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NR5 lub CHNR5R6, lub R9 oznacza -NHR5, względnie jego addycyjną sól z kwasem, stosowanie do potrzeb, przy czym R5 i R6 mająznacze
183 180 nie podane powyżej dla wzoru (I), z tym, że R5 ma znaczenie inne niż atom wodoru i ma grupę metylenową związaną z atomem azotu, drogą redukcyjnego aminowania z użyciem aldehydu o wzorze (CrC3-alkil)CHO lub (C3-C7-cykloalkilo-CrC3-alkil)CHO, przy czym te grupy CrC3 alkilowa i C3-C7-cykloalkilo-CrC3-alkilowa mogąbyć podstawione atomem fluoru.
Odpowiednie warunki tej przemiany opisano w sposobie (1);
(b) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCONHR6, przy czym R6 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem atomu wodoru, przez reakcję z izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie podane dla tego sposobu. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dichlorometanu lub tetrahydrofuranu;
(c) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2CF3 lub CHNR5SO2CF3, lub R9 oznacza -NR5SO2CF3, stosownie do potrzeb, gdzie R5 ma znaczenie podane w odniesieniu do związków o wzorze (I), przez reakcję z chlorkiem trifluorometanosulfonylu lub bezwodnikiem kwasu trifluorometanosulfonowego, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy, pirydyny lub węglanu potasowego. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie lub acetonitrylu;
(d) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2(C]-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino) lub CHNR5(SO2-C1-C4-alkil), lub R9 oznacza NR5(SO2-CrC4-alkil), stosownie do potrzeb, gdzie R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), drogąreakcji z chlorkiem lub bromkiem C]-C4-alkanosulfonylu, bezwodnikiem kwasu CrC4-alkanosulfonowego lub związkiem o wzorze R5R6NSO2(C1 lub Br) lub (morfolino) SO2(C1 lub Br), stosownie do potrzeb, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy.
Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie, w temperaturze od 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej;
(e) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NCOR5 lub CHNR5COR5, lub R9 oznacza -NR5COR5, stosownie do potrzeb, gdzie R5 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem atomu wodoru, drogąreakcji ze związkiem o wzorze R5CO(C1 lub Br) lub (R5CO)2O, gdzie R5 ma znaczenie podane powyżej dla niniejszego sposobu, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy. Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometanie, w temperaturze 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej;
(f) związek o wzorze (I), w którym W lub R9 ma znaczenie podane powyżej dla sposobu 14(e), stosownie do potrzeb, drogą kondensacji ze związkiem o wzorze R6CO2H, w którym R6 ma znaczenie podane powyżej dla niniejszego sposobu. Reakcję tę można prowadzić w znanych warunkach, np. z użyciem Ι,Γ-karbonylodiimidazolu lub l-hydroksybenzotriazolu/l,3-dicykloheksylokarbodiimidu (np. patrz sposób (9)) z wytworzeniem zaktywowanych związków pośrednich;
(g) związek o wzorze (I), w którym W oznacza NSO2NR5R6, gdzie R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), drogąreakcji ze związkiem o wzorze R5R6NSO2NH2.
Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w podwyższonej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, np. 1,4-dioksanie.
15) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza:
gdzie W oznacza CHCO2H, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą hydrolizy związku o wzorze (I), w którym W oznacza CHCO2(C| -C4-alkil), a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I). Korzystnie W oznacza CHCO2CH3 lub CH2CO2CH2CH3.
Hydrolizę na ogół prowadzi się z użyciem wodnego roztworu odpowiedniego kwasu lub zasady, np. kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, względnie takiej zasady jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, ewentualnie w obecności odpowiedniego organicznego współrozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu.
16) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza:
lub gdzie W oznacza CHNR5R6, R9 oznacza -NR5R6, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze
gdzie WB oznacza CHZ8, Z8 oznacza odpowiedniągrupę odszczepiającąsię, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub bromu), metanosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze NHR5R6, w którym R5 i R6 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), ewentualnie w obecności odpowiedniego dodatkowego akceptora kwasu, np. trietyloaminy lub węglanu potasowego.
Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl.
17) Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza
183 180
gdzie W oznacza CHNR5R6, a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), można wytworzyć drogą redukcyjnego aminowania z użyciem jako związków wyjściowych związku o wzorze (I), w którym R2 oznacza
a X, X1, X2, R, R1, R2, R5, R6, R7 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i związku o wzorze HNR5R6, w którym R5 i R6 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Stosuje się zwykłe warunki, takie jak użyte w sposobie (1). Tak więc i w tym przypadku otrzymana pośrednia imina lub sól iminowa może być trwała i wyodrębniona. Reakcję korzystnie prowadzi się bez wyodrębniania tego związku pośredniego, który redukuje się in situ z wytworzeniem związku o wzorze (I).
18. Wszystkie związki o wzorze (I) można wytworzyć drogą wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku o wzorze
(XXIV) w którym X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), a Z9 oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, np. atom chlorowca (korzystnie atom chloru lub bromu), metanosulfonyloksyl lub p-toluenosulfonyloksyl, ewentualnie w obecności odpowuiedniego akceptora kwasu, np. trietyloaminy.
Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie.
19) Wszystkie związki o wzorze (I), można wytworzyć drogą katalizowanej reakcji wprowadzania karbonylu do związku o wzorze
183 180
ch=ch2 (XXV) w którym t oznacza 0 lub 1, a X, X1, R, R1 i R2 mająznaczenie podane powyżej dla wzoru (I), i cyklizacji.
Reakcję tę zazwyczaj prowadzi się w atmosferze tlenku węgla z użyciem odpowiedniego katalizatora, np. tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) i odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. tetrahydrofuranie, w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Wszystkie powyższe reakcje i przepisy wytwarzania nowych związków wyjściowych stosowanych w wyżej opisanych sposobach są znane, a odpowiednie reagenty i warunki reakcji do ich realizacji, jak również procedury wyodrębniania żądanych produktów będą znane fachowcom z istniejącej literatury, a także zamieszczonych tu przykładów i przepisów.
Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze (I) z kwasami lub zasadami można łatwo wytworzyć drogą zmieszania roztworów związku o wzorze (I) i żądanego kwasu lub zasady, stosownie do potrzeb. Sól może wytrącać się z roztworu i można ją wówczas odsączyć, względnie można ją wydzielić przez odparowanie rozpuszczalnika.
Przy stosowaniu u ludzi, związki o wzorze (I) i ich sole można podawać same, lecz zazwyczaj podaje się je w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem dobranym stosownie do przewidzianej drogi podawania i zgodnie ze standardowąpraktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie, w tym podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, względnie kapsułek lub owulek, same lub wraz z zarobkami, względnie w postaci eliksirów, roztworów lub zawiesin zawierających substancje smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się je najkorzystniej w postaci jałowego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać roztworowi izotioniczność z krwią.
W przypadku doustnego i pozajelitowego podawania ludziom, dawka dzienna związków o wzorze (I) i ich soli będzie wynosić od 0,001 do 20, korzystnie od 0,01 do 20, korzystniej od 0,5 do 5, a najkorzystniej od 1 do 2 mg/kg (w pojedynczej porcji lub dawkach podzielonych). Tak więc tabletki lub kapsułki ze związkiem będązawierać od 0,1 do 500, korzystnie od 50 do 200 mg substancji czynnej i będzie się je podawać raz, dwa lub więcej razy dziennie, stosownie do potrzeb. Konkretną dawkę najodpowiedniejszą dla danego pacjenta każdorazowo określi lekarz i będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji tego danego pacjenta. Powyższe dawki sąjedynie dawkami przykładowymi dla przeciętnego przypadku; w poszczególnych przypadkach może oczywiście zaistnieć konieczność stosowania dawek wyższych lub niższych i również takie przypadki są objęte zakresem wynalazku.
Alternatywnie związki o wzorze (I) można podawać przez inhalację lub w postaci czopka lub globulki, względnie można je stosować miejscowo jako płyn do przemywania, roztwór, krem, maść lub zasypkę. Alternatywny sposób stosowania przez skórę to plastry na skórę. Przykładowo związki można wprowadzać do kremu stanowiącego wodną emulsję glikoli polietylenowych lub ciekłej parafiny, względnie można je wprowadzać, w stężeniu 1 -10 %, do maści na bazie białego wosku lub miękkiej białej parafiny wraz z takimi stabilizatorami i konserwantami jakie są potrzebne.
183 180
Pod pojęciem leczenie należy rozumieć również profilaktykę oraz łagodzenie występujących objawów choroby.
Powinowactwo związków o wzorze (I) i ich soli do ludzkiego receptora NK] można badać in vitro określając ich zdolność do hamowania wiązania się [3H]-substancji P z błonami otrzymanymi z linii ludziach komórek IM9, w których zachodzi ekspresja ludzkiego receptoraNKb z zastosowaniem zmodyfikowanej metody opisanej w McLean, S. i inni, J. Pharm. Eksp. Ther.., 267, 472-9 (1993), w której stosuje się całe komórki.
Powinowactwo związków o wzorze (I) i ich soli do ludzkiego receptora NK2 można badać in vitro określając ich zdolność do współzawodnictwa z [3H] lub [125I]NKA (neurokininą A) pod względem wiązania się do błon komórek jajnika chomika chińskiego, w których zachodzi ekspresja sklonowanego ludzkiego receptora NK2. Zgodnie z tą metodą stosuje się przemyte błony z komórek jajnika chomika chińskiego przygotowane w sposób opisany dla poprzedniej metody realizowanej z użyciem komórek IM9. Błony inkubuje się (90 minut, 25°C) z (125I)NKA i badanym związkiem w różnych stężeniach. Wiązanie niespecyficzne określa się w obecności ΙΟμΜ NKA.
Działanie związków o wzorze (I) jako antagonistów receptorów NK2 można badać in vitro przez określenie ich zdolności do antagonizowania działania lairczącego tętnicę płucną królika wywieranego przez selektywnego agonistę receptorów NK2, [β Ala8]NKA(4.10), z zastosowaniem metody Patacchini i Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Związki o wzorze (I) i ich sole można badać pod kątem ich działania jako antagonistów receptorów NK2 in vivo, przez określenie ich zdolności hamowania skurczu oskrzeli wywołanego u uśpionej świnki morskiej podaniem [β Ala8]NKA(4_10), z użyciem metody opisanej w Murai i inni, J. Pharm. Exp. Ther., 262,403-408 (1992) lub w Metcalfe i inni, Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).
Związki o wzorze (I) i ich sole można badać pod kątem ich działania jako antagonistów receptorów ŃK3 in vitro, przez określenie ich zdolności do antagonizowania działania kurczącego jelito kręte świnki morskiej wywieranego przez selektywnego antagonistę receptorów NK3, senktide, z użyciem metody Maggi i innych, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990)
Dane farmakologiczne
Reprezentatywną grupę związków opisanych w przykładach poddano testom in vitro dla zbadania ich powinowactwa do ludzkiego receptora NK2 poprzez określenie ich zdolności konkurowania z [ 125I]NKA przy wiązaniu się do błon wypreparowanych z komórek jajnika chomika japońskiego, w których zachodziła ekspresja sklonowanego ludzkiego receptora NH2 (metoda A) oraz ich zdolności do antagonizowania działania kurczącego tętnicę płucną królika wywieranego przez [Ala8]NKA(4.10), (metoda B), z zastosowaniem metod opisanych uprzednio w części ogólnej opisu.
Wyniki zestawiono w poniższej tabeli.
Przykład nr Metoda A (pIC50) Metoda B (pA2)
14 7,2 7,9
31 9,0 8,3
73 9,5 8,9
75 (enancjomeryczna para A) 8,3 9,1
89 8,2 8,6
104 8,8 9,2
Przykład 1 ilustruje wytwarzanie związku o wzorze III, przykłady 98,105 i 116 - wytwarzanie związków o wzorze IV, przykład 104 - wytwarzanie związku o wzorze V, a pozostałe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Przepisy 39-43, 137-140 i
187-191 ilustrująwytwarzanie związków o wzorze II, a pozostałe przepisy ilustrują wytwarzanie innych związków wyjściowych użytecznych w syntezie związków z poniższych przykładów.
Przykład 1 (porównawczy)
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-1 -ylo]-etylo)-2-( 1 H)-piperydon
W atmosferze azotu do roztworu aldehydu (patrz przepis 6) (150 mg, 0,52 mmola) i chlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 56) (103 mg, 1,1 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (7,5 ml) dodano trietyloaminy (0,08 ml, 1,1 równoważnika molowego). Po 1 godzinie dodano triacetoksyborowodorku sodowego (171 mg 1,5 równoważnika molowego), a natychmiast potem dodano lodowatego kwasu octowego (0,03 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano wody (1 ml), a potem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml), a następnie połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano początkowo chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:octanem etylu (od 1:9 do 1:4, objętościowo) w celu usunięcia zanieczyszczeń, a potem ponownej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (78 mg). TLC Rf = 0,27 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z=411 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 57,57; H, 6,76; N, 9,78,C20H27Cl2N3O2O,05 CH2C12, obliczono C,57,81; H,6,56: N.10,09%.
’Η-NMR (CDC13): δ = 1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,85 (m, 1H), 2,00-2,40 (m, 10H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,65-3,75 (m, 5H), 6,20 (s, br, 1H), 7,15-7,50 (m, 3H)ppm.
Przykłady 2-59
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 1 z użyciem odpowiednich aldehydu (patrz przepisy 39 do 43,137do 140 i 187do 191) i azetydyny (patrz przepisy 56,61,65,66,67,70,77do 80, 82, 84, 85, 87, 89, 107 do 118, 121, 134, 154, 180 i 181) jako związków wyjściowych.
183 180
183 180
183 180
Analiza ^H-NMR 1H~NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m, 4H), 1/7-1,9 (m,2H), 2,0-2,2 (m,6H), 2,3-2,5 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 3,1 (t,lH), 3,2 (d,lH), 3,3-3,45 (m,2H), 3,5 (t,lH), 3,7 (d,2H), 3,8 (m,2H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,8 (d,lH), 7,1 (s,lH), 7,3 (m, 6H) ppm. - CM tC te -< m ό • K cm - .Η — —.g CD K K iMcmMcmMKM — CM O CO 1 1 1 ł · . ·«- 1 cm m co η β ' β ' β Ό Ό - co CM rH II -- CM — CM — — — r~ ' ' ♦ to 1 · . O CM dP ·· Γ— - CO «. IX) •'l1 00 CM O - · co — — ........ • m< n 0 co<-i te cm te co co r~ ·· CO O 'O rH 1 | CM 1 0 ·. cmO ' U m ·. co . ΰ ω H m O g - g -- — — O OO UH-oi-cnMMK n c; » — ,-1,-1.-1 -05555055 M CM N Ol -' — Ό Ό W Φ ·< ^O ·ν§Κ<ΝΚΝΚ-“- -HOtC-HCOZCniCOlrH . S h cmh ω i en .co . ic ω h g JJ - co Λ ' Ś β ' β »g ' « - H co r~ 0 0 coh — .-I — CM — co^t- a
LRMS m/z 517 (m+l)+ 602 (m+l)+
T.t. 1 1
CM pi 1 1 0 0020(0^)3
—c —c °
Pi 1 λ o—u y O--V )
Nr przykładu 61
183 180
183 180
183 180
Analiza -'H-NMR XH-NMR (CDC13):δ=1,41,8 (m,3H), 1,9-2,2 (m,5H), 2,4-2,6 (m, 5H), 2,6-2,9 (m, 6H), 3,2-3,4 (m,4H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,6-6,8 (m,2H), 7,0 (q,lH), 7,2-7,4 (m,5H), ppm. •'-H-NMR (CDCI3):5=0,91,1 (m,3H), 1,2-1,4 (m,4H), 1,7-1,9 (m,8H), 2,1-2,35 (m,9H), 2,6-2,8 (m,2H), 2,8-3,0 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,3-3,45 (m,4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,9-7,1 (m,3H) ppm.
LRMS m/z 502 (m+l)+ 435 (m)+
T.t. 1 1
CM CC 1 X 1 —\ y°~°
’οί u. -
Pi 0—V ) \ °—\ /
Nr przykładu 14
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
Analiza ^-H-NMR Stwierdzono: C, 60,64; H, 6,75; N, 7,39, c28h35C12n3o2‘0,56 ch2ci2 obliczono C, 60,79; H, 6,45; N, 7,47 %. 1H-NMR (CDCI3):5=1,3-2,7 (m,20H), 2,95 (br.s,lH), 3,2-3,43 (m,2H), 3,5-3,75 (m,2H), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,75-6,8 (m,lH), 7,1 (d,lH), 7,25-7,4 (m, 6H) ppm. l-H-NMR (CDCI3) :5=1, 4-1, 8 (m,4H), 1,8-2,2 (m,6H), 2,42,5 (m,1H), 3,0-3,1 (m,2H), 3,2-3,6 (m,10H), 4,35 (d,lH), 4,85 (d,lH), 6,7-6,8 (m,1H), 7,05 (m,1H), 7,2-7,4 (m,6H) ppm.
LRMS m/z 517 (m+l) + 514 (m+1)+
T.t. 1 1
CM Pi ł X 1 T_/ \_ 0—\ Λ— COó
—c θ
Pi °—\ / \ /
Nr przykładu 281 291
183 180
Analiza 1H-NMR Fh-NMR (CDCI3):8=1,051,45 (m,4H), 1,5-1,8 (m,6H), 1,85-2,2 (m,6H), 2,4-2,5 (m,lH), 2,95-3,4 (m,6H), 3,5-3,75 (m,3H), 4,35 (d,lH), 4,85 (d,1H), 5,7 (br.d,l Η), 6,8 (m, 1H), 7,05 (d,lH), 7,25-7,4 (m,6H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,45-1,8 (m,8H), 1,9-2,2 (m,5H), 2,4-2,5 (m,lH), 3,0-3,6 (m,HH), 4,35 (d,lH), 4,9 (d,lH), 6,75 (m,lH), 7,05 (d,lH), 7,2-7,4 (m,6H) ppm
LRMS m/z 542 (m+l) + 528 (m+l) +
T.t. 1 1
CM Cd 1 X 1 C0-
'cd —c θ
od °—\ / O—V 7
Nr przykładu 0 n ΓΠ
183 180
. 1 Analiza J-H-NMR Stwierdzono: C, 49,17; H, 6,04; N, 11,17, C24H35N5O3SCI2«0,75 CH2C12 obliczono C, 48,87; H, 6,05; N, 11,52 %. iR-NMR (CDCI3):δ =0,25-0,4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,01,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m,2H), 1,95-2,2 (m,5H), 2,3-2,4 (m,5H), 2,7-2,8 (m,2H), 2,93,0 (m, 1H), 3,15-3,2 (m,5H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,8 (d,1H), 4,3 (s,2H), 7,1-7,15 (m,lH), 7,4-7,45 (m,2H) ppm. Stwierdzono: C, 57,84; H, 6,47; N, 7,99, C24h33N3C1202*0,5 CH2C12 obloczono C, 57,82; H, 6,73; N, 8,25 %.1H-NMR (CDCI3):δ =0,2-0,4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,15 (m,lH), 1,61,8 (m, 1H), 1,8-1,95 (m, 1H), 1,95-2,4 (m,10H), 2,75-2,9 (m,2H), 2,9-3,1 (m,1H), 3,23,25 (m,1H), 3,4-3,55 (m,4H), 3,6-3,8 (m,5H), 7,15 (d,lH), 7,4 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 544 (m)+ 466 (m)+
T.t. 1 1
CM oi 1 X 1 r 0 0 T
—c ---- O
1 o— 1 0—
Nr przykładu 0 cn m 'cm n kD ID n
183 180
183 180
183 180
Analiza ^-H-NMR Stwierdzono: C, 53,36; H, 7,05; N, 11,63, C26H39C12N503S-0,5 H2O obliczono C, 53,69; H, 6,94; N, 12,04 %. 1H-NMR (CDCI3):δ=0, 2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 0,951,1 (m,lH), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9-2,2 (m,6H), 2,2-2,45 (m,5H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,13,55 (m,10H), 3,75 (d,lH), 7,1 (d,1H), 7,35-7,4 (m,2H) ppm. Stwierdzono: C, 59,39; H, 6,91; N, 8,16, C25H35N3O2CI2*0,4 CH2C12 obliczono C, 59,30; H, 7,01; N, 8,17 %. l-H-NMR (CDCI3) :δ=0,2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 0,951,1 (m,lH), 1,4-1,7 (m,4H),1,7-2,2 (m, 10H), 2,22,4(m, 1H), 2,45-2,6 (m,2H), 2,6-2,7(m,2H), 2,8-2,95 (m,1H), 3,1-3,2 (m,1H), 3,353,5(m, 4H), 3,6-3,8 (m,2H), 7,1 (d,1H), 7,35-7,4 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 572 (m+l) + 481 (m+l) +
T.t. 1 1
CM cd I X i CM £ 0 i 0 T I V
— —c θ
cd 1 fz O--«ęj 1 0—
Nr przykładu 411/5,7,13 ετ'ί
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
183 180
LEGENDA
1. Zastosowano co najmniej 2 równoważniki molowe trietyloaminy.
2. Alternatywny sposób wytwarzania - patrz przykład 103.
3. W reakcji użyto dodatkowo dichlorometanu jako rozpuszczalnika.
4. Dichlorowodorek 3-(lH-imidazol-l-ilo)azetydyn użyty jako związek wyjściowy wytworzono podziaławszy na l-(t-butoksykarbonylo)-3-(lH-imidazol-l-ilo)azetydynę chlorowodorem w dichlorometanie, zgodnie ze sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO93/19059.
5. Wytworzono (S)-enancjomer.
6. W celu doprowadzenia reakcji do końca dodano później dodatkowe ilości wyjściowego związku azetydynowego (około 1 równoważnika molowego), trietyloaminy (około 2 równoważniki molowe) i tetrahydrofuranu, a potem triacetoksyborowodorku sodowego (około 1,5 równoważnika molowego) i lodowatego kwasu octowego. Jako eluenta użyto w kolumnie metanolu/dichlorometanu.
7. Elucję gradientową przeprowadzono w kolumnie z użyciem dichlorometanu, a potem dichlorometanu/metanolu jako eluenta.
8. Elucję gradientowąprzeprowadzono w kolumnie początkowo z użyciem octanu etylu, a potem octanu metylu/metanolu jako eluenta, po czym w późniejszym etapie zastosowano w tym celu dichlorometan/metanol.
9. Jako związek wyjściowy zastosowano bistrifluorooctan 3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyny (patrz przepis 154).
10. Surowy produkt reakcji oczyszczono w postaci trifluorooctanu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjądichlorometanem:metanolem:0,880 wodnym roztworem amoniaku (89:10:1, objętościowo). Na oczyszczoną sól podziałano 10% wodnym roztworem węglanu potasowego i warstwę wodną wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2ŚO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt.
11. Oczyszczanie drogą chromatografii z odwróconymi fazami z użyciem żelu MCI™ (wysoce porowaty polimer polistyrenowy CHP 20P [75-150 μ]), z użyciem metanolu, a potem metanolu:wody jako eluenta.
12. Wytworzono (R)-enancjomer.
13. Jako związku wyjściowego użyto ditrifluorooctanu azetydyny.
14. Jest to wyłącznie przykład porównawczy.
15. Użyto dichlorowodorku azetydynowego związku wyjściowego.
16. Elucję gradientowąprzeprowadzono w kolumnie z użyciem dichlorometanu:metanolu, a potem dichlorometanu:metanolu:stężonego wodnego roztworu amoniaku jako eluenta.
17. [a]D 25 +48,9°(c = 0,0009 w metanolu).
Przykład 60
5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(3-metoksybenzylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]-etylo)-2-( 1 H)-piperydon
183 180
W atmosferze azotu do roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (350 mg, 0,85 mmola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (37 mg, 1,05 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po upływie tego czasu dodano chlorku 3-metoksybenzylu (0,13 ml, 1,05 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Dodano wody (1 ml), a potem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego (20 ml). Tę mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (2 x 20 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żywicę, którąpoddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (140 mg). TLC Rf= 0,45 (krzemionka, metanolzdichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 532 (m)+.
Stwierdzono: C, 62,07; H,6,74; N, 7,19,C28H35C12N3O3O,1 CH2C12, obliczono C, 62,39; H, 6,56; N, 7,77 %.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,50-2,90 (m, 16H), 3,25-3,80 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H) ppm.
Przykłady 61-75
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 60 (z ogrzewaniem mieszaniny reakcyjnej w razie potrzeby), z użyciem odpowiedniego piperydonu (patrz przykład 1) i chloro-, bromo- lub metanosulfonyloksyalkano-pochodnych jako związków wyjściowych.
183 180
183 180
183 180
183 180
ΊΟ
183 180
Analiza ^H-NMR Stwierdzono: C 61,89; H 7,45; N 8,11, C28H37C12N3O2‘0,05 CH2CI2 obliczono C 62,73; H 7,50; N 8,43 %. 1H-NMR (CDCI3):δ -1,15-1,3 (m,2H), 1,452,4 (m,19H), 2,7-2,75 (m,2H), 2,85-2,95 (m,1H), 3,2-3,7 (m,10H), 7,1-7,4 (m,3H) PPm. _ _________ cO κ .· 1 •k O 1—I - m 0 ή m - u q - m en «-ł 0 - <-< m mm co - 0 β X -ł » . > U · O Μ - «Η Ol Ol Ol - 1 - 01 n 01 3 -«hi 1 1 1 <n m ·· cn 0 0 00 g g mmmm 10 0 co cn-H ·. ł —- - m σι co co <n C sZ H r E -~------r~-g O θ' Ol Λ HOffiHHOlOin iX N .-1 O K - - CL| Ό Z O · rH - - - - --- M H Ol ·. #> 1 g--.-.-.^ — (D - m m^KKMKKOK -H co K U m «η co 0; 00 σ» 01 η η n J -H 00 N K OT m 4J - 01H m - 0 - ggggggg 03 00 0 O CO θ' II «-Ι — ----— —
LRMS m/z 494 (m+l) + 522 (m+l)+
T.t. 1 52-60eC
Ol Λ 1 X 1 -O -O
Td —
tź 1 1 z? /---V 0 / \ )—°
Nr przykładu 714 724
183 180
183 180
183 180
LEGENDA .
1. Dwie pary enancjomerów w produkcie otrzymanym po obróbce rozdzielono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z rozpuszczalnikową elucjągradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9). Enancjomeryczną parę A wyeluowano jako pierwszą a po niej bardziej polarną enancjomeryczną parę B.
2. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną chloroalkanową.
3. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną bromoalkanową.
4. Jako związek wyjściowy zastosowano pochodną metanosulfonyloksyalkanową.
Przykład 76 l-Cykloheptylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo-2-pirydon
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (200 mg, 0,49 mmola) w bezwodnym, N,N-dimetyloformamidzie (3,5 ml) dodano 60 % wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (21 mg, 1,1 równoważnika molowego) i pozwolono by ta mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano roztworu metanosulfonyloksymetylocykloheptanu (patrz przepis 13) (120 mg, 1,2 równoważnika molowego) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) i całość ogrzano do 50°C. Dla zapewnienia całkowitego przereagowania wyjściowego piperydonu mieszaninę ochłodzono, a następnie dodano dodatkowe porcje wodorku sodowego (0,5 równoważnika molowego) i wyjściowego mesylanu (0,5 równoważnika molowego), a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C w ciągu 2 godzin. Tę mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano wody (1 ml) i dimetyloformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 85:15,objętościowo), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (120 mg). TLC Rf= 0,45 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z 522 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 62,11; H, 7,63; N, 7,55, C28H4ICl2N3O20,2-CH2Cl2, obliczono C, 62,78; H, 7,73; N, 7,79 % 41 2 3 2 2 2 'H-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 2H), 1,35-1,8 (m, -11H), 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,1-2,35 (m, 7H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,95-3,0 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 1H) ppm.
Przykład 77
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]-etylo)-l-(4-fenylobenzylo)-2-piperydon
Do roztworu mesylanu (patrz przepis 35) (290 mg, 0,55 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) dodano do chlorowodorku 3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 56) (200 mg, 2,0 równoważnika molowego), a potem trietyloaminy (0,15 ml, 2 równoważniki molowe) i węglanu potasowego (150 mg, 2 równoważniki molowe). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjnąochłodzono i dodano wody (1 ml), a potem tę mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w mieszaninie dichlorometanu (10 ml) i wody (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:dichlorometanem (od 1:19 do 1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (85 mg). TLC Rf = 0,47 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9 objętościowo). T.t. = 72-82°C. LRMS m/z = 578 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 67,56; H, 6,27; N, 7,24, C33H37Cl2N3O20,13 CH2C12, obliczono C, 67,53; H, 6,37; N,7,13%.
183 180
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,8 (m, 3H), 1,95-2,3 (m, 8H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,6-2,75 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,35 (m, 3H), 3,55-3,7 (m, 5H), 4,4 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25-7,7 (m, 10H) ppm.
Przykłady 78-96
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 77 z użyciem odpowiedniego mesylanu (patrz przepis 33,34,36,37 i 38) i odpowiedniej azetydyny (patrz przepis 56,68,77,81,82,83, 86,87,88,119, 134,154,179 i 181) jako związków wyjściowych.
183 180
183 180
Analiza -'H-NMR ^H-NMR (CDCI3):δ=1,2-1,45 w KO cn t—i l kD •w CM £ 1 r- CM w cn β m cn CM 1 m σι •w 2,8 (m,2H), 2,85-3,0 (m,1H), 3,15-3,25 (m,1H), KO tn t m m K ** £ m m* co 1 <n n (d,lH), 3,65-3,7 (m,4H), 7,05-7,1 (d,lH), 7,3-7,35 (S,1H), 7,4-7,45 (d,1H) ppm. iR-NMR (CDCI3):δ=0,95-1,1 s £ co V to a CM £ 1 m σι *» K 0 g ·*—* m 00 71 m 00 CM 1 Γ- K CM s ko £ CM (m,2H), 2,9-2,95 (m,1H), 3,05-3,15 (m,lH), 3,3-3,7 (m,10H), 7,15-7,35 (m,4H) ppm.
LRMS m/z 545 +· + 474 4- + £
T.t. 1 1
CM ci 1 X 1
’οί — O -O
ci -w zu_ u_ 5*—
Nr 1 przykładu| 0 00 811
183 180
183 180
Analiza ^H-NMR cn m σ> - *» dP CM — CM — K — Cl I ΙΟ | K 1 K rd Ή OC*CnCMOO«HlO«. CM LO O - » CM Γ- o — CM g CM g Ή ” _ || ~ Γ- co - o S c© m » - m O β ·· (*1 — CO — CM -CM O · o ·* l. — M M * — — · - cm n m cQ«H<ncMCM(nKr-g ·· r- O u o <-i i th i . i oo i a on cm-h - o t-ι 'ingH -cm a C .Η H 00 Q - g — - g - O r- O Λ 0,-1-- cm cn-r- — n ω o tc — m w Ό Ż Z -CM— t— — CD— r-d μ m cm ·- pi — o ·. μήγ- ΣΚομΚγμκπΚΌ -H O w O 'i 2 CM 1 «-d 1 ,-d 1 rd — O O CM - 1 - m — CD -CM - +J co w Mg K g g Ό - CO 00 O O Ό rM - rd — CM CO — C* l-H-NMR (CDCI3) :δ=0ζ 9-1,1 (m,4H), 1,1-1,25 (m,3H), 1,5-2,2 (m,23H), 2,3-2,5 (m,lH), 2,5-2,6 (m, 2H), 2,6-2,8 (m,2H), 2,8-2,95 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,25-3,5 (m,6H), 3,5-3,6 (m,lH), 7,05 (d,lH), 7,37,35 (m,lH), 7,4-7,45 (m,1H) ppm.
LRMS m/z 550 (m)+ 565 (m+l)+
T.t. 1 1
CM Di 1 X 1 —OC^CH; CWhCHl 1
—0
1 / \ o—ć / ΐ_/ \ υ—( )
Nr przykładu Φ OJ kO co Ό< CM Γ- ΟΟ
183 180
Analiza ^H-NMR CO X ^1 co - i cm m co co m mm .. _ VO .. 1^110 CO* -- W - CM - - CM CM - - - co «η «η i cm cm i χ co co r~ r- r—i co i i m i co i i m i i O g χ χ co m <o co co m o co · θ'- — O K cm cm cm cm —« co co r- r· r- a o en ac a § i “ r- χ χ χ x g κ x a χ κ κ Ch 10 rH <H C\J * H If) Η Η Η H KO χ g g g g g χ g g g Ό g g rH łl “ «—CO — “ “ “ “ “ co -> 1 * K m co cm 60 ·« - σ> i · Ό — K— CM-V — <η·«α« K K m K co co r—i xmc~ imm O g v g - . (O H (O Q-gg“gKs - - U — co K co r· r— o m «.cm x co σ» CM W χ χ χ χ g H X X —- g „ ~ „ Σ 1 Η Η (Ί CM “XXX Z σι i i i i m m cm · i xH m σι en r- η χ χ χ g XOxxxxxxggO0< <-l II Η Η Η (Ί CM <η — «— “ 0,
LRMS m/z 578 (m)+ 551 (m)+
T.t. 1 1
CM . Pi 1 X 1 CO Q \ O__/ \ °—\ ż— o o o T
'cd —θ —o
Pd \ O--\ ) ΐ4/ \ °—\ /
Nr przykładu m «a* co co 892' 3
183 180
183 180
*K
CM te *. W *. «Κι
w m s» 0M te te
Ζ ο OJ K w te • z CM 0J te te en te
CM co «-Η K CM g 00 *» te te
• κ te ζ g «taM»* • k o z g g «-ł <—|
ο ο «Μ* g g 03 Γ- CM g g g
kO • κ m «*»z g iO en Μ ·κ g g
0η ο m XJ« O <~d LO m •KM* 'K-'
o? kO <0 ρ·»» o iO ·<» m M *K p* en O 00 -^< 00
§ co CM σι xj< Λ p*. LO CM ID
§ te ο <0 V. 1 1 K p*·· „J rH CM CM LO p**
1 • 1 m CM en LO o 1 I 1 1 en 1
Κ • κ 03 κ m 1 en l 1 LO CM • X io iO en 00 l en iD
CM en σι m *» on en en *K en CM σι r-d 1 O •
m Ο ·** m CM p»» en O - r-d CM CM LO g
<0 m^o o *K CM en -o» mo o en u
Ν ζ 00 II <—4 *K *K 00 Z en II «Κ K en P<
ιη CM *κ CO V. *. >·^ m CM - CO *>
• · M te rH 00 • · te w te
λ ο ο m m te X te ^“4 O O LO en σι CM te te te
c <^4 tnx CM m ł-*4 en er v**4 te CM
3 •=rU r“ł en g g g g g 00 •
ο te u g g g O te υ g g g
C p** u g a en ·· u g
Ο CM ο o «*»z m o o CM o o o o LO
Ν υ C CM m m LO r-d N υ c en en p** LO
Ό Ο dP en p** CM to Ό o dP 03
Μ Ν β *. CM r- M N β CM CM p**
Φ σι υ ω § 1 CM en en 1 Φ r-- o xj< § 1 1 1 CM en 1 1
•Η ο •Η σι z 1 m 1 1 1 LO -H LO -H m z iO LO LO 1 1 łO LO
*κ *κ 1 ^*4 on p*» ^*4 LO o g s ^*4 1 rH σι kO 03 en en CM
4J Λ ο a *K Λ 4-> «-< Λ te
03 Ο νΗ rH CM en en r- a 03 »H O tM tH rH CM CM en r*
LRMS m/z + 10 Z7 oo qj 10 i 564 (m+l)+
T.t. 1 1
CM Pi 1 >c 1 i CM O o T —\l —CONHCHj
*05 —c ^~° --^~~°
te < / \ O--( ) / \ °-\ /
Nr przykładu 922z4 CM en σι
183 180
Analiza 1H-NMR 1 σ> cm — ** - — «- cm en to —« - M — i m · ·· M — CO -CM K K Η H - χ . <n » en o - *. w en en g rH g - r-ł g g en i i a O — g — «. - en <-i a Q — g g — - uh — m m — s en > — —- *. <n cm rH a x—ł CO - - 00 «.«.«.[— Pi 1 <H - CM CM g — — § in 1 H 1 1 CM - Μ M g Z σι m i m m ι h m “ l h m σι <n > o - r- KO - -- ^- -gg tH ii η η h cm n m — —- r- 1 .-i m k. en en m m CO — — — — ·* 1 co Η H .. K — Μ M — -en - - - - — cn 0 η K — - en •sr r— ren - co cm - ·* W en 1 1 1 1 ή β - β * ή mmmm Ο — β β — β - - m 0 0 cm · Q — - — g — «.«.«.«.g UH m — K en -sr r- t- a — en en m <h a rH k > en Pi 1 .H CM CM - g — — — — — Smi 1 ICMCM—KMKKK Z en m m m i 1 •sr h cm h cm l h m en co co cm MO - -- -- -ggggg tH llHHCMCMCMOn^'— ·— — —
LRMS m/z '· 624 (m+l)+ 1
T.t. 1 1
CM Pi 1 X 1 -OW —ΟΟ2Ο2Η5
'pi —c
Pi </ \ o—< ) O--< >
Nr przykładu 942, 4 95^/5
183 180
183 180
LEGENDA .... . .
1. W reakcji zastosowano 3 równoważniki molowe wyjściowej pochodnej azetydyny i 3 równoważniki molowe trietyloaminy.
2. Zastosowano bistrifluorooctan wyjściowego związku azetydynowego.
3. Jako akceptor kwasu zastosowano zamiast trietyloaminy 10 równoważników molowych węglanu potasowego.
4. Jako akceptor kwasu zastosowano zamiast trietyloaminy około 2,5 równoważnika molowego węglanu potasowego.
5. Zastosowano dichlorowodorek wyjściowego związku azetydynowego.
Przykład 97
-Benzylo-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-1 -ylo]etylo)-5-fenylo-2-piperydon
Piperydon (patrz przykład 18) (95 mg, 0,2 mmola) rozpuszczono w etanolu nasyconym amoniakiem (20 ml) i dodano niklu Rane/a (10 mg). Te mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i w temperaturze 50°C przez 10 godzin. Katalizator odłączono i dodano 5 % Pd/C (10 mg). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa i w temperaturze 50°C jeszcze przez 16 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąmetanolem-.dichlorometanem (od 0:100 do 9:91, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (19 mg). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanofdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 434 (m)+.
Stwierdzono: C, 66,22; H, 8,26; N, 8,60, C27H35N3O2-3 H2O, obliczono C, 66,50; H, 8,47; N, 8,62 %.
Ή-NMR (CDC13): δ= 0,8-1,0 (d, 2H), 1,1-1,4 (m, 1H), 1,9-2,6 (m, 12H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,2-3,4 (m,2H), 3,5-3,8 (m,5H), 4,5 (d, lH),4,8(d, 1H),6,95-7,1 (m,2H), 7,2-7,4 (m,8H) ppm.
Przykład 98 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-piperazynoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydon
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu piperazyny (patrz przykład 7) (101 mg, 0,16 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (3,5 ml) dodano szybko kwasu trifluo183180 rooctowego (3,5 ml, 45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 20 minut, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną poddano dwukrotnie destylacji azeotropowej z użyciem dichlorometanu (50 ml) w celu usunięcia nadmiaru kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do wartości pH 9 nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego (30 ml) i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pianę rozpuszczono w dichlorometanie (0,25 ml), przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (88 g). TLC Rf = 0,16 (krzemionka, metanokdichlorometan: stężony wodny roztwór amoniaku, 9:90:1, objętościowo). LRMS m/z = 467 (m)+.
Stwierdzono: C, 55,15; H, 5,74; N, 6,84, C27H34N4Cl2O0,125 CH2C12, obliczono C, 54,42; H, 5,93; N,8,90%.
’Η-NMR(CDC13): δ= 1,2-1,3 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,9-2,3 (m, 6H), 2,3-2,5 (m, 4H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,25 (m, 5H), 3,25 (d, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,55(d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
Przykład 99 l-(2,4-Dichlorobenzylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydon
W trakcie mieszania do roztworu sproszkowanego wodorotlenku potasowego (110 mg, 4 równoważniki molowe) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (4 ml) dodano roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (200 mg, 0,49 mmola) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (4 ml), a następnie chlorku 2,4-dichlorobenzylu (0,068 ml), 1 równoważnik molowy) i jodku potasowego (8 mg, 0,1 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano octanu etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (3 x 50 ml), a fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto w przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową octanem etylu:metanolem:dietyloaminą (od 100:0:0 do 100:5:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (49 mg). LRMS m/z = 572 (m+l)+.
’Η-NMR (CDC13): δ= 1,55-1,8 (m, 2H), 1,95-2,3 (m, 10H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,65-2,7 (m, 1H), 2,85-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 5H), 4,6 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,9-6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H) ppm.
Przykład 100
5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4-fluorobenzylo)-5-(2-[3-morfolinoazetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydon
Do bezwodnego dimetylosulfotlenku (3 ml) dodano w temperaturze pokojowej sproszkowanego wodorotlenku potasowego (104 mg, 4 równoważniki molowe) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano roztworu piperydonu (patrz przykład 1) (240 mg, 0,46 mmola) w dimetylosulfotlenku (5 ml), a następnie bromku 4-fluorobenzylu (0,058 ml, 1 równoważnik molowy) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 50minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu (40 ml), przemyto wodą (3 x 40 ml) i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową octanem etylu:metanolem:dietylaminą (od 100:0:0 do 10:1:2 do 20:3:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (100 mg). LRMS m/z = 521 (m+1)+. TLC Rf = 0,4 (krzemionka, octan etylu:metanol:dietylamina, 20:3:1, objętościowo).
Stwierdzono: C, 61,46; H, 6,27; N, 7,55, C27H32C12N3O2F, obliczono C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07 %.
’Η-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,85 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 8H), 2,6-2,75 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8-7,3 (m, 7H) ppm.
Przykłady 101 i 102
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 100 z użyciem takiego samego piperydynowego związku wyjściowego i odpowiednio bromku 3,5-di(trifluorometylo)benzylu lub 2-metanosulfonyloksyetylocyklopropanu (patrz przepis 157), stosownie do potrzeb.
183 180
Analiza ^H-NMR l-H-NMR (00013):8=1,5-1,8 (m, 5H), 2,0-2,15 (m,3H), 2,15-2,3 (m,5H), 2,65-2,75 (m,2H), 2,85-2,9 (m,lH), 3,33,35 (m, 3H), 3,6-3,7 (m, 4H), 4,6-4,8 (m,2H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,37,35 (m,lH), 7,75 (s,2H), 7,85 (s,lH) ppm. 1H-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,15 (m,2H), 0,45-0,5 (m,2H), 0,60,7 (m,1H), 0,85-0,95 (m,lH), 1,45-1,55 (m,2H), 1,6-1,7 (m,2H), 1,85-1,9 (m,1H), 1,95-2,4 (m,10H), 2,75-2,8 (m,2H), 2,9-2,95 (m,1H), 3,33,4 (m,3H), 3,55-3,7 (m,5H), 7,1-7,15 (m,lH), 7,3-7,4 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 638 (m+l) + + + g 0 co
Pi n Ll. O--V ) LL. O 1 0 °—
Nr przykładu 101 102
183 180
Przykład 103 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(l-oksotiomorfolino)azetydyn-l-ylo]etylo)-2-piperydon
Do chłodzonego lodem roztworu metanolu (7 ml), tiomorfoliny (patrz przykład 2) (0,76 ml, 1,0 równoważnik molowy), acetonitrylu (0,09 g, 1,5 równoważnika molowego) i węglanu potasowego (0,147 g, 0,72 równoważnika molowego) dodano w ciągu 30 minut 30 % (wag./obj.) roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (0,175 g, 1,05 równoważnika molowego) w metanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny, a potem pozwolono by ta mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją jeszcze przez 16 godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (121 mg). TLC Rf = 0,10 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 534 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 57,91; H, 5,77; N, 7,58, C27H33N3C12O2SO,37 CH2C12, obliczono C,58,05; H.6,01; N,7,42% 33 3 2 2 2 2 lH-NMR (CDC13): δ= 1,1-1,3 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 1H), 1,9-2,3 (m, 5H), 2,4-2,6 (m, 5H), 2,6-2,7 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 1H), 2,9- 3,1 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 1H) 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H) ppm.
Przykład 104 l-Benzylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(endo-3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydon
Mieszaninę piperydonu (patrz przykład 24) (78 mg), 6N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,5 ml) i metanolu (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano wody (5 ml) i dichlorometanu (10 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, a potem przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (67 mg). LRMS m/z = 543 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 62,15; H,6,ll; N, 7,43, C3OH39C12N3O0,56 CH2C12, obliczono C, 62,40; H, 6,87; N, 7,16%.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,5-2,2 (m, 18H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,95 (br.s, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 3H), 3,5- 3,6 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,2 (d, 1H) 4,8 (d, 1H), 6,75-6,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H) ppm.
Przykład 105 (S)-1 -Cyklopropy lometylo-5 -(3,4-dichlorofeny lo)-5 - (2 - [ 3 -piperazyn-1 -ylo)azety dyn1 -ylo]etylo)-2-piperydon
Do roztworu związku z przykładu 32 (1,36 g, 2,5 mmola) w metanolu (15 ml) dodano 10 % wag. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (5,44 ml), mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zakwaszono do wartości pH 7 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (0,5 g). TLC Rf = 0,1 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan, 20:80:320, objętościowo). LRMS m/z = 465(m)+.
Ή-NMR(CDC13):ó= 0,2-0,4(m,2H),0,5-0,7(m,2H), 1,0-1,1 (m, 1H), l,6-2,6(m, 17H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,7- 3,85 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H) ppm.
Przykład 106
5(S)-l-(2-Cyklopropyloetylo)-5-(2-[3-(4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-l-ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)2-piperydon
W atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 115 (0,1 g, 0,11 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano cyklopropylokarboaldehydu (8 mg) i trietyloaminy (0,017 ml). Po mieszaniu przez 5 minut do tego roztworu dodano triacetoksyborowodorku sodowego (32 mg) i lodowatego kwasu octowego (0,007 ml), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między dichlorometanem (12 ml) i 10 % wag. wody roztwór węglanu sodowego (4 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluacjądichlorometanem:metanolem:stężonym roztworem amoniaku, 89:10:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (37 mg). TLC Rf= 0,18 (krzemionka, dichlorometan:metanol: stężony roztwór amoniaku, 89:10:1, objętościowo). LRMS m/z = 547(m+l)+.
‘H-NMR(CDC13): δ= 0,1-0,15 (m, 4H), 0,4-0,5 (m, 4H), 0,6-0,7 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 1H), 1,25-1,4(m,2H), 1,45-1,7(m,4H), 1,75-1,9(m,5H), l,95-2,2(m,5H),2,3-2,45(m,4H),2,6-2,7 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H) ppm.
183 180
Przykłady 1071108
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym j ak w przykładzie 106 z użyciem odpowiednich wyj ściowych amin (patrz przykłady 105 i 113) i cyklopropylokarboaldehydu.
183 180
Analiza 1H-NMR 1 co m cm X g tO m co o. t-H *» *· * *· *· O. ~ cm — g co o K । E — i — । cm cn m w «.CM » iQ m co - g - g CM - - o Ή - CO g II <*> cc m ·. t— i ·. ·· — - CM —' —~ O E CM m - ról r-ł i co r- <-» m - co - i U g - - g <H Q CM — - O O M C^ o <-i m <n CU — «Η K g-S K i r~ — CO W Z CM CO CM 1 <H i - co - σι co Mg - g - - g «— O CM CO — 1H-NMR (CDC13):5=0,15-0,4 (m,3H), 0,55-0,7 (m,3H), 0, 85-1,1 (m, 2H), 1,6-1,9 (m,2H), 2,0-2,2 (m,4H), 2,52,6 (m,10H), 2,7-3,0 (m,6H), 3,05-3,2 (m,2H), 3,4-3,5 (m,4H), 3,7-3,8(m,1H), 7,15- 7,4 (m,3H) ppm.
LRMS m/z 611 (m+l)+ 519 (m+l)+
T.t. I 1
CM ai 1 X 1 Ϊ 0 T
ux/ X )—o u. '-----' 540 A
Nr przykładu 107 108
Przykład 109
Bistrifluorooctan 5(S)-5-(2-[3-(4-aminosulfonylopiperazyn-l-ylo)azetydyn-l-ylo]etylo)-1 -(5 -karboksypentylo)-5 -(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydonu
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przykładu 57 (30 mg, 0,045 mmola) w dichlorometanie (1 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (0,05 ml). Mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dichlorometan (rozpuszczalnik) usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żywicę, która wykrystalizowała po roztarciu z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (20 mg). TLC Rf= 0,48 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 604(m+l)+.
Stwierdzono: C, 42,47; H,4,73; N, 7,90, C26H39C12 N5O5S-2CF3CO2HH2O, obliczono C, 42,46; H, 4,88; N, 8,25 %.
Przykład 110
5-(2-[3-(4-Karboksypiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cykloheksylometylo-5(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
wodny roztwór NaOH, EtOH
Do roztworu związku z przykładu 95 w etanolu (1 ml) dodano IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,24 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody (1 ml). Odczyn roztworu doprowadzono do pH 5 2N wodnym roztworem kwasu solnego, w wyniku czego otrzymano olej, który wykrystalizował po podrapaniu ścianki naczynia. Powstałą substancję stałą odsączono, roztarto z wodą (2x3 ml), a potem z eterem dietylowym (3x3 ml), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (40 mg). LRMS m/z = 550 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 55,80; H, 7,14; N, 6,44, C29H41N3Cl2O30,75 H2ONaCl, obliczono C, 55,95; H, 6,88; N, 6,75 %.
Przykład 111
5(S)-(2-[3-(4-Karboksypiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cyklopropylometylo-5 -(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
Ten związek wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 110 z użyciem odpowiedniego estru metylowego jako związku wyjściowego (patrz przykład 59) i 3,8 równoważnika molowego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. LRMS m/z = 508 (m)+.
183 180
Przykład 112
Tristrifluorooctan 5(S)-5-(2-[3-(4-aminopiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo-1 -cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
TFA
W atmosferze azotu i 4°C do roztworu związku z przykładu 48 (1,4 g, 24,1 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (6,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik i nadmiar kwasu trifluorooctowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (907 mg). LRMS m/z = 479 (m+l)+.
Przykłady 113-115
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 112 z użyciem odpowiedniej t-butoksykarbonylo-zabezpieczonej aminy (patrz przykłady 46, 51 i 54) i kwasu trifluorooctowego.
183 180
Z z O
Analiza 1H-NMR Stwierdzono: C 44,81; kO Z ·*» co o • «sr Z CM Em CM O o 'S' Z co CM O CF3C02H«0,25 CH2C12 obliczono C 45,39; H, dP co CM KO Z CM CO Stwierdzono: C 46,11; o KO Z •V rCM m co o • •M* z CM O CM Z cn CM O £ O N O Z -H Λ CM O O m CM Z ' Z CM • ·. Z rd CM «-4 O U co co to O O dP tn KO 1
LRMS m/z i _______ . 557 (m+l)+ 535 (m+l)+ 493 (m+l)+
T.t. 1 1 1
Pi u. -‘ho >—o -‘ho^o A
Nr 1 przykładu 113 114 115
183 180
Przykład 116
Tristrifluorooctan 5-(2-(3 -(4-aminopiperydyn-1 -y lo)azetydyn-1 -y lo]ety lo)-1 -cykloheksylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydonu
TFA/CH2C12
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku 96 (0,53 g, 0,85 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano powoli kwasu tnfluorooctowego, a potem roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Nadmiar kwasu tnfluorooctowego i dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, na pozostałość podziałano dichlorometanem (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, przesączono i otrzymaną substancję stałą natychmiast przemyto eterem dietylowym, a następnie wysuszono ją w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (580 mg). LRMS m/z = 522 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13) /dć-DMSO): δ = 0,75-0,9 (m, 2H),
0,95-1,1 (m, 3H), 1,35-4,0 (m, 32H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 8,35-(br.s, 2H) ppm.
100
Przykład 117 l-Cykloheksylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(4-metanesulfonamidopiperydyn-1 -y lo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydon
NH2
3CF3CO2H
Cl
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przykładu 116 (0,29 g, 0,34 mmola) i trietyloaminy (0,23 ml) w dichlorometanie (6 ml) dodano chlorku metanosulfonylu (0,035 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dichlorometan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w octanie etylu (30 ml) i przemyto ją 1 % wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (5 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (85 mg).
TLC Rf= 0,25 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 1:9, objętościowo).
’Η-NMR (CDCI3): δ = 0,9-1,1 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,45-2,25 (m, 19H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,55-2,7 (m,4H), 3,8-3,9 (m, 1H), 2,95 (s,3H), 3,1 -3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m,5H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,1-4,15 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H) ppm.
Przykład 118
5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2-[3-(4-metanesulfonamidopiperydyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-2-piperydon
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 117 z użyciem odpowiedniej aminopiperydyny jako związku wyjściowego (patrz przykład 112). LRMS m/z = 557 (m+l)+.
183 180
101
Ή-NMR (CDC13): δ= 0,25-0,35 (m, 2H), 0,5-0,65 (m, 2H), 0,8-1,1 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 3H), 1,8-2,4 (m, 9H), 2,6-2,8 (m, 3H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,5 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,15-4,2 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
Przykład 119
5-(S)-5-(2-[3-(4-Karbamoilopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -(cyklopropylometylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
TMSNCO
CHjClz
Cl
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 105 (100 mg, 0,2 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodano izocyjanianu trimetylosililu (0,032 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem:stężonym roztworem amoniaku (89:10:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (69 mg). TLC Rf = 0,25 (krzemionka, dichlorometan:metanol:stężony roztwór amoniaku, 89:10:1, objętościowo). LRMS m/z = 508 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13): 6 = 0,25-0,4 (m, 2H), 0,55-0,75 (m, 2H), 0,95-1,1 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,95-2,4 (m, 10H), 2,7-2,75 (m, 2H), 2,9-2,95 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,35-3,5 (m, 8H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,4 (br.s, 2H,), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
102
183 180
Przykład 120
5-(S)-5-(2-[3-(4-Acetoamidopiperydyn-l -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -cyklopropylometylo)-5-(3,4-d ichlorofenylo)-2-piperydon
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 112 (300 mg, 3,65 mola) i trietylaminy (255 μΐ) w dichlorometanie (40 ml) dodano bezwodnika octowego (4 μΐ) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Dodano jeszcze porcję bezwodnika octowego (80 μΐ) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą (2 x 30 ml), a potem solanką (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Ten olej rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i wyekstrahowano 2N wodnym roztworem kwasu solnego (2 x 100 ml). Połączone wodne kwasowe ekstrakty zalkalizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (53 mg). TLC Rf = 0,1 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 629 (m)+.
Ή-NMR (CDC13): δ=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,75-2,2 (m, 13H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 3,05-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (d, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H) ppm.
103
Przykłady 121 i 122
Zestawione w powyższej tabeli związki o ogólnym wzorze
Cl wytworzono sposobem podobnym jak w przykładzie 120 z użyciem odpowiedniej piperazyny jako związku wyjściowego (patrz przykład 105) i odpowiedniego środka acylującego.
104
183 180
Analiza 1H-NMR oo o - t— - cm te m — te t ~ I Η .χ CM LQ κ r-ł co - en CM - (M CN 1 H . £ 1. fi ... - m - CM — en fi «Η — o β - β - — - (1-- ,-1-- - m en t— m «o —σι m .· r- . σι κ - κ co v - — — - CM CM — κ —«γ- πο χηη κ en K i r-H 1 ,Η 1 . 1 Η 1 H LT) om - r- fi co < m - en Q - β--- β - β O o — <h cm — en — t— — O· . H «. .« ^ CM -00 - 3 i H X 7 Μ ΟΊ X n X 55 CM I CM m CM 1 co | ,-1 · i -o-cn-^i-r-^g Mg -fi - fi - fi - U CL rH — rd — rH — en — en CL ^H-NMR (CDCI3) :5=0,2-0, 4 (m,2H), 0,5-0,7 (m,2H), 1,0-1,1 (m,lH), 1,5-1,7 (m,2H), 1,7-1,9 (m,1H), 1,95-2,4 (m, 9H), 2,65 (q,2H), 2,85-3,0 (m,1H), 3,1-3,2 (m,lH), 3,25-3,5 (m,4H), 3,5-3,8 (m,5H), 7,1 (d,lH), 7,35-7,4 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 1 1
_____T.t. 1 1
CM Λ 1 X 1 □f O O ó T —\j-COCF3
Nr przykładu CM — OJ en I CM CM
183 180
105
LEGENDA
1. Oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego, z ehicjądichlorometanem:metanolem (90:10, objętościowo).
2. Jako środek acylujący zastosowano chlorek acetylu.
3. Jako środek acylujący zastosowano bezwodnik trifluorooctowy.
Przykład 123 (S)-5-(2-[3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo)-1 -(cyklopropylometylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
106 (a) Kwas 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylo)pentan-l-owy
W atmosferze azotu i 5°C do 10M roztworu heksametylodisililoazydku litowego w tetrahydrofuranie (4,69 litra) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (750 g, 4,28 mola) w tetrahydrofuranie (750 ml) w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono ponownie do 5°C i wkroplono roztwór 2-bromometylo-1,3 -dioksolanu (782 g) w tetrahydrofuranie (780 ml) w ciągu 50 minut. Dodano porcj ami j odku tetra-n-butyloamoniowego (75 g), pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 5°C i wkroplono l,0M roztwór heksametylodisililoazydku litowego w tetrahydrofuranie (4,69 litra). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Roztwór ochłodzono do 5°C i w ciągu 50 minut wkroplono roztwór 3-bromopropanianu etylu (840,5 g) w tetrahydrofuranie (840 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin.
Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 5°C dodano 1,5M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (zawierającego 255 g wodorotlenku sodowego) i całość mieszano przez 14 godzin. Dodano wody (5 litrów) i mieszaninę wyekstrachowano octanem etylu (2x3 litry). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 5 litrów). Połączone fazy wodne zakwaszono do wartości pH 1 5N wodnym roztworem kwasu solnego i wyekstrahowano je octanem etylu (2x3 litiy). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stężenia około 3 ml/g w przeliczeniu na teoretyczną wydajność produktu.
Powyższą procedurę powtórzono w tej samej skali.
Do połączonych roztworów z obu reakcji dodano (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy (1,13 kg) i mieszaninę mieszano przez 14 godzin. W trakcie chłodzenia na łaźni lodowej gęstą zawiesinę mieszano przez 2 godziny, przesączono ją i substancję stałąprzemyto octanem etylu (2x1 litr), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C, w wyniku czego otrzymano 1,85 kg produktu. Porcję tego produktu (1,34 kg) rozpuszczono w mieszaninie butanonu (2 litry) i wody (503 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano jeszcze porcję butanonu (4,7 litra) i pozwolono by roztwór ochłodził się powoli do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Powstałą substancję stałą odsączono (przesączu użyto w przepisie 192), przemyto butanonem (2x1 litr) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C w ciągu 10 godzin, w wyniku czego otrzymano 563 g związku (o czystości enancjomerycznej 93,8%). Po rekrystalizacji z butanonu/wody otrzymano tytułowy związek w postaci soli (S)-(-)-Ormetylobenzyloaminy o czystości enancjomerycznej 99,8%. W trakcie mieszania do roztworu tej soli w octanie etylu i wodzie dodano 5N wodnego roztworu chlorowodorku w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 1. Tę mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut, warstwy rozdzielono i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek.
'H-NMR (CDC13): δ=2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br., 1H, kwas) ppm.
(b) 5(S)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylo-metylo)-2(lH)-piperydon.
W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przykładu 123 (a) (13,5 g, 39,22 mmola) w lodowatym kwasie octowym (130 ml) dodano tlenku platyny (1,21 g) i mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Katalizator odsączono i dodano jeszcze porcję tlenku platyny (1,21 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 fimtów/cal2) i temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Katalizator odsączono i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (80 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 75 ml). Fazę organiczną oddzielono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą mieszano w 0°C w roztworze heksanu (20 ml) i octanu etylu (20 ml) przez 2 godziny, a następnie odsączono ją, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,15 g).
107
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35 -4,4 (m, 1H), 6,15 (s,br., 1H), 7,2-7,45 (m, 3H)ppm.
(c) 5(S)-1 -Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-( 1,3-dioksolan-2-ylometylo)2-piperydon
Do roztworu związku z przykładu 123 (b) (38,6 g, 117 mmoli) w dimetylosulfotlenku (190 ml) dodano wodorotlenku potasowego (19,7 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie w ciągu 20 minut dodano bromometylocyklopropanu (17,37 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 140 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodu (100 g) i wody (900 ml) i tę mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 400 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (400 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (45,4 g).
’Η-NMR (CDC13): δ=0,3-0,4 (m,2H), 0,55-0,65 (m,2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,9-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm.
(d) 5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-formylometylo-2-piperydon
Do roztworu związku z przykłądu 123(c) (73,16 g, 190 mmola) w tetrahydrofuranie (730 ml) dodano w 5°C 5N wodnego roztworu kwasu solnego (730 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą(500 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (62,1 g).
Ή-NMR (CDC13): δ = 0,25-0,35 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,95-4,0 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) ppm.
(e) 1 -Aminosulfonylo-4-benzylopiperazyna
Roztwór 1-benzylopiperacyny (5 g, 28,4 mmola) i sulfamidu (2,77 g) w 1,4-dioksanie (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Ten roztwór ochłodzono i wlano go do wody (100 ml). Substancję stałą odsączono, przemyto toluenem (100 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,75 g).
’Η-NMR (d6-DMSO) = 2,41-2,5 (m, 4H), 2,95-3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H) ppm.
(f) 1-Aminosulfonylopiperazyna
W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) i w 50°C mieszaninę związku z przykładu 123 (e) (20 g, 78,3 mmola) i 10% wag. Pd/C (4 g) w etanolu (140 ml) mieszano przez 23 godziny. Katalizator odsączono i przemyto etanolem (100 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 40 ml i tę zawiesinę trzymano w 0-5°C przez 12 godzin. Substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano pierwszy rzut tytułowy związku (2 g). Oddzielony wcześniej katalizator ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (150 ml). Tę mieszaninę przesączono na gorąco i placek filtracyjny przemyto etanolem (50 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w acetonie (100 ml) i odsączono, w wyniku czego otrzymano drugi rzut tytułowego związku (8 g).
’Η-NMR (d6-DMSO) = 2,3-2,9 (m, 9H), 6,65 (s, br., 1H) ppm.
(g) 1 - Aminosulfonylo-4-( 1 -difeny lornety loazetydyn-3 -y lo)-piperazyna
Roztwór 1 -difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (4,8 g, 15,1 mmola) i 1-aminosulfonylopiperazyny (patrz przykład 123(f)) (5 g) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a substancję stałą odsączono i przemyto acetonitrylem (50ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w gorącym toluenie (50 ml), apotem ochłodzono, anastępnie substancję stałą odsączono i przemyto toluenem (50 ml). Ten produkt oczyszczono jeszcze drogą przeprowadzenia w stan suspencji
108
183 180 w gorącym octanie etylu (3 ml), a następnie ochłodzenia i przesączenia, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,47 g).
Ή-NMR (d6-DMSO) = 2,25-2,3 (m, 4H), 2,7-2,75 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 3H), 3,05-3,1 (m, 2H), 3,2-3,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
(h) Dichlorowodorek l-aminosulfonylo-4-(azetydyn-3-ylo)-piperazyny
Do roztworu z przykłądu 123(g) (5 g) w metanolu (50 ml) dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (9,4 ml) i katalizatora Pearlmana (20% wag. Pd(OH)2 na węglu) (0,6 g). Mieszaninę wytrząsano w atmosferze wodoru w wytrząsarce Parra przez 14 godzin. Po tym czasie katalizator odsączono, a przesącz zawrócono do wytrząsarki Parra i dodano jeszcze 0,6 g katalizatora Pearlmana. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze wodoru przez 14 godzin. Katalizator odsączono i przemyto wodą (100 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano mieszaniu w acetonitrylu (50 ml) przez 1 godzinę, a potem odstawiono mieszaninę na 14 godzin. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,28 g).
Ή-NMR (d6-DMSO) - 2,35-2,45 (m, 5H), 2,9-3,0 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,75-3,9 (m, 4H), 6,8 (s,br., 2H) ppm.
(i) 5(S)-5-(2-[3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyn-1 -ylo]etylo-1 -cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
Do roztworu związku z przykładu 123(h) (18,97 g) w tetrahydrofuranie (140 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietylaminy (18 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano związku z przykładu 123(d) (20 g) w tetrahydrofuranie (60 ml). Po 2 godzinach roztwór ochłodzono do 2°C i dodano porcjami triacetoksyborowodorku sodowego (17,44 g), a potem lodowatego kwasu octowego (3,37 ml), pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano jąprzez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do wody (50 ml) i dodano 10% wag. wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 9. Dodano octanu etylu (200 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml), a połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (28,27 g).
Analiza 'H-NMR dała takie same wyniki jak dla związku z przykładu 32.
Następujące przepisy ilustrują wytwarzanie pewnych związków wyjściowych użytych w syntezie związków z poprzednich przykładów.
Przepis 1
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(tetrahydroksypiran-2-ylo-ksy)butanonitryl
W atmosferze azotu i 0°C do mieszaniny 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (19,24 g, 1,05 równoważnika molowego) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) wkroplono roztwór 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (89,5 g, 1 równoważnik molowy) w bezwodnym tetrahydrofuranie (450 ml) w ciągu 40 minut. Po dalszych 30 minutach dodano roztworu 2-bromoetoksytetrahydropiranu (100 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (100 ml) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem mieszano jąprzez 14 godzin. Dodano 30% wodnego roztworu chlorku amonowego (500 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2x 400 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto je wodą (2 x 400 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową eterem dietylowym:heksanem (od 1:9 do 1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (51 g). TLC Rf = 0,55 (krzemionka, eter metylowo t-butylowy:heksan, 1:1 objętościowo). LRMS m/z = 333 (m + NH4)+.
'H-NMR (CDC13): δ= 1,5-1,9 (m, 6H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,25-7,5 (m, 2H), ppm.
109
Przepis 2
4-Cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-6-(tetrahydropiran-2-yloksy)heksanian etylu
W atmosferze azotu i -78°C do roztworu diizopropyloaminy (15 ml, 0,77 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano n-butylolitu (77,3 ml 2,5M roztworu w heksanie, 1,4 równoważnika molowego) i pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Ten roztwór ochłodzono do -78°C i dodano powoli roztworu związku z przepisu 1 (43,9 g, 138 mmoli) tetrahydrofuranie (180 ml). Pozwolono by otrzymany roztwór ogrzał się powoli do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Roztwór ponownie ochłodzono do -78°C i wkroplono doń roztwór 3-bromopropanianu etylu (22,36 ml, 1,3 równoważnika molowego) w tetrahydrofuranie (70 ml). Dodano jodku tetra-n-butyloamonowego (50 g, 1 równoważnik molowy), a potem pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 14 godzin. Następnie dodano wody (10 ml) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody (400 ml) i solanki (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 300 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją eterem dietylowym:heksanem (1:1, objętościowo) otrzymano tytułowy związek (35 g). TLC Rf = 0,30 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1 objętościowo).
'H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (t, 3H), 1,35-1,8 (m, 6H), 2,0-2,55 (m, 6H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,2-7,55 (m, 3H) ppm.
Przepis 3
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-[tetrahydropiran-2-ylo-ksy]etylo)-2-(lH)-piperydon
Związek z przepisu 2 (18,7 g, 45,2 mmola) rozpuszczono w amoniakalnym roztworze etanolu (500 ml) zawierającym nikiel Raneya (3,5 g). W atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym mieszaninę mieszano przez 7 godzin. Katalizator odsączono, a etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją początkowo eterem dietylowym, a następnie metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10,4 g). TLC Rf = 0,45 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 372(m+l)+.
'H-NMR (CDCI3): δ= 1,4-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,35-3,85 (m, 4H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,05 (s,br.,lH), 7,15-7,45 (m, 3H) ppm.
Przepis 4
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-hydroksyetylo)-2-(lH)-piperydon
Do nasyconego roztworu chlorowodoru w metanolu (350 ml) dodano w temperaturze pokojowej związku z przepisu 3 (10,4 g, 28 mmoli). W trakcie mieszania przez 40 minut przepuszczano pęcherzykami gazowy chlorowodór, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. W trakcie mieszania w ciągu 40 minut gazowy chlorowodór przepuszczano pęcherzykami przez ten roztwór, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (300 ml) i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano tytułowy związek (5,5 g). TLC Rf= 0,23 (krzemionka, metanoLdichlorometan, 1:9, objętościowo). T.t.= 167-168°C. LRMS m/z = 288 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 54,02; H, 5,03; N, 4,52, C^H^C^NC^, obliczono: C, 54,18; H, 5,25; N, 4,84%.
'H-NMR (d6-DMSO) = 1,7-2,2 (m, 6H), 3,1-3,15 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,3-4,35 (m, 1H), 7,35-7,65 (m, 4H) ppm.
110
183 180
Przepis 5
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(2-metanosulfonyloksyetylo)-2(lH)-piperydon
Do roztworu związku z przepisu 4 (5,44 g, 18,9 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml) dodano trietylaminy (3,95 ml, 1,5 równoważnika molowego) i roztwór ten ochłodzono do 0°C. Następnie dodano chlorku metanosulfonylu (1,9 ml, 1,3 równoważnika molowego) i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą (3 x 200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (7,1 g). TLC Rf= 0,24 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:19, objętościowo).
Ή-NMR (CDC13): δ=2,0-2,5 (m, 6H), 2,9 (s, 3H), 3,45-4,1 (m, 4H), 6,7 (s,br.,lH), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm.
Przepis 6
5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-formyloetylo-2(lH)-piperydon
Do roztworu chlorku oksalilu (1,6 ml, 1,1 równoważnika molowego) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) wkroplono w -78°C bezwodny dimetylosulfotlenek (3,0 ml, 2,4 równoważnika molowego) i roztwór mieszano przez 1 godzinę. W ciągu 50 minut wkroplono roztwór związku z przepisu 4 (5 g) w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i bezwodnego dimetylosulfotlenku (10 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Dodano trietylaminy (12 ml, 5 równoważników molowych) i pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 4 godzin. Dodano wody (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano żywicę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową metanolem:dichlorometanem (od 1:49 do 1:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,09 g).
’Η-NMR (CDCI3): 8= 2,05-2,2 (m, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,75 (m, 1H), 2,95-3,0 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,85-3,9 (m, 1H), 6,0 (s,br.,lH), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (m, 1H) ppm.
Przepis 7
5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4-fenylobenzylo)-5-(2-tetrahydropiran-2-oksy]etylo)-2-piperydon W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przepisu 3 (500 mg, 1,34 mmola) w bezwodnym dimetylformamidzie (10 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (54 mg, 1,05 równoważnika molowego) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie wkroplono roztwór bromku 4-fenylobenzylu (365 mg, 1,1 równoważnika molowego) w dimetylformamidzie (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wody (2 ml), a następnie wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (10 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonowego (10 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (2 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą pianę. Ten surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (456 mg). TLC Rf = 0,47 (krzemionka, octan etylu).
’Η-NMR (CDCI3): 6= 1,5-1,8 (m, 6H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 3H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,85-3,1 (m, 1H), 3,3-3,75 (m, 4H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,0-5,1 (d, 1H), 6,8-6,9 (t, 1H), 7,05-7,1 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 4H) ppm.
Przepis 8 .
5-(4-Chlorofenylo)-l-(cykloheksylometylo)-5-(2-hydroksyetylo)-2-piperydon
Do metanolowego roztworu (20 ml) związku z przepisu 51 (1 g, 1 równoważnik molowy) dodano żywicy jonowymiennej Amberlyst H-15 (znak towarowy) (0,33 g, 0,33 równoważnika wagowego) i tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono, a metanol usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i mieszaninę przemyto wodą (5 ml), a potem solanką (5 ml).
183 180
111
Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,81 g), której użyto bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,7 (krzemionka, metnaokdichlorometan, 1:9 objętościowo). LRMS m/z = 350 (m+l)+.
Przepis 9
4,4-Difluorocykloheksanokarboksylan etylu
Do roztworu trifluorku dietyloaminosiarki (7,76 ml, 2 równoważniki molowe) w czterochlorku węgla (75 ml) wkroplono w 0°C 4-oksocykloheksanokarboksylanu etylu (5 g, 29,4 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Dodano ostrożnie wody (50 ml). Fazę organicznąprzemyto wodą (3 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju (1,96 g), który oczyszczono drogą destylacji.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,2-1,3 (t, 3H), 1,65-1,9 (m, 4H), 1,95-2,2 (m, 3H), 2,2-2,45 (m, 2H), 4,05-4,2 (q, 2H) ppm.
Przepis 10
4,4-Difluorocykloheksylometanol
W trakcie mieszania suspensji glinowodorku litu (350 mg) wbezwodnym eterze dietylowym (30 ml) w atmosferze azotu i 0°C wkroplono roztwór związku z przepisu 9 (1,96 g) w bezwodnym eterze dietylowym (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody (0,5 ml), a następnie 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,5 ml) i wody (0,5 ml). Nieorganiczne substancje stałe odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (1,59 g).
’H-NMR(CDC13):6= 1,15-1,4 (m,2H), 1,4-1,5 (m,2H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,7-2,0 (m,3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 2H) ppm.
Przepis 11
4,4-Difluoro-1 -(4-metylofenylosulfonyloksymetylo)cykloheksan
Do roztworu związku z przepisu 10 (500 mg, 3,33 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietylaminy (0,62 ml, 1,5 równoważnika molowego), a następnie chlorku p-toluenosulfonylu (570 mg, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Dodano wody (25 ml), a potem warstwy rozdzielono, fazę organiczną przemyto jeszcze wodą (2 x 25 ml) i warstwę organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez złoże krzemionki o małej grubości z elucjąeterem dietylowym:heksanem (1:4, objętościowo). Rozpuszczalnik usunięto z wyeluowanej frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wykrystalizowano drogą roztarcia z heksanem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (100 mg).
’Η-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,35 (m, 2H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,45-2,5 (s, 3H), 3,85-3,9 (d, 2H), 7,3-7,4 (d, 2H), 7,75-8,0 (d, 2H) ppm.
Przepis 12
5-(3,4-Dichlorofenylo)-l-(4,4-difluorocykloheksylometylo)-5-(2-[tetrahydropiran-2-oksy]-2-piperydon
W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 3(121 mg, 0,33 mmola) w bezwodnym dimetylformamidzie (3 ml) dodano 60% wag. dyspersje wodorku sodowego w oleju (14 mg) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Do mieszaniny dodano związku z przepisu 10 (99 mg, 1 równoważnik molowy), a potem mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 5 godzin. W celu uzyskania pełniejszego przebiegu reakcji dodano jeszcze porcję 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (7 mg, 0,5 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C jeszcze przez 3 godziny. Dodano wody (1 ml) i mieszaninę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i fazę organicznąprzemyto wodą (2 x 20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku
112
183 180 czego otrzymano żywicę. Żywicę oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 9:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (80 mg). LRMS m/z = 506 (m+l)+.
'H-NMR(CDC13): δ = 1,15-1,6 (m, 8H), 1,6-1,9 (m, 5H), 1,9-2,3 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 7,05-7,15 (d, 1H), 7,3-7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (d, lH)ppm.
Przepis 13
Metanosulfonyloksymetylocykloheptan
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu cykloheptylometanolu (1,0 g, 7,81 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietylaminy (1,63 ml, 1,5 równoważnika molowego). Następnie wkroplono chlorku metanosulfonylu (0,73 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wody (50 ml) i dichlorometanu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą (2 x 50 ml), a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Ten roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (1,66 g).
1H-NMR(CDCl3):ó= 1,15-1,3 (m,2H), 1,4-1,6 (m,6H), 1,6-1,8 (m,4H), l,85-2,0(m, 1H), 2,95-3,0 (s, 3H), 3,95-4,05 (d, 2H) ppm.
Przepisy 14-16
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 1 z użyciem odpowiednich pochodnych acetonitrylu jako związków wyjściowych.
183 18C
113
114
183 180
Przepisy 17-19
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
CHjCHjCO^FtCH,
R ° wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 2 z użyciem odpowiednich pochodnych butanonitrylu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 14 -16).
183 180
115
Analiza 1H-NMR Stwierdzono: C 62,80; H 6,42; N 3,85, C20H25NO4F2 obliczono C 62, 98; H 6,61; N 3,67 %. '•H-NMR (CDCI3) :δ=1,2-1,3 (m,3H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,05-2,55 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,65-3,85 (m,2H), 4,05-4,15 (m,2H), 4,4-4,5 (m,lH), 7,15-7,3 (m, 3H) ppm. -'H-NMR (CDCI3) :δ»1,2-1,3 (m,5H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,05-2,55 (m,6H), 3,35-3,5 (m,1H), 3,65-3,8 (m,1H), 4,0-4,1 (m,2H), 7,3-7,45 (m,4H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):δ=1,2-1,75 (m,10H), 2,05-2,55 (m,5H), 3,25-3,45 (m,2H), 3,6-3,85 (m,2H), 3,95-4,1 (m,2H), 4,45-4,5 (m,1H), 7,4 (s,4H) ppm.
LRMS m/z 1 397 (m+NH4)+ 397 (m+NH4)+
τ* 10
Nr przepisu 17 18 19
116
Przepisy 20-22
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 3 z użyciem odpowiednich pochodnych acetonitrylu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 17 do 19).
183 180
117
Analiza ^-H-NMR ^-H-NMR (CDC13):8=lz45-1,75 (m,5H), 1,85-2,15 (m,5H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,35-3,55 (m,4H), 3,65-3,8 (m,2H), 4,35-4,4 (m,lH), 5,95 (br.s,lH), 7,05-7,2 (m,3H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m, 6H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,05-2,25 (m,4H), 2,3-2,4 (m,lH), 3,0-3,2 (m,lH), 3,4-3,6 (m,3H), 3,65-3,85 (m,2H), 4,3-4,4 (m,lH), 6,2 (br.s,lH), 7,15-7,3(m,4H) ppm. iR-NMR (CDCI3):8=1,4-1,8 (m,6H), 1,9-2,45 (m,6H), 3,0-3,1 (m,lH), 3,35-3,85 (m,5H), 4,35-4,4 (m,lH), 6,05 (br.s,lH), 7,25-7,35 (m,4H) ppm.
LRMS m/z 340 (m+l)+ 338 (m+l)+ 338 (m+l)+
71; —c —0
Nr przepisu 0 CN 212 221
118
183 180
LEGENDA
1. Reakcję prowadzono pod ciśnieniem około 414 kPa (60 funtów/cal2) i w 50°C.
2. Reakcję prowadzono e 50°C.
Przepisy 23-32
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 4 z użyciem odpowiednich pochodnych tetrahydropiranu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 7,12,44 do 50 i 52).
119
i 1 K <0 N -H (β g Stwierdzono: C 69,16; H 6,14; N 3,92, C2oH21NF2O2 obliczono C 69,55; H 6,13; N 4,06 %. 1H-NMR (CDCI3):8=1,75-1, 95 s «· £ m CM CM 1 O CM X CM £ n 1 Ol CO s g n CM I ii) CM (m,3H), 3,65-3,7 (m, 1H), K n n co 'S' K *» Ό 'CJI m 0 r1 σι KD CM g m 00 KO 1 r- KO (m,1H), 7,3-7,4 (m,5H) ppm. ^•H-NMR (CDCI3) :δ=1,75-2,25 (m,6H), 2,45-2,5 (m,1H), Γ- η 1 n KO n *» K n £ -<3< n 1 CM *. σι (m,lH), 4,45 (d,lH), 4,75 (d,1H), 6,9-7,4 (m, 9H) ppm.
LRMS m/z 352 (m+l)+ 344 (m+l)+
< —. “U —
ci 1 O- ΐ t 0- < —,
Nr przepisu n CM OJ
120
183 180
Analiza ^H-NMR 1H-NMR (CDC13):5=1,751,85 (m,lH), 1,9-2,25 (m,5H), 2,4-2,5 (m,1H), 3,2-3,4 (m,3H), 3,65-3,7 (m,1H), 4,45 (d,lH), 4,8 (d,1H), 6,9-7,4 (m,9H) ppm. 1H-NMR (dg-DMSO):5=0,80,9 (m,2H), 1,0-1,25 (m,2H), 1,4-1,8 (m,6H), 1,85-2,05 (m,3H), 2,12,3 (m,2H), 3,0-3,3 (m,6H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 4,3-4,4 (m,lH), 7,1 (m,lH), 7,3-7,5 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 344 (m+l)+ 352 (m+l)+
τ* -—°
Pi 1 / \ i* / A 0—\ / <_/ \ 0—\ /
Nr przepisu 25 26
121
Analiza •'H-NMR 1-H-NMR (CDCI3) :8=1,751,95 (m,2H), 2,05-2,35 (m,7H), 2,45-2,55 (m,1H), 3,2-3,4 (m,3H), 3,65 (d,lH), 4,45 (d,1H), 5,05 (d,1H), 6,8-7,3 (m,7H) ppm. iH-NMR (CDCI3):8=1,752,2 (m,6H), 2,35-2,5 (m,4H), 3,2-3,35 (m,3H), 3,65 (d,lH), 4,3 (d,lH), 4,7 (d,lH), 6,8-6,9 (m,1H), 7,05-7,1 (m,1H); 7,15-7,3 (m,5H) ppm.
LRMS m/z 391 (m) + 391 (m)+
—c ° --O
Pi o-\ /
Nr przepisu CM co CM
122
183 180
Analiza -'H-NMR 1H-NMR (CDCI3):5=1,8-2,25 (m, 5H), 2,4-2,55 (m,1H), 3,2-3,4 (m,4H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,35 (d,lH), 4,95 (d,1H), 6,85-7,65 (m,12H) ppm. ^-H-NMR (dg-DMSO) :5=1,051,25 (m,2H), 1,6-2,05 (m, 9H), 2,15-2,3 (m,2H), 3,0-3,2 (m,3H), 3,2-3,3 (m, 3H), 3,4-3,5 (m,1H), 3,65-3,75 (m,lH), 4,354,45 (m,lH), 7,3-7,4 (d,lH), 7,55-7,65 (m,2H) ppm. 1H-NMR · (CDCI3):5=1,1-1,15 (m,1H), 1,8-2,0 (m,2H), 2,0-2,3 (m,3H), 2,4-2,5 (m,1H), 3,2-3,5 (m,3H), 3,6-3,8 (m,1H), 4,4 (d,lH), 4,85 (d,lH), 6,756,85 (m,lH), 7,1-7,5 (m,7H) ppm.
LRMS m/z 454 (m+l) + 420 (m+l)+ 1
rH —C --θ
Pi CHj- o—\ O--V 7
Nr przepisu cn CM 0 <n cn
183 180
123
124
Przepisy 33-38
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 5 z użyciem odpowiednich pochodnych etanolu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 8,27 do 30 i 32).
125
126
Analiza XH-NMR 1H-NMR (CDCI3):8=2,05-2,25 (m,5H), 2,45-2,55 (m,1H), 2,85 (S,1H), 3,4 (d,lH), 3,7-3,95 (m,3H), 4,3 (d,1H), 5,0 (d,1H), 6,857,65 (m,12H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):8=1,15-1, 5 (m,2H), 1,6-1,9 (m,5H), 2,0-2,35 (m,7H), 2,4-2,53 (m,1H), 2,85-3,1 (m,3H), 3,2-3,5 (m,lH), 3,4-3,55 (m,2H), 3,65-3,75 (m,1H), 3,9-4,05 (m,2H), 7,1-7,15 (d,lH), 7,3-7,36 (s,lH), 7,4-7,5 (d,1H) ppm.__________ 1
LRMS m/z 1 1 + (Ul) 83^
—c θ —c —c —°
Cd u / \ L1- 0—\ \____f UL \ 0—< >
Nr przypisu m n <0 cn ω
183 180
127
128
Przepisy 39-43
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 6 z użyciem odpowiednich pochodnych etanolu jako związków wyjściowych (patrz przepisy 23 do 26 i 31).
183 180
129
Analiza -'Η-NMR 1H-NMR (CDC13):δ=2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,6 (m,2H), 2,85 (d,lH), 3,4 (d,lH), 3,7 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,7-7,3 (m,8H), 9,35 (s,lH) ppm. ^H-NMR (CDCI3):δ=Ο,951,05 (m,2H), 1,15-1,3 (m,4H), 1,6-2,5 (m,9H), 2,65-2,75 (m,lH), 2,953,05 (m,lH), 3,1-3,2 (m,lH), 3,4-3,5 (m,2H), 3,7-3,8 (m,lH), 7,05-7,3 (m,3H), 9,45 (s,lH) ppm.
LRMS m/z 1 350 (m+l)+
τ* - -
Pi °—\ / —c
Nr przypisu 39 40
130
183 180
183 180
131
Przepisy 44-52
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 7 z użyciem odpowiednich pochodnych 2( 1 H)-piperydonu (patrz przepisy 3,20,21 i 22) i bromków alkilu jako związków wyjściowych.
132
183 180
183 180
133
Analiza 1H-NMR lO ·* * Γ' — — \ M Ml rH i cm m । m co g co co g _ — — co vd cm φ U m i m ·. co cm *. tn ·· >. —* χ. pi · — CM Μ Μ «Η g η i η i a r-ł CO *. m g a O 00 g^-CM — Q — M >* — O ή η m M m ·. ot en - m g - - - § M cm Μ T — Zr- i co m m 1 O co Mg - - g - - .-i — cm <n — r- iR-NMR (CDCI3):5=1,35-1,6 (m,6H), 1,8-2,2 (m,6H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,85-3,05 (m,1H), 3,3-3,85 (m,4H), 4,2-4,35 (m,2H), 4,9-4,95 (m,1H), 6,9-7,35 (m,9H) ppm.
LRMS m/z 428 (m+l)+ + g co CM
—c ^~θ
Pd • / A 3?_# Vs 0—\ /
Nr przypisu kD r”3*
134
183 180
135
Analiza 1H-NMR £ Γ m a κ κ m Λ -_j CN κ K -- rd | K 1 — M1 K in CN tO K 1 «Η Γκ m <-h m v i co ; g . kn £h . H g - — Kg II ·— ** Γ- - co m κ m ·. o^-tm k o k m jU ____ __ cncN cn cn M m W rr—4 1 κ | CO | ,-l | U co £ co κ cn v cn Q κ— κ g κ £ κ ϋ <-i cn ·ν< ·— r — CN CO CO O § X? M cn K CO W g CD Ul Η 1 CN 1 H i » o » cn - r- Kg Kg Kg Kg rH — CN -- Cn CO K- 1H-NMR (CDC13):δ=0, 9-1,1 (m,2H), 1,1-1,3 (m,4H), 1,4-1,8 (m,11H), 1,85-2,2 (m,5H), 2,3-2,5 (m,1H), 3,0-3,2 (m,2H), 3,4-3,6 (m,4H), 3,6-3,8 (m,2H), 4,3-4,4 (m,lH), 7,1-7,4 (m, 4H) ppm.
LRMS m/z 462 (m+l)+ 434 (m)+
'ii -^~° -—°
ίύ 0 Λιο < / \ O—< )
Nr przypisu O m in
136
Analiza ^H-NMR 1H-NMR (CDCI3):δ=0,95-2,2 (m,22H), 2,35-2,5 (m,lH), 3,05-3,25 (m,2H), 3,35-3,85 (m, 6H), 4,35-4,45 (m,lH), 7,1-7,15 (m,1H), 7,35-7,45 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 468 (m+l)+
'pi
Pd 1 / \ / \ 0—< 2
Nr przypisu CM m
183 180
137
LEGENDA
1. Do mieszaniny reakcyjnej dodano węglanu potasowego, po czym mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 4 godziny.
Przepis 53
-Difenylometyloazetydyn-3-ol
Roztwór benzhydryloaminy (200 ml, 1,16 mola) i epichlorohydryny (186 ml, 1 równoważnik molowy) w metanolu (600 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, a następnie ogrzewano go w 40°C przez 2 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (500 ml) i ten roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Tę substancję stałą rozdzielono między dichlorometan (400 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (500 ml). Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 400 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (86 g) w postaci krystalicznej substancji stałej.
'H-NMR (CDC13): 5= 1,8-2,3 (s, br, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.
Przepis 54 l-Difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu l-difenylometyloazetydyn-3-olu (patrz przepis 53) (65,9g, 275,7 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (700 ml) dodano trietylaminy (57 ml, 1,5 równoważnika molowego). Po 5 minutach dodano chlorku metanosulfonylu (25,6 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano wody (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór następnie przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetnaolem:dichlorometanem (1,49, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (73,4 g) w postaci substancji stałej.
'H-NMR (CDCI3): δ = 2,95 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H)ppm.
Przepis 55
-Difeny lornety lo-3 -morfolinoazetydyna
Roztwór 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (24,46 g, 7,72 mmola), węglanu potasowego (32 g, 3 równoważniki molowe) i morfoliny (7,34 ml, 10,09 równoważnika molowego) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem dodano wody (50 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między octan etylu (400 ml) i wodę (400 ml), a fazę organiczną oddzielono i przemyto jąwodą (2 x 400 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąheksanem:eterem dietylowym (1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (16,5 g).
'H-NMR (CDCI3): δ=2,25-2,3 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
Przepis 56
Dichlorowodorek 3-morfolinoazetydyny
W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) mieszaninę 1-difenylmetylo-3-morfolinoazetydyny (patrz przepis 55) (18,6 g, 60,4 mmola), wodorotlenku palladu (2 g), etanolu (200 ml) i IN wodnego roztworu kwasu solnego (52 ml) mieszano przez 3 dni. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano do sucha. Do pozostałości dodano dichlorometanu (100 ml) i
138
183 180 po roztarciu otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z metanolu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10,2 g) w postaci krystalicznej substancji stałej. LRMS m/z = 179 (m+1)+. Monochlorowodorek użyty zamiast dihychlorowodorku w tych samych reakcjach można wytworzyć podobnym sposobem zużyciem 1 równoważnika molowego chlorowodoru.
Przepis 57
-Cyjano-1 -(difenylomety lo)azetydyna
Do roztworu związku z przepisu 54(10 g, 31,5 mmola) w dimetylformamidzie (100 ml) dodano w pięciu porcjach w ciągu 2 minut roztworu cyjanku sodowego (4,63 g, 3 równoważniki molowe) w wodzie (50 ml). Mieszaninę następnie ogrzewano w 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a potem wlano jądo mieszaniny wody z lodem (300 ml). Otrzymaną brązową substancję stałą odsączono, rozpuszczono ją w dichlorometanie i ten roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąoctanem etylu:heksanem (1:3, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (5,9 g).
’Η-NMR (CDC13): δ=3,2-3,35 (m, 3H), 3,45-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H)ppm.
Przepis 58
Kwas 1 -(difenylometylo)azetydyno-3-karboksylowy
Do suspensji związku z przepisu 57 (5,9 g, 23,8 mmola) w n-butanolu (60 ml) wkroplono w ciągu 3 minut roztwór wodorotlenku potasowego (4,8 g) w wodzie (9 ml). Mieszaninę ogrzewano w 90-100°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wlano do octanu etylu (100 ml) i wody (100 ml). Warstwę wodną oddzielono i przesączono, a następnie zakwaszono do wartości pH 4 2N wodnym roztworem kwasu solnego. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono, przemyto octanem etylu (15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,5 g). LRMS m/z = 268 (m+l)+.
’Η-NMR (d6-DMSO): δ= 3,1-3,3 (m, 5H), 4,4 (br.s,lH), 7,15-7,4 (m, 10H), 12,3 (br.s,lH) ppm.
Przepis 59 l-Difenylometylo-3-(N-[2-hydroksyetylo]-N-metylokarbamoilo)azetydyna
Mieszaninę kwasu l-difenylometyloazetydyno-3-karboksylowego (patrz przepis 58) (1,8 g, 6,73 mmola), 2-metyloaminoetanolu (0,76 g, 1,5 równoważnika molowego), chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,27 g, 1,1 równoważnika molowego), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,08 g, 1,05 równoważnika molowego) i N-metylomorfoliny (1,5 g, 2,2 równoważnika molowego) w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwy rozdzielono i wodną warstwę wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem.dichlorometanem (7:93, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,76 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanokdichlorometan, 7:93, objętościowo). LRMS m/z = 325 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 71,99; H, 7,60; N, 8,47, C20H24N2O2 · 0,13 CH2C12, obliczono: C, 72,14; H, 7,30; N, 8,36%.
’Η-NMR (CDC13): δ = 2,85-2,95 (m, 5H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,65-3,8 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.
Przepis 60 l-Difenylometylo-3-(N-[2-metoksyetylo]-N-metylokarbamoilo)azetydyna
W atmosferze azotu i w 0°C do roztworu związku z przepisu 59 (0,93 g, 2,87 mmola) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano w dwóch porcjach 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (0,126 g, 1,1 równoważnika molowego). Po 30 minutach mieszania dodano jodku metylu
139 (0,197 ml, 1,1 równoważnika molowego) i tę mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,95 g). TLC Rf = 0,45 (krzemionka, metanokdichlorometane, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 339 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 72,42; H, 7,60; N, 7,89, C21H26N2O2 ·0,13 CH2C12, obliczono: C, 72,69; H, 7,58; N, 8,03%.
‘H-NMR (CDC13): δ ~ 2,9-2,95 (m, 3H), 3,2-3,35 (m, 6H), 3,4-3,55 (m, 6H), 4,4 (m, 1H), 7,1-7,45 (m, 1 OH) ppm.
Przepis 61
DichlorowodorekN-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoiloazetydyny
W atmosferze azotu i w 0°C do roztworu związku z przepisu 60 (473 mg, 1,4 mmola) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono chloromrówczan a-chloroetylu (0,22 ml, 1,1 równoważnika molowego). Po 20 minutach dodano jeszcze jedną porcję chloromrówcznu a-chloroetylu (0,1 ml, 0,5 równoważnika molowego) i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Po upływie tego czasu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (7,5 ml) i dodano węglanu potasowego (620 mg, 3 równoważniki molowe). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 3 eterowym roztworem HC1. Substancję stałą odsączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę, którą przemyto kilka razy eterem dietylowym, a potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci surowego produktu (0,35 g), który użyto bezpośrednio.
Przepisy 62-64
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
Ph2CH-l wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 59 z użyciem kwasu 1-difenylornetyloazetydyno-3-karboksylowego i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.
140
183 180
Analiza H-NMR Stwierdzono: C, 78,75; H, 8,49; N, 8,1, C23H28N20 obliczono C, 79,26; H, 8,10; dP O CO Z iH-NMR (CDCI3):8-1,1-1,3 (m,3H), 1,35- 1,45 (m, 2H), 1,55-1,75 (m,3H), 1,85-1,95 ·. (*) 1 m CM en z £ m 0 <n 1 U) en CM K z CM £ z <n m 'sr z β tr> co en 1 in en z β 5,95-6,05 (m,lH), 7,15-7,4 (m,10H) ppm. Stwierdzono: C, 76,67; H, 6,98; N, 8,02, C2iH24N2O*0,33 CH2CI2 obliczono C, dP KO θ’ CO Z ·«> 00 en r- Z •K ^ KO KO ^•H-NMR (CDCI3) :8=1,75-1, 95 (m, 4H), 3,2- *b z W %<» K w LO e iD en 1 sr en z β ŁO en en 7,15-7,45 (m,10H) ppm. Stwierdzono: C, 78,43; H, 7,93; N, 8,42, θ22Η26Ν2θ obliczono C, 79,00; H, 7,84; dP CO en co Z iR-NMR (CDCI3):8-1,4-1,7 (m,6H), 3,15- 3,35 (m,4H), 3,4-3,55 (m,5H), 4,4 (s,lH), 7,15-7,45 (m,10H) ppm.
N + + +
CQ (m+1 (m+1 (m+1
g 349 321 335
rH X 1 a c (. 5 ) Z 0 0 1 Z 0 0 1
2 w -H O,
s N a 62 63 kO
Nr
183 180
141
Przepisy 65 - 68
Zestawione w poniższej tabeli chlorowodorki związków o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 61 z użyciem odpowiednich azetydyn jako związków wyjściowych (patrz przepisy 62 do 64 i 105).
142
183 180
_______Analiza I-H-NMR__________ t 1 1
LRMS m/z 1 1 1
CM Pi 1 X! 1 5 o o 1 o O 1 O O 1
Nr przypisu *ϊη to \o to Ά to
183 180
143
144
183 180
LEGENDA
1. Surowego produktu użyto bezpośrednio w następnym etapie.
2. Zastosowano tylko 1,05 równoważnika molowego chloromrówczanu α-chloroetylu, a w procesie obróbki nie dodano węglanu potasowego.
Przepis 69 l-(t-Butoksykarbonylo)-3-(3-hydroksypiperydylo)azetydyna
Mieszaninę l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W093/19059) (1,5 g, 4,78 mmola) i 3-hydroksypiperydyny (1,9 g, 4 równoważniki molowe) ogrzewano w 110°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu (100 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano porcjąoctanu etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i ten surowy produkt oczyszczono droga chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,4 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanol:dichlorometane, 1:9, objętościowo).
’Η-NMR (CDC13): δ= 1,45 (s, 9H), 1,5-1,85 (m, 6H), 2,15-2,45 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25-3,95 (m, 4H), ppm.
Przepis 70
Bistrifluorooctan3-(3-hydroksypiperydylo)azetydyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 69 (1,4 g, 5,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (5 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną żywicę przemyto octanem etylu, a potem roztarto z eterem dietylowym i przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,2 g).
Stwierdzono: C, 37,32; H, 4,73; N, 7,03, C8H16N2O· 2 CF3CO2H, obliczono: C, 37,51; H,4,72; N, 7,29%a.
Przepisy 71-76
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CHj)3COCO
wytworzono sposobem jak w przepisie 69 z użyciem l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.
183 180
145
i ł X <0 N -H <0 5 1H-NMR (CDC13):8=1,35-1,5 (m,10H), 1,55-1,65 (m,2H), 1,92,1 (m,4H), 2,6-2,7 (m,2H), 3,03,1 (m,1H), 3,7-3,95 (m,5H) ppm. iR-NMR (CDCI3):8=1,4-1,45 (m,9H),1,75-1,85 (m,2H), 2,152,35 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 2,82,9 (m,1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,83,95 (m,4H), 4,4 (br.s,lH) ppm. 1
LRMS m/z 1 1 1
CM Pi 1 X 1 1 HO 1 —\h
Nr przypisu 71 72
146
183 180
Analiza H-NMR _______ iH-NMR (CDCI3):5=1,4 (s,9H), 2,1 (s,3H), 2,5 (m,3H), 3,25 (m,lH), 3,6 (t,2H), 3,7-3,8 (m,2H), 3,95 (t,2H) ppm. ® a w W CM S e CH m — W «-CM — en - «s· «- 1 — 0 <—i W * II CM 'O' co «·· 4J - *ćn K h m m υ tQ - S U N - co oi — » 2 W <n Z Ή i · 1 * «5 β W β - Λ «η — cn cu
LRMS m/z 1 1
2Ή-τΧ- —NCHjCHjOH —NHCHjCh^OH
Nr przypisu r* 75
147
148
183 180
LEGENDA
1. W etapie obróbki mieszaninę reakcyjną ochłodzono i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zastosowano bezpośrednio.
Przepisy 77-89
Zestawienie w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 70 z użyciem odpowiednich pochodnych azetydyny jako związków wyjściowych (patrz przepisy 71, 72, 74,76, 90,170 i 172 do 178).
183 180
149
Analiza ^H-NMR Stwierdzono: C, 36,88; H, 4,67; W CM O O CO O CM • o CNI 53 co K co O en en co Z obliczono C, 37,51; H, 4,72; N, <*> en CM Stwierdzono: C, 35,13; H, 4,14; N, 7,25, α7Η14Ν2Ο·2 CF3CO2H obliczono C, 35,68; H, 4,36; N, dP t m Γ
N
fi
m 2 1 1
s ι-Ί
CNI Pd 1 >4 1 OH 1 z-- I -
przypisu CNI t 782
Nr
150
183 180
183 180
151
152
183 180
Analiza ^-H-NMR__________ ^-H-NMR (d6-DMSO):5=2,4-2,5 (m,10H), 3,15-3,2 (m,4H), 3,353,45 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 4H), 8,75 (s,br.,lH) ppm. 1H-NMR (d6-DMSO) :5=2,4-2,5 (m,4H), 3,1-3,25 (m,7H), 3,35-3,4 (m, 1H), 3,6-3,65 (m,3H), 3,8-4,05 (m,4H), 8,7 (s,br.,lH) ppm. Stwierdzono: 0,47,04; H,4,31; N,8,24, C15H19N3O2 CF3CO2H obliczono 0,47,01; H,4,36; N,8,66 %.
LRMS m/z 249 (m+l)+ + + £ 03 CM 1
CM Pi 1 X 1 CN r o o T z <M O co o T Y
Nr przypisu en CM 00 co CM m 00 CM LO 00
153
154
183 180
LEGENDA
1. Wytworzono w postaci trifluorooctanu.
2. Wytworzono w postaci bistrifluorooctanu.
3. Etap obróbki zakończono roztarciem z octanu etylu.
Przepis 90 l-(t-Butoksykarbonylo)-3-(2-oksomorfolino)azetydyna
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do suspensji wodorku sodowego (60% wag. dyspersja w oleju mineralnym, 0,29 g, 1 równoważnik molowy) w toluenie (20 ml) dodano porcjami związku z przepisu 75 (1,57 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, a następnie ochłodzono ja do 0°C. Dodano w ciągu 15 minut chlorooctanu etylu (0,78 ml, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Roztwór ochłodzono, rozcieńczono eterem dietylowym (20 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (4:96, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,8 g). TLC Rf = 0,23 (krzemionka, metanol.dichlorometan, 4:96, objętościowo).
’Η-NMR (CDC13): δ = 1,4 (s, 9H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 4H), 4,1-4,2 (m, 4H), 5,2-5,4 (m, 1H) ppm.
Przepis 91 l-Difenylometylo-3-(2,6-dimetylopiperydynylo)azetydyna
W atmosferze azotu 1-difenylornetylo-3-metanosulfonyloksyazetydynę (patrz przepis 54) (2 g, 1 równoważnik molowy) i 2,6-dimetylopiperydynę (6,79 ml, 3 równoważniki molowe) ogrzewano w 110°C przez 6 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (60 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,48 g). TLC Rf = 0,39 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 335 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 80,29; H,9,00; N, 8,14, C23H30N2 · 0,125 CH2C12, obliczono: C, 80,48; H, 8,84; N,8,12%.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,0 (s, 6H), 1,4-1,8 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H) ppm.
Przepisy 92 i93
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
(gdzie Ph = fenyl) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 91 z użyciem 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.
183 180
155
co on · 1 - -
— - - β
►C CM t CU z - Μ X
to i i a r5 m en cm ·-«
- CO T-ł CD - - CT)
co r? w - - fi w m
— Z - r- Z CM — — -
& on en 1 K t
H in CM Ιί) •ΐ 1
z „ w - en — fi lO - o1 -
1 ^1 — 1 z — - fi - -
z U z m ή II cm — en r~
to to η n 'r co 1 -
• •CM * - W - ·· ·. en -«i
<0 — - co en — t~~ — — - - K —
N en cm — i en K cm en cm z
•H i -mm H CM I - co
o - o — en en O - co - fi - ·
<ΰ Q — - Z - - Q β - — - β β
U Ϊ en η ·ΐ r u - cm μ — a
— CM - — «η m cu
- - fi - - iO - - co sr
Z to —---— Z - — β - - —
s — z Z Z S cm K en r- z
Z CM CD CM CO Z 1 t-Ι 1 I
1 CM -CM - - 1 en - cm m cm -
Z - 4J -fig Z - fi - - - fi
·—i cm “ en — - •Η cm — en en r- “
N
e
w S 1 1
2 t-q
CM
x—«c □f T O
CM CC 1 X D)O*HOf 1 ε । HO *HC >^10^0 ‘H
1 1 f
to
Ή
CU
CM en
M en en
CU
M
Z
156
183 180
Przepis 94
-Difeny lometylo-3-(piperydyn-1 -ylo)azetydyna
W atmosferze azotu mieszaninę 1 -difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz przepis 54) (1,5 g, 1 równoważnik molowy), piperydyny (0,6 g, 1,5 równoważnika molowego) i węglanu potasowego (1,31 g, 2 równoważniki molowe) w acetonitrylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki, a potem mieszaninę wyekstrachowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,65 g). TLC Rf = 0,5 (krzemionka, metanol:dichlorometane, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 307 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 81,50; H, 8,51 N, 9,02, C21H26N2· 0,06 CH2C12, obliczono: C, 81,14; H, 8,45; N, 8,99%.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,35-7,5 (m, 4H) ppm.
Przepisy 95-106
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
(gdzie Ph - fenyl) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 94 z użyciem 1-difenylometylo-3-metanosulfonyloksyazetydyny i odpowiednich amin jako związków wyjściowych.
157
158
183 180
Analiza. H-NMR__________ iR-NMR (CDC13):δ=1, 4-1, 6 (s,9H), 2,2-2,4 (m,4H), 2,8-3,1 (m,3H), 3,3-3,5 (m,6H), 4,4 (m,lH), 7,1- 7,5 (m,1OH) ppm. Stwierdzono: C 76,91; H 7,72; N 6,88, 025Η3θΝ202 obliczono C 76,89; H 7,74; N 7,18 %. iR-NMR (CDCI3):δ=1,55 (s,lH), 1,6-1,7 (m,2H), 1,9-1,95 (m, 4H), 2,0 (s,3H), 2,05-2,1 (m,lH), 2,82,9 (m, 2H), 3,0-3,05 (m,2H), 3,23,25 (m,1H), 3,35-3,45 (m,2H), 4,45 (s,lH), 4,95 (t,lH), 7,157,3 (m,6H), 7,45-7,55 (m,4H) ppm.
LRMS m/z 408 (m+l)+ 391 (m+l)+
CM Pd 1 X 1 1 'Ο-ιοίο'οό OCOCH. 1
Nr przypisu 97 86
183 180
159
Analiza ^H-NMR Stwierdzono: C 66,05; H 6,72; N 7,25, C2OH24N2O2S· 0,125 CH2C12 obliczono C 65,84; H 6,66; N 7,63 %. -'H-NMR (CDCI3):δ=2,75-3, 0 (m,6H), 3,0-3,15 (m,4H), 3,153,4 (m,lH), 3,4-3,5 (m,2H), 4,44,5 (m,1H), 7,2-7,5 (m,10H) ppm. I-H-NMR (CDCI3) :δ=1, 8-1, 95 (m,2H), 2,4-2,5 (m,4H), 2,8-2,9 (m,2H), 3,15-3,3 (m,lH), 3,353,45 (m,2H), 3,65-3,75 (m,2H), 3,8-3,9 (m,2H), 4,4 (s,lH), 7,17,3 (m,6H), 7,3-7,5 (m,4H) ppm.
LRMS m/z + in n 323 (m+l)+
CM Pi 1 X 1 -
Nr przypisu σι cn 100
160
183 180
161
I κ rH te Ν Ή «1 S
w -Η
Ν Η Ά
Μ !Ζ
U3 Ο rH
162
183 180
LEGENDA
1. Jako wyjściowy związek aminowy zastosowano chlorowodorek homomorfoliny (patrz przepis 127).
2. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 9 z użyciem N-metylomorfoliny przed ogrzewaniem w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przepis 107
Dichlorowodorek 3-(piperydyn-1 -ylo)azetydyny
W atmosferę azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 94 (0,64 g) w bezwodnym dichlorometanie (7 ml) dodano chloromrówczanu a-chloroetylu (0,3 ml, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjna mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymana żywicę roztarto z eterem dietylowym (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci beżowego proszku (0,14 g). LRMS m/z = 141 (m+l)+.
'H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,3-1,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 5H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 9,15 (s, br, 1H), 9,7 (s,br,lH), 12,0 (s,br,lH) ppm.
Przepisy 108-119
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 107 z użyciem odpowiednich pochodnych azetydyny jako związków wyjściowych (patrz przepisy 91, 92, 95, 96, 98 do 103, 104 i 120).
183 180
163
Analiza 1H-NMR 1 M OT - rd en ~ μ μ CM M en X) 1 K S O < g W \ M g--CM ·* ii «. co co g en - · ·· — » Γ' OT — 1 o Ό 1 en co - en S tn - r- M O i Ή 1 CM - * co - — μ 73 <n M Μ Λ — en ή .. » - w §£52“ g cm m · 1 - Η ω rd g ffig - · a rd — Mi OT a ^-H-NMR (dg-DMSO) :δ=2, 6-2,8 (m,3H), 2,9-3,1 (m,4H), 3,053,1 (m,2H), 3,3-3,5 (m,2H), 3,8-4,0 (m,5H), 9.0-9.5 (m,2H), 11,0 (m,1H) ppm.
LRMS m/z 219 (m+l)+ 156 (m+l)+
CM 1 X 1 0 1
Nr przypisu 1081 1091
164
183 180
Analiza ^H-NMR 1H-NMR (d6~DMSO):8=1,2-1,3 (m,4H), 1,4-2,0 (m,8H), 3,33,4 (m,1H), 3,5-4,2 (m,3H), 4,6-4,8 (m,3H), 9.2 (s,br,lH), 10,0 (s,br,lH) ppm. 1H-NMR (dg-DMSO):8=1,1 (s,3H), 2,8-2,9 (m,2H), 2,93,1 (m,1H), 3,2-3,6 (m,9H), 4,0-4,4 (m,2H), 9.2 (s,br,lH), 9.4 (s,br,lH) ppm.
LRMS m/z 169 (m+l)+ 159 (m+l)+
CX| oi 1 X 1 4 O CM r I Łi O- o
Nr przypisu o
183 180
165
Analiza 1H-NMR 1 1
+
N
ν-^
g +
g 1
ω «5«
2 m
oc 0?
CM αύ 1 X H3 CHjCIHj 1
Π
3
m
-H
rH
ΡΊ N CM <n
M a rH rH
M
!z;
166
183 180
Analiza 1H-NMR _______ 1H-NMR (dg-DMSO) :8=2,8-3,0 (m,4H), 3,1-3,2 (m,4H), 3,63,8 (m,lH), 3,8-4,0 (m,4H), 9.1 (s,br,lH), 9.3 (s,br,lH) ppm. •H-NMR (d6-DMSO) :8=2,4-3,5 (m,10H), 3,6-3,8 (m,1H), 3.8-4,0 (m,4H), 9.2 (s,br,lH), 9.4-9.9 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 191 (m+l)+ 157 (m+l)+
CM ca 1 X 1 O<O_
Nr przypisu 1142 TSTT
183 180
167
Analiza xH-NMR in-NMR (dg-DMSO):δ=2, 6-3,8 (m, 8H), 3,8-4,5 (m,5H), 9.1 (s,br,lH), 9.7 (s,br,lH), ppm. 1 XH-NMR (dg-DMSO):δ=2,8-2,95 (m,4H), 3,05-3,2 (m,4H), 3,6-3,8 (m,1H), 3,8 4,0 (m,4H), 9.0-9.2 (s,br,lH), 9.2- 9.4 (s,br,lH) ppm.
LRMS m/z 159 (m+l)+ 1 191 (m+l)+
CN K ł X 1 COCH, 0 1 CN / \ O —
Nr przypisu 1161 ł-1 *00
168
Analiza ^H-NMR 1
______ LRMS m/z 213 (m+l)+
CM (Ź 1 rH X 1 1 '('HOlOO
Nr przypisu 1191
169
LEGENDA
1. Wytworzono w postaci dichlorowodorku.
2. Wytworzono w postaci chlorowodorku.
Przepis 120 l-Difenylometylo-3-(N-[2-metoksyetylo]-N-metyloamino)-azetydyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 93 (0,85 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano 60% wag. dyspersję wodorku sodowego w oleju (0,126 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano jodku metylu (0,448 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny. Część rozpuszczalnika (10 ml) usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (25 ml), a potem mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 35 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (4:96, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,64 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, metanol :dichlorometane, 4:96, objętościowo. LRMS m/z = 311 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13: 8 = 2,1 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 3,4-3,45 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 6H), 7,4-7,45 (m, 4H) ppm.
Przepis 121
Chlorowodorek 3 -(4-t-butoksykarbonylopiperazynylo)azetydyny
Związek z przepisu 97 (1,471 g, 1 równoważnik molowy) rozpuszczono w mieszaninie IM wodnego roztworu kwasu solnego (4 ml) i etanolu (16,6 ml) i dodano 10% Pd/C (14,7 mg). Tę mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal2) przez 16 godzin. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając ślady wody drogą destylacji azeotropowej z etanolem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej substancji stałej (0,83 g), której użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,84 (krzemionka, octan etylu.heksan, 1:2, objętościowo). LRMS m/z = 242(m+l)+.
Stwierdzono: C, 50,30, H, 8,33; N, 14,39, C12H23N3O2 · HC1 · 0,5 H2O, obliczono: C, 50,25; H, 8,79; N, 14,65%.
'H-NMR (d6-DMSO): 8= 1,4 (s, 9H), 2,3-2,5 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 6H), 3,9-4,2 (m, 4H), 9,7 (s,br,lH) ppm.
Przepis 122
4-Acetylo-1 -(t-butoksykarbonylo)piperazyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu N-t-butoksykarbonylopiperazyny (7 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (140 ml) dodano trietylaminy (6,29 ml, 1,2 równoważnika molowego). W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny reakcyjnej wkroplono chlorku acetylu (3,21 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:octanem etylu (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,19 g). TLC Rf = 0,33 (krzemionka, metanol.octan etylu, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 229 (m+l)+.
Stwierdzono: C, 57,83; H, 8,83; N, 12,27, Ci ]H20N2O3, obliczono: C, 57,87; H, 8,92; N, 12,14%.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1,4 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 6H), 3,5-3,6 (m, 2H) ppm.
170
183 180
Przepis 123
Trifluorooctan N-acetylopiperazyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 122 (8,2 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (78 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (39 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (30 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żywicy (11,7 g), LRMS m/z = 129 m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ=2,0 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 8,8=9,0 (s,br,2H) ppm
Przepis 124
Oksym piran-4-onu
Do roztworu (240 ml) chlorowodorku hydroksyloaminy (60,53 g, 4 równoważniki molowe) w wodzie (240 ml) dodano ostrożnie 3,6M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (240 ml). W ciągu 5 minut dodano piran-4-onu (20 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny, ochłodzono ją, a następnie mieszano jeszcze przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (4x5 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (18,86 g).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,4 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H); 7,35 (s, 1H) ppm.
Przepis 125
Homomorfolin-5-on
W atmosferze azotu do kwasu metanosulfonowego (228,8 ml, 27 równoważników molowych) dodano porcjami w ciągu 5 minut pięciotlenku fosforu (37,72 g, 2 równoważniki molowe). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano porcjami w ciągu 10 minut oksymu piranu-4-onu (patrz przepis 124) (14,97 g, 1 równoważnik molowy). Mieszaninę ogrzano powoli do 100°C i całość mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę powoli dodano do wody (500 ml), a potem porcjami dodano wodorowęglanu sodowego w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 9. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto kilka razy dichlorometanem (3 x 50 ml). Przesącz wyekstrahowano dichlorometanem (7 x 60 ml). Połączono ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej piany (2,1 g). LRMS m/z = 116(m+l)+.
Ή-NMR (CDCI3): δ=2,6-2,8 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 6,2 (s,br, 1H) ppm.
Przepis 126
4-(t-Butoksykarbonylo)homomorfolina
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do suspencji glinowodorku litu (777 mg, 2 równoważniki molowe) w tetrahydrofuranie (87 ml) dodano powoli w ciągu 30 minut roztworu homomorfolin-5-onu (patrz pizepis 125) (1,1 g, 1 równoważnik molowy) w tetrahydrofuranie (3 7 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 210 minut, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej i dodano powoli w ciągu 10 minut roztworu (1:1 wag.) tetrahydrofuran:woda (25 ml), a następnie IM wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1,24 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 15 minut roztworu diwęglanu di-t-butylu (2,46 g, 1,1 równoważnika molowego) w dichlorometanie (25 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 16 godzin. W trakcie intensywnego mieszania do tej mieszaniny dodano siarczku sodowego (25 g). Otrzymaną białą substancję stałą w postaci granulatu odsączono i przemyto kilka razy bezwodnym dichlorometanem. Połączone przesącze i ciecz po przemyciu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml). Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano
183 180
171 pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąoctanem etylu:heksanem (1:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,7 g). TLC Rf= 0,5 (krzemionka, octan etylu:heksan, 1:1, objętościowo).
Ή-NMR (CDCL3): δ= 1,5 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,45-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H) ppm.
Przepis 127
Chlorowodorek homomorfoliny
Związek z przepisu 126 (1,7 g) rozpuszczono w octanie etylu (51 ml) i powstały roztwór ochłodzono do 0°C. Przez tę mieszaninę przepuszczano przez 30 minut pęcherzyki bezwodnego chlorowodoru, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 30 minut. Przez 16 godzin przez otrzymany roztwór przepuszczano pęcherzykami azot. W tym czasie wytrąciła się biała substancja stała, którą odsączono i przemyto zimnym octanem etylu (5 ml). Białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,92 g).
'H-NMR (CDC13): δ = 2,25-2,4 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 3,95-4,0 (m, 2H), 9,75 (s,br,2H) ppm.
Przepis 128
4-Benzyloksykarbonylotiomorfolina
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu tiomorfoliny (5 g, 1 równoważnik molowy) i trietylaminy (5,4 g, 1,1 równoważnika molowego) w dichlorometanie (200 ml) dodano powoli w ciągu 15 minut chloromrówczanu benzylu (8,68 g, 1,05 równoważnika molowego). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono droga chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucj ądichlorometanem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, dichlorometan).
Stwierdzono: C, 59,24; H, 6,49; N, 5,78, C12H15NO2S, obliczono: C, 59,12; H, 6,23; N, 5,70 %.
‘H-NMR (CDC13): δ=2,5-2,75 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) ppm.
Przepis 129
4-Benzyloksykarbony lotiomorfolino-1,1 -ditlenek
W atmosferze azotu do roztworu 4-benzyloksykarbonylotiomorfolmy (patrz przepis 128) (4,11 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (240 ml) dodano kwas m-chloronadbenzoesowego (11,96 g, 2,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną substancję stałą odsączono, a przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,83 g). TLC Rf = 0,75 (krzemionka, metanohdichlorometan, 1:19, objętościowo).
Stwierdzono: C, 53,21; H, 5,68; N, 5,14, C12H15NO4S, obliczono: C, 53,51; H, 5,61: N, 5,20%.
‘H-NMR (CDCI3): δ=2,9-3,1 (m, 4H), 3,9-4,05 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 5H) ppm.
Przepis 130
Tiomorfolino-1,1 -ditlenek
Związek z przepisu 129 (3,5 g, 1 równoważnik molowy) rozpuszczono w metanolu (120 ml) i dodano 10% Pd/C (0,4 g). W atmosferze wodoru mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4,5 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, śladowe resztki metanolu zaś usunięto drogą destylacji azeotropowej z dichlorometanem. Otrzymano tytułowy związek w postaci oleju, którego użyto dalej bez dalszego oczysz
172
183 180 czania (1,6 g). TLC Rf = 0,3 (krzemionka, wodorotlenek amonowy :metanol:dichlorometan, 1:10:90, objętościowo). LRMS m/z =136 (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,95-3,05 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 5H) ppm.
Przepis 131 l-(t-Butoksykarbonylo)-4-metanosulfonylopiperazyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu l-(t-butoksykarbonylo)piperazyny (7 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie dodano trietylaminy (6,29 ml, 1,2 równoważnika molowego). W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny wkroplono chlorek metanosulfonylu (3,49 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją octanem etylu:heksanem (1:2, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (6,93 g). TLC Rf = 0,37 (krzemionka, octan etylu:heksan, 1:2, objętościowo). LRMS m/z = 282 (m+NH4)+.
Stwierdzono: C, 45,25; H, 7,68; N, 10,49, C10H20N2SO4, obliczono: C, 45,43; H, 7,63; N, 10,60%.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4 (s, 9H), 2,8 (s, 3H), 3,15-3,2 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H) ppm.
Przepis 132
Trifluorooctan 1 -metanosulfonylopiperazyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 131 (6,9 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (78 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (28 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (30 ml). Otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (10 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (7 g). LRMS m/z =164 (m)+.
Stwierdzono: C, 30,10; H, 4,80; N, 10,00, C5Hi2N2SO2 · CF3CO2H, obliczono C, 30,21; H, 4,71; N, 10,07%.
'H-NMR (d6-DMSO):5= 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m,4H), 3,3-3,4 (m,4H), 9,0-9,2 (s,br,2H)ppm.
Przepis 133
-Difeny lometylo-3 -(4-metanosulfonylopiperazyn-1 -y lo)-azetydyna
W atmosferze azotu roztwór związku z przepisu 54 (1,5 g, 1 równoważnik molowy), N,N-diizopropyloetyloaminy (7,4 ml, 9 równoważników molowych) i 1-metanosulfonylopiperazyny (patrz przepis 113) (1,97 g, 1,5 równoważnika molowego) w acetonitrylu (20 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (45 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Ekstrakty organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąpoczątkową eterem dietylowym, a następnie metanolem:octanem etylu (1:9, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,38 g). TLC Rr = 0,51 (krzemionka, metanol :octan etylu, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 350 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13): δ = 2,3-2,4 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,5 (m, 4H) ppm.
Przepis 134
Dichlorowodorek 3-(4-metanosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyny
Do roztworu związku z przepisu 133 (0,350 g, 1 równoważnik molowy) w dichlorometanie (5 ml) dodano w 0°C chlorowmrówczanu a-chloroetylu (0,15 ml, 1,5 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 3 z użyciem nasyconego roztworu chlorowodorku w eterze dietylowym, a potem całość przesączo
183 180
173 no. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,12 g). LRMS m/z = 219 (m)+.
Przepis 135
Endo-3-acetoksy-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,l]oktan
W atmosferze azotu mieszaninę triopiny (10 g), bezwodnika octowego (20 ml) i pirydyny (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę wylano na lód i dodano cztery krople stężonego kwasu solnego, a potem roztwór odstawiono na 30 minut. Część rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozdzielono między nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (20 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4 g). TLC Rf = 0,2 (krzemionka, wodorotlenek amonowy:metanol:dichlorometan, 1:9:90, objętościowo).
’Η-NMR (CDC13): 8= 1,6-1,7 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 7H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 5,1 (t, 1H), ppm.
Przepis 136
Chlorowodorek endo-3-acetoksy-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktanu
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 135 (3,8 g, 1 równoważnik molowy) w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (40 ml) dodano chloromrówczanu a-chloroetylu (2,37 ml 1 równoważnik molowy) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną żywicę roztarto z eterem dietylowym (10 ml) i octanem etylu (5 ml), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego proszku (3,7 g).
’Η-NMR (d6-DMSO): 8= 1,8-2,4 (m, 11H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 8,9-9,4 (m, 2H) ppm.
Przepis 137
5(S)-l-Cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-5-formylometylo-2-piperydon
W atmosferze azotu i -78°C przez roztwór związku z przepisu 141 (0,763 g, 1 równoważnik molowy) w metanolu (24 ml) przepuszczano pęcherzykami ozon z szybkością 50 ml/min. przez 30 minut (z użyciem ładunku 1,5 A w celu wytworzenia ozonu z tlenu). Po tym czasie amperaż zredukowano do zera i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami tlen z szybkością 5 ml/minutę przez 2 minuty. Zaprzestano dostarczania tlenu i przez mieszaninę reakcyjną przepuszczano pęcherzykami azot przez 20 minut. Po tym czasie wkroplono ostrożnie roztwór siarczku dimetylu (1,7 ml, 10 równoważników molowych) w metanolu (3,5 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (20 ml) i wodę (15 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,69 g), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,31 (krzemionka, octan etylu). LRMS m/z = 340 (m)+.
’Η-NMR (CDCI3): 8=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 2H), 2,3-2,45(m, 1H),2,6-2,8(m, 1H),2,9-3,05(m, lH),3,l-3,2(m, lH),3,4-3,6(m,2H),3,9-4,0(m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 9,5 (s, 1H) ppm.
174
183 180
Przepisy 138 - 140
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 137 z użyciem odpowiednich allilopiperydonów jako związków wyjściowych (patrz przepisy 142 do 144).
175
Analiza 1H-NMR I-H-NMR (CDC13):5=2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,6 (m,2H), 2,8-2,85 (m,lH), 3,4 (d,lH), 3,7 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8 (d,lH), 6,95 (d,lH), 7,2-7,4 (m,7H), 9.4 (s,lH) ppm. •lH-NMR (CDCI3) :5=0, 9-1,1 (m,2H), 1,1-1,35 (m,3H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,35-2,5 (m,lH), 2,7 (d,lH), 2,95 (d, 1H), 3,1-3,15 (m,lH), 3,3-3,55 (m,2H), 3,8 (d,lH), 7,15 (d,lH), 7,4-7,5 (m,2H), 9.5 (s,lH) ppm. .. m „ κ σ» · ►U - - —- g M CM en rn p< 1 Pi δ -0 — - K η “K vo 1 ł—1 s en - - cm - rH - W 1 cm m --en 1 ή 0 Γ- - - iO r-ł - g —- · II CM CM Μ σι có ·· CO X — — —» - Ό — en Μ « en —- M rH rH | CM O kW ω q s s - - e O — en en — σι m «. - m Pi S CM M « 0 g 1 1 T-l cm i i id en - » K - - Ό g - rd .-I CM —- Γ
LRMS m/z 1 + + m <3< 00 en 1
Di 0 -510 iL_/ \ 0—\ /
Nr przypisu 138 1391 140 _
176
183 180
LEGENDA
Oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z rozpuszczalnikową elucją gradientową octanem etylu:heksanem (60:40 do 100:1, objętościowo).
Przepis 141
5(S)-5-Allilo-l-cyklopropylometylo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-piperydon
W atmosferze azotu do dimetylosulfotlenku dodano porcjami wodorotlenku potasowego (0,78 g, 1 równoważnik molowy) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do tego roztworu dodano roztworu związku z przepisu 145 (0,982 g, 1 równoważnik molowy) bromku cyklopropylometylu (0,37 ml, 1,1 równoważnika molowego) w dimetylosulfotlenku (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (20 ml), a potem usunięto warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żywicę oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,763 g). TLC Rf = 0,33 (krzemionka, metanol dichlorometan, 1:19, objętościowo). LRMS m/z = 338 (m)+.
‘H-NMR (CDC13): δ=0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,15 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,1-3,25 (m, 1H, 3,4-3,6 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H), 5,0-5,05 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H) ppm.
Przepisy 142 -144
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
O wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 141 z użyciem tego samego piperydonu i odpowiedniej pochodnej bromo- lub p-toluenosulfonyloksyalkanowej jako związków wyjściowych.
183 180
177
Analiza 1H-NMR 1H-NMR (CDC13):5=1,95-2,05 (m,1H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,4-2,55 (m,2H), 3,25 (d,lH), 3,5 (d,lH), 4,4 (d,lH), 4,8-5,0 (m,3H), 5,25,4 (m,lH), 6,8 (d,lH), 7,1-7,4 (m,7H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):5=0,9-1,4 (m,5H), 1,6-1,8 (m,6H), 2,0-2,3 (m,3H), 2,3-2,6 (m,3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, lH), 4,95-5,1 (m,2H), 5,2-5,45 (m,1H), 7,1 (d,1H), 7,25-7,4 (m,2H) ppm. 1H-NMR (CDCI3):5=1, 25-1,6 (m,2H), 1,6-1,9 (m,5H), 1,95-2,3 (m,5H), 2,3-2,6 (m,3H), 3,2-3,3 (m,1H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,5-3,55 (m,lH), 4,9-5,05 (m,2H), 5,3-5,45 (m,1H), 7,05-7,2 (m,1H), 7,3-7,45 (m,2H) ppm.
LRMS m/z 1 382 (m+l)+ + + co
Pd O-C 7 ί— £/ Χ/1°—\ /\ X___/ u.
Nr przypisu 1421 1431 1442
178
183 180
LEGENDA
1. Jako związku wyjściowego użyto pochodnej bromoalkanowej.
2. Jako związku wyjściowego użyto pochodnej p-toulenosulfonyloksyalkanowej.
Przepis 145
5(S)-5-Allilo-5-(3,4-dichlorofenylo)-2( 1 H)-piperydon
Roztwór związku z przepisu 146 (120 mg) w etanolu (5 ml) z stężonym kwasie siarkowym (0,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (5 ml) i zalkalizowano z użyciem węglanu sodowego. Ten roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2x10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometnaem:metanolem (od 100:0 do 97:3 do 95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (10 mg). TLC Rf = 0,4 (krzemionka, dichlorometan:metanol, 95:5, objętościowo). LRMS m/z = 284 (m+l)+.
^58925 = 3ij2o (C = 0,00125).
’Η-NMR (CDCI3): δ= 2,0-2,2 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 1H)3,4 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,9-5,05 (m, 2H), 5,25-5,4 (m, 1H), 6,0 (s,br,lH), 7,15-7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),ppm.
Przepis 146
Chlorowodorek 2-(3(S)-3-aminometylo-3-(3,4-dichlorofenylo)heks-5-en-1 -ylo)-4-(S) 4-izopropylooksazoliny
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i 0°C do suspencji glinowodorku litu (3,7 g, 1 równoważnik molowy) w eterze dietylowym (200 ml) wkroplono w ciągu 1 godziny roztwór związku z przepisu 147(1 g, 1 równoważnik molowy) w eterze dietylowym (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Dodano wody (3,7 ml), a następnie 15% wag. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3,7 ml), a potem jeszcze wody (11,1 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a potem przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który po odstawieniu na 18 godzin utworzył galaretowatą żywicę. Te żywicę rozdzielono między octan etylu (200 ml) i 2N wodny roztwór kwasu solnego (100 ml). Część organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałąpoddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową dichlorometanem:metanolem (od 100:0 do 95:5 do 90:10, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (21,4 g). LRMS m/z = 369 (m)+.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,7-0,8 (m, 3H), 0,9-1,0 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,95-2,2 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 3H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,3-5,45 (m, 1H),7,1 (s, lH),7,3-7,7(m,2H)8,9(d,br,lH),9,4(d,br,lH), 10,1 (s,br,lH)ppm.
Przepis 147
2-(3(S)-3-Cyjano-3-(3,4-dichlorofenylo)heks-5-en-l-ylo)-4(S)-4-izopropylooksazolina
Roztwór związku z przepisu 148 (3 g, 1 równoważnik molowy) i S - walinolu (1,04 g, 1 równoważnik molowy) w toluenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przy warunkach powrotu skroplin w warunkach Dean-Starka przez 18 godzin. Dodano więcej toluenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 48 godzin. Toluen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąheksanem:eterem dietylowym (od 100:0 do 80:20 do 60:40, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1 g). LRMS m/z= 365 (m)+.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,8 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,4.2,55 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,15-4,2 (m, 1H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H), ppm.
183 180
179
Przepis 148
Kwas 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hep-6-enowy
W trakcie mieszania do roztworu związku z przepisu 149 (5,5 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano IN wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Warstwę wodnąusunięto, a warstwę organicznąprzemyto IN wodnym roztworem kwasu solnego (70 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,6 g). LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
Przepis 149
Sól (R)-(+)-l-(l-naftylo)etyloaminy i kwasu 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowego
Do roztworu związku z przepisu 150 (16 g) w octanie etylu (50 ml) dodano (R-(+)-1 -(1 -naftylo)etyloaminy (4,8 g). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a potem rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę. Tę żywicę częściowo rozpuszczono w heksanie:eterze dietylowym (4:1, objętościowo, 150 ml) i boki kolby potarto w celu zapoczątkowania krystalizacji. Wytworzoną białą substancję stałą odsączono i poddano trzykrotnej krystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,9 g). T.t. = 153-154°C.
[a]589 25- 7,1° (c = 0,0012).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,6 (d, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,25-2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (s,br,3H), 5,0-5,2 (m, 3H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (d, lH)ppm.
Przepis 150
Kwas 4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)hept-6-enowy
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i -10°C do suspencji 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (231 g) w tetrahydrofuranie (17 litrów) wkroplono w ciągu 3 godzin roztwór kwasu 3-bromopropanowego (806,5 g) w tetrahydrofuranie (6 litrów). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 22 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C. Jednocześnie roztwór związku z przepisu 151 (1633,5 g) w tetrahydrofuranie (2,5 litra) wkraplano w ciągu 2 godzin w trakcie mieszania w atmosferze azotu i -10°C do tetrahydrofuranowej suspencji (2,5 litra) 60% wag. dyspersji wodorku sodowego w oleju (221 g) w tetrahydrofuranie (2,5 litra). Po zakończeniu dodawania pozwolono by ta druga mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Tę mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i przez zgłębnik dodano w ciągu 3 godzin powyższą sól kwasu 3-bromopropanowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 5 godzin, a następnie ochłodzono ją i wlano do wody (8 litrów), a potem zalkalizowano do wartości pH 9,3 wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Tę mieszaninę przemyto dichlorometanem (5x2 litry) i warstwę wodną zakwaszono do wartości pH 1,0 stężonym kwasem solnym. Ten wodny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (4 x 2,5 litra), a połączone warstwy organiczne warstwy organiczne połączono, wysuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żółty olej. Olej roztarto z heksanem (1,5 litra), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci kremowej substancji stałej (1155,3 g), której użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,42 (krzemionka, metanol.dichlorometan 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 316 (m+NH4)+.
Ή-NMR (CDC13): δ=2,15-2,8 (m, 6H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
Przepis 151
2-(3,4-Dichlorofenylo)pent-4-enonitryl
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (800 g, 4,3 mola) w cykloheksanie (16 litrów) dodano ostrożnie wodnego roztworu wodorot
180
183 180 lenku sodowego (1600 g wodorotlenku sodowego w 8 litrach wody). To ostrożne dodawanie spowodowało podniesienie się temperatury mieszaniny reakcyjnej do 50°C. Po dodaniu bromku allitu (572 g, 1,1 równoważnika molowego) i chlorowodorku tetra-n-butylamoniowego (40 g, 0,03 równoważnika molowego), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1 godzinę. Fazę wodną usunięto, a warstwę organiczna przemyto wodą (10 litrów). Fazę organiczną przesączono przez złoże żelu krzemionkowego (1 kg) pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego jako przesącz otrzymano żółty roztwór. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci oleju (960 g) o czystości 70%, którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,71 (krzemionka, eter dietylowy:heksan, 1:1, objętościowo). LRMS m/z = 226 (m)+.
Ή-NMR (CDC13): 6 = 2,6-2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.
Przepis 152
Metanosulfonian 1 -(t-butoksykarbonylo)-3 -(piperazyn-1 -ylo)azetydyny
Piperazynę (149,2 g, 8 równoważników molowych) ogrzano do stopienia, a następnie dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydyny (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr. WO93/19059 (54,5 g, 217 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 115°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (5:95, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (51 g). LRMS m/z = 242 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,4 (m, 9H), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,1-3,25 (m, 5H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9-3,95 (m, 2H), 4,6 (br.s,lH) ppm.
Przepis 153
3-(4-Aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)-1 -(t-butoksykarbonylo)azetydyna
Roztwór związku z przepisu 152 (50 g, 132,6 mmola) i sulfamidu (88 g, 6,9 równoważnika molowego) w 1,4-dioksanie (1300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 55 godziny. Roztwór ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono droga chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolem: dichlorometanem (5:95, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (50 g).
'H-NMR (CDC13): δ = 1,45 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,25-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,85-3,9 (m, 2H), 4,3 (br.s, 2H) ppm.
Przepis 154
Bistrifluorooctan 3-(4-aminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydy
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 153 (364 mg, 1,14 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano powoli kwasu tnfluorooctowego (3 ml, 35 równoważników molowych) i pozwolono by ta mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (3x10 ml). Otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (379 mg), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania.
'H-NMR (CDC13): δ = 2,4-2,6 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,35-3,5 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 4H), 6,6-6,8 (m, 2H), 8,6-8,85 (m, 3H) ppm.
Przepis 155
1,1 Dicyklopropyloeten
W trakcie mieszania w atmosferze azotu do suspensji bromku metylotrifenylofosfoniowego (133,5 g, 3 równoważniki molowe) w dimetylosulfotlenku (200 ml) wkroplono roztwór t-butanolanu potasowego (42 g, 3 równoważniki molowe) w dimetylosulfotlenku (200 ml) w ciągu 15 minut. Dodano ketonu dicyklopropylowego (13,8 g, 0,125 mola) i roztwór ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Miesraninę reakcyjną wlano do 20% wag. wodnego roztworu chlorku sodowego (900 ml), a potem doda
183 180
181 no lodu (200 g). Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (2 litry) i organiczny ekstrakt przemyto wodą (2 x 1,5 litra), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, apozostałość wytrząsano z mieszaniną eteru dietylowego (50 ml) i heksanu (50 ml). Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wytrząsano z mieszaniną heksanuzeteru dietylowego (50 ml, 9:1, objętościowo). Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek (4,5 g).
Ή-NMR (CDC13): δ = 0,55-0,7 (m, 8H), 1,3-1,45 (m, 2H), 4,6 (s, 2H) ppm.
Przepis 156
2,2-Dicyklopropyloetanol
W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 155 (1 g, 9,24 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano 9-borabicyklo[3,3, l)nonanu (18,5 ml 0,5M roztworu w tetrahydrofuranei, 1 równoważnik molowy) i ten roztwór mieszano przez 18 godzin. Dodano wodorotlenku sodowego (3,08 ml 3M wodnego roztworu, 1 równoważnik molowy), apotem etanolu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano nadtlenku wodoru (3,14 ml 30% wag. wodnego roztworu, 3 równoważniki molowe). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml), fazę organicznąoddzielono i wysuszono jąnadbezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąeterem dietylowymrheksanem (2:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (160 mg).
Ή-NMR (CDC13): δ=0,1 -0,35 (m, 4H), 0,4-0,55 (m, 4H), 0,6-0,8 (m, 2H), 1,65 (t, 1H), 3,7 (t, 2H) ppm.
Przepis 157
2-Metanosulfonyloksyetylocyklopropan
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przepisie 13 z tym wyjątkiem, że użyto 1,2 równoważnika molowego trietylaminy i 1,3 równoważnika molowego chlorku metanesulfonylu. LRMS m/z = 182 (m+NH4)+.
'H-NMR (CDC13): δ= 0,1 -0,15 (m, 2H), 0,5-0,55 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,25-4,3 (m, 2H) ppm.
Przepis 158
2,2-Dicyklopropylo-1 -metanosulfonyloksyetan
W atmosferze azotu i 5°C do roztworu związku z przepisu 156 (1 g, 7,9 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano trietylaminy (1,32 ml, 1,2 równoważnika molowego), a następnie chlorku metanosulfonylu (0,67 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organicznąoddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąeterem dietylowym.heksanem (2:1, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,5 g).
Ή-NMR (CDC13): 6=0,1 -0,15 (m, 4H), 0,2-0,3 (m, 5H), 0,35-0,4 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 4,15 (d, 2H) ppm.
Przepis 159
Chlorek N-metylosulfamoilu
W atmosferze azotu do roztworu chlorku sulfurylu (35,7 ml, 3 równoważniki molowe) w acetonittylu (30 ml) dodano chlorowodorku metylaminy (10 g, 148 mmoli), a następnie acetonitrylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (20,51 g), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania.
182 183 180
Ή-NMR (CDC13): δ= 3,0 (d, 3H), 5,7 (s,br.,lH) ppm.
Przepisy 160 i 161
Zestawione w poniższej tabeli związki wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 159 z użyciem chlorku sulfurylu i odpowiednich amin.
183
Analiza H-NMR_________ ^•H-NMR (CDCI3):8= 2,9 (s,6H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3):δ= 3,3-3,35 (m,4H), 3,8-3,85 (m, 4H) ppm.
LRMS m/z 1 211 (m+l)+
___________Związek_____ 0 CM i CM r 0 0 CM i 0 0
Nr przypisu 0 161
184
183 180
Przepis 162
6-Bromoheksanian t-butylu
W temperaturze -78°C do roztworu kwasu 6-bromoheksanowego (9 g, 0,046 mola) w dichlorometanie (50 ml) dodano dymiącego kwasu siarkowego (0,5 ml). Do tego roztworu wkroplono ciekły izobutylen (50 ml). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę wlano do ochłodzonego lodem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Tę mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką (40 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju, którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,25 (krzemionka, metanol: dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 267,8 (m+18)+.
'H-NMR(CDC13):5= 1,3-1,45 (m, 11H), 1,45-1,6 (m,2H), 1,7-1,85 (m,2H),2,15 (t,2H), 3,35 (t, 2H) ppm.
Przepis 163
4-(2-Benzoksazolilo)piperydyna
Mieszaninę 2-aminofenolu (20 g, 183 mmoli), kwasu izonipekotynowego (23,7 g, 1 równoważnik molowy) kwasu polifosforowego (50 ml) mieszano i ogrzewano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano ją na lód (400 g) i dodano stałego wodorotlenku sodowego (85 g) w takiej ilości, aby odczyn roztworu osiągnął wartość pH 8. Substancję stałą odsączono, przeprowadzono w stan suspensji w wodzie (500 ml) i przesączono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (4,5 g).
Drugi rzut tytułowego związku otrzymano drogą ekstrakcji powyższego przesączu dichlorometanem (4 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (9 g).
iH-NMR(CDC13):5= 1,9-2,1 (m, 3H),2,15-2,3 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,5-7,55 (m, 1H), 7,7-7,75 (m, 1H) ppm.
Przepis 164 l-Benzylo-4-(t-butoksykarbonylamino)piperydyna
W temperaturze 0°C do roztworu 4-amino-l-benzylopiperydyny (10 g, 53 mmola) w dichlorometanie (200 ml) dodano diwęglanu di-t-butylu (12,6 g, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną przemyto 2% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i roztwór przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą, którą oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (13,1 g). TLC Rf = 0,3 (dichlorometan:metanol, 95:5, objętościowo).
’Η-NMR (CDC13): δ = 1,35-1,5 (m, 11H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,75-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 3H), 4,4 (s,br.,lH), 7,2-7,3 (m, 5H) ppm.
Przepis 165
4-(t-Butoksykarbonyloamino)piperydyna
Do roztworu związku z przepisu 164(13,1 g, 45,1 mmola) w etanolu (135 ml) dodano 10% wag. Pd/C (0,6 g) i tę mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) przez 16 godzin. Po upływie tego czasu dodano jeszcze 0,6 g katalizatora i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) jeszcze przez 72 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez środek ułatwiający sączenie na bazie celulozy, a potem przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą roztarto z eterem dietylowym (50 ml), przesączono, a otrzymaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (8,1 g).
183 180
185
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,15-1,3 (m, 2H), 1,35-1,5 (m, 10H), 1,9-1,95 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 2H), 3,5 (s,br.,lH), 4,4 (s,br., lH)ppm.
Przepis 166 l-Benzyloksykarbonylo-4-hydroksypiperydyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu 4-hydroksypiperydyny (4,2 g, 41 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) dodano powoli chloromrówczanu benzylu (7,7 ml, 1,3 równoważnika molowego), a następnie trietylaminy (6,94 ml, 1,2 równoważnika molowego). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 50 ml) i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:20, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (9,24 g). TLC Rf= 0,68 (krzemionka, metanol:dichlorometan, 1:10, objętościowo). LRMS m/z = 236 (m+l)+.
‘H-NMR (CDC13): δ= 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,35 (s, 5H) ppm.
Przepis 167 l-Benzyloksykarbonylo-(4-t-butoksy)piperydyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 166 (9,24 g) w cykloheksanie:dichlorometanie (120 ml, 3:1, objętościowo) dodano trichloroacetoimidanu t-butylu (14,1 ml, 2 równoważniki molowe) i eteru trifluorku boru (0,8 ml, 0,16 równoważnika molowego). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w octanie etylu (50 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x30 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono je nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a potem przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem.dichlorometanem (3:97, objętościowo), a następnie drugi raz oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją metanolem:dichlorometanem (1:5, objętościowo). Otrzymany tytułowy związek (9 g). TLC Rf= 0,56 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:20, objętościowo). LRMS m/z = 292 (m+l)+.
'H-NMR (CDC13): δ= 1,2 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,65-1,8 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,4 (s, 5H) ppm.
Przepis 168
4-(t-Butoksy)piperydyna
Związek z przepisu 167 (8,41 g, 28,8 mmola) rozpuszczono w etanolu (100 ml) i dodano 10% wag. Pd/C (0,34 g). W atmosferze wodoru pod ciśnieniem 414 kPa (60 funtów/cal2) tę mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Katalizator odsączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją stężonym wodnym roztworem amoniaku:metanolem:dichlorometanem (1:10:89, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,48 g). TLC Rf = 0,23 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan 1:10:89, objętościowo). LRMS m/z =158 (m+)+.
Przepis 169
-(t-Butoksykarbonylo)-3-( 1 -piperazynylo)azetydyna
Piperazynę (23,69 g, 8 równoważników molowych) stopiono i dodano l-(t-butoksykarbonylo)-3-metanosulfonyloksyazetydynę (patrz publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr. WO93/19059) (8,64 g, 34,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu i temperaturze 120°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar piperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąmetanolem:dichlorometanem (od 1:19 do
186
183 180
1:4, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (6,32 g). LRMS m/z - 242 (m+l)+.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,2-4,2 (m, br.,5H) ppm.
Przepis 170
-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metylosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna
Do roztworu związku z przepisu 169 (8,06 g, 21,3 mmola) w dichlorometanie (160 ml) dodano trietylaminy (13,4 ml). Ten roztwór w atmosferze azotu ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 30 minut chlorek metanosulfonylu (5,25 ml, 7,77 g, 3 równoważniki molowe). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 2,5 godziny, a następnie całość mieszano jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 x 50 ml) i solanką (2 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją stężonym wodnym roztworem amoniaku:metanolem:dichlorometanem (1:10:89, objętościowo). Produkt z tego etapu chromatografii poddano ponownie chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją metanolem:octanem etylu (1:10, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,9 g). TLC Rf = 0,6 (krzemionka, stężony wodny roztwór amoniaku:metanol:dichlorometan, 1:10:89 objętościowo). LRMS m/z = 320 (m+l)+.
’Η-NMR (CDC13): δ = l,4(s,9H),2,45(t,4H),3,8(s,3H),3,l-3,2(m, 1H),3,2-3,3 (m,4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.
Przepis 171
-(4-Benzoilopiperazyn-1 -ylo)-1 -(t-butoksykarbonylo)-azetydyna
W atmosferze azotu i temperaturze pokojowej do roztworu związku z przepisu 169 (3,3 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano trietylaminy (4,06 ml) i chlorku benzoilu (2,30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (3 x 100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzmionkowym z elucją octanem etylu, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,3 g).
Przepis 172
-(t-Butoksykarbonylo)-3 -(4-mety lokarbamoilopiperazyn-1 -ylo)azetydyna
Do roztworu związku z przepisu 169 (3,3 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano izocyjanianu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Po tym czasie dichlorometan usunięto drogą przepuszczania pęcherzyków azotu przez ten roztwór. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie (100 ml) i przemyto 10% wag. wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), a potem solanką (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją dichlorometanem:metanolem (95:5, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,8 g). LRMS m/z = 299 (m+l)+.
’Η-NMR (CDC13(: δ= 1,40 (s, 9H), 2,25-2,35 (m, 4H), 2,8-2,85 (m, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,35-3,4 (m, 4H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,9-3,95 (m, 2H), 4,4 (s, br., 1H) ppm.
Przepis 173
-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -ylo)azetydyna
W atmosferze azotu do roztworu związku z przepisu 169 (500 mg, 2,07 mmola) w acetonitrylu (5 ml) dodano trietylaminy (0,43 ml, 1,5 równoważnika molowego). Wkroplono roztwór związku z przepisu 159 (295 mg, 1,1 równoważnika molowego) w acetonitrylu (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, z rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto ją solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i
187 rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąmetanolem:dichlorometanem (1:19, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (374 mg). TLC Rf = 0,73 (krzemionka, metanol: dichlorometan, 1:9, objętościowo). LRMS m/z = 335 (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,4 (s, 9H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,7-2,75 (m, 3H), 3,1-3,15 (m, 1H), 3,25-3,3 (m, 4H), 3,75-3,9 (m, 4H), 4,15-4,2 (m, 1H) ppm.
Przepisy 174-175
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CH^COCO
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 173 z użyciem tej samej piperazyny jako związku wyjściowego razem z odpowiednimi chlorkami sulfamoilu (patrz przepisy 160 i 161).
188
183 180
Xf1
CM ।
m
cm r- 1
to
X cn cn cn -
cn l . m cn
r*4 *► UJ Ή '
OJ - --
— cn to cn to
z m m i oo
1 m1 * ' «i «Η **
κ ' o ' g
<—i W * i cn ~
<e II ko oo ' m · u « CO - m
N ·· fi cn fi .. — co ·
•H — to ' g
cn cn a cn-Mł cn Q<
Λ rH in 1 r-4 1 P.
ja O co m — O g CM
Q - ' to Q ' —
U cm cn 's· O cn to
— m co
' ' g Ό1 *.
ci — — Ci--β
§ K to S CM to -
2 Η ΙΠ Z 1 Ή iD
i - cn i » cn
to g g ' to - β -
<-4 — co h w — cn
+ +
N
g +
g β
ω x^· «Μ*
l cn rH
cn
cn cn
CM
□? 1 1
o
z CM z
CM o CM
Ci f s z\ O
X 1 9 o T
3
w
-H
& Ό1 m
N £*»· f··*.
M V-^
£1.
M
Z
183 180
189
Przepis 176
-(t-Butoksykarbonylo)-3-(4-metyloksypiperydyn-1 -ylo)-azetyna
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 71 (1 g, 4,12 mmola) w tetrahydrofuranie (12 ml) dodano w dwóch porcjach 60% wag. wodorku sodowego (dyspersja w oleju) (0,198 mg, 1,2 równoważnika molowego). Po 30 minutach mieszania dodano jodku metylu (0,282 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octanem etylu (50 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z elucjąmetanolemidichlorometanem (3:97, objętościowo), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,84 g). TLC Rf=0,2 (krzemionka, metanohdichlorometan, 3:97, objętościowo).
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,4 (m, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), ppm.
Przepisy 177 i 178
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze (CH^COCO
wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 176 z użyciem tego samego piperydynolu jako związku wyjściowego i w zależności od potrzeby jodku etylu lub jodku n-propylu jako środka alkilującego.
190
Analiza ^H-NMR iH-NMR (CDCI3):δ=1,2 (t,3H), 1,4 (s,9H), 1,55-1,7 (m,2H), 1,81,95 (m,2H), 1,95-2,1 (m,2H), 2,5-2,7 (m,2H), 3,0-3,1 (m;1H), 3,3-3,4 (m,1H), 3,5 (q,2H), 3,75-3,8 (m,2H), 3,9-3,95 (m,2H) ppm. 1
LRMS m/z 1 299,2 (m+l)+
OJ Pi 1 χ 1 r 0 □r 0 o* U? 0 n? 0 T
Nr przypisu 177 178
191
Przepis 179
Bistrifluorooctan 3-(4-benzoilopiperazyn-l-ylo)azetydyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 171 (2,3 g) w dichlorometanie (18 ml) wkroplono kwas trifluorooctowy (9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto ostrożnie drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z dichlorometanem (3 x 20 ml). Otrzymany olej przemyto eterem dietylowym (3 x 20 ml). Dodano octanu etylu (50 ml) i wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (132 mg). Drugi rzut tytułowego związku (186 mg) otrzymano drogązatężenia przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej. Ten olej roztarto z eterem dietylowym i octanem etylu i otrzymaną substancję stałą odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0, 32 g).
lH-NMR (d6-DMSO): δ=2,3-2,45 (m, 4H), 3,3-3,7 (m, 5H), 3,8-4,05 (m, 5H), 7,3-7,4 (m, 5H), 8,65 (s, br., 1H) ppm.
Przepis 180
Dichlorowodorek 3-(4-metoksykarbonylopiperydyn-1 -ylo)-azetydyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 105 (7,5 g, 19,81 mmola) w dichlorometanie (100 ml) dodano chloromrówczanua-chloroetylu (2,6 ml, 1,2 równoważnika molowego) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Dodano metanolu (150 ml) i węglanu potasowego (8,2 g, 3 równoważniki molowe) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 3 metanolowym roztworem chlorowodoru. Mieszaninę przesączono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto eterem dietylowym (3 x 100 ml), a następnie roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, którą odsączono i otrzymano tytułowy związek (5,1 g). LRMS m/z = 199 (m+l)+.
Przepis 181
Bistrifluorooctan 3-(4-t-butoksykarbonyloaminopiperydyn-l -ylo)azetydyny
W atmosferze azotu i 0°C do roztworu związku z przepisu 106 (6,8 g, 16,1 mmola) w dichlorometanie (70 ml) dodano chloromrówczanua-chloroetylu (1,91 ml, 1,1 równoważnika molowego) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (80 ml) i dodano węglanu potasowego (4,9 g, 2,2 równoważnika molowego). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zakwaszono do wartości pH 5 przez wkroplenie kwasu tnfluorooctowego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żywicę, którą roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci surowego produktu, którego użyto dalej bezpośrednio.
Przepis 182 (S)-5 -(3,4-Dichlorofeny lo)-1 -(4,4-difluorocykloheksy lometylo)-5 -(1,3 -dioksolan-2-ylometylo)-2-piperydon
W trakcie mieszania w atmosferze azotu do mieszaniny dimetylosulfotlenku (50 ml) i wodorotlenku potasowego (2,1 g) dodano w temperaturze pokojowej roztworu związku z przykładu 123(b) (3 g, 9,1 mmola) w dimetylosulfotlenku (50 ml), a następnie związku z przepisu 11 (3,1 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wody (300 ml) i solanki (300 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (300 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto z przesączu drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjągradientowąoc
192
183 180 tanem etylu:heksanem (od 1:1 do 7:3 do 4:1 do czystego octanu etylu) i otrzymano tytułowy związek (3,3 g). LRMS m/z = 462 (m+l)+.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,3-1,45 (m, 2H), 1,6-1,95 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 6H), 2,4-2,55 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,3-4,35 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H) ppm.
Przepisy 183 -186
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
Cl (* centrum asymetrii) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 182 z użyciem odpowiedniego piperydonu (patrz przykład 123(b) iprzepis 193) oraz odpowiednich mesylanów jako związków wyjściowych dla przepisów 183 i 184 i odpowiednich bromków jako związków wyjściowych dla przepisów 185 i 186.
183 180
193
Analiza ^H-NMR ^-H-NMR (CDCI3):δ=Ο, 1-0,15 1 co 0 κ CM 3 m 0 1 m Ό» O K CM β 0,75(m,lH), 1,5-1,6 (m,2H), 1,9- 1,95 (m, 1H), 2,1-2,2 (m,4H), 2,35-2,5 (m,1H), 3,3-3,4 (m,lH), 3,5-3,6 (m,lH), 3,65-3,75 1 m en •Μ» K CM σ» 1 m co n K β 4,4 (m,1H), 7,1-7,45 (m, 3H) ppm. !h-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,25 (m,4H), 0,35-0,55 (m,4H), 0,6- 0,7 (m,3H), 1,9-2,5 (m,6H), O’ Γ- m rcn <n — 1 M LO rH lO - fi cn — «. TT M <-1 1 - m β m CM cn —. 1 M co r> g en -- (m,3H) ppm.
N +
'e ω (m+1 (m+1
398 438
4-> 1 1
H
Pd 1 3? O o— >—o
a m
s N H (X 1831 1841
Nr
194
183 180
Analiza ^-H-NMR ____ l-H-NMR (CDCI3):5=1,3-1,4 (m, 2H), 1,4 (s,9H), 1,55-1,7 (m,5H), 2,02,5 (m,6H), 3,2-3,3 (m,lH), 3,43,6 (m,2H), 3,7-3,8 (m,3H), 3,853,95 (m,2H), 4,3-4,4 (m,2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d,lH), 7,4 (d, 1H) ppm. l-H-NMR (CDCI3) :5=0,3-0,4 (m,2H), 0,55-0,65 (m,2H), 1,05-1,15 (m,1H), 1,9-1,95 (m,1H), 2,0-2,25 (m,4H), 2,35-2,45 (m,lH), 3,153,2 (m,1H), 3,5-3,55 (m,2H), 3,65-3,75 (m,2H), 3,9-4,0 (m,3H), 4,35-4,4 (m,lH), 7,2-7,5 (m,3H) ppm.
LRMS m/z + £ 0 0 ir> 1
T.t. 1 t
n 0 0 d4 0 ? 0 3? O 1 t 0—
Nr przypisu 1851 1862
183 180
195
LEGENDA
1. Wytworzono enancjomer (S).
2. Wytworzono enancjomer (R).
Przepis 187
5(S)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-formylometylo-2(lH)-piperydon
W atmosferze azotu roztwór związku z przykładu 123(b) (280 mg, 0,85 mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml) i 5N wodnego roztworu kwasu solnego (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu (20 ml) i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego (20 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a rozpuszczalnik usunięto drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (283 mg), którego użyto dalej bez dalszego oczyszczania. TLC Rf = 0,26 (krzemionka, metanokdichlorometan, 1:9, objętościowo).
Przepisy 188-191
Zestawione w poniższej tabeli związki o ogólnym wzorze
(* centrum asymetrii) wytworzono sposobem podobnym jak w przepisie 187 z użyciem odpowiedniego dioksolanów jako związków wyjściowych (patrz przepisy 183 do 186).
196
183 180
i 1 a iH m N -H m 5 1 1H-NMR (CDCI3):δ=0,1-0,25 (m,4H), 0,35-0,5 (m,4H), 0,550,7 (m,3H), 2,1-2,3 (m,3H), 2,35-2,5 (m,lH), 2,7-2,75 (m, 1H), 2,9-2,95 (m,1H), 3,153,25 (m, 1H), 3,6-3,9 (m,3H), 7,1-7,45 (m,3H), 9.5 (m,lH) ppm.
LRMSm/z 354 (m+l)+ 1
T.t. 1 1
Y -toto
Nr przypisu co 00 rH 1892'4
183 180
197
2H), *K te K CN w rH i IT) O 1
Analiza XH-NMR XH-NMR (CDCI3):δ=1,3-1,4 (m, te in r-4 1 tD in •k te σι to Km* O* 2,1-2,25 (m,5H), 2,3-2,45 (m,lH), 2,7 (d,lH), 2,95 (d, 3,2-3,35 (m,lH), 3,4-3,6 (m, w vH 3 m 0 K 5 3 in en (d,lH), 7,4 (d,lH), 9.45 (s, ppm. XH-NMR (CDCI3):δ=0, 25-0, 35 (m,2H), 0,55-0, 65 (m,2H) , 1, te £ m CN CN 1 tn CN K E: 2,35-2,5 (m,lH), 2,65-2,75 (m,1H), 2,95-3,05 (m,1H), 3, 3,2 (m,lH), 3,45-3,6 (m,2H) , 3,95-4,0 (m,lH), 7,2-7,45 (m,3H), 9.5 (s,lH) ppm.
N +
(ux)
LRMS 456 1
4-» 1 1
EH
K CO r 0 0 0 0 ? 0 3? 0 1 1 o—<|
przypisu 'O' 0 σι 1913
Nr
198
183 180
LEGENDA
1. Produkt był zanieczyszczony około 35% wyjściowego związku dioksolanowego (według spektrogramu ’H-NMR).
2. Produkt był zanieczyszczony około 6% wyjściowego związku dioksolanowego (według spektrogramu 'H-NMR).
3. Wytworzono enancjomer (R).
4. Wytworzono enancjomer (S).
Przepis 192
Kwas 4(R)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(l ,3-dioksolan-2-ylo)pentan-l -owy
Przesącz otrzymany z krystalizacji frakcyjnej soli (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy kwasu 4(R)- i 4(S)-4-cyjano-4-(3,4-dichlorofenyl)-5-(l,3-dioksolan-2-yl)pentan-l-owego (patrz przykład 123(a)) odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (800 g). Tę substancję stałą rozpuszczono w ketonie metylowoetylowym (3 litry) i wodzie (300 ml) drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano jeszcze ketonu metylowoetylowego (1 litr) i mieszaninę ochłodzono. Dodano czyste kryształy żądanego związku. Krystalizacja nie wystąpiła. Objętość roztworu zmniejszonego zatem do połowy drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę odstawiono na 72 godziny, w wyniku czego otrzymano substancję stałą którą odsączono i przemyto ketonem metylowoetylowym (2 x 200 ml). Tę białą substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C w ciągu 3 godzin, a następnie rozpuszczono ją w ketonie metylowoetylowym (1,5 litra) i wodzie (165 ml). Ten roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Dodano ketonu metylowoetylowego (700 ml) i mieszaninę ponownie zaszczepiono żądanym związkiem i odstawiono ją na 56 godzin. Otrzymaną substancje stałą odsączono i przemyto ketonem metylowoetylowym (2 x 100 ml), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C w ciągu 4 godzin, w wyniku czego otrzymano sól (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy i tytułowego związku (133 g). HPLC (Ultron ES-OVM kolumna, faza ruchoma = 0,0IM KH2PO4, bufor o pH 6,6:acetonitryl, 92:8, objętościowo, szybkość przepływu = 1 ml/minutę) wykazała obecność soli o czystości enancjomerycznej 98,4%.
Tę sól przeprowadzono w tytułowy związek sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 123(a) dla jego enancjomeru.
'H-NMR (CDC13): δ=2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, br., 1H, kwas) ppm.
Przepis 193
5(R.)-5-(3,4-Dichlorofenylo)-5-(l,3-dioksolan-2-ylometylo)-2(lH)-piperydon
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 123 (b) z tym wyjątkiem, że jako związku wyjściowego użyto związku z przykładu 192.
'H-NMR (CDC13): δ= 1,85-1,95 (m 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,15 (s, br., 1H), 7,2-7,45 (m, 3H)ppm.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne (azetydyn-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze
    w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub piiydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil, atom chlorowca, C]-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CpC^aUdl i grupę -SC^N^CfC^-alkirh; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazol lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CpC^j-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C) -C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza C,-C4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), ĆH(CrC4-alkoksyl), CHNH(C1-C4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2NH(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(C rC4-alkil)2 lub NCO^ -C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza C|-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykłoalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym C3-C7-cykloalkilem jest ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają CpC^alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alknoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C]-C4-alkoksyl), CHNH(CrC4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(CrC4-ałkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2NH(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(CrC4-alkil)2 lub NCO/Cj-C^alkU); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; poznaczą 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza Ci-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Cj-C4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CrC4-alkilu, atomu chlorowca, CrC4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro-C]-C4-alkilu i grupy -SO2N(CrC4-alkil)2 lub pirydylem; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazol lub grupę o wzorze
    lub
    0)
    R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i C! -C4-alkil podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub metyl; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHOC(CH3)3, O, S(O)p, NH, NCH3, NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3, NSO2N(CH3)2, NCONH2, NCONHCH3 lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen, ap oznacza 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 - 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub pirydynelem, a R1, R2, X, X1 i X2 mają znaczenie podane w zastrz. 3.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R oznacza cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl; R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl, R2
    183 180 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową imidazol-l-il, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydrpoksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypiperydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4-(t-butoksy)piperydyn-l-yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-l-yl, grupę morfolinową grupę homomorfolinową grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową grupę 1,1-dioksotiomerfolinową piperazyn-1-y 1, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-dimetyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-kfflbamoilopipera2yn-l-yi, 4-N-metylokaibanoilopipera2yn-l-yl, 4-acetylopiperazyn-l-yl, 4-(t-butoksykarbonylo)piperazyn-l-yl, pirolidyn-l-ylokartmyl, piperaydyn-l-ylokaibonyl, grupę 3-oksomorfolinową 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-8-yl, X oznacza etylen lub propylen; aX' i X2 mająwyżej podane znaczenie.
  6. 6. Związek według zastrz.5, w którym R oznacza cyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocyklloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl; R1 oznacza 3,4-difluorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-l-yl lub 4-oksopiperadyn-l-yl; X oznacza etylen; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie; a X1 ma wyżej podane znaczenie.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym (i) R oznacza cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (ii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a XI oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-oksopiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.
  9. 9. Nowe związki pośrednie:
    (a) związek o ogólnym wzorze II rL (C0-C3-alkileno) CHO
    R
    O (II) w którym R oznacza C ] -C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 2 atomami fluoru lub fenylem; a R1 oznacza fenyl podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;
    (b) związek o ogólnym wzorze III
    (III)
    183 180 w którym X oznacza C]-C4-alkilen, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca, R2 oznacza grupę morfolinową, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (c) związek o ogólnym wzorze IV
    O (IV) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Cj-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze / \ —X2-N\ w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4; a Z4 oznacza -COO(CrC4-alkil);
    (d) związek o ogólnym wzorze V
    O (V) w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony fenylem, R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza ĆrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; a Z5 oznacza grupę -C(O)CrC4-alkil.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancje czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynnązawiera pochodną (azetydyn-1 -yloalkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C]-C4-alkil i grupę -SO2N(C1-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil), -NH3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C^C^alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C]-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHNH(C]-C4-alkil), CHN(C]-C4-alkil)2, CHNR5SO2(Ct-C4-alkil), O, S(O) NH, N(Cj-C4-alkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(C1-C4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkil), NCON(CrC4-alkil)2 lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  11. 11. Nowe pochodne (azetyden-l-yloalkilo)laktamów o ogólnym wzorze
    0 (I) w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, COO(Ci-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CpC^alkil, atom chlorowca, C]-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę -SO2N(CrC4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ct-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru CrC4-alkil lub C3-C7-cykloalkilo-CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-CrC4-alkil) lub -NR5COO(CrC4-alkil); X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O)p, NR5, N(C3-C7-cyklaoalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cyklaoalkilem, fenylem lub pirydylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-CrC4-alkil i grupę SO2N(CrC4-alkil)2, a C3-C7-cykloalkil
    183 180 jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza C]-C4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(Ci-C4-alkoksyl), CHNH(C]-C4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O), NH, N(CrC4-alkil), NSO2(C,-C4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(Ci-C4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(CrC4-alkiI), NCON(CrC4-alkil)2 lub ŃCO2(Ci-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R oznacza C]-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C i -C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub piiydylem; przy czym C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają C]-C4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub C]-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub C!-C4-alkil ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru lub C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CH(C]-C4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHNR5R6, CHNR5COR5, CHNR5(SO2-C]-C4-alkil), CHNR5COO(CrC4-alkil), O, S(O)p, NR5, NSO2(Cl-C4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(mordolino), NCONR5R6, NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(C1-C4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; a X, X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C rC4-alkil i atom fluoru, fenylem ewentualnie podstawionym 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C । -C4-alkilu, atomu chlorowca, C]-C4-alkoksylu, fenylu, C2-C5-alkanoilu, fluoro-C|-C4-alkilu i grupy -SO2N(C!-C4-alkil)2 lub pirydylem; Rl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub chloru; R2 oznacza -CONR3R4, -CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej metyl i CrC4-alkil podstawiony hydroksylem lub metoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub cyklopropylometyl; R7 oznacza H, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza hydroksyl lub acetoksyl; W oznacza metylen, CH(OH), CHOCH3, CHOCH2CH3, CHO(CH2)2CH3, CHC(CH3)3, CHCO2H, CHCO2CH3, CHCO2CH2CH3, CH(benzoksazol-2-il), CHNH2, CHNHCH2(cyklopropyl), CHNHCOCH3, CHNHSO2CH3, CHNHCO2C(CH3)3,0, S(O)p, NH, NCH3, NCH2(cyklopropyl), NSO2CH3, NSO2NH2, NSO2NHCH3s NSO2N(CH3)2, NSO2(morfolino), NCONH2, NCONHCH3, NCOCH3, NCOCF3, NCO(fenyl) lub NCO2C(CH3)3, n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; a p oznacza 0,1 lub 2, a X, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym R oznacza Cj-C6-alkil podstawiony -COOH, -COO(C]-C4-alkilem), C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 1 - 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl i atom fluoru, fenyl ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej metyl, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, trifluorometyl, acetyl, -SO2N(CH3)2 i fenyl lub pirydynylem, a R1, R2, X, X1 i X2 maja znaczenie podane w zastrz. 13.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R oznacza 5-karboksypentyl, 5-t-butoksykarbonylopentyl, cyklopropylometyl, dicyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 2-metylocykloheksylometyl, 4,4-diflurocykloheksylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, 1-cykloheksyloetyl, 2-cykloheksyloetyl, cykloheptylometyl, benzyl, 2-metylobenzyl, 3-metylobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-trifluorometylobenzyl, 3,5-di(trifluorometylo)benzyl, 3-acetylobenzyl, 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)benzyl, 4-fenylobenzyl, 1-fenyloetyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl lub 4-pirydynylometyl; R1 oznacza fenyl, 3,4-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza N-(2-metoksyetylo)-N-metylokarbamoil, N-cykloheksylokarbamoil, grupę N- (2-hydroksyetylo)-N-metyloaminową, grupę N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N-metyloaminową grupę N-(2-metoksyetylo)-N-metyloaminową, imidazol-l-yl, 3-hydroksypirolidyn-l-yl, piperydyn-l-yl, 2,6-dimetylopiperydyn-l-yl, 3-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, 4-metoksypiperydyn-l-yl, 4-etoksypiperydyn-l-yl, 4-(n-propoksy)piperydyn-l-yl, 4-(t-butoksy) piperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn-1 -yl, 4-metoksykarbonylopiperydyn-1 -yl, 4-etoksykarbonylopiperydyn-1 -yl, 4-(benzoksazol-2-ilo)piperydyn-1 -yl, 4-aminopiperydyn-1 -yl, 4-cyklopropylometyloaminopiperydyn-1 -yl, 4-acetyloamidopiperydyn-1 -yl, 4-metanosulfonamidopiperydyn-1 -yl, 4- (t-butoksykarbonyloamino)piperydyn-l-yl, grupę morfolinową, grupę 2-fenylomorfolinową, grupę homorfolinową, grupę tiomorfolinową, grupę 1-oksotiomorfolinową, grupę 1,1-dioksotiomorfolinową, piperazyn-1-y 1, 4-metylopiperazyn-l-yl, 4-cyklopropylometylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metylo- aminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-dimetyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-karbamoilopiperazyn-l-yl, 4-N-metylokarbamoilopiperazyn-l-yl, 4-acetylopiperazyn-l-yl, 4-trifluoroacetylopiperazyn-l-yl, 4-benzoilopiperazyn-l-yl, 4-(t-butoksykarbonylo)piperazyn-l-yl, pirolidyn-l-ylokarbonyl, piperydyn-l-ylokarbonyl, grupę 3-oksomorfoli-
    183 180 nową, 3-hydroksy-8-azabicyklo [3.2.1]okt-8-yl lub 3-acetyloksy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, X oznacza etylen lub propylen; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO, a X1 ma wyżej podane znaczenie.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym R oznacza cyklopropylornety 1, dicyklopropylometyl, 2-cyklopropyloetyl, 2,2-dicyklopropyloetyl, cykloheksylometyl, 4,4-difluorocykloheksylometyl, cykloheptylometyl lub benzyl; R1 oznacza 3,4-difluorofenyl, 4-chlorofenyl lub 3,4-dichlorofenyl; R2 oznacza 4-aminopiperydyn-l-yl, 4-karboksypiperydyn-l-yl, 4-hydroksypiperydyn-l-yl, grupę morfolinową grupę 1-oksotiomorfolinową 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, 4-metanosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-metyloaminosulfonylopiperazyn-1 -yl, 4-morfolinosulfonylopiperazyn-l-yl lub 4-oksopiperydyn-l-yl; X oznacza etylen; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie; a X1 ma wyżej podane znaczenie.
  17. 17. Związek według zastrz. 11 albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, w którym X oznacza -CH2CH2-, przy czym w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego występuje stereochemiczna konfiguracja S.
  18. 18. Związek według zastrz. 11, w którym (i) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R* oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-amino-piperydyn-lyl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (ii) R oznacza cyklopropylometyl, R* oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-aminosulfonylopiperazyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (iii) R oznacza 4,4-difluorocykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4-dichlorofenyl, R2 oznacza 4-hydroksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (iv) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza grupę morfolinową X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (v) R oznacza 2-cyklopropyloetyl, R* oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-metanosulfonylopiperazyn- 1-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    (vi) R oznacza 2-cyklopropylometyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; względnie (vii) R oznacza cykloheksylometyl, R1 oznacza 3,4 dichlorofenyl, R2 oznacza 4-karboksypiperydyn-l-yl, X oznacza -CH2CH2-, a X1 oznacza wiązanie bezpośrednie;
    a także dowolne takie związki o stereochemii S w miejscu przyłączenia X i R1 do pierścienia laktamowego, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z tych związków.
  19. 19. Nowe związki pośrednie:
    (a) związek o ogólnym wzorze II
    O
    R1
    (C0-C3-alkileno) CHO (II) w którym R oznacza C|-C6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COO(C]-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil ewentualnie podstawiony 2 atomami fluoru lub fenyl; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atoniami chlorowca; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze II, w którym R oznacza C^C^alkil podstawony C3-C7-cykloalkilem ewentualnie podstawionym 2 atomami fluoru lub fenylem; a R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca;
    (b) związek o ogólnym wzorze IV
    Ο (IV) w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem lub C3-C7-cykloalkilem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza Ci-C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze ____
    --x2—\w* w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4 lub CHNHZ4; a Z4 oznacza -COO(C । -C4-alkil) lub -SO2NH2 z wyj ątkiem związków o ogólnym wzorze IV, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony fenylem; R1 oznacza fenyl podstawiony 2 atomami chlorowca; X oznacza CpGi-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; R10 oznacza grupę o wzorze —x2-n V w którym X2 oznacza wiązanie bezpośrednie; WA oznacza NZ4; gdzie Z4 oznacza -COO(C,-C4-alkil).
  20. 20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną(azetydyn-l-yloalkilo)laktamu o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej -COOH, -COO(C!-C4-alkil), C3-C7-cykloalkil, fenyl i pirydyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej CrC4-alkil, atom chlorowca, CrC4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C[-C4-alkil i grupę -SO2N(C1-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C i -C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, CONR5(C3-C7-cykloalkil), -NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    Q lub R )
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub Ci-C4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, ewentualnie podstawiony 3 atomami fluoru C(-C4-alkil lub C3-C7-cykloalkilo- Ci-C4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; R9 oznacza -NR5R6, -NR5COR5, -NR5(SO2-C]-C4-alkil) lub -NR5COO(C!-C4-alkil); X oznacza C ] -C4-alkilen; X1 oznacza wiązanie bezpośrednie; X2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub CO; W
    183 180 oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHCO2H, CHCO2(CrC4-alkil), CH(benzoksazol-2-il), CHR9, O, S(O) NR5, N(C3-C7-cykloalkil), NSO2(CrC4-alkil), NSO2NR5R6, NSO2(morfolino), NCONR5R , NCOR5, NCO(fenyl) lub NCO2(CrC4-alkil); n oznacza 1 lub 2 gdy W ma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza CrC6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem, fenylem lub pirydeylem, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ct-C4-alkil, atom chlorowca, Ci-C4-alkoksyl, fenyl, C2-C5-alkanoil, fluoro-C]-C4-alkil i grupę -SO2N(C]-C4-alkil)2; a C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej C]-C4-alkil i atom fluoru; R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca; R2 oznacza -CONR3R4, -CONH(C3-C7-cykloalkil)-, NR3R4, imidazolil lub grupę o wzorze
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem lub CrC4-alkoksylem; R5 i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC4-alkil; R7 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub fenyl; R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub C2-C5-alkanoiloksyl; X oznacza CrC4-alkilen; X1 oznacza bezpośrednie wiązanie; X2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub CO; W oznacza metylen, CH(OH), CH(CrC4-alkoksyl), CHNH(CrC4-alkil), CHN(CrC4-alkil)2, CHNR5SO2(CrC4-alkil), O, S(O)p, NH, N(CrC4-alkil), NSO2(C1-C4-alkil), NSO2NH2, NSO2NH(CrC4-alkil), NSO2N(CrC4-alkil)2, NCONH2, NCONH(C1-C4-alkil),NCON(CI-C4-alkil)2lubNCO2(C1-C4-alkil); noznacza 1 lub2gdy Wma znaczenie inne niż metylen, a n oznacza 0 lub 1 gdy W oznacza metylen; p oznacza 0,1 lub 2; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    * * *
PL95318534A 1994-08-09 1995-07-29 Nowe pochodne (azetydyn-1-yloalkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny PL183180B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416084A GB9416084D0 (en) 1994-08-09 1994-08-09 Lactams
PCT/EP1995/003054 WO1996005193A1 (en) 1994-08-09 1995-07-29 (azetidin-1-ylalkyl)lactams as tachykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318534A1 PL318534A1 (en) 1997-06-23
PL183180B1 true PL183180B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=10759627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318534A PL183180B1 (pl) 1994-08-09 1995-07-29 Nowe pochodne (azetydyn-1-yloalkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR100218626B1 (pl)
CO (1) CO4410338A1 (pl)
GB (2) GB9416084D0 (pl)
PE (1) PE34696A1 (pl)
PL (1) PL183180B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PE34696A1 (es) 1996-10-01
KR100218626B1 (ko) 1999-09-01
CO4410338A1 (es) 1997-01-09
GB9416084D0 (en) 1994-09-28
PL318534A1 (en) 1997-06-23
GB9417898D0 (en) 1994-10-26
KR970704729A (ko) 1997-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU689303B2 (en) (Azetidin-1-ylalkyl)lactams as tachykinin antagonists
KR100275402B1 (ko) 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘
EP0862567B1 (en) 5-azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidones and -glutarimides as neurokinin receptor antagonists
CA2240964C (en) Piperidone tachykinin antagonists
EP0791592B1 (en) Azetidines
PL183180B1 (pl) Nowe pochodne (azetydyn-1-yloalkilo)laktamów, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny
WO2000031061A1 (en) 2-oxoimidazole derivatives