PL183422B1 - Nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183422B1
PL183422B1 PL96312491A PL31249196A PL183422B1 PL 183422 B1 PL183422 B1 PL 183422B1 PL 96312491 A PL96312491 A PL 96312491A PL 31249196 A PL31249196 A PL 31249196A PL 183422 B1 PL183422 B1 PL 183422B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
alkyl
replaced
Prior art date
Application number
PL96312491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312491A1 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19502795A external-priority patent/DE19502795A1/de
Priority claimed from DE1995104805 external-priority patent/DE19504805A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL312491A1 publication Critical patent/PL312491A1/xx
Publication of PL183422B1 publication Critical patent/PL183422B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny.
Najważniejszym przedstawicielem znanych acyloguanidyn jest stanowiący pochodną pirazyny amiloryd o wzorze 5, w którym R' i R oznaczająatom wodoru. Znalazł on zastosowanie w terapii jako diuretyk oszczędzający potas. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd, związek o wzorze 5, w którym R' i R oznaczają metyl, lub etyloizopropyloamiloryd, związek o wzorze 5, w którym R' oznacza etyl, a R oznacza izopropyl. Znane są badania wskazujące na właściwości przeciwarytmiczne amilorydu (Circulation 79, 1257 - 1263 (1989)). Jego szerokiemu zastosowaniu jako lekuprzeciwarytmicznego stoi jednak na przeszkodzie to, że działanie to przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretyczne, a te działania uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (zbiór abstraktów). W próbie na sercach szczurów stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze silniej szym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
W opisie patentowym US 5 091 394 opisano benzoiloguanidyny, które w pozycji meta względem ugrupowania guanidynowego mają tylko atom wodoru, a żaden z podstawników nie oznacza niżej zdefiniowanej grupy o wzorze R(5)-A-B-O-. W opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 556 674 zaproponowano 3,5-podstawione benzoiloguanidyny, w których brak jest grupy o wzorze R(5)-A-B-O-, obecnej w związkach według wynalazku.
W opisie patentowym US 3 780 027 ujawniono acyloguanidyny, które strukturalnie sąpodobne do związków według wynalazku i pochodzą od dostępnych w handlu diuretyków pędowych, takich jak bumetanid. Podano, że te związki mają silne działanie salidiuretyczne.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Cj-Cg-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cł-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CgH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -Ο-, a R(8) oznacza Cj-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimizasolil, pirydyl, chinolil, lub metylopirolidynyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym
183 422 b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -ŃR(10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze , w którym k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR(11)-SO2-, w którym R(11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, CrC4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza C rC4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, pirydyl lub chinolinyl; A oznacza grupę wzorze ChH^, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b j edna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0,1 lub 2, -NR(10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub C ]-C4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Wśród nich szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, atom chloru, CrC4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zb-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze ĆaH2a może być zastąpiona grupą - N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil lub pirydyl; A oznacza grupę o wzorze Cj^,, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmuj ącej -CO-, -SO2-, CH(OR( 10)), grupę o wzorze -SO[NR(9)] i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa+bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub Cj-C^-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Wśród nich szczególnie korzystne sązwiązki o wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, atom chloru, C rC4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7) lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C rC4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą-N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil;
183 422
A oznacza grupę o wzorze C|,H2b, w którym b oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -SO2-, grupę o wzorze -SO[NR(9)] i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb - 2, R(9) oznacza atom wodoru lub Cj-C^alkil, R( 10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są konkretne związki wybrane z grupy obejmującej: dichlorowodorek 2-[4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylosulfamoilo}fenoksy)-3-trifluoromety lobenzoilo] guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-{4-[(4-metylopiperazyno)sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzDilo)guanidyny, dimaleinian2-(4-{4-[(2-pirolidynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, dimaleinian 2-(4- {4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy} -3 -trifluoromety lobenzoilo)guanidyny,
2-(4-(4-{N-[3-(dimetyloamino)propylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidynę,
2-(4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidynę,
2-{4-[4-(N-imidosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidynę,
2- { 3 -trifluorometyło-4- [4-(N-mety loimidosulfamoilo)fenoksy]benzoilo } guanidynę, 2-(3 -metylo-4- {4- ((4-mety lopiperazyn-1 -ylo)sulfonylo]fenoksy} benzoilo)guanidynę, 2-(4- {4-(diaminomety lenoamino)sulfonylo]fenoksy} -3 -trifluorometylobenzoilo)guanidynę, dichlorowodorek 2-{4-[4-(imidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-{4-[(N,N'-dimetyloguanylo)tioacetylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-{4-[4-(benzimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylojbenzoilo} guanidyny, dichlorowodorek 2- [4-{4-[2-(imidazol-1 -ilo)-1 -hydroksyetylo]-fenoksy} -3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-{4-[4-(N,N-dimetyloglicyloamino)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-(4-{[2-(dietyloamino)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(imidazol-5-ilo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{(3-(imidazol-5-ilo)propylo]aminosulfonylo}fend<sy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(l-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy )-3 -(metylosulfonylo)benzoilo] guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-{4-((2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{(2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylometylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylometylo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyny.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i znane substancje pomocnicze, którego cechąjest to, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(l) - R(3) mają wyżej podane znaczenie.
183 422
Korzystnie środek według wynalazku jako substancję czynną zawiera związki o ogólnym wzorze 1 wymienione powyżej jako korzystne.
Grupy alkilowe mogąbyć grupami o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Gdy związki o wzorze 1 zawierającentra asymetrii, to wzór 1 obejmuje zarówno pojedyncze antypody optyczne, jak również wszelkie możliwe mieszaniny enancjomerów.
Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o ogólnym wzorze 6, wktórym R(l) - R(3) mająwyżej podane znaczenie, a L oznacza łatwo podstawialnąnukleofilową grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcji z guanidyną, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Reakcję aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 6 z guanidyną prowadzi się znanym sposobem w protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, polarnym, lecz obojętnym. W przypadku reakcji benzoesanu metylu (wzór 6, L = OMe) z guanidyną odpowiednimi rozpuszczalnikami są metanol, izopropanol lub THF w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia tych rozpuszczalników. Zazwyczaj w reakcji związku o wzorze 6 z wolną od soli guanidyną korzystnie stosuje się aprotonowy rozpuszczalnik, taki jak THF, dimetoksyetan, dioksan lub izopropanol. W przypadku użycia zasady, np. NaOH, gdy reakcji wymiany poddaje się związek o wzorze 6 lub 7, jako rozpuszczalnik można również stosować wodę.
Gdy L = Cl, korzystnie stosuje się dodatek akceptora kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania kwasu solnego.
Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, askorbiniany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 6, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, metylotio, 3-pirydyloksyl, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie otrzymuje się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 6, L=Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 6, L = OH), np. przy użyciu chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 6 (L = Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 6, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 6, L=OH). Np. ester metylowy o wzorze 6, w którym L=OCH3, można wytworzyć działaj ąc gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 7 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 6 można wytworzyć przy użyciu C1COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, jak również drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino] -1,1,3,3-tetrametyluroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, wyd. E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991], Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 6, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Odpowiednie pochodne kwasu benzoesowego są częściowo znane. Otrzymuje się je sposobami znanymi z literatury, np. przeprowadzając związek z gotowągrupąo wzorze R(5)-A-B-O- lub jej prekursorem drogą wymiany chlorowca w pochodną kwasu benzoesowego o wzorze 7, w którym podstawnik R' oznacza niższy alkil, np. metyl lub etyl, a R oznacza atom chlorowca. Reakcję tę opisano w literaturze, np. jako reakcję podstawienia nukleofilowego, wolnorodnikową reakcję Ullmanna lub reakcję katalizowaną palladem.
183 422
Wprowadzenia ugrupowań pochodnych benzenosulfonamidowych podstawionych w części fenylowej nukleofilem siarkowym, tlenowym lub azotowym dokonuje się znanymi z literatury metodami nukleofilowego podstawienia związków aromatycznych. Jako grupa odszczepiająca się w pochodnej kwasu benzoesowego odpowiednie są atom chlorowca i ugrupowanie trifluorometanosulfonianu. Reakcję korzystnie prowadzi się w dipolamym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub TMU, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od 80°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako akceptor kwasu korzystnie stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z anionem o wysokiej zasadowości i nieznacznej nukleofilowości, np. K2CO3 lub CsCO3.
Związki z grupą o wzorze R(5)-A-B-O- stosowane jako prekursory są w większości przypadków znane i częściowo są także reagentami dostępnymi w handlu. Wytwarza się je metodami znanymi fachowcom z literatury.
Wprowadzenia pewnych podstawników w pozycje 4 i 5 dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, przy użyciu np. cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzioorganicznych lub cynkoorganicznych.
Jak już wyżej wspomniano, związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazująbardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu. Związki te dzięki ich właściwościom farmakologicznym doskonale nadają się do stosowania w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym jako leki przeciwarytmiczne ze składnikiem chroniącym serce, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamująone łub silnie zmniejszają patofizjologiczne przemiany przy powstawaniu uszkodzeń wywoływanych przez niedokrwienie, zwłaszcza przy pojawianiu się arytmii serca wywołanej przez niedokrwienie. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym sytuacjom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, hamujące komórkowy mechanizm wymiany Na+/H+, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń wywołanych przez niedokrwienie lub przez choroby pierwotnie lub wtórnie wywoływane. Dotyczy to ich stosowania jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy transplantacjach narządów, przy czym związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologiczny ch, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych dotyczących plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Zgodnie z ich ochronnym działaniem przeciwko uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, związki te nadają się także jako leki w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu.
Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci szoku, np. szoku alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek gładkich mięśni naczyń. Toteż związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a więc można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym komplikacjom diabetycznym, zachorowaniom na raka, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się jako doskonałe i proste narzędzia naukowe,
183 422 np. do stosowania jako środki diagnostyczne dla określania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, lecz także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadająsię do stosowania w profilaktyce dla zapobiegania powstawaniu wysokiego ciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki według wynalazku, obok bardzo silnego działania hamującego wymieniacz Na+/H4 , wykazują znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie, w przeciwieństwie do znanych związków. Tak więc są one lepsze przy podawaniu dożylnym.
Leki zawierające związek o wzorze 1 jako substancję czynną można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z galenowymi substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi do tego celu substancjami pomocniczymi, takimi jak nośniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki teleskopowe, roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać zarówno w postaci suchego jak też i wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby rybiej.
Do podawania podskórnego lub dożylnego stosuje się substancje czynne, o ile jest to pożądane, w roztworze, zawiesinie i emulsji ze znanymi substancjami, takimi jak substancje ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory i inne substancje pomocnicze. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, a oprócz tego również roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Jako preparat farmaceutyczny dla podawania w postaci aerozoli łub sprejów nadają się np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak zwłaszcza etanol lub woda, albo mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać też jeszcze inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory, jak też propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10, zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie podawanej substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą, od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków oraz od rodzaju i natężenia leczonej choroby, a także od płci, wieku, wagi oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta.
Dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi przeciętnie co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie 0,01 mg/kg, do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, może być niezbędne jeszcze wyższe i przede wszystkim częstsze dawkowanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale w oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie faramakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie hamowania wymieniacza Na+/H+, prowadzonej z użyciem erytrocytów królika.
Białym królikom nowozenladzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów7 poprzez wymianę
183 422
Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono jąniekrzepliwąprzy użyciu 25IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 trsi-hydroksymetylo-aminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty następnie trzykrotnie przemywano lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole 1:112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x1ο-4 mola/1. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku. Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
Przykład Nr IC50 (pmole/litr)
1 0,8
2 0,32
3 0,05
4 0,082
5 0,3
6 0,1
7 0,06
8 0,005
9 0,1
14 0,05
15 0,01
16 0,16
17 1
18 0,2
19 0,008
20 0,04
21 0,014
28 0,12
32 0,44
33 0,20
46 0,09
47 0,07
183 422
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których stosowano następujące skróty:
AIBN α,α-azo-bis-izobutyronitryl
Bn benzyl solanka nasycony wodny roztwór NaCI
CH2C12 dichlorometan
DCI jonizacja chemiczna z desorpcjąjonów
DEP eter diizopropylowy
DMA dimetyloacetamid
DME dimetoksyetan
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
El bombardowanie elektronami
ES jonizacja strumieniem elektronów
Et etyl
FAB bombardowanie szybkimi atomami
HEP n-heptan
HOAc kwas octowy
Me metyl
MeOH metanol
t.t. temperatura topnienia
MTB eter metylowo-t-butylowy
NBS N-bromosukcynimid
NMP N-metylopirolidon
THF tetrahydrofuran
TMU Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametylomocznik
Ogólny przepis wytwarzania benzoiloguanidyn (wzór 1)
Wariant A: z kwasów beznoesowych (wzór 6, L = OEI)
0,01 mola pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 6 rozpuszcza się lub przeprowadza w stan zawiesiny w 60 ml bezwodnego THF i potem dodaje do tego 1,78 g (0,011 mola) karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokoj owej wprowadza się do mieszaniny reakcyjnej 2,95 g (0,05 mola) guanidyny. Po mieszaniu przez noc oddestylowuje się THF pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa), dodaje wody, doprowadza do pH 6 - 7 przy użyciu 2N HC1 do i odsącza odpowiednią benzoiloguanidynę (wzór 1). Tak otrzymane benzoiloguanidyny można przeprowadzić w odpowiednie sole, działając wodnym, metanolowym lub eterowym roztworem kwasu solnego lub innych farmakologicznie dopuszczalnych kwasów.
Wariant B: z estrów alkilowych kwasu benzoesowego (wzór 6, L = O-alkil) mmoli estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 6 i 25 mmoli guanidyny (wolna zasada) rozpuszcza się w 15 ml izopropanolu lub przeprowadza w stan zawiesiny w 15 ml THF i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (typowy czas reakcji 2-5 godzin), aż do całkowitego zakończenia reakcji (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa), pozostałość rozpuszcza się w 300 ml EE i przemywa 3 x 50 ml roztworuNaHCO3, suszy nad Na2SO4, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniej fazy ruchomej, np. EE/MeOH 5:1 (tworzenie soli jak w wariancie A).
Przykład 1. 2-{4-[4-(Aminosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidyna o wzorze 8
a) 4-Fluoro-3-trifluorometylobenzoesan metylu
W 50 ml MeOH mieszano przez 8 godzin w 60°C 5 g kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesowego i 9 ml SOC12. Następnie lotne składniki usunięto pod próżnią i otrzymano 5,1 g bezbarwnego oleju, który dalej zastosowano bez oczyszczania.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,74 MS (DCI) 223 (M + H)+
183 422
b) 4-[4-(AminosulfonyIo)fenoksy]-3-trifluorornetylobenzoesan metylu
W 5 ml DMF mieszano przez 2 godziny w 120°C 890 mg fluorku a), 690 mg 4-hydroksybenzenosulfonamidu i 1,1 g K2CO3. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodano 100 ml solanki i mieszaninę wyekstrahowano 3 x 50 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 1,2 g bezbarwnego oleju.
Rf (MTB) - 0,45 MS (DCI) 376 (M + H)+
c) 2-{4-[4-(Aminosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidyna
Według wariantu B poddano guanidynowaniu 550 mg estru metylowego 1 b). Otrzymano 170 mg bezpostaciowego proszku.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,50 MS (ES) 403 (M + H)+
Związek ten przeprowadzono w chlorowodorek o 1.1.> 270°C.
Przykład 2.Dichlorowodorek2-{4-[4-(N-t-butyloimido-N-t-butylosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo} guanidyny o wzorze 9
a) N-t-Butyloamid kwasu N-t-butylo-4-fluorobenzenoimidosulfonowego
Do 900 ml t-butyloaminy dodano w -30°C 10,3 ml bromu, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 5°C i dodano 6,6 ml 4-fluorotiofenolu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Następnie mieszaninę wlano do 600 g lodu, dodano 500 ml EE i przemyto 3 x 100 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO4. Fazę organiczną zatężono pod próżnią pozostałość roztworzono w 500 ml EE i roztwór przemyto 3 x 200 ml 0,6M wodnego roztworu KH2PO4. Następnie fazę organiczną mieszano przez 1 godzinę ze 100 ml 2N wodnego roztworu HC1 i oddzielono fazę EE. Fazę wodną doprowadzono do pH = 9 przy użyciu Ną2CO3, wyekstrahowano 3 x 200 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Otrzymano 6,4 g bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,46 MS (DCI): 287 (M + H)+
b) N-t-Butyloamid kwasu N-t-butylo-4-hydroksybenzenoimidosulfonowego
W 25 ml TMU mieszano przez 8 godzin w 160 - 170°C 2,9 g N-t-butyloamidu kwasu N-t-butylo-4-fluorobenzenoimidosulfonowego i 3,4 g CsOH (monohydrat). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodano 100 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, całość wyekstrahowano 3 x 100 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/HEP 1:1 otrzymano 700 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB/DIP 1,1) = 0,27 MS (El): 285 (M + H)+
c) 4-[4-(N-t-Butyloimido-N’-t-butylosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesan metylu
W 10 ml TMU mieszano przez 1,5 godziny w 160°C 600 mg N-t-butyloamidu kwasu N-t-butylo-4-hydroksybenzenoimidosulfonowego, 468 mg 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesanU metylu i 2,1 g Cs2CO3. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodano 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, całość wyekstrahowano 3 x 100 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu DIP otrzymano 400 mg bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,28 MS (ES): 487 (Μ + H) +
d) 2-{4-[4-(N-t-Butyloimido-N'-t-butylosulfamoilo) fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo} guanidyna
W 10 ml izopropanolu 300 mg 4-[4-(N-t-butyloimido-N'-t-butylosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesanu metylu i 182 mg guanidyny poddano reakcji według ogólnego przepisu wytwarzania benzoiloguanidyn (wariant B). Otrzymano 120 mg bezbarwnego oleju.
Rf (EE) = 0,24 T.t. (dichlorowodorek) = 165 - 168°C MS (FAB): 587 (M + H)+
Przykład 3. Dichlorowodorek 2-[4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylosulfamoiIo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyny o wzorze 10
a) 4-Fenoksy-3-trifluorometylobenzoesan metylu
W 100 ml DMF mieszano przez 14 godzin w 110°C 15 g 4-chloro-3-trifluorometylobenzoesanu metylu, 5,9 g fenolu i 17,4 g K2CO3. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńczono 1 litrem EE, przemyto 2 x 200 ml wody, 2 x 200 ml 0,lN
183 422 wodnego roztworu NaOH i 2 x 300,ml nasyconego wodnego roztworuNaCl. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/HEP 1:8 otrzymano 11 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,24 MS (DCI): 297 (M + H)+
b) Kwas 4-fenoksy-3-trifluorometylobenzoesowy
W 200 ml MeOH rozpuszczono lig 4-fenoksy-3-trifluorometylobenzoesanu metylu, do roztworu dodano 41 ml IN wodnego roztworuNaOH i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie MeOH usunięto pod próżnią, pozostałość rozcieńczono 11 wody, doprowadzono do pH = 2 przy użyciu wodnego roztworu HCI i osad odsączono. Osad wysuszono na powietrzu przez 48 godzin i otrzymano 9,2 g bezpostaciowej substancji stałej.
Rf (EE) = 0,10 MS (DCI): 283 (M + H)+
c) Kwas 4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowy
W 15 ml CHC13 rozpuszczono 1 g kwasu 4-fenoksy-3-trifluorometylobenzoesowego i do roztworu wkroplono 710 μΐ kwasu chlorosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Potem dodano 50 g lodu i 50 ml wody, całość mieszano przez 10 minut i osad odsączono. Otrzymano 0,96 g bezpostaciowej substancji stałej.
Rf (DIP 2% HOAc) = 0,38 MS (El): 381 (M + H)+
d) Kwas 4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]metylosulfemoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoesowy
W 10 ml acetonu rozpuszczono 475 mg kwasu 4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowego i do roztworu dodano 160 pl trimetyloetylenodiaminy oraz 350 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono j ą w 100 ml wody i aceton usunięto pod próżnią. Przy użyciu 0,1N wodnego roztworu HCI nastawiono pH = 6 - 7, mieszaninę wyekstrahowano 6 x 100 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na^C^ i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 330 mg bezpostaciowej substancji stałej.
Rf(CH2CiyMeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,42; MS (El): 447 (M+H)+
e) 4-(4- {N-[2-(Dimetylo aminojety lo]metylosulfamoilo } fenoksy)-3 -trifluorometyłobenzoesan metylu
W10 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplili przez 8 godzin 330 mg kwasu 4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]metylosulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoesowego i 1 ml SOC12. Lotne składniki mieszaniny usunięto pod próżnią, pozostałość roztworzono przy użyciu 100 ml nasyconego wodnego roztworu Na^Oj i 100 ml EE, mieszaninę wyekstrahowano 3 x 100 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/MeOH 2:1 otrzymano 150 mg bezbarwnej żywicy.
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,30 MS (El): 461 (M + H)+
f) 2-[4-(4-{N-[2-(Dimetyloamino)etylo]-N-metylosulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyna
W 3 ml izopropanolu 140 mg 4-(4-{N-[2-(dimetyloamino) etylo]metylosulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoesan metylu i 90 mg guanidyny poddano reakcji według ogólnego przepisu wytwarzania benzoiloguanidyn (wariant B). Otrzymano 130 mg bezpostaciowej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,12 MS (El): 488 (M + H)+
T. t. (dichlorowodorek) = 203°C
Przykłady 4-8. Analogicznie jak w przykładzie 3 wytworzono następujące związki:
4. Dichlorowodorek 2-(4- {4-[(4-metylopiperazyno)sulfonylo]fenoksy} -3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 11
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,15 MS (El): 486 (Μ + H/
T. t. (dichlorowodorek) >250°C
183 422
5. Dimaleinian 2-(4-{4-[(2-pirolidynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 12
Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,37; MS (FAB): 500 (M + H)+
6. Dimaleinian 2-(4-{4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 13
Rf (CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8:4:1:1) = 0,40; MS (FAB): 514 (M + H)+
7. 2-[4-(4-{N-[3-(Dimetyloamino)propylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo] guanidyna o wzorze 14
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,06 MS (El): 488 (M + H)+
8. 2-[4-(4-{N-[2-(Dimetyloamino)etylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyna o wzorze 15
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,17 MS (El): 474 (M + H)+
Przykład 9. 2-{4-[4-(N-Imidosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidyna o wzorze 16
a) Kwas 4-[4-(N-t-butyloimido-N,-t-butyIosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowy w 100 ml MeOH rozpuszczono 7,9 g 4-[4-(N-t-butyloimido-N’-t-butylosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesanu metylu (przykład 2c) i do roztworu dodano 40 ml 2N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, MeOH usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 100 ml wody i 100 ml EE. Po dodaniu 500 ml nasyconego wodnego roztworu NaH2PO4 mieszaninę wyekstrahowano 3 x 200 ml EE. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Otrzymano 7,2 g białych kryształów.
Rf (MTB) = 0,25 MS (ES): 473 (Μ + H)+ T. t. = 200°C
b) Kwas 4-(4-imidosulfamoilofenoksy)-3-trifluorometylobenzoesowy
W 140 ml bezwodnego CH2C12 rozpuszczono 6,6 g kwasu 4-[4-(N-t-butyloimido-N'-t-butylosulfamoiIo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowego, do roztworu dodano 3,7 ml kwasu trifluorometanosulfonowegó i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zmieszano z 11 0,66M wodnego roztworu KH2PO4, oddzielono fazę chlorku metylenu i wyekstrahowano 3 x 300 ml EE. Połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią Otrzymano 6,7 g lepkiego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,21 MS (ESI): 361 (M + H)+
c) 4-(4-Imidosulfamoilofenoksy)-3-trifluorometylobenzoesan metylu i
d) 4-[4-(N-Metyloimidosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesan metylu w 100 ml MeOH rozpuszczono 6,7 g kwasu 4-(4-imidosulfamoilofenoksy)-3-trifluorometylobenzoesowego, do roztworu wkroplono 20 ml 2N roztworu trimetylosililodiazometanu w HEP i mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 200 ml 20% wodnego roztworu kwasu octowego i całość mieszano przez 30 minut. Po dodaniu 200 ml EE mieszaninę wyekstrahowano 9 x 100 ml IN wodnego roztworu HC1. Następnie fazę wodną doprowadzono do pH = 10 przy użyciu Na2CO3, wyekstrahowano 3 x 200 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/HEP 1:1 i otrzymano 1,2 g produktu c) obok 890 mg produktu d), w obu przypadkach jako olej.
c) Rf (EE) = 0,32 MS (ES): 375 (M + H)+
d) Rf (EE) = 0,38 MS (ES): 389 (M + H)+
e) 2-{4-[4-(N-Imidosulfamoiło)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidyna 4
W 10 ml IHF 220 mg 4-(4-imidosulfamoilofenoksy)-3-trifluorometylobenzoesanu metylu i 174 mg guanidyny poddano reakcji według ogólnego przepisu wytwarzania beznoiloguanidyn (wariant B). Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/MeOH 5:1 otrzymano 80 mg bezbarwnych kryształów.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0.22 MS (ES): 402 (M + H)+
T. t. = 156°C
183 422
Przykład 10. 2-{3-Trifluorometylo-4-[4-(N-inetyloimidosulfamoilo)fenoksy]benzoilo}guanidyna o wzorze 17
W 20 ml THF 490 mg 4-[4-(N-metyloimidosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesanu metylu (przykład 9 d) i 373 mg guanidyny poddano reakcji według ogólnego przepisu wytwarzania benzoiloguanidyn (wariant B). Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/MeOH 5:1 otrzymano 370 mg bezbarwnych kryształów.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,33 T. t. (dichlorowodorek) = 233°C
MS (ES): 416 (M + H)+
Przykład 11. 2-(3-Metylo-4-{4-[(4-metylopiperazyn-l-ylo)sulfonylo]fenoksy}benzoilo)guanidyna o wzorze 18
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 3 z 3-metyloT4-fenoksybenzoesanu metylu.
a) 3-Metylo-4-fenoksybenzoesan metylu
W100 ml NMP mieszano przez 20 minut w 160°C 3,4 g 4-fluoro-3-metylobenzoesanu metylu, 2,4 g fenolu i 19,5 g Cs2CO3. Mieszaninę wlano do 400 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, rozcieńczono 400 ml wody, całość wyekstrahowano 3 x 200 ml MTB, ekstrakt wysuszono naid Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/HEP 1:4 i otrzymano 2,0 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:4) = 0,33 MS (El): 243 (M + H)+
Przykład 12. 2-{3-Metylosulfonylo-4-[4-(imidosulfamoilo)fenoksy]benzoilo} guanidyna o wzorze 19
Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 9.
Rf (EE/MeOH 5:1) - 0,24 MS (ES): 412 (M + H)+
Przykład 13. 2-(4-{4-(Diaminometylenoamino)sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyna o wzorze 20
a) Kwas 4-[4-(hydroksysulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowy
W 150 ml CHC13 rozpuszczono 13,5 g kwasu 4-fenoksy-3-trifluorometylobenzoesowego (przykład 3 b), w temperaturze pokojowej wkroplono do roztworu 3,3 ml kwasu chlorosulfonowego i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią dodano 300 g lodu i 100 ml wody i całość mieszano przez 10 minut. Następnie dodano 400 ml ochłodzonego do 0°C, nasyconego wodnego roztworu NaCl i całość mieszano przez 15 minut w 0°C, osad odsączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 16,5 g białej substancji stałej, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
b) Chlorek 4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilu
W 250 ml SOC12 rozpuszczono 14,0 g kwasu 4-[4-(hydroksysulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoesowego i 1 ml DMF i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Następnie pod próżnią usunięto około połowę nadmiaru SOC12 i roztwór wkroplono do 1 kg lodu. Mieszaninę wyekstrahowano 3 x 500 ml CH2C12, ekstrakt wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 18,0 g oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Rf (DIP/2% HO Ac) = 0,51
c) Ester 3-hydroksypirydylowy kwasu 4-{[4-(pirydyl-3-oksy)sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowego
W 150 ml acetonu rozpuszczono 18,0 g chlorku 4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilu, do roztworu dodano 3,7 g 3-hydroskypirydyny i 11,0 g K2CO3 i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano 3 x 300 ml EE, ekstrakt wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu MTB/2% HOAc. Otrzymano 8,0 g żółtawego oleju.
Rf (MTB/2% HOAc) = 0,29 MS (FAB): 517 (M + H)+
183 422
d) 2-(4- {4-(Diaminometylenoamino)sulfonylo]fenoksy} -3-trifluorometylobenzoiIo)guanidyna
W 10 ml izopropanolu rozpuszczono 3,0 g estru 3-hydroksypiry dylowego kwasu 4-{[4-(pirydyl-3-oksy) sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowego i 3,4 g guanidyny i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godriny Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość wprowadzono do 400 ml wody, roztwór doprowadzono do pH - 8 przy użyciu wodnego roztworu HC1 i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu EE/MeOH 5:1. Otrzymano 272 mg bezpostaciowej substancji stałej.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,33 MS (ES): 445 (M + H)+
Przykład 14. Bis-metanosulfonian 2-(3-metylosulfonyIo-4{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoilo)guanidyny o wzorze 21
a) Kwas 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowy
W120 ml wody rozpuszczono w 70°C 15,6 g (0,124 mola) siarczynu sodowego. Utrzymując tę temperaturę dodawano równocześnie i porcjami 23,8 g (0,1 mola) kwasu 4-fluoro-3-chlorosulfonylobenzoesowego i 10η NaOH tak, że utrzymywano pH 9-10 (reakcja egzotermiczna). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 3 godziny w 70°C, potem przez 15 minut z węglem aktywnym i następnie przesączono. W warunkach chłodzenia zewnętrznego przesącz doprowadzono do pH 0 - 1 przy użyciu stężonego kwasu solnego i odsączono krystaliczny kwas 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfmowy w postaci bezbarwnych kryształów o 1.1. 167 - 170°C.
b) Sól disodową kwasu 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowego wytworzono wprowadzając 17,2 g (0,084 mola) kwasu karboksy-2-fluorobenzenosulfinowego do poddawanego mieszaniu roztworu 6,72 g (0,168 mola) NaOH w mieszaninie 150 ml metanolu i 30 ml wody. Po odsączeniu nieopadającej zawiesiny oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonu. Otrzymano bezbarwną substancje krystaliczną o 1.1> 320°C.
c) 4-Fluoro-3-metylosulfonylobenzoesan metylu.
Do zawiesiny 15 g (0,06 mola) soli disodowej kwasu 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowego w 80 ml bezwodnego DMF dodano 30 g (0,21 mola) jodku metylu, mieszaninę mieszano przez 6 godzin w 60°C, oddestylowano rozpuszczalnik i do pozostałości dodano wody. Mieszaninę mieszano przez 30 minut chłodząc lodem i osad odsączono. Otrzymano bezbarwną substancję krystaliczną o 1.1. 102-105°C.
d) 3-Metylosulfonylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy} benzoesan metylu
Do mieszaniny 60 ml dimetyloacetamidu, 3,6 g (0,022 mola) N,N-dimetylo-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]aminy i 9,08 g (0,066 mola) sproszkowanego bezwodnego K2CO3 dodano 4,64 g (0,02 mola) 4-fluoro-3-(metylosulfonylo)benzoesanu metylu i zawiesinę mieszano przez 4 godziny w 90°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika i dodaniu wody do pozostałości mieszaninę wielokrotnie wyekstrahowano octanem etylu, zatężono połączone fazy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądaną substancję jako żółtą oleistą ciecz.
e) Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-metylosulfonylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoesowego
W 40 ml półstężonego kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin 1,88 g (0,005 mola) 3-metylosulfonylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy} benzoesanu metylu, oddestylowano wodny roztwór kwasu solnego, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonu. Otrzymano bezbarwną, krystaliczną substancję o 1.1. 246 - 248°C.
f) 2-(3-MetylosulfonyIo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoilo)guanidynę wytworzono analogicznie j ak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 3 -metylosulfonyl0-4_{4-[2-(dimetyłoamino)etylo]fenoksy}benzoesowego przy pH 7 - 8. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 214 - 218°C.
Bis-metanolosulfonian 2-(3-metylosulfonylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoilo)guanidyny wytworzono z 3-metylosulfonylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)ety
183 422 lo]fenoksy}benzoilo-guanidyny, działając 2,5 równoważnika kwasu metanosulfonowego w etanolu. Otrzymano bezbarwną substancję stałą o 1.1. 102°C.
Przykład 15. Dichlorowodorek2-[4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 22
a) Wytwarzanie 4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenolu
Mieszaninę 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego, 14,1 g (0,1 mola) chlorowodorku merkaptanu 2-(dimetyloamino)etylowego i 12,4 g (0,1 mola) alkoholu 4-hydroksybenzylo wego w 250 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 5 godzin z użyciem oddzielacza wody Kutschera i Steudela, usunięto rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w metanolu i roztwór przesączono. Po ponownym zatężeniu przeprowadzono krystalizację z acetonu, odsączono krystaliczny produkt i wysuszono lekko higroskopijną masę nad NaOH bez dostępu powietrza. T. t.: 134 - 140°C.
b) 4-{4-[2-(Dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesan metylu
Mieszaninę 3,48 g (0,015 mola) 4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenolu, 40 ml bezwodnego tetrametylomocznika, 6,8 g (0,049 mola bezwodnego sproszkowanego K2CO3 i 3,48 g (0,015 mola) 4-fluoro-3-(metylosulfonylo)benzoesanu metylu mieszano przez 6 godzin w 90 - 100°C, rozpuszczalnik oddestylowano i do pozostałości dodano wody. Po ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i zatężeniu połączonych faz organicznych otrzymano żądany produkt w postaci oleju.
c) Chlorowodorek kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowego otrzymano analogicznie jak w przykładzie 14d) przez hydrolizę 4-fluoro-3-(metylosulfonylo)benzoesanu metylu w 20% HC1. Otrzymano krystaliczną substancję, bezbarwną do jasnożółtej, o t.t. 179 - 185°C.
d) Dichlorowodorek 2-[4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny otrzymano analogicznie jak w przykładzie 14 e) z chlorowodorku kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]-tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowego. Otrzymano substancję higroskopijną o 1.1. 230°C.
Przykład 16. Dichlorowodorek 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny o wzorze 23
a) N,N-Dimetylo-[2-(4-hydroksyfenylo)tioetylo]amina
Do roztworu 12,6 g (0,1 mola) 4-merkaptofenolu w 100 ml bezwodnego DMF dodano w atmosferze gazu ochronnego (argon) 17,28 g (0,11 mola) chlorowodorku chlorku 2-(dietyloamino)etylu, a następnie 19,38 g (0,15 mola) etylodiizopropyloaminy i ogrzewano mieszaninę reakcyjną przez 12 godzin do 110°C mieszając za pomocą mieszadła magnetycznego. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika dodano do pozostałości wody, doprowadzono do pH 8 - 9 przy użyciu 2N NaOH, wielokrotnie wyekstrahowano bezpostaciowy osad octanem etylu i wysuszono połączone fazy organiczne nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym wymywając przy użyciu mieszaniny składającej się z 8 części octanu etylu i 1 części metanolu. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1.108 - 110°C.
b) 4-[4-(2-(Dimetyloamino)etylotio)fenoksy]-3-metylosulfonylobenzoesan metylu otrzymano jako żółty olej analogicznie jak w przykładzie 14d) drogą reakcji N,N-dimetylo-2-(4-hydroksyfenylotio)etyloaminy z 4-fluoro-3-metylosulfonylobenzoesanem metylu, przy użyciu DMF jako środowiska reakcji zamiast dimetyloacetamidu. Otrzymano żółtąoleistąciecz.
c) Kwas 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowy.
W 10 ml lodowatego kwasu octowego i 70 ml półstężonego HC1 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin 6,8 g 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]-tiofenoksy}-3-(metylosuifonylo)benzoesanu metylu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano żądaną substancję jako bezpostaciową substancję stałą bez określonego punktu topnienia.
183 422
d) Dichlorowodorek 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A). Otrzymano bezbarwną substancję stałą o temperaturze rozkładu 160°C (spienianie).
Przykład 17. Dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]-guanidyny o wzorze 24
a) Kwas 4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo}-fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy.
Do roztworu 3,8 g (0,008 mola) kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego dodano porcjami w 5 - 10°C 6,9 g (0,028 mola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody odsączono osad kwasu 3-chlorobenzoesowego i wyekstrahowano z przesączu dalsze zanieczyszczenia przy użyciu octanu etylu. Fazę wodną zatężono, a bezpostaciowąpozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 167 - 171°C.
17b) Dichlorowodorek2-[4-(4-{[2-dimetyloamino)etylo]-sulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w TMU jako środowisku reakcji. Dichlorowodorek poddano krystalizacji z metanolu. Otrzymano bezbarwne kryształy o 11233 -240°C (rozkład).
Przykład 18. Dichlorowodorek 2-(4-{4-[(diaminometylenoamino)karbonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny o wzorze 25
a) Kwas 4-(4-karboksyfenoksy)-3-(metylosulfonylo)-benzoesowy.
W reakcji 4-hydroksybenzoesanu etylu z 4-fluoro-3-(metylosulfonylo)benzoesanem metylu otrzymano analogicznie jak w przykładzie 14 d) 4-[4-(etoksykarbonylo)fenoksy]benzoesan metylu jako olej bezbarwny do jasnożółtego, który bez dalszego oczyszczania, analogicznie jak w przykładzie 16c), poddano hydrolizie do kwasu 4-(4-karboksyfenoksy)-3-(metylosulfony-. lo)benzoesowego. Otrzymano bezbarwne kryształy o t. Ł 272 - 275°C.
b) Dichlorowodorek 2-(4-{4-[(diaminometylenoamino)-karbonylo]fenoksy }-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) drogą reakcji 0,74 g (0,0022 mola) kwasu (4-karboksyfenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego z 0,78 g (0,0048 mola) karbonylodiimidazolu i 1,55 g (0,026 mola) guanidyny w DMA. Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1.252°C (rozkład).
Przykład 19. Dichlorowodorek 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 26
a) 4- {4-[2-(Dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesan metylu otrzymano jako bezpostaciowy, oleisty produkt analogicznie jak w przykładzie 15 b) z 4-{[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylo}fenolu i 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesanu metylu w DMU jako środowisku reakcji.
b) Kwas 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 14d) przez kwasową hydrolizę 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesanumetylu. Otrzymano bezbarwne, higroskopijne kryształy o 1.1. 158 - 168 (rozkład).
c) Dichlorowodorek 2-(4-{4-[(diaminometylenoamino)-karbonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowego w TMU jako środowisku reakcji. Otrzymano bezpostaciową, silnie higroskopijną substancję stałą rozkładającą się w 80 - 85°C.
Przykład 20. Dichlorowodorek 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny o wzorze 27
a) 4-{4-[2-(Dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesan metylu otrzymano jako bezpostaciowy, oleisty produkt analogicznie jak wprzykładzie 15 b) z 4-[2-(dime
183 422 tyloamino)etylo]tiofenolu i 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesanu metylu w DMU jako środowisku reakcji.
b) Kwas 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 14 d) przez kwasową hydrolizę 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesańu metylu. Żądany kwas 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoesowy wykrystalizował z acetonu w postaci bezbarwnych kryształów o 1.1. 174 - 182°C (rozkład).
c) Dichlorowodorek 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiofenoksy }-3-trifluorometylobenzoesowego wTHFjako środowisku reakcji. Otrzymano bezpostaciową, higroskopijną krystaliczną substancję stałą o 1.1.240°C.
Przykład 21. Dichlorowodorek 2-(3-trifluorometylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoilo)guanidyny o wzorze 28
a) Kwas 4-chloro-3-trifIuorometylobenzoesowy.
Ze 100 g 5-bromo-2-chloro-l-trifluorometylobenzenu i 10,2 g magnezu w 600 ml estru etylowego wytworzono związek Grignarda, a następnie do roztworu wprowadzono w temperaturze pokojowej strumień 60 g bezwodnego CO2. Do mieszaniny wkroplono 500 ml nasyconego wodnego roztworu NaHSO4, fazy rozdzielono i wyekstrahowano 2 x 100 ml eteru etylowego. Fazę organiczną wyekstrahowano 3 x 300 ml In NaOH, a następnie fazę wodną przemyto 3 χ 100 ml eteru etylowego. Fazę wodną doprowadzono do pH 2 przy użyciu HC1 i rozcieńczono wodą do 41. Produkt odsączono pod próżnią i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 75 g białego proszku.
Rf (MTB 2% HO Ac) = 0,68
b) 4-Chloro-3-trifluorometylobenzoesan metylu.
W 500 ml MeOH rozpuszczono 75 g kwasu 4-chloro-3-trifluoroinetylobenzoesowego, do roztworu wkroplono 75 ml SOC12, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a następnie lotne składniki usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 11EE i przemyto 500 ml nasyconego wodnego roztworuNa2CO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość poddano destylacji pod próżnią. Otrzymano substancję o temperaturze wrzenia 94°C (266,6 Pa).
Rf (DIP) = 0,49 MS (DCI): 239 (M + H)+
c) 4-{4-[2-(Dimetyloamino)etylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoesan metylu.
W 50 ml tetrametylomocznika mieszano przez 5 godzin w 140°C 1,9 g 4-chloro-3-trifluorometylobenzoesanu metylu, 1,3 g 4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenolu, 7,8 g Cs2CO3. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, następnie dodano 300 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 150 ml wody i całość wyekstrahowano 3 x 100 ml EE. Ekstrakty wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią Po przeprowadzeniu chromatografii przy użyciu układu aceton/woda 10:1 otrzymano 2,0 g bezbarwnego oleju.
Rf (aceton/woda 10:1) = 0,15 MS (DCI): 368 (M + H)+
d) 2-(3-Trifluorometylo-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}benzoilo)guanidyna
Według wariantu B poddano guanidynowaniu 2,0 g 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}-3-trifluoro-metylobenzoesanu metylu przy użyciu 1,6 g guanidyny w 60 ml izopropanolu. Surowy produkt przeprowadzono w dichlorowodorek i poddano rekrystalizacji z układu 1,2-dimetoksyetan/woda 9:1. T. t. (wolna zasada): 164°C T. t. (dichlorowodorek): 236°C
MS (DCI): 395 (M + H)+
Rozpuszczalność dichlorowodorku w wodzie: 49 mg/ml (pH = 5,3)
Przykład 22. 2-(4-{4-[2-(Dimetyloamino)etylo]fenoksy}-3-sulfamoilobenzoilo)guanidyna o wzorze 29
Bismetanosulfonian wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}-3-sulfamoilobenzoesowego w dimetyloacetamidzie lub N-metylopirolidonie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezpostaciową higroskopijną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 183°C.
183 422
a) 4-{4-[2-(Dimetyloamino)etylo]fenoksy}-3-sulfamoilobenzoesan metylu otrzymano przez ogrzewanie 0,011 molaN,N-dimetylo-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]aminy, 0,033 mola węglanu potasowego (zmielonego) i 0,01 mola 4-fluoro-3-sulfamoilobenzoesanu metylu w 40 ml dimetyloacetamidu przez 5 godzin do 90 - 100°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość zmieszano z wodą, brązowy bezpostaciowy produkt poddano działaniu octanu etylu, odsączono krystaliczny osad i z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano bezpostaciowy oleisty produkt.
b) Kwas 4-{4-[2-(dimetyloamiono)etylo]fenoksy}-3-sulfamoilobenzoesowy otrzymano przez hydrolizę 0,0066 mola odpowiedniego estru metylowego (a) w 60 ml wrzącego półstężonego kwasu solnego przez 5 godzin. Po odparowaniu wodnego roztworu kwasu solnego pod próżniąpozostałość poddano działaniu acetonu i odsączono osad. Rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymano żądany kwas benzoesowy o temperaturze mięknienia od 60°C.
Przykład 23. Bismetanosulfonian 3-chloro-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy}-5-sulfamoilobenzoilo)guanidyny o wzorze 30 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 3-chloro-4-{4-[2-(dimetyloamino)-etylo]fenoksy}-5-(metylosulfonylo)benzoesowego w dimetyloacetamidzie lub N-metylopirolidonie jako środowisku reakcji. Otrzymano higroskopijną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 200°C.
a) 3-Chloro-4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy)-5-metylosulfonylobenzoesan metylu otrzymano analogicznie jak w przykładzie 22 a) drogą reakcji 3,4-dichloro-5-(metylosulfonylo)benzoesanu metylu z N,N-dimetylo-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]aminą. Otrzymano bezpostaciową, oleistą substancję.
b) Kwas 3 -chloro-4- { 4-[2-(dimetyloamino)etylo]fenoksy } -5-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 22 a). Otrzymano krystaliczną substancję stałą, rozkładającą się w 238 - 244°C.
Przykład 24. 2-[4-{4-[(Diaminometylenoamino)karbonylo]-fenoksy)-3-(metyIosulfonylo)benzoilo]guanidynę o wzorze 31 otrzymano jako wolną od soli zasadę z przykładu 18, działając na dichlorowodorek 2-[4-{4-[(diaminometylenoamino)karbonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny trietyloaminą w DMF. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 237°C.
Przykład 25. Dichlorowodorek 2-(4-{4-[(imidazol-l-ilo)-metyłokarbonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonyło)benzoilo)guanidyny o wzorze 32 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[(imidazol-l-ilo)metylokarbonylo]fenoksy}-3-(mety losulfony lo)benzoesowego w bezwodnym dimetyloacetamidzie lub N-metylopirolidonie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą rozkładającą się w 255°C.
a) Kwas 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metylosulfonylo)-benzoesowy.
Do mieszaniny 0,08 mola chlorku chloroacetylu, 16 g bezwodnego chlorku glinowego i 150 ml 1,2-dichIoroetanu wprowadzono porcjami w 0 - 5°C 0,02 mola kwasu 3-metylosulfonylo-4-fenoksybenzoesowego, całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez 2 godziny w 40 - 45°C. Po odstaniu przez noc, mieszaninę reakcyjną mieszaj ąc wlano do wody z lodem, odsączono krystaliczny osad, przemyto go wodąi wysuszono. Otrzymano żółte kryształy o 1.1. 184 -187°C.
b) Kwas 4-{4-[(imidazol-l-ilo)metylokarbonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowy
Roztwór 0,005 molakwasu 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (25,a) w 25 ml bezwodnego DMF mieszano z 0,0225 mola imidazolu przez 4 godziny w 60°C i potem oddestylowano rozpuszczalnik. Po podziałaniu na bezpostaciową pozostałość wodą i doprowadzeniu do pH 2 - 3 przy użyciu 2N kwasu solnego, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i odsączono krystaliczny osad. Otrzymano kryształy rozkładające się w 235 - 241 °C.
Przykład 26. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(imidazol-2-ilo-tioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny o wzorze 33 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(imidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)ben
183 422 zoesowego w mieszaninie 50 ml THF i 10 ml dimetyloacetamidujako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 220°C.
a) Kwas 4-[4-(imidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano drogą reakcji kwasu 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (przykład 25 a) i mola 2-merkaptoimidazolu w 20 ml acetonu i krótkotrwałego ogrzewania do wrzenia. Mieszaninę mieszano około 5 dni w temperaturze pokojowej i odsączono osad krystaliczny.
Otrzymano substancję rozkładającą się w 202 - 205°C.
Przykład 27. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(4,5-dihydroimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 34 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(4,5-dihydroimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(mety losulfonylo)-benzoesowego w mieszaninie 50 ml THF i 10 ml dimetyloacetamidujako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałąo 1.1. 210°C.
a) Kwas 4-[4-(4,5-dihydroimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 26a) drogą reakcji kwasu 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metyłosulfonylo)benzoesowego (przykład 25a) z 2-merkapto-4,5-dihydroimidazolem. Otrzymano substancję rozkładającą się w 305 - 310°C.
Przykład 28. 2-[4-{4-[(N,N'-dimetyloguanylo)tioacetylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 35 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[N,N'-dimetyloguanylo)tioacetylo]fenoksy} ^-(metylosulfbnylojbenzoesowego wmieszaninie 50 ml THF i 10 ml dimetyloacetamidujako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałąo 11 150°C.
a) Kwas 4-{4-[(N,N’-dimetyloguanylo)tioacetylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 26 a) drogą reakcji kwasu 4-(4-chloracetylofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (przykład 25 a) z Ν,Ν'-dimetylotiomocznikiem w temperaturze pokojowej. Otrzymano bezbarwne kryształy rozkładające się w 185 - 190°C.
Przykład 29. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(benzimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo)guanidyny o wzorze 36 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(benzimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 228°C.
a) Kwas 4-[4-(benzimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano (przykład 26 a) w reakcji kwasu 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metyłosulfonylo)benzoesowego (przykład 25 a) z 2-merkaptobenzimidazolem w DMF T. t.: 182°C.
Przykład 30. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(piryd-2-ylotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny o wzorze 37 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(piryd-2-ylotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałąo 1.1.203°C.
a) Kwas 4-[4-(piryd-2-yIotio-acetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 26 a) drogą reakcji kwasu 4-(4-chloroacetylofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (przykład 25 a) z 2-merkaptopirydynąT. t. 194 - 196°C.
Przykład 31. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(chinol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 38 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(chinol-2-ilotioacetylo)-fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałąo 1.1. 192°C.
a) Kwas 4-[4-(chinol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 26a) drogąreakcji kwasu 4-(4-chloroacetylo-fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (przykład 2 a) z 2-merkaptochinoliną w DMF. T. t.: 210 -214°C.
183 422
P rzykład 32. Dichlorowodorek 2-[4-{4-[2-(imidazol-l-ilo)-l-hydroksyetylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 39 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[2-(imidazol-l-ilo)-l-hydroksyetylo]-fenoksy}-3-(metylosuflonylo)benzoesowego w dimetyloacetamidzie lub N-metylopirolidonie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą, rozkładającą się w260°C.
a) Kwas 4- {4-[2-(inidazol-1 -ilo)-1 -hydroksyetylo]fenoksy} -3-(metylosuflony lo)benzoesowy otrzymano przez redukcję 0,0034 mola kwasu4-[4-(imidazol-2-ilometylokarbonylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego przy użyciu 0,0068 mola borowodorku sodowego w 40 ml etanolu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika,dodaniu do pozostałości wody i nastawieniu pH 4 przy użyciu 2N HC1, uzyskaną mieszaninę mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej i odsączono kryształy. T.t.: 240-248°Ć.
Przykład 33. Dichlorowodorek 2-[3-metylosulfonylo-4-(4-sulfamoilofenoksy)benzoilo]guanidyny o wzorze 40 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-sulfamoilofenoksy)benzoesowego w dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą (rozkład w 267°C).
a) Kwas 3-metylosuflonylo-4-(4-chlorosulfonylofenoksy)-benzoesowy otrzymano poddając reakcji 0,03 mola kwasu 4-fenoksy-3-(metylosulfonylo)benzoesowego z 0,15 mola kwasu chlorosulfononowego w 60 ml chlorku metylenu w 0-5°C i następnie mieszając mieszaninę przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po podziałaniu wodą z lodem oddzielono fazę chloroku metylenu, przemyto ją wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano kryształy o t.t 167-170°C.
b) Kwas 3-metylosulfonylo-4-(4-sułfamoilofenoksy)benzoesowy otrzymano poddając reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-chlorosulfonylofenoksy)benzoesowego z wodnym stężonym roztworem amoniaku przez 24 godzin w temperaturze pokojowej, oddestylowując amoniak i zakwaszając wodny roztwór do pH 1-2 przy użyciu 2N HC1. Odsączono kryształy, przemyto je wodą i wysuszono. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję o 1.1. 240 - 245°C.
Przykład 34. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(piryd-2-ylotio)-(hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 41 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(piiyd-2-ylotio) (hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosułfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1 116°C.
a) Kwas 4-[4-(piryd-2-yłotio) (hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy otrzymano analogicznie jak w przykładzie 32 a). Otrzymano bezbarwnąkrystaliczną substancję ot. 1.169- 174°C.
Przykład 35. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(benzimidazol-2-ilotio) (hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 42 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(benzimidazol-2-ilotio)-(hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 213°C.
a) Kwas 4-[4-(benzimidazol-2-ilotio) (hydroksymetylo)-fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 32 a). Otrzymano bezbarwnąkrystaliczną substancję o t.t. 186 - 188°C.
Przykład 36. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(chinol-2-ilotio)(hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny o wzorze 43 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(chinol-2-ilotio)(hydroksymetylo)fenoksy]-3-(mety!osulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o t.t. 180°C.
a) Kwas 4-[4-(chinol-2-ilotio)(hydroksymetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 32 a) z kwasu 4- [4-(2-chinolilotio-acety lo)feno
183 422 ksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego (przykład 3la). Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję.
Przykład 37. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(N,N-dimetyloglicyloamino)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 44 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(N,N-dimetyloglicyłoamino)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 223°C.
a) Kwas 3-metylosulfonylo-4-(4-nitrofenoksy)benzoesowy wytworzono w reakcji 0,02 mola kwasu 3-metylosulfonylo-4-fenoksy benzoesowego z 0,96 ml 100% kwasu azotowego w mieszaninie 8 ml bezwodnika octowego i 4 ml lodowatego kwasu octowego w -10°C. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w tej temperaturze, przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 6 godzin w 40°C. Mieszaninę wlano do wody z lodem, a bezpostaciowy oleisty produkt poddano krystalizacji przez mieszanie z wodą. Otrzymano żółtą krystaliczną substancję o 1.1.140 - 150°C.
b) Kwas 4-(4-aminofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono przez katalityczne uwodornienie kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-nitrofenoksy)benzoesowego (przykład 37 a) z użyciem niklu Raneya w metanolu pod normalnym ciśnieniem aż do całkowitego wchłonięcia wodoru. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano jednorodny bezpostaciowy olej.
c) Chlorowodorek Ν,Ν-dimetyloglicynoimidazolidu otrzymano w reakcji chlorowodorku Ν,Ν-dimetyloglicyny z karbonylodiimidazolem w bezwodnym dimetyłoacetamidzie, z którego wydzielono produkt. Mieszaninę zastosowano bez dalszej obróbki w następnej reakcji.
d) Kwas 4-[4-(N,N-dimetyloglicyloamino)fenoksy]-3-(metylosułfonylo)benzoesowy wytworzono w reakcji chlorowodorku Ν,Ν-dimetyloglicynoimidazolidu (przykład 37 c) z kwasem 4-(4-aminofenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowym (przykład 37 b) mieszając przez 5 godzin w dimetyłoacetamidzie w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość doprowadzono do pH 1-2 przy użyciu HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną oddestylowano i na pozostałość podziałano metanolem. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych otrzymano żądany związek jako bezbarwny olej.
Przykład 38. Dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(dietyloamino)-etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]-guanidyny o wzorze 45 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-(4-{[2-(dietyloamino)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w bezwodnym dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałąo 1.1.206°C
a) Kwas 4-(4-{ [2-(dietyloamino)etylo]aminosulfonylo} -fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono w reakcji 0,05 mola kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-chlorosulfonylofenoksy)benzoesowego (przykład 33 a) z 0,06 mola Ν,Ν-dietyloaminoetylaminy w obecności nadmiaru trietyloaminy (około 0,015 mola) w metanolu jako środowisku reakcji. Po oddestylowaniu mieszaniny rozpuszczalników dodano niewielką ilość wody i doprowadzono do pH 4-5. Po odsączeniu otrzymano krystaliczny osad o 1.1.: 263 - 268°C.
Przykład 39. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(4-metylopiperazyno)sulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 46 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(4-metylopiperazyno)sulfonylo]fenoksy} -3 -(metylosulfonylo)benzoesowego w THF j ako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą rozkładającą się w 234 - 244°C.
a) Kwas 4-[4-(4-metylopiperazyno)sulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono w reakcji kwasu metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z N-metylopiperazyną analogicznie jak w przykładzie 38 a). Otrzymano bezbarwne kryształy, rozkładające się w 287 - 292°C
Przykład 40. Dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(imidazol-4-ilo)etylo]aminosulfonyIo}fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 47 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-(4-{[2-(imidazol-4-ilo)etylo]ami183 422 nosulfonylo}fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwna krystaliczną substancję stałą o 1.1. 264°C.
a) Kwas 4-(4-{ [2-(imidazol-4-ilo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38a) drogą reakcji kwasu metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33a) z histaminą Otrzymano bezbarwną bezpostaciową substancję stałą rozkładającą się w 265°C.
Przykład 41. Dichlorowodorek 2-(4-(4-{[3-(imidazol-5-ilo)propylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metyłosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 48 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-(4- {(3-(imidazol-5-ilo)propylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w THF jako środowisku reakcji.Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą rozkładającą się w 257°C.
a) Kwas 4-(4-{[3-(imidazol-5-ilo)propylo]aminosulfbnylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38 a) w reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z l-(3-aminopropylo)imidazolem. Otrzymano bezbarwną bezpostaciową substancję stałą o t.t. 250°C.
Przykład 42. Dichlorowodorek 2-(4-(4-{(2-(l-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 49 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-(4-{[2-(lmetylopirolidyn-2-ylo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w dimetyloformamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o t.t. 254°C.
a) Kwas 4-(4-{[2-(l-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38a) w reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z 2-(2-aminoetylo)-l-metylopirolidyną T. t.: 242 - 247°C.
Przykład 43. Dichlorowodorek 2-{4-[4-(2-morfolinoetylo)-aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo}guanidyny o wzorze 50 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-[4-(2-morfolinoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 11. 272°C.
a) Kwas 4-[4-(2-morfolinoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38 a) w reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z N-(2-aminoetylo)morfoliną Otrzymano bezbarwny, krystaliczny związek o 1.1220 - 224°C.
Przykład 44. Dichlorowodorek 2-[4-{4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]-guanidyny o wzorze 51 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w bezwodnym dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 266°C.
a) Kwas 4-{4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy} -3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38 a) w reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z N-(2-aminoetylo)piperydyną. Otrzymano bezbarwną substancję krystaliczną o 1.1. 271 - 273°C.
Przykład 45. Dichlorowodorek 2-[4-{4-[2-(piryd-2-ylo)-etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]-guanidyny o wzorze 52 wytworzono analogicznie jak w przepisie podanym powyżej (wariant A) z kwasu 4-{4-[2-(piryd-2-ylo)-etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w bezwodnym dimetyloacetamidzie jako środowisku reakcji. Otrzymano bezbarwną krystaliczną substancję stałą o 1.1. 257°C.
a)Kwas4-{4-[2-(piryd-2-ylo)etylo]aminosulfony!o}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoesowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie 38 a) w reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-[4-(chlorosulfonylo)fenoksy]benzoesowego (przykład 33 a) z 2-(aminoetylo)pirydyną. Otrzymano bezbarwne kryształ}7 o 1.1. 268 - 270°C.
183 422
Przykład 46. Dichlorowodorek 2-(4-(4-{[2-(dimetyloamino)ety lo]sulfonylometylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny o wzorze 53 wytworzono przez utlenianie nadtlenokwasami analogicznie jak w przykładzie 4 z dichlorowodorku 2-[4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiometylofenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny (przykład 15). Otrzymano bezbarwne kryształy o 1.1. 245°C.
Przykład 47. Dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(dimetyloaniino)etylo]sulfonylometylo)fenoksy-3-trifluorometylobenzoilo]-guanidyny o wzorze 54 wytworzono przez utlenianie nadtlenokwasami analogicznie jak w przykładzie 17 z dichlorowodorku 2-(4-{4-[2-(dimetyloamino)etylo]tiomety!ofenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny (przykład 19). Otrzymano bezbarwne kryształy o 11140°C.
183 422
R(6)\ Η R(7)NYN
R(8)'N
Wzór 1
Wzór 2 (?)aa
-R(10)N-S[NR(9)]bb
Wzór 3
Wzór 4
O NH
NH NH2 nh2
Wzór 5
183 422
Ο
Wzór 7
H3C
x2HCI
NH
183 422
Wzór 12
183 422
Wzór 13
Wzór 14
Wzór 15
183 422
Wzór 16
Wzór 17
Wzór 18
183 422
Wzór 19
Wzór 20
CH O NH 2
Wzór 21
183 422
183 422
X2HCI
183 422
H3C 3 \ N-\ /—\ H3C F\z Wzór 28 f F H3C 3 \ N—\ >—< h3c h2no2s^ Wzór 29 H3C 3 \ N-a /—\ H3C \>°y — li ch3o2s/< x2HCI i /Νχ,ΝΗ ·<|Χ 2 0 nh2 x 2 CH3SO3H Y 2 0 nh2 CJ x 2 CH3SO3H >γΝγΝΗ2 0 nh2
Wzór 30
183 422
Wzór 31
O NH
Wzór 32
Wzór 33
183 422
Wzór 34
Wzór 35
Wzór 36
183 422
Wzór 37
x2HCI
Wzór 39
183 422 x2HCI
Wzór 40 x2HCI
Wzór 41 x2HCI
Wzór 42
183 422 x2HCI
Wzór 43
Wzór 44
Wzór 45
183 422
183 422
O NH
Wzór 49
O NH
Wzór 50
183 422
O NH
Wzór 52
183 422
Wzór 53
Wzór 54
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CrC6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze w której k oznacza 1,2 lub
    3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5}- A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie C może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupą SOm, w której m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, Cj-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze Cj^F^+j, w którymk oznacza l,21ub3,agdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj-C^alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona ugrupowaniem -SOm-, gdzie m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, aR(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, Cj-C^alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CJł^, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze CgH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona ugrupowaniem -SO2-; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C^F-^j, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj-C^alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -0-, a R(8) oznacza
    CrC4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimidazolil,pirydyl lub chinolil;
    183 422
    A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR( 10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -NR( 10)- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR(11)-SO2-, w którym R(11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub C j-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którymb oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupą SOm, w której m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, aR(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w któiym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C k^2k+l> w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C^C-4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza Ci-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, pirydyl, lub chmolinyl; A oznacza grupę o wzorze CbH^, w którym b oznacza 1, 2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR( 10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0,1 lub 2, -NR(10)- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C j -C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze C^H^, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze CaH2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil lub pirydyl; A oznacza grupę o wzorze CbH^, w którym b oznacza 1,2, 3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -SO2-, CH(OR(10)) i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
    183 422
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-C_H2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometył, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7) lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) ozna- cza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil; A oznacza grupę o wzorze ChH^, w którym b oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym w grupie o wzorze CbH2b j edna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO, -SO2- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CrC6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie €3¾ może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza C)-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimidazolil, pirydyl, chinolil lub metylopirolidynyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10]~, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -NR(10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C^F^ j, w której k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR( 11 )-SO2-, w którym R(11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CrC6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodorulub Ct-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzągrupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupą SOm, w której m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C^F^^, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza I, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; jak również z wyjątkiem przypadku gdy R( 1) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CfcF^, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) i R(7)
    183 422 niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CgH^, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CĄ., może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza C|-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimidazolil, pirydyl lub chinolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR( 10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -NR( 10)- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR(11)-SO2-, w którym R(11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, Cj-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+j, w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[-N-R(8)] lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza CrC4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, pirydyl lub chinolinyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0,1 lub 2, -NR(10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub CrC4 alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom chloru, C j -C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C j-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil lub pirydyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO, -SO2-, CH(OR(10)), grupę o wzorze -SO[NR(9)] i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub C]-C4-alkil, R( 10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, Cj-C^alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7) lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru
    183 422 lub C1-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CgH^, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenową, w gnipie o wzorze CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO, -SO2-, grupę o wzorze -SO[NR(9)] i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa+bb=2, R(9) oznacza atom wodoru lub Cj-C4-alkil, R( 10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, aR(3) oznacza atom wodoru, a także jego farmakologicznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Związek według zastrz. 8 stanowiący związek wybrany z grupy obejmującej: dichlorowodorek 2-[4-(4-{N-[2-(dimetyloammo)etylo]-N-metylosulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-{4-[(4-metyIopiperazyno)sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometyIobenzoilo)guanidyny, dimaleinian 2-(4-{4-[(2-pirolidynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny, dimaleinian2-(4-{4-[(2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidyny,
    2-(4-(4- {N-[3-(dimetyloamino)propylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidynę,
    2-(4-(4-{N-[2-(dimetyloamino)etylo]sulfamoilo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidynę,
    2-{4-(4-(N-imidosulfamoilo)fenoksy]-3-trifluorometylobenzoilo}guanidynę,
    2- {3-trifhiorometyło-4-[4-(N-metyloimidosulfamoilo)fenoksy]-benzoilo} guanidynę, 2-(3 -metylo-4- {4-[(4-metylopiperazyn-1 -y lo)sulfonylo]fenoksy } benzoilo)guanidynę, 2-(4-{4-(diaminometylenoamino)sulfonylo]fenoksy}-3-trifluorometylobenzoilo)guanidynę, dichlorowodorek 2-{4-[4-(imidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny, dichlorowodorek2-[4-{4-[N,N'-dimetyloguanylo)tioacetylo]fenoksy}-3-(metyłosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-{4-(4-(benzimidazol-2-ilotioacetylo)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-{4-[2-(imidazol-1 -ilo)-l -hydroksyetylo]fenoksy} -3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-{4-(4-(N,N-dimetyloglicyloamino)fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo} guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(dietyloamino)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek2-[4-(4-{[2-(imidazol-5-ilo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy]-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{[3-(imidazol-5-ilo)propylo]aminosu]fonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(l-metylopiiolidyn-2-ylo)etylo]aminosulfonylo}fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-{4-((2-piperydynoetylo)aminosulfonylo]fenoksy}-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny, dichlorowodorek 2-(4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylometylo} fenoksy)-3-(metylosulfonylo)benzoilo]guanidyny i dichlorowodorek 2-[4-(4-{[2-(dimetyloamino)etylo]sulfonylometylo}fenoksy)-3-trifluorometylobenzoilo]guanidyny.
    183 422
  13. 13. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynnąi znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-C6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C^F^j, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CJI^, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupą SOm, w której m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze Cyp^+j, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Środek według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, Cj-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub Cj-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzągrupę o wzorze CJU, w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona ugrupowaniem -ŚOm-, gdzie m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  15. 15. Środek według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, C1-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4) -CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub Ct-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzągrupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą-N(CH3)-; A oznacza grupę o wzorze CbH^, w którym b oznacza. 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona ugrupowaniem -SO2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  16. 16. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynnąi znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowąpochodną benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]- lub grupę guanidyno wą o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie Call2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza CrC4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimidazolil, pirydyl lub chinolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3, 4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -NR(10)- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym
    183 422 aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR( 11 )-SO2-, w którym R( 11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze C^F^, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub C rC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupąSOm, w której m oznacza 2; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól.
  17. 17. Środek według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R( 1) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczająatom wodoru lub Ci_C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza CpC^alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, pirydyl lub chinolinyl; A oznacza grupę o wzorze C^],, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10)] -,-SOm-, gdzie m oznacza 0,1 lub 2, -NR(10)- i ugrupowranie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  18. 18. Środek według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zb-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil lub pirydyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmuj ącej -CO-, -SO2-, CH(OR)( 10)) i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R( 10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  19. 19. Środek według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas
    183 422 h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7) lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO, -SO2- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  20. 20. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynnąi znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową pochodną benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-C6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C ]-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzągrupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -0-, a R(8) oznacza C t-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydroimidazolil, benzimidazolil, pirydyl, chinolil lub metylopirolidynyl, A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR( 10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0 lub 2, -NR( 10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub CpC^alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zb, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR( 11 )-SO2-, w którym R( 11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C[-C6-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zb, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze Ck-F^+j, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C j -C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzągrupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie może być zastąpiona grupą-N(CH3)- lub -O-; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1 i ta grupa metylenowa jest zastąpiona grupą SOra, w której m oznacza 2; B oznacza grupę feny lenową o wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+l, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; jak również z wyjątkiem przypadku gdy R(l) oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze R(4)-ĆgH2g-Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza i, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)]lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4
    183 422 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2amoże być zastąpiona grupą-N(CH3> lub -0-, a R(8) oznacza C]-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, dihydronmdazolil, benzimidazolil, pirydyl lub chinolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -C0-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza O lub 2, -NR( 10)- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 2, a bb oznacza 0, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze R(4)-CgH2 -Zh, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas albo h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w której k oznacza 1, 2 lub 3, albo h oznacza 1, R(4) oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze -NR(11)-SO2-, w którym R(11) oznacza atom wodoru, natomiast gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól.
  21. 21. Środek według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, C]-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza grupę o wzorze CkF2k+1, w którym k oznacza 1,2 lub 3, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru, R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) i R(7) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5; przy czym w przypadku gdy a oz- nacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie CaH2a może być zastąpiona grupą -N(CH3)- lub -O-, a R(8) oznacza C]-C4-alkil, albo R(5) oznacza imidazolil, pirydyl lub chinoliny 1; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -CH[OR(10)]-, -SOm-, gdzie m oznacza 0,1 lub 2, -NR(10)-, ugrupowanie o wzorze -SO[NR(9)]- i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 łub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub C]-Ć4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  22. 22. Środek według zastrz. 21, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom chloru, C]-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7), grupę o wzorze R(6)R(7)N-C[=N-R(8)] lub grupę guanidynową o wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub C]-C4-alkil, aR(7) oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze CaH2a, w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil lub pirydyl; A oznacza grupę o wzorze CbH2b, w którym b oznacza 1,2,3,4 lub 5, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogą być zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -SO2-, CH(OR(10)), grupę o wzorze-SO[NR(9)]i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa + bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub C]-C4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  23. 23. Środek według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom chloru, C]-C4-alkil lub grupę o wzorze R(4)-CgH2g-Zh-, w którym gdy g oznacza 0, to wówczas h oznacza 0, a R(4) oznacza trifluorometyl, a gdy g oznacza 1, to wówczas h oznacza 1, Z oznacza -SO2-, a R(4) oznacza atom wodoru; R(2) oznacza grupę o wzorze R(5)-A-B-O-, w którym R(5) oznacza grupę o wzorze -NR(6)R(7) lub grupę guanidynowąo wzorze 2, gdzie R(6) oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil, a R(7) oznacza atom wodoru,
    183 422 metyl lub etyl, względnie R(6) i R(7) razem tworzą grupę o wzorze w którym a oznacza 4 lub 5, przy czym w przypadku gdy a oznacza 5, to wówczas jedna grupa metylenowa w grupie o wzorze może być zastąpiona grupą -N(CH3)-, a R(8) oznacza metyl lub etyl, albo R(5) oznacza imidazolil; A oznacza grupę o wzorze CbH2b,w którym b oznacza 1,2,3 lub 4, przy czym w grupie o wzorze CbH2b jedna lub dwie grupy metylenowe mogąbyć zastąpione ugrupowaniem wybranym z grupy obejmującej -CO-, -SO2-, grupę o wzorze -SO[NR(9)] i ugrupowanie o wzorze 3, w którym aa oznacza 1 lub 2, bb oznacza 0 lub 1, zaś aa+bb = 2, R(9) oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, R(10) oznacza atom wodoru lub metyl; B oznacza grupę fenylenowąo wzorze 4, a R(3) oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
    * * ♦
PL96312491A 1995-01-30 1996-01-26 Nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny PL183422B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502795A DE19502795A1 (de) 1995-01-30 1995-01-30 Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1995104805 DE19504805A1 (de) 1995-02-14 1995-02-14 Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312491A1 PL312491A1 (en) 1996-08-05
PL183422B1 true PL183422B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=26011955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312491A PL183422B1 (pl) 1995-01-30 1996-01-26 Nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0723956B1 (pl)
JP (1) JP3860619B2 (pl)
KR (1) KR100457122B1 (pl)
CN (1) CN1087285C (pl)
AR (1) AR001073A1 (pl)
AT (1) ATE185557T1 (pl)
AU (1) AU699406B2 (pl)
BR (1) BR9600254A (pl)
CA (1) CA2168315A1 (pl)
CZ (1) CZ290268B6 (pl)
DE (1) DE59603311D1 (pl)
DK (1) DK0723956T3 (pl)
ES (1) ES2139965T3 (pl)
FI (1) FI960369A7 (pl)
GR (1) GR3032221T3 (pl)
HR (1) HRP960041B1 (pl)
HU (1) HUP9600192A1 (pl)
IL (1) IL116940A (pl)
MY (1) MY117715A (pl)
NO (1) NO305948B1 (pl)
NZ (1) NZ280887A (pl)
PL (1) PL183422B1 (pl)
SI (1) SI9600027B (pl)
SK (1) SK281567B6 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
PA8444901A1 (es) * 1997-01-28 2000-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de 5-aroilnaftaleno como agentes anti-inflamatorios
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
DE102004043938A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO2014108288A2 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ATE185557T1 (de) 1999-10-15
CZ290268B6 (cs) 2002-06-12
HUP9600192A1 (en) 1997-04-28
JP3860619B2 (ja) 2006-12-20
DK0723956T3 (da) 2000-04-17
EP0723956A1 (de) 1996-07-31
NO960364D0 (no) 1996-01-29
AU4221896A (en) 1996-08-08
MY117715A (en) 2004-07-31
SK13196A3 (en) 1996-09-04
PL312491A1 (en) 1996-08-05
CZ26596A3 (en) 1996-08-14
GR3032221T3 (en) 2000-04-27
JPH08259515A (ja) 1996-10-08
ES2139965T3 (es) 2000-02-16
IL116940A (en) 2005-06-19
CA2168315A1 (en) 1996-07-31
AU699406B2 (en) 1998-12-03
KR960029320A (ko) 1996-08-17
FI960369L (fi) 1996-07-31
NZ280887A (en) 1997-10-24
HRP960041A2 (en) 1997-08-31
IL116940A0 (en) 1996-05-14
CN1137035A (zh) 1996-12-04
SI9600027B (en) 2001-12-31
HRP960041B1 (en) 2000-08-31
EP0723956B1 (de) 1999-10-13
FI960369A0 (fi) 1996-01-26
BR9600254A (pt) 1997-12-23
KR100457122B1 (ko) 2005-02-02
DE59603311D1 (de) 1999-11-18
FI960369A7 (fi) 1996-07-31
NO960364L (no) 1996-07-31
CN1087285C (zh) 2002-07-10
SI9600027A (en) 1996-10-31
NO305948B1 (no) 1999-08-23
AR001073A1 (es) 1997-09-24
SK281567B6 (sk) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5373024A (en) 3,5-Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic and medicament containing them
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
US5571842A (en) Perfluoroalkyl-substituted, benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
NZ245895A (en) Benzoylguanidine derivatives, medicaments and diagnostic reagents
PL183422B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny i środek farmaceutyczny
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH07206823A (ja) 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類
NZ260660A (en) Benzoylguanidine derivatives and medicaments thereof
CZ163097A3 (cs) Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
PL183629B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
PL183439B1 (pl) Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
AU695342B2 (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic N-oxide, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, medicament containing them and intermediate products for their preparation
US6057322A (en) Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
PL183906B1 (pl) Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the
DE19504805A1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070126