PL183678B1 - Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę - Google Patents

Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę

Info

Publication number
PL183678B1
PL183678B1 PL96323138A PL32313896A PL183678B1 PL 183678 B1 PL183678 B1 PL 183678B1 PL 96323138 A PL96323138 A PL 96323138A PL 32313896 A PL32313896 A PL 32313896A PL 183678 B1 PL183678 B1 PL 183678B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tocopherol
tiagabine
pharmaceutically acceptable
antioxidant
tiagabine hydrochloride
Prior art date
Application number
PL96323138A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323138A1 (en
Inventor
Jorgen R. Svensson
Lars Nygaard
Tina M. Andersen
Helle Weibel
Thyge B. Hjorth
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL323138A1 publication Critical patent/PL323138A1/xx
Publication of PL183678B1 publication Critical patent/PL183678B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy tiagabine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze dodatkowo zawie- ra przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmujacej a-tokoferol lub mieszanine a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilosci wystarczajacej do stabilizowania tiagabiny lub jej farma- ceutycznie dopuszczalnej soli. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę.
W opisie niniejszego wynalazku izomer R kwasu N-(4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3enylonipekotowego określany jest jego nazwą ogólną (INN) : tiagabina. Tiagabina jest dobrze tolerowanym lekiem o aktywności przeciwpadaczkowej.
Związek N- (4,4-di(3-metylotien-2-ylo)but-3-enylonipekotowy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5010090. W opisie tym ujawniono środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i rozcieńczalnikami. Zaproponowano wiele różnych rozwiązań problemu wytwarzania leków opartych na chlorowodorku tiagabiny. Stwierdzono jednak, że chlorowodorek tiagabiny ulega rozkładowi w obecności tlenu i wody i w kontakcie z nimi. Nie ujawniono w tym opisie środków zmierzających do poprawy trwałości środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę przez zastosowanie, na przykład, przeciwutleniacza.
W publikacji Rompp Chemie Lexicon, wyd. 1989, str. 220, omówiono sposoby zapewnienia stabilności mieszanin wrażliwych na działanie tlenu przez zastosowanie przeciwutleniaczy. Z publikacji tej wynika, że α-tokoferol, jako przeciwutleniacz, jest odpowiedni do stosowania razem z tłuszczami i środkami spożywczymi, tj. środkami zawierającymi substancje tłuszczowe. Tiagabina natomiast jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie. Tak więc, jest
183 678 to nieoczekiwane, że rozpuszczalny w tłuszczu przeciwutleniacz, jakim jest α-tokoferol będzie zdolny do stabilizowania środków zawierających tiagabinę.
Celem wynalazku jest opracowanie nowego środka farmaceutycznego przeznaczonego do formułowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w sposób zapewniający polepszenie jej trwałości, zwłaszcza w stałych postaciach dawkowania.
Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, według wynalazku dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.
Korzystnie, środek według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 525 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
Korzystnie, środek według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę a-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.
Korzystnie, środek według wynalazku zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 525 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegającego na mieszaniu składników, według wynalazku polega na tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.
Wynalazek niniejszy oparty jest na nieoczekiwanym odkryciu faktu, że trwałość chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonych soli, można znacznie polepszyć przez sporządzenie preparatów zawierających obok chlorowodorku tiagabiny, lub jej farmaceutycznie dozwolonej soli, także i przeciwutleniacz.
Chlorowodorek tiagabiny, łącznie z typowym adiuwantem, nośnikiem przeciwutleniacza, lub rozcieńczalnikiem, oraz, jeżeli jest to pożądane, jej farmaceutycznie dozwoloną kwaśną solą addycyjną, można formułować jako środki farmaceutyczne w formie jednostkowych postaci dawkowania, i w tej postaci można stosować jako preparaty przeznaczone do podawania drogą doustną, a mianowicie jako preparaty stałe, takie jak tabletki lub napełniane kapsułki, albo jako preparaty płynne, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub jako napełnione nimi kapsułki; albo jako czopki przeznaczone do podawania drogą doodbytniczą; albo jako pesaria przeznaczone do podawania drogą dopochwową; albo jako jałowe, dające się wstrzykiwać roztwory przeznaczone do podawania drogą pozajelitową (włącznie z podawaniem podskórnym).
W całej treści niniejszego opisu i zastrzeżeń, przez proszki rozumie się dowolną mieszaninę składników, ewentualnie zgranulowaną, przeznaczoną do sformułowania jako roztwór i/lub zawiesina wodna, albo do przyjmowania bezpośrednio, albo w jakikolwiek inny sposób, na przykład, w postaci domieszki do produktu spożywczego.
Zgodnie ze szczególną cechą niniejszego wynalazku, granulowania dokonuje się metodą granulowania w stopie.
W środkach według wynalazku, jako rozcieńczalnik stosuje się laktozę i/lub glikol polietylenowy. Jednakże, można tu użyć jakichkolwiek innych, farmaceutycznie dozwolonych rozcieńczalników. Ilość stosowanych rozcieńczalników może łatwo ustalić fachowiec w tej dziedzinie techniki. Zależy ona od żądanego rodzaju końcowej postaci danego farmaceutyku.
183 678
Mówiąc ogólnie, środek według niniejszego wynalazku, przeznaczony do sporządzania tabletek, może zawierać (w częściach wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny, lub jednej spośród jej farmaceutycznie dozwolonych soli:
od 100 do 4000 części wagowych bezwodnej laktozy;
od 1 do 100 części wagowych przeciwutleniacza, w przypadku α-tokoferolu od 1 do 50 części wagowych;
od 50 do 500 części wagowych skrobi wstępnie zżelatynowanej; od 1000 do 10000 części wagowych celulozy mikrokrystalicznej; od 10 do 500 części wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu (krospowidonu); od 10 do 500 części wagowych ditlenku krzemu;
od 10 do 500 części wagowych uwodornionego oleju roślinnego; od 10 do 500 części wagowych stearynianu magnezowego; od 10 do 500 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy; od 0 do 500 części wagowych hydroksypropylocelulozy, od 1000 do 10000 części wagowych mannitolu; od 10 do 500 części wagowych kwasu stearynowego, oraz od 10 do 500 części wagowych ditlenku tytanu.
Wszystkie zarobki stosuje się jako farmaceutycznie dozwolone produkty, o czystości farmaceutycznej.
W korzystnym środku według mniejszego wynalazku zawartość przeciwutleniacza wynosi od 1 do 50 części wagowych na 100 części wagowych chlorowodorku tiagabiny.
W korzystniejszym środku według niniejszego wynalazku obecny jest przeciwutleniacz wybrany spośród przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w tłuszczach, a w najkorzystniejszej swej postaci środek według niniejszego wynalazku zawiera, jako przeciwutleniacz, α-tokoferol.
Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, zawartość wody w zarobkach jest bardzo niska. Bardziej szczegółowo, zawartość wody w rozcieńczalnikach jest bardzo niska po to, aby zminimalizować zawartość wody w całym środku farmaceutycznym. Laktozę stosuje się w postaci bezwodnej.
Poza tym, wszystkie zarobki można stosować w postaci bezwodnej, korzystnie po ich ogrzaniu przed dokonaniem mieszania, w celu zminimalizowania zawartości wody w całym środku farmaceutycznym.
Środek według wynalazku, może być zastosowany w preparacie farmaceutycznym w postaci tabletki lub proszku, charakteryzującym się tym, że zawiera środek farmaceutyczny poprzednio zdefiniowany, połączony z co najmniej jednym zwykłym dodatkiem wybranym spośród takich środków, jak środki słodzące, środki aromatyzujące, barwniki i środki poślizgowe. Rodzaj tych dodatków i ich ilość może łatwo określić fachowiec w tej dziedzinie techniki.
Korzystny sposób wytwarzania środków farmaceutycznych według wynalazku polega na tym, że miesza się ze sobą chlorowodorek tiagabiny, jeden, lub większą ilość przeciwutleniaczy i innych zarobek farmaceutycznych, po czym przeprowadza się granulowanie w stopie w mikserze wysokościnającym. Można użyć glikoli polietylenowych, wosków, kwasu stearynowego lub innych łatwotopliwych środków wiążących. Utworzonymi granulkami można wypełnić kapsułki. Można je także sprasować w tabletki lub wykorzystać do sporządzenia innych farmaceutycznych postaci dawkowania.
Korzystniejszy sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że po zmieszaniu chlorowodorku tiagabiny z jednym, lub większą ilością przeciwutleniaczy i innych zarobek odpowiednich do bezpośredniego komprymowania, utworzoną mieszaninę bezpośrednio prasuje się w tabletki.
Jeszcze inny korzystny sposób wytwarzania według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się granulowanie na mokro, w przypadku którego chlorowodorek tiagabiny utrzymuje się w warunkach niskiego ciśnienia pary wodnej.
Jako środka słodzącego użyć można naturalnego cukru, takiego jak sacharoza lub sorbitol, albo produktu syntetycznego, takiego jak sacharyna lub aspartam. Korzystne jest zastosowanie sacharyny.
183 678
W przypadku wybrania jako przeciwutleniacza α-tokoferolu, a więc substancji hydrofobowej, może okazać się korzystne zemulgowanie go w stosownym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, woda lub rozpuszczalnik organiczny zgodny z chlorowodorkiem tiagabiny. Do utworzenia takiej emulsji można wykorzystać także rozmaite emulgatory zwykle stosowane w farmacji.
Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady, nie wyczerpujące istoty i zakresu wynalazku.
Przykład 1
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem
Moc tabletki, mg 8 8
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 8,35 8,35
Glikol polietylenowy 6000, 16,0 16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,800 0
Talk, Ph. Eur. 16,0 16,8
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Trwałość tabletek jest polepszona w porównaniu z tabletkami, nie zawierającymi α-tokoferolu. Widać to z wyników badań nad trwałością, w których rozmiary rozkładu chlorowodorku tiagabiny wyrażone są jako całkowita suma produktów rozkładu. Wyniki przedstawione są w tabeli 1.
Tabela 1
Trwałość tabletek chlorowodorku tiagabiny Suma produktów rozkładu po upływie 18 miesięcy przechowywania w temperaturze 25°C i 60% wilgotności względnej
Tabletki z α-tokoferolem 0,5 %
Tabletki bez α-tokoferolu 1,9%
Przykład 2
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i palmitynianem askorbylu
Moc tabletki, mg 8 8
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 8,35 8,35
Glikol polietylenowy 6000, 16,0 16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,400 0
Palmitynian askorbylu 0,400 0
Talk, Ph. Eur. 16,0 16,8
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferolu, palmitynian askorbylu, glikol polietylenu 6000 i laktozę bezwodną miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki mieszą się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Przykład 3
Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem
Moc tabletki 10 10
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 11,5 11,5
Glikol polietylenowy 6000, 20,0 20,0
NF α-Tokoferol, Ph. Eur. 1,10 0
Talk, Ph. Eur. 16,0 16,0
Laktoza, bezwodna, NF do 320 do 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkobieżnym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną..
Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, przy czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm2:
Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/tabletkę
Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaabsorbowanej nie kwantyfikowano.
Przykład 4
Powlekane błoną tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane a-tokoferolem i palmitynianem askorbylu
Moc tabletki, mg 10 10
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 11,5 11,5
Glikol polietylenowy 6000, 20,0 20,0
NF α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,55 0
Palmitynian askorbylu 0,55 0
Talk, Ph. Eur. 16,0 16,0
Laktoza, bezwodna, NF do 320 do 320
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, palmitynian askorbylu, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze wysokoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
W celu zabezpieczenia tabletek przed światłem i dla polepszenia ich wyglądu, tabletki powleka się błoną.
Tabletki powleczono kompozycją błonotwórczą o podanym poniżej składzie, po czym jako zadowalającą pod względem trwałości tabletek dobrano ilość materiału powlekającego wynoszącą 5 mg/cm2 :
Metylohydroksypropyloceluloza, Ph. Eur. ~ 4,34 mg/'tabletkę
Glikol polietylenowy 6000, NF ~ 5,20 Ditlenek tytanu, Ph. Eur. ~ 1,73 Woda oczyszczona, Ph. Eur. q.s. Talk, Ph. Eur. (dodany jako środek polerujący na końcu operacji powlekania tabletek błoną w ilości stanowiącej 0,5% wag/wag rdzenia tabletki). Ilości zaadsorbowanej nie kwantyfikowano.
Przykład 5
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferorolem i cytrynianem sodowym jako odczynnikiem chelatującym
Moc tabletki, mg 8 8
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 8,35 8,35
Glikol polietylenowy 6000, 16,0 16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF 279 279
a-Tokoferol, Ph. Eur. 0,400 0
Cytrynian sodowy 0,400 0
Talk, Ph. Eur. 16,0 16,8
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, cytrynian sodowy, glikol polietylenowy 6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
Przykład 6
Tabletki chlorowodorku tiagabiny stabilizowane α-tokoferolem i EDTA (*) jako odczynnikiem chelatującym
Moc tabletki, mg 8 8
Masa tabletki brutto, mg 320 320
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny 8,35 8,35
Glikol polietylenowy 6000, 16,0 16,0
NF Laktoza, bezwodna, NF 279 279
α-Tokoferol, Ph. Eur. 0,270 0
EDTA (*) 0,530 0
Talk, Ph. Eur. 0,16 16,8
183 678
Monohydrat chlorowodorku tiagabiny, α-tokoferol, EDTA (*), glikol polietylenowy
6000 i bezwodną laktozę miesza się ze sobą w mikserze szybkoobrotowym, po czym utworzoną mieszaninę granuluje się metodą granulowania w stopie. Po ochłodzeniu, granulki miesza się z talkiem i prasuje w tabletkarce, z otrzymaniem tabletek.
(*) EDTA stosowany w postaci soli disodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego. Przykład 7
Roztwór zawierający chlorowodorek tiagabiny
Skład:
Chlorowodorek tiagabiny 1,14 mg
Monohydrat glukozy 55,0 mg
Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.
Woda do 1,00 ml
α-Tokoferol 250,0 mg
Cytrynian sodowy 250,0 mg
Palmitynian askorbylu 250,0 mg
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie do utworzonego roztworu, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany tak roztwór rozcieńcza się wodą.
Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiagabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Preparatu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku oraz w postaci roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.
Przykład 8
Roztwór zawierający chlorowodorek tiagaminy
Skład:
Chlorowodorek tiagabiny 1,14 mg
Monohydrat glukozy 55,0 mg
Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.
Woda jałowa do 1,00 ml
α-Tokoferol 0,250 mg
Palmitynian askorbylu 0,250 mg
EDTA (sól disodowa kwasu
etylenodiaminotetraoctowego 0,500 mg
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, do utworzonego roztworu, przy mieszaniu w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 minut, wprowadza się monohydrat glukozy. W końcu, doprowadza się pH do 7,4 i otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą.
Roztworu tego używa się do podawania chlorowodorku tiabiny jako postaci do wstrzykiwania i we wlewie dożylnym. Roztworu tego używa się także do donosowego i dopłucnego dostarczania leku, oraz jako roztworu lub mieszaniny do podawania drogą doustną.
Przykład 9
Żel zawierający chlorowodorek tiagabiny
Skład:
Chlorowodorek ti agabiny 1,14 mg
Wielkocząsteczkowy polimer kwasu poliakrylowego (Carbomer 940) 5,00 mg
183 678
Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.
Woda do 1,00 ml α-Tokoferol 0,250 mg
Cytrynian sodowy 0,250 mg
Palmitynian askorbylu 0,250 mg
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, cytrynian sodowy i przeciwutleniacze miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaję się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.
Otrzymanego tak żelu używa się przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.
Skład:
Przykład 10
Chlorowodorek tiaminy 1,14 mg
Carbomer 940 5,00 mg
Wodorotlenek sodowy, 2N q.s.
Woda do 1,00 ml
α-Tokoferol
Palmitynian askorbylu 0,250 ml
EDTA (sól disodowa kwasu etylenodiamintetraoctowego)
Sposób wytwarzania:
Chlorowodorek tiagabiny, przeciwutleniacze i odczynnik chelatujący miesza się w kolbie z wodą, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, aż do rozpuszczenia się substancji stałych (około 5 minut). Następnie, przy mieszaniu, wprowadza się małymi porcjami Carbomer. W celu nadania optymalnej lepkości dodaje się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, wodorotlenek sodowy.
Otrzymanego tak żelu używa przy podawaniu dermalnym, a także drogą dopochwową i doodbytniczą.
Przykład 11
Wpływ jonów metalu, odczynnika chelatującego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach
Wstęp
Często wykrywana jest niewielka trwałość leków, sformułowanych w postacie dawkowania, po przechowywaniu w ciągu kilku miesięcy. Na tym tle skonstruowano model dokonywania szybkiej oceny wpływu różnych zarobek na trwałość leku.
Badania wstępne wykazały, że wybrana do tej pracy substancja modelowa, a mianowicie chlorowodorek tiagabiny (C20H26NO2S2O) może ulegać utlenieniu. Dlatego też, w celu ułatwienia zachodzenia procesu utleniania, jako utleniacz wybrano nadtlenek wodoru.
Metody badawcze * Chemikalia
Do eksperymentów użyto chlorowodorku tiagabiny seria nr 9208L 315 (NN). Wszystkie inne stosowane chemikalia były to odczynniki o czystości analitycznej.
* Metoda analityczna
Analizy HPLC wykonano przy użyciu pomp Waters model 501 i 516, wyposażonych w detektor UV Waters 490 E i wtryskiwacz automatyczny Waters 700 WISP. Kolumnę (125 mm/4 mm) upakowano preparatem Nucleosil Cis (5 Em). Fazę ruchomą stanowił układ 0,1% kwas trifluorooctowy/woda (35 : 65). Szybkość przepływu wynosiła 1,0 ml/min, objętość wtrysku wynosiła 50 pl, dla kolumny przyjęto temperaturę pokojową, a detektor pracował przy długości fali 250 nm.
18) 678 * Rozkład chlorowodorku tiagabiny w roztworach porównawczych
Badaniu poddano roztwory chlorowodorku tiagabiny o stężeniu 100 pg/ml (0,2 pmola/ml), zawierające 60% obj/obj etanolu w wodzie. Do roztworu wprowadzono 1% obj/obj nadtlenku wodoru w celu zapoczątkowania procesu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Fiolki HPLC szczelnie zamknięto. Następował rozkład chlorowodorku tiagabiny prowadzony w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C. W celu kwantyfikacji wyników HPLC stosowano odpowiednie przerwy między poszczególnymi wtryskami.
* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnika chelatującego.
W pewnej serii eksperymentów, do roztworów porównawczych wprowadzano jony metali w celu zbadania możliwości udziału jonów metalu w katalizowaniu rozkładu chlorowodorku tiagabiny. Użyto kationów Cr2*, Fe, Zn2+, Ni2+, Mg2+ lub Co2+, w ilości odpowiadającej 35 ppm (~ 0,6 pmola/ml).
W innych eksperymentach dodano cytrynian sodowy jako odczynnik chelatujący, w ilości 250 pg/ml (~ 0,9 pmola/ml), w celu zapobieżenia katalizującemu oddziaływaniu jonów metali.
* Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy
Dodania przeciwutleniaczy do roztworów porównawczych dokonano w celu zapobieżenia rozkładowi chlorowodorku tiagabiny. Dobrano możliwie najwyższe stężenia przeciwutleniaczy, biorąc pod uwagę warunki istniejące w środowisku wodno-etanolowym. Przeciwutleniacze, w roztworach chlorowodorku tiagabiny, testowano indywidualnie albo w kombinacji z innymi przeciwutleniaczami.
* Obliczenia
Kinetyka rozkładu we wszystkich przypadkach była kinetyką zerowego rzędu i w konsekwencji stałą szybkości kobs obliczano z nachylenia krzywej wyznaczającej spadek ilości chlorowodorku tiagabiny w funkcji czasu.
Wyniki i omówienie
Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności jonów metalu ± odczynnik chelatujący.
Wartości podane w tabeli 2 pokazują stałe szybkości (kobs) dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach. Jony Fe3+ i Cr24- katalizowały rozkład chlorowodorku tiagabiny, podczas gdy jony Zm i Ni2 nie oddziaływały w szczególniejszy sposób na proces jego rozkładu. Eksperyment wykazał, że dodanie cytrynianu sodowego powodowało osłabienie katalizującego działania Cr2' i Fe3+ .
Tabela 2
Rozkład 100 pg/ml chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu 35 ppm jonów metalu, w temperaturze pokojowej (RT)
Odniesieniowy jon metalu Kobs (pg.ml'1. h'1) Kobs (pg-mlT h-) + cytrynian sodowy
Cr2' -8,8 -1,0
Fe3+ -6,1 -2,0
Ni2 -0,2 -0,1
Zn2 -0,7
9+ 9+
Skutków dodania Cu i Conie badano, ponieważ jony te powodowały tworzenie strątów w omawianych roztworach.
Rozkład chlorowodorku tiagabiny w obecności przeciwutleniaczy Tabela 3 pokazuje stałe szybkości dla zaobserwowanej kinetyki zerowego rzędu rozpadu chlorowodorku tiagabiny w roztworach zawierających rozmaite przeciwutleniacze. Do badań wybrano wpływ działania kombinacji BHT, BHA i PG, ponieważ te trzy substancje znane są z tego, że (w przypadku produktów spożywczych) działają przeciwutleniająco w sposób synergistyczny (odnośnik literaturowy 1.
183 678
Skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez α-tokoferol przewyższał skutek działania przeciwutleniającego wywieranego przez kwas askorbinowy i przez kombinację BHT +BHA + PG. Obecność wodorosiarczynu sodowego powodowała zmniejszenie się trwałości chlorowodorku tiagabiny w roztworze.
Tabela 3
Rozkład 100 gg/ml (0,2 |xmola/ml) chlorowodorku tiagabiny w 1% nadtlenku wodoru z 60% etanolu w wodzie, przy dodaniu przeciwutleniaczy
μmol/ml Kobs teg.mU.h'1)
substancja porównawcza -0,12
BHT 0,45 '
BHA 0,55 - -0,05
PG 0,47
μ - Tokoferol 0,53 -0,08
Kwas askorbinowy 14,0 -011
Wodorosiarczyn sodowy 14,0 -034
BHT 0,45
BHA 0,55 -0,09
PG 0,47
Kwas askorbinowy 14,0
α - Tokoferol 0,53 1 Stabilny w okresie
Palmitynian askorbylu 0,60 J przeprowadzania testu
Kombinacje przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalnych w tłuszczach nie polepszają trwałości chlorowodorku tiagabiny. Kombinacja α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu nadawała chlorowodorkowi tiagabiny trwałość w okresie przeprowadzania testu. Działanie synergistyczne obu tych przeciwutleniaczy znane jest z innych układów (odnośnik literaturowy 2).
Wnioski
Skonstruowano model do dokonywania w ciągu 24 godzin oceny wpływu różnych jonów metali, odczynnika chelatujacego i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny w roztworach.
Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na to, że dodanie do chlorowodorku tiagabiny stosownych dawek cytrynianu sodowego jako odczynnika chelatującego i α-tokoferolu oraz palmitynianu askorbylu jako przeciwutleniaczy zwiększa trwałość chlorowodorku tiagabiny.
Przy rozpoczynaniu pracy nad formułowaniem chlorowodorku tiagabiny w stosowne postacie dawkowania, model ten umożliwia szybki skrining wpływu odczynników chelatujących i przeciwutleniaczy na trwałość chlorowodorku tiagabiny.
Odnośniki literaturowe [1] T.E. Furis, Handbook of Foof Additives, wyd, 2, tom I, CRC Press.
[2] Marinova & Yanishlievd, Fat Sci. Technol., rocznik 94, nr 12, str. 448 - 452 (1992).
183 678
Przykład 12
Sposobem opisanym w przykładzie 1 wytworzono tabletki zawierające α-tokoferol i galusan propylu w ilości wynoszącej, odpowiednio, 0,04%, 0,4% i 1,0% wag w stosunku do masy brutto tabletki (320 mg). Trwałość tabletek przetestowano w trakcie przechowywania w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%. Wyniki przedstawiono w tabeli 4, w której produkty rozkładu wyrażono w sposób przyjęty w przypadku tabeli 1.
Tabela 4
Suma produktów rozkładu w tabletkach po przechowywaniu w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%
Przeciwutleniacz Stężenie % 1 miesiąc 3 miesiące
α-Tokoferol 0,04 0,5 2,2
0,4 0,3 1,1
1,0 0,3 1,3
Galusan 0,04 0,4 1,5
propylu 0,4 1,2 4,1
1,0 1,1 3,9
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera α-tokoferol.
  3. 3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
  4. 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu.
  5. 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilości wynoszącej 5-25 części wagowych na 100 części chlorowodorku tiagabiny.
  6. 6. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik polegający na mieszaniu składników, znamienny tym, że sporządza się mieszaninę złożoną z tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu w ilości wystarczającej do stabilizowania tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że mieszaninę tiagabiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przeciwutleniacza wybranego z grupy obejmującej α-tokoferol lub mieszaninę α-tokoferolu i palmitynianu askorbylu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika poddaje się granulowaniu w stopie.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że poszczególne etapy prowadzi się w warunkach niskiego ciśnienia i niskiego ciśnienia tlenu.
    * * *
PL96323138A 1995-05-05 1996-04-29 Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę PL183678B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK52395 1995-05-05
PCT/DK1996/000192 WO1996034606A1 (en) 1995-05-05 1996-04-29 Pharmaceutical composition containing tiagabine hydrochloride and the process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323138A1 PL323138A1 (en) 1998-03-16
PL183678B1 true PL183678B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=8094516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323138A PL183678B1 (pl) 1995-05-05 1996-04-29 Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5866590A (pl)
EP (1) EP0830132B1 (pl)
JP (1) JP3195360B2 (pl)
KR (1) KR100440354B1 (pl)
CN (1) CN1092959C (pl)
AR (1) AR003418A1 (pl)
AT (1) ATE211911T1 (pl)
AU (1) AU707508B2 (pl)
BR (1) BR9608120A (pl)
CA (1) CA2220019C (pl)
CZ (1) CZ292256B6 (pl)
DE (1) DE69618586T2 (pl)
DK (1) DK0830132T3 (pl)
EG (1) EG23781A (pl)
ES (1) ES2171669T3 (pl)
HU (1) HU223075B1 (pl)
IL (1) IL118142A (pl)
MX (1) MX9708394A (pl)
MY (1) MY115016A (pl)
NO (1) NO318599B1 (pl)
NZ (1) NZ307159A (pl)
PL (1) PL183678B1 (pl)
PT (1) PT830132E (pl)
UA (1) UA43402C2 (pl)
WO (1) WO1996034606A1 (pl)
ZA (1) ZA963478B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
AU8643698A (en) * 1997-08-01 1999-02-22 Elan Corporation, Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
JP2001518503A (ja) * 1997-10-02 2001-10-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−（２−エチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの粒状調合物
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
ZA99407B (en) * 1998-01-22 1999-07-20 Abbott Lab Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects.
AU2002325404B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-02 Abbott Laboratories Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
WO2001089523A1 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
WO2001091751A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
WO2006067605A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation
CN102125693A (zh) * 2011-01-25 2011-07-20 福建科瑞药业有限公司 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法
WO2013167986A2 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US501090A (en) * 1893-07-11 gennert
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
FR2698788B1 (fr) 1992-12-09 1995-03-03 Union Pharma Scient Appl Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation.
WO1995005808A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies

Also Published As

Publication number Publication date
CZ338897A3 (cs) 1998-03-18
HU223075B1 (hu) 2004-03-01
EG23781A (en) 2007-08-13
CN1183721A (zh) 1998-06-03
EP0830132A1 (en) 1998-03-25
AR003418A1 (es) 1998-08-05
DE69618586T2 (de) 2002-09-05
ATE211911T1 (de) 2002-02-15
CA2220019C (en) 2007-12-11
NO318599B1 (no) 2005-04-18
CZ292256B6 (cs) 2003-08-13
AU5644196A (en) 1996-11-21
JP3195360B2 (ja) 2001-08-06
NZ307159A (en) 1998-10-28
CA2220019A1 (en) 1996-11-07
EP0830132B1 (en) 2002-01-16
BR9608120A (pt) 1999-02-09
KR100440354B1 (ko) 2004-09-18
DE69618586D1 (de) 2002-02-21
ZA963478B (en) 1996-11-13
PL323138A1 (en) 1998-03-16
HUP9802741A2 (hu) 1999-03-29
WO1996034606A1 (en) 1996-11-07
IL118142A0 (en) 1996-09-12
PT830132E (pt) 2002-07-31
HUP9802741A3 (en) 1999-04-28
ES2171669T3 (es) 2002-09-16
UA43402C2 (uk) 2001-12-17
NO975076D0 (no) 1997-11-04
IL118142A (en) 1999-11-30
NO975076L (no) 1997-11-04
MX9708394A (es) 1998-02-28
MY115016A (en) 2003-03-31
US5866590A (en) 1999-02-02
AU707508B2 (en) 1999-07-15
JPH10505359A (ja) 1998-05-26
CN1092959C (zh) 2002-10-23
DK0830132T3 (da) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100379419C (zh) 含有4,5-环氧吗啡喃衍生物的稳定的药物组合物
EP1004305B1 (en) Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
CN104383542B (zh) 包含甲基纳曲酮的药物配方
PL183678B1 (pl) Środek farmaceutyczny zawierający tiagabinę i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zawierającego tiagabinę
CZ304469B6 (cs) Farmaceutický nebo veterinární pastový přípravek, použití tohoto přípravku a způsob přípravy tohoto přípravku
EP1429748B1 (en) Solid compositions comprising ramipril
MXPA97008394A (en) Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation
CN1822880B (zh) 杀灭寄生物的组合物
EP3644967B1 (en) A stable aqueous hydroxycarbamide solution
JPWO1999020276A1 (ja) 安定な医薬組成物
BG65553B1 (bg) Фармацевтичен състав и неговото получаване
WO2012120337A1 (en) Aqueous paracetamol compositions and method of preparation
AU753532B2 (en) Injectable anthelmintic formulation
RU2173996C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения
EP2308463A1 (en) Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
KR100341203B1 (ko) 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법
EP1551391B1 (en) Dry syrup preparation of procaterol comprising ascorbic acid and citric acid
EP0194547A2 (en) Stable acetylsalicylic acid and diphenhydramine citrate effervescent composition
KR20050071437A (ko) 암프롤륨과 에토파베이트의 수용화 방법
HK1081881B (en) Dry syrup preparation of procaterol comprising ascorbinic acid and citric acid
HK1115315A1 (en) Tablet containing hardly soluble active ingredient
HK1115315B (en) Tablet containing hardly soluble active ingredient
NZ243613A (en) Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations
KR20010053872A (ko) 염산암프롤륨과 술파퀴녹살린 나트륨을 함유하는 액상 동물용 의약품의 제조방법