PL183742B1 - Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego - Google Patents
Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL183742B1 PL183742B1 PL96324217A PL32421796A PL183742B1 PL 183742 B1 PL183742 B1 PL 183742B1 PL 96324217 A PL96324217 A PL 96324217A PL 32421796 A PL32421796 A PL 32421796A PL 183742 B1 PL183742 B1 PL 183742B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hexane
- salt
- acid
- carboxylic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical class C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- JUIOQBDYJXJVSZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)C2C(C(=O)O)C21 JUIOQBDYJXJVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N eglumegad Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- -1 suberinate Chemical compound 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JXFPTJYKYKVENJ-UHFFFAOYSA-M (2-ethoxy-2-oxoethyl)-dimethylsulfanium;bromide Chemical compound [Br-].CCOC(=O)C[S+](C)C JXFPTJYKYKVENJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WTXWGJHLNCVWJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C2C(C(=O)OCC)C21 WTXWGJHLNCVWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical group C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
- C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylo- weg o lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas (-)-2 -spiro-5 ’-hy- dantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól poddaje sie hydrolizie w roztworze wodnym i w obecnosci katalizatora, w temperaturze 0 - 130°C, po czym ewentualnie otrzy- many zwiazek przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz nowa pochodna kwasu heksanokarboksylowego.
Kwas (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dlkarboksylowc jest nowym agonistą ujemnie sprzężonych metabotropowych receptorów glutaminianu związanych z cAMP. Jest on użyteczny w leczeniu neurologicznych i psychiatrycznych zaburzeń związanych z pobudzeniem receptorów aminokwasowych, np. stanów lękowych, tolerancji na leki, objawów związanych z wycofywaniem i ustaniem działania leku oraz objawów związanych z zaprzestaniem palenia.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobiccklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli charakteryzuje się tym, że kwas (-)-2-spiro-5’-hydantolnobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowc o wzorze I
lub jego sól poddaje się hydrolizie w roztworze wodnym i w obecności katalizatora, w temperaturze 0 -130°C, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
183 742
Hydrolizę korzystnie prowadzi się w obecności kwasu lub zasady jako katalizatora. Odpowiednimi kwasami są kwas solny i kwas bromowodorowy. Do odpowiednich zasad należą węglany i wodorotlenki metali alkalicznych i wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy i wodorotlenek barowy.
Odpowiednie warunki hydrolizy bliżej opisano w G. Kruger, Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie; Vol ES, G. Thieme Yerlag: Stuttgart, 1985, str. 534-546 i S. Kubie i inni; Tetrahedron Letters, 35, 6635 (1994).
Korzystnie hydrolizę prowadzi się w wodzie.
Korzystnie hydrolizę prowadzi się w temperaturze 50-110°C, a szczególnie korzystne jest ogrzewanie związku o wzorze I w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 2-4 molowym roztworze wodorotlenku sodowego.
Kwas (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy można przeprowadzić znanym sposobem w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Ten związek może tworzyć sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami. Sole addycyjne z kwasami ogólnie wytwarza się drogą reakcji powstałego związku z kwasem. Sole z zasadami ogólnie tworzy się drogą reakcji z zasadą, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Do kwasów zwykle stosowanych do wytworzenia takich soli należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas bromo-wodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy jak również kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy i kwas octowy, oraz inne pokrewne kwasy nieorganiczne i organiczne. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, sól amonowa, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kaprynian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, hipurynian, maleinian, butyno-1,4-dian, heksyno-1,6-dian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, α-hydroksymaślan, glikolan, maleinian, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan, sól magnezowa, sól tetrametyloamoniowa, sól potasowa, sól trimetyloamoniowa, sól sodowa, sól metyloamoniowa, sól wapniowa i inne.
Związek o wzorze I i jego sole są nowymi pochodnymi kwasu heksanokarboksylowego i st^^an:owiią dalszy przedmiot wynalazku.
Przykładami soli związku o wzorze I są sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, i sole amin organicznych, np. 1-fenyloetyloaminy.
Związek o wzorze I można wytwarzać drogą rozdzielania odpowiedniej racemicznej hydantoiny, np. drogą wytworzenia soli krystalicznej z optycznie czynną aminą, takąjak (R)-1 -fenyloetyloamina.
Racemiczną hydantoinę można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze II
z cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek sodowy lub potasowy, i węglanem amonowym. Reakcję tę zwykle prowadzi się w roztworze wodnym, takim jak wodny roztwór etanolu, w temperaturze 25-50°C.
Alternatywnie związek o wzorze I można wytworzyć drogą reakcji związku chiralnego o wzorze IIa
183 742
Η
HO2C ί
IIa
Ο z cyjankiem metalu alkalicznego i węglanem amonowym.
Związek o wzorze IIa można wytworzyć z odpowiedniego racemicznego ketonu drogąrozdzielenia, np. wytwarzając sól krystaliczną z (S)-1-fenyloetyloaminą. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są wodny roztwór acetonu i mieszaniny etanolu i octanu etylu. Alternatywnym odpowiednim środkiem rozdzielającym jest chinidyna.
Związek o wzorze II i związek o wzorze IIa sąnowe. Można je wytwarzać drogą hydrolizy odpowiedniego estru etylowego, który z kolei można wytworzyć drogą reakcji kolejno bromku karboetoksymetylodimetylosulfoniowego z zasadą, takąjak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, a następnie z 2-cyklopenten-1-onem. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, zwykle w temperaturze 25-50°C.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1. Bromek karboetoksymetylodimetylosulfoniowy
Roztwór bromooctanu etylu (265 g) i siarczku dimetylowego (114 g) w acetonie (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po trzech dniach związek tytułowy odsączono z mieszaniny reakcyjnej. Temperatura topnienia; 88-90°C.
Przykład 2. (lSR,5RS,6SR.)-2-Oksobicyklo[3.1.O]heksano-6-karboksylan etylu
Na zawiesinę (45,5 g) bromku karboetoksymetylodimetylosulfoniowego w toluenie (350 ml) podziałano 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-enem (30,2 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie na mieszaninę reakcyjną podziałano 2-cyklopenten-l-onem (19,57 g). Po dodatkowych 18 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 1N kwasu solnego/chlorku sodowego. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty w eterze wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono z zastosowaniem chromatografii na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientem 10% octanu etylu/heksany do 50%, octanu etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 22,81 g związku tytułowego. Temperatura topnienia: 36-38°C.
FDMS: m//^^--163 (M+).
Analiza elementarna dla C9H12C3: obliczono C, 64,27; H, 7,19 stwierdzono C ,64,54; H, 7,11
Przykład 3. Kwas 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 60 g 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylanu etylu i 300 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego mieszano w 25-30°C. Po 2,5 godzinie dodano stężonego kwasu solnego dla doprowadzenia pH do wartości 0,8-1,2. Otrzymany roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono i uzyskano 49,1 g (98%) surowego związku. W wyniku rekrystalizacji z 100 ml octanu etylu otrzymano związek tytułowy, t.t. 123,5-128°C.
FDMS; m/z=140 (M+)
Analiza elementarna dla C7H8O3: obliczono C, 60,00; H, 5,75 stwierdzono (R 00,14; H, 5,79
Przykład 4. Sól kwasu 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
Roztwór 14 g wytworzonego w przykładzie 3 związku w 140 ml 25% roztworu etanolu w octanie etylu zmieszano z (S)-1 -fenyloetyloaminą( 1 równoważnik). Po mieszaniu przez całąnoc wytrąconą sól odsączono i wysuszono, w wyniku czego uzyskano 11,87 g (45,4%) żądanej soli. Po przekształceniu soli do częściowo rozdzielonego kwasu 2-oksobicyklo[3.1,0]heksano-6-kar183 742 boksytowego sposobem z przykładu 3 analiza wykazała, że nadmiar enancjomeryczny soli wynosił 68%. Nadmiar enancjomeryczny określono poprzez przeprowadzenie w ester metylowy z użyciem diazometanu, następnie drogą chiralnej HPLC na kolumnie Chiralpak AS w 40°C z wymyciem 10% isopropanolu/90% heksanu przy 1 ml/min z detekcją przy 210 nm.
Przykład 5. Kwas (+)-2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 1,31 g produktu z przykładu 4 i 10 ml 1N roztworu kwasu solnego mieszano przez 5 minut, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono, w wyniku czego uzyskano 0,61 g związku tytułowego, t.t. 110-115°C. Otrzymano produkt o nadmiarze enancjomerycznym 68% określonym drogą chiralnej
HPLC (sposób z przykładu 4)
FDMS: m/z = 141 (M+H)
Skręcalność optyczna:aD = 49,85°.
Przykład 6. Kwas (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Roztwór związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 5 (nadmiar enancjomeryczny 68%, 1 równoważnik), cyjanek potasowy (1,25 równoważnika) i węglan amonowy (2,5 równoważnika) połączono i mieszano w etanolu/wodzie w 25°C przez 40 godzin. Mieszaninę zakwaszono 6N roztworem kwasu solnego, zatężono, rozcieńczono wodą i przesączono, w wyniku czego uzyskano mieszaninę diastereomerów 90:10 z wydajnością 79%, t.t. 286-290°C. Mieszaninę diastereomerów poddano rekrystalizacji z izopropanolu/wody, w wyniku czego uzyskano związek tytułowy z wydajnością 48% o nadmiarze diastereomerycznym 100% i nadmiarze enancjomerycznym 100%, (nadmiar enancjomeryczny określono drogą chiralnej HPLC na kolumnie 4,6 x 150 mm Chiralcel OD-H, z wymyciem 15% izopropanolu/85% heksanu przy ml/min w 40°C z detekcją przy 220 nm; udział diastereomeryczny określono drogą HPLC na kolumnie Zorbax SB-penyl w 40°C z wymyciem mieszanina 90:10 buforu/acetonitrylu przy ml/min z detekcja przy 220 nm (bufor=0,1 M roztwór monohydratu fosforanu disodowego doprowadzonego do wartości pH 2,1 za pomocą kwasu fosforowego).
FDMS: m/z = 211 (M + H)
Skręcalność optyczna: aD = -25, 98 °.
Analiza elementarna dla C9H10N2O4: obliczono C, 51,43; H, 4,79; N, 13,33 stwierdzono C, 51,38; H, 4,80; N, 13,26.
Przykład 7. 2-Spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylan etylu
Mieszaninę 5,05 g2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylanu etylu, 2,15 g cyjanku potasowego, 5,77 g węglanu amonowego, 30 ml etanolu 2B-3 i 12 ml wody mieszano w 35°C, aż do zakończenia reakcji, którą śledzono metodą HPLC. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i do mieszaniny dodano 33 ml wody. Po 2 godzinach w 0°C wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5,23 g (73%) związku tytułowego, t.t. 217-220°C.
FDMS: m/z = 238,1 (M+)
Analiza elementarna dla CnH^^O^ obliczono C, 55,46; H, 5,92; N, 11,76 stwierdzono C”, 55,74; H, 5,88; N, 11,50.
Przykład 8. Kwas 2-spiro-5’-hydantomobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 16,32 g związku z przykładu 7 i 137 ml 2N roztworu NaOH mieszano w 25°C. Po 1 godzinie dodano stężonego kwasu solnego dla doprowadzenia pH do wartości 1,0. Otrzymany osad odsączono i wysuszono w wyniku czego otrzymano 13,70 g (95%) związku tytułowego, t.t. 277-279°C.
FDMS: m/z = 210,1 (M+)
Analiza elementarna dla C9HlcN2O4: obliczono C,5l443 ; H, 4,79; N, 13/33 stwierdzono C,5l,70; H, 4,93; N, 13,43.
Przykład 9. Sól kwasu 2-spiro-5’-hydantoinobicyklo-[3.1,0]heksano-6-karboksylowego i (R)-1-fenyloetyloaminy
183 742
W trakcie mieszania w 25°C mieszaniny 1,05 g produktu z przykładu 8 i 16,6 ml roztworu acetonu : wody 1,6 : 1 dodano 1,53 g R-(+)-1-fenyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 2 godzmy w temperaturze pokojowej. Kryształy odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,74 g (45%) związku tytułowego, t.t. 205-212°C.
Skręcalność optyczna: α D = -31,88° (c = 1, metanol)
Przykład 10. Kwas (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo-[3.1,0]heksano-6-karboksylowy
Podczas mieszania w 25°C mieszaniny 0,74 g produktu z przykładu 9 110 ml wody doprowadzono wartość pH z 6,81 do 1,0 z użyciem IN HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, produkt odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (75%) związku tytułowego, t.t. 310°C (rozkład)
FDMS: 210,1 (M+)
Rotacja optyczna: α d = -24,22° (c = 1, metanol)
Analiza elementarna dla Cc>H10N2O4 obliczono C,5 1,43; H, 4,80; N, 13,33 stwierdzono C, 51,67; H, 4,87; N, 13,61
Przykład 11. Kwas (+)-2-ammobicyklo[3.1,0]heksano-2,6-dikarboksylowy
Roztwór 184 g kwasu (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i 1750 ml 3N roztworu NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aż do zakończenia reakcji, którą śledzono drogą HPLC. Po 28 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez papier szklany dla usunięcia śladowych ilości nierozpuszczonego związku. pH roztworu doprowadzono do 3,0 z użyciem stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 2 godziny w 0°C. Wytrącony związek odsączono, przemyto 170 ml zimnej wody i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 152,5 g (86%) związku tytułowego.
FDMS: m/z = 186,1 (M+1).
Rotacja optyczna:aD = 23, 18° (c = 1, 1N HCl)
Przykład 12. Sól kwasu 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
Zawiesinę 1,0 g produktu z przykładu 4 i 10 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i połączono z 1 ml wody, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór. Po ochłodzeniu do 5°C otrzymaną zawiesinę przesączono, odsączoną substancję stałą przemyto 5 ml zimnego 10% roztworu wodnego acetonu i wysuszono, w wyniku czego uzyskano 0,42 g związku tytułowego. Po przeprowadzeniu próbki soli w kwas (+)-2-oksobicylko[3.1.0]helksano-6karboksylowy sposobem z przykładu 5 analiza wykazała czystość chiralną (nadmiar enancjomeryczny) 90,2%. Nadmiar enancjomeryczny określono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie 4.
Przykład 13. Sól kwasu 2-oksobicykło[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
W temperaturze pokojowej do 7 ml 10% wodnego roztworu acetonu dodano 0,7 g wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 3 związku. Otrzymany roztwór zmieszano w temperaturze pokojowej z (S)-ł-fenyloetyloąminą (1 równoważnik) i 0,5 ml 10% wodnego roztworu acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, zaszczepiono kilkoma kryształami soli wytworzonej sposobem z przykładu 121 mieszano przez dodatkowe 6 godzin. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 5°C, przesączono i odsączoną sól przemyto 1,5 ml 10% wodnego roztworu acetonu, po czym wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (26,7%) soli tytułowej. Po przeprowadzeniu próbki soli w kwas (+)-2-o]ksobicyldo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego sposobem z przykładu 5 analiza wykazała czystość chiralną (nadmiar enancjomeiyczny) 92%. Nadmiar enancjomeryczny określono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie 4.
Inne połączenia rozpuszczalnika można również stosować do wytworzenia soli kwasu 2-oksobicyklo[3.1,0)heksano-6-karboksylowego i (S)-1 -fenyloetyloaminy. Przykładowo w wyniku zamiany 30% roztworu etanolu w octanie etylu na 10% wodny roztwór w acetonie otrzymano z wydajnością 29% sól tytułową o czystości chiralnej (nadmiar enancjomeryczny) 82%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że kwas (-)-2-spiro-5 ’-hydantoinobickklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól poddaje się hydrolizie w roztworze wodnym i w obecności katalizatora, w temperaturze 0 - 130°C, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się kwas lub zasadę.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się kwas solny, kwas bromowodorowy, węglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych.
- 4. Sposób według zastrz 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w wodzie.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
- 6. Kwas (-)-2-spiro-5’-hcdantoinobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowy lub jego sól.
- 7. Związek według zastrz. 7, sól kwasu (-)-2-spiro-5-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (R)-1-fenyloetyloaminy.
- 8. Kwas 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól.
- 9. Związek według zastrz. 8, sól kwasu (+)-2-oksobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowego i (S)-1-fenyloetyloaminy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64295P | 1995-06-29 | 1995-06-29 | |
| PCT/US1996/010847 WO1997001526A1 (en) | 1995-06-29 | 1996-06-25 | Preparation of bicyclohexane derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324217A1 PL324217A1 (en) | 1998-05-11 |
| PL183742B1 true PL183742B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=21692398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324217A PL183742B1 (pl) | 1995-06-29 | 1996-06-25 | Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5726320A (pl) |
| EP (1) | EP0751117B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11508559A (pl) |
| KR (1) | KR19990023022A (pl) |
| CN (1) | CN1077878C (pl) |
| AT (1) | ATE191457T1 (pl) |
| AU (1) | AU700608B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609337A (pl) |
| CA (1) | CA2224235A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ407197A3 (pl) |
| DE (1) | DE69607524T2 (pl) |
| DK (1) | DK0751117T3 (pl) |
| EA (1) | EA000469B1 (pl) |
| ES (1) | ES2144698T3 (pl) |
| GR (1) | GR3033658T3 (pl) |
| IL (1) | IL118727A (pl) |
| NO (1) | NO975921L (pl) |
| NZ (1) | NZ311544A (pl) |
| PL (1) | PL183742B1 (pl) |
| PT (1) | PT751117E (pl) |
| SI (1) | SI0751117T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997001526A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL182285B1 (pl) | 1994-08-12 | 2001-12-31 | Lilly Co Eli | Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL |
| ZA983930B (en) * | 1997-05-14 | 1999-11-08 | Lilly Co Eli | Excitatory amino acid receptor modulators. |
| US6124361A (en) * | 1997-12-31 | 2000-09-26 | Pfizer Inc | Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds |
| DE69906492T2 (de) * | 1998-01-28 | 2003-12-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorhaltige aminosäurederivate |
| KR100469182B1 (ko) * | 1998-08-31 | 2005-02-02 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체 |
| CH694053A5 (de) * | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
| JP4192331B2 (ja) | 1999-04-16 | 2008-12-10 | 住友化学株式会社 | 光学活性２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体の製造方法 |
| HUP0400620A3 (en) * | 2001-01-11 | 2012-09-28 | Lilly Co Eli | Prodrugs of excitatory amino acids and pharmaceutical compositions containing them and process for preparation the compounds |
| US7038077B2 (en) * | 2001-01-11 | 2006-05-02 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
| US7456221B2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-11-25 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
| US20040116489A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2732380A (en) * | 1956-01-24 | Process for the production of | ||
| DE802158C (de) * | 1948-11-21 | 1951-02-05 | Paul Heisel Dr | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminocamphan-2-carbonsaeure |
| US2560584A (en) * | 1949-02-02 | 1951-07-17 | Du Pont | N-carboanhydrides |
| BE507496A (pl) * | 1950-12-01 | |||
| US2762708A (en) * | 1951-10-23 | 1956-09-11 | Gen Aniline & Film Corp | Fungus resistant overcoating for color silver halide emulsion layers |
| NL257812A (pl) * | 1959-11-10 | |||
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3594413A (en) * | 1968-11-20 | 1971-07-20 | American Home Prod | Cyclopentene derivatives |
| US3716553A (en) * | 1970-09-04 | 1973-02-13 | American Home Prod | 1,3-diazaspiro [4,4]non-7-ene-2,4-dione |
| US3704312A (en) * | 1970-10-30 | 1972-11-28 | American Home Prod | Bialicyclic amino acids |
| US3725423A (en) * | 1971-01-14 | 1973-04-03 | Upjohn Co | Exo-bicycloalkane carboxamides |
| US3746495A (en) * | 1971-06-01 | 1973-07-17 | American Home Prod | Anti-ulcer therapy |
| US3823177A (en) * | 1971-06-25 | 1974-07-09 | Procter & Gamble | Insecticidal esters of spiro carboxylic acids |
| US4315031A (en) * | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
| US4320135A (en) * | 1980-05-19 | 1982-03-16 | Sandoz, Inc. | Inhibiting growth hormone secretion with 5,5-substituted hydantoin derivatives |
| CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
| DE69017383T2 (de) * | 1989-07-04 | 1995-06-29 | Nippon Soda Co | Substituierte bicycloheptadionderivate. |
| GB9325368D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
| PL182285B1 (pl) * | 1994-08-12 | 2001-12-31 | Lilly Co Eli | Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL |
-
1996
- 1996-06-24 IL IL11872796A patent/IL118727A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-25 CZ CZ974071A patent/CZ407197A3/cs unknown
- 1996-06-25 PL PL96324217A patent/PL183742B1/pl unknown
- 1996-06-25 AU AU62902/96A patent/AU700608B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CA CA002224235A patent/CA2224235A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-25 CN CN96196359A patent/CN1077878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-25 KR KR1019970709492A patent/KR19990023022A/ko not_active Abandoned
- 1996-06-25 EA EA199800102A patent/EA000469B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-25 NZ NZ311544A patent/NZ311544A/xx unknown
- 1996-06-25 JP JP9504520A patent/JPH11508559A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-25 BR BR9609337A patent/BR9609337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-25 WO PCT/US1996/010847 patent/WO1997001526A1/en not_active Ceased
- 1996-06-26 SI SI9630213T patent/SI0751117T1/xx unknown
- 1996-06-26 ES ES96304718T patent/ES2144698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PT PT96304718T patent/PT751117E/pt unknown
- 1996-06-26 EP EP96304718A patent/EP0751117B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 AT AT96304718T patent/ATE191457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 US US08/672,491 patent/US5726320A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 DE DE69607524T patent/DE69607524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 DK DK96304718T patent/DK0751117T3/da active
-
1997
- 1997-12-16 NO NO975921A patent/NO975921L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-14 GR GR20000401345T patent/GR3033658T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5726320A (en) | 1998-03-10 |
| ES2144698T3 (es) | 2000-06-16 |
| IL118727A (en) | 2003-01-12 |
| NZ311544A (en) | 1999-06-29 |
| SI0751117T1 (en) | 2000-10-31 |
| NO975921D0 (no) | 1997-12-16 |
| CZ407197A3 (cs) | 1998-03-18 |
| DK0751117T3 (da) | 2000-07-10 |
| CN1077878C (zh) | 2002-01-16 |
| EA000469B1 (ru) | 1999-08-26 |
| EP0751117A1 (en) | 1997-01-02 |
| BR9609337A (pt) | 1999-05-11 |
| DE69607524D1 (de) | 2000-05-11 |
| CA2224235A1 (en) | 1997-01-16 |
| PL324217A1 (en) | 1998-05-11 |
| EA199800102A1 (ru) | 1998-08-27 |
| DE69607524T2 (de) | 2000-08-10 |
| EP0751117B1 (en) | 2000-04-05 |
| CN1193312A (zh) | 1998-09-16 |
| MX9710253A (es) | 1998-03-31 |
| ATE191457T1 (de) | 2000-04-15 |
| KR19990023022A (ko) | 1999-03-25 |
| AU700608B2 (en) | 1999-01-07 |
| GR3033658T3 (en) | 2000-10-31 |
| JPH11508559A (ja) | 1999-07-27 |
| IL118727A0 (en) | 1996-10-16 |
| AU6290296A (en) | 1997-01-30 |
| NO975921L (no) | 1997-12-16 |
| WO1997001526A1 (en) | 1997-01-16 |
| PT751117E (pt) | 2000-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2156024C (en) | Synthetic excitatory amino acids | |
| AU734812B2 (en) | Fluorine-containing amino acid derivatives | |
| PL183742B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego | |
| JPH05202029A (ja) | α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法 | |
| EP4284778A1 (en) | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof | |
| AU708894B2 (en) | Process for the preparation of an optically pure benzofurancarboxylic acid derivative and its use for preparing efaroxan | |
| CZ302932B6 (cs) | Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny | |
| MXPA97010253A (en) | Biciclohex derivative preparation | |
| HK1013981A1 (en) | Preparation of bicyclohexane derivative | |
| HK1013981B (en) | Preparation of bicyclohexane derivative | |
| US6392086B1 (en) | Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same | |
| JP4124656B2 (ja) | ビシクロカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HUP9903181A2 (hu) | Eljárás neurológiai és pszichiátriai rendellenességek kezelésére alkalmas biciklohexán származékok, és gyógyászatban felhasználható sóik előállítására | |
| IL133493A (en) | 2-spiro-5'-hydantoinbicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid derivatives |