PL183826B1 - Sposób wytwarzania 5-amino-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu - Google Patents

Abstract

1· Sposób wytwarzania 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H.)-onu przez hydrolizę 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym, a następnie przegrupowanie Hoffmana tak otrzymanego 5-karbamoilo-[3,4'-bipiiydyn]-6(1H)-onu wobec podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku sodu lub potasu, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną, po hydrolizie wylewa się na lód, otrzymując osad siarczanu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, który zobojętnia się wodorotlenkiem sodu lub potasu, odsącza się 5-karbamoilo-[3,4'-bipiir/dyn]-6(1H)-on, odsączony wilgotny osad dodaje się do roztworu podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu w temperaturze 0-15°C, i tak otrzymaną zawiesinę wprowadza się do roztworu wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu, korzystnie o stężeniu około 5N, ogrzanego do temperatury 60-80°C, po czym mieszaninę ochładza się i wydziela wytrącony osad soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)- onu, którąw znany sposób przeprowadza się w wolny 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on·

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, znanego także pod nazwą amrinon, znajdującego zastosowanie jako lek kardiotoniczny.

Z opisów patentowych USA nr 4004012, 4072746 i 4137233 oraz opisu patentowego NRD nr 234574 znany jest dwuetapowy sposób otrzymywania amrinonu, polegający na hydrolizie 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym, a następnie w drugim etapie poddaniu tak otrzymanego 5-k.arbamoilo-[3,4'-bipiiydyn]-6(1H)-onu przegrupowaniu Hoffmana wobec podbrominu lub podchlorynu metalu alkalicznego i wodorotlenku metalu alkalicznego.

Zgodnie ze sposobem opisanym na przykład w opisie patentowym USA nr 4004012 na stronie 17 (przykład E-1) kwaśną mieszaninę reakcyjną po hydrolizie 5-cyjano-[3,4'bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym alkalizuje się, a wydzielony produkt poddaje szeregowi operacji oczyszczania, w tym rekrystalizacji z dimetyloformamidu. Eksperymentalnie stwierdzono, że tak otrzymany 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on jest zanieczyszczony trudnym do odmycia siarczanem sodowym. Znany także z opisu uSa nr 4004012, strona 18 (przykład F-1) sposób przeprowadzenia drugiego etapu, to jest przegrupowania Hoffmana, polega na wprowadzeniu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu do roztworu podbrominu sodowego i wodorotlenku sodu w niskiej temperaturze, ogrzewaniu mieszaniny na łaźni pa183 826 rowej przez 3 godziny, ochłodzeniu i zobojętnieniu. Otrzymany surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z dimetyloformamidu, otrzymując końcowy produkt z wydajnością 50,3%.

Opisany w opisie patentowym NRD nr 234574 (przykład 19, strona 6) sposób przeprowadzenia przegrupowania Hoffnana 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu polega na wprowadzeniu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu do roztworu podchlorynu sodu i wodorotlenku sodu w temperaturze 25-30°C i następnie ogrzewaniu do temperatury około 60°C przez 20 minut albo mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Inna opisana procedura polega na wprowadzeniu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu do roztworu wodorotlenku sodu i przepuszczaniu chloru w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewaniu. Otrzymany związek (deklarowana wydajność 79-89%) wyodrębniano przez zakwaszenie kwasem solnym do pH 8,5-9,0, a wytrącony w ten sposób osad surowego produktu oczyszczano przez rozpuszczenie w roztworze wodorotlenku sodu, rozpuszczenie otrzymanej soli sodowej w wodzie w temperaturze 50°C, oczyszczenie roztworu węglem aktywnym i wytrącenie wolnej aminy przez dodanie kwasu octowego. Wydajność takiej reakcji oczyszczania określono na 80%.

Eksperymentalnie stwierdzono, że prowadząc reakcję przegrupowania Hoffnana znanym sposobem w większej skali uzyskuje się 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on z bardzo niską wydajnością i bardzo zanieczyszczony. Po reakcji oprócz produktu reakcji i nieprzereagowanego amidu wydzielano smoliste, ciemne niezidentyfikowane produkty rozkładu i utlenienia. Znane sposoby wymagają zatem skomplikowanych i żmudnych operacji oczyszczania.

Sposób według wynalazku polega na tym, że mieszaninę poreakcyjną po hydrolizie 5cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym wylewa się na lód, otrzymując osad siarczanu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, który zobojętnia się wodorotlenkiem sodu lub potasu, odsącza się 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1.H)-on, odsączony wilgotny osad 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu dodaje się do roztworu podchlorynu: lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu w temperaturze 0-15°C, i tak otrzymaną zawiesinę wprowadza się do roztworu wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu, korzystnie o stężeniu około 5N, ogrzanego do temperatury 60-80°C, po czym mieszaninę ochładza się do temperatury poniżej 5°C i wydziela wytrącony osad soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, którą w znany sposób przeprowadza się w wolny 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on.

W alternatywnej odmianie sposobu według wynalazku mieszaninę poreakcyjną po hydrolizie 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym wylewa się na lód, otrzymując osad siarczanu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, który alkalizuje się wodorotlenkiem sodu lub potasu do pH > 11, odsącza się sól sodową lub potasową 5-karbamoilo[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, odsączony wilgotny osad sodowej lub potasowej 5-karbamoilo[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu dodaje się do roztworu podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu w temperaturze 0-15°C, i tak otrzymaną zawiesinę wprowadza się do roztworu wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu, korzystnie o stężeniu około 5N, ogrzanego do temperatury 60-80°C, po czym mieszaninę ochładza się i wydziela wytrącony osad soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'-bipirydyn]6(1H)-onu, którą w znany sposób przeprowadza się w wolny 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-ó(1H)-on.

W obu alternatywnych odmianach sposobu według wynalazku w drugim etapie najpierw otrzymuje się w niskiej temperaturze kompleks podbrominu lub podchlorynu z 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onem lub jego solą i następnie dodaje go do ogrzanego do temperatury reakcji wodorotlenku, gdzie jest zużywany natychmiast w reakcji przegrupowania, a po ochłodzeniu wypada czysty produkt w postaci soli. Korzystnym skutkiem takiego prowadzenia procesu jest, dzięki bardzo krótkiemu czasowi reakcji, zabezpieczenie podbrominu lub podchlorynu sodowego lub potasowego przed rozkładem w podwyższonych temperaturach (np. rozkład podchlorynu sodowego rozpoczyna się już w temperaturze 35°C). Stosowanie wilgotnego osadu 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu lub jego soli jest korzystne ze względu na dobre rozwinięcie powierzchni.

183 826

Korzystne jest stosowanie w etapie przegrupowania Hoffmana wysokiego stężenia wodorotlenku, które zapewnia dobre wypadanie soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'bipirydyn]-6( 1H)-onu w postaci osadu. Przy zbyt niskich stężeniach wodorotlenku zwiększa się rozpuszczalność soli w środowisku reakcji.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu z wysoką wydajnością i bez przeprowadzania skomplikowanych etapów oczyszczania, co znacznie upraszcza proces technologiczny.

Przykład I

A. 5-Karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on

28,9 g 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu (czystość 92,5%) dodaje się porcjami do 150 ml- 90% kwasu siarkowego. Następnie całość ogrzewa się w temperaturze 85-95°C przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i wylewa powoli, mieszając, do 400 g rozdrobnionego lodu. Wytrącony osad siarczanu 5karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu odsącza się, po czym zawiesza w mieszaninie 300 g wody i lodu i stopniowo zobojętnia 50% roztworem wodorotlenku sodu. Osad amidu odsącza się i przemywa 50 ml wody. Otrzymuje się 73 g wilgotnego 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]6(1H)-onu.

B. 5-Amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on

W 215 ml 5N wodorotlenku sodu rozpuszcza się 10 g wodorotlenku sodu i całość ochładza się do temperatury < 5°C. Następnie dodaje się 100 ml wodnego roztworu podchlorynu sodu o zawartości 16,4 g NaOCl/100 ml. Do ochłodzonego roztworu wprowadza się stopniowo 73 g wilgotnego 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu w temperaturze >10°C w ciągu 30 minut. Następnie odstawia się łaźnię chłodzącą w wyniku czego temperatura wzrasta do 155C, a zawiesina gęstnieje. Otrzymaną zawiesinę dodaje się porcjami do 20 ml 5N wodorotlenku sodu ogrzanego do temperatury 60-70°C. Powstały klarowny, brunatny roztwór natychmiast ochładza się do temperatury -5 - 0°C. Wytrącony osad soli sodowej aminy odsącza się i rozpuszcza w 150 ml wody i zakwasza 18% kwasem solnym, a następnie, po około 20 minutach roztwór zobojętnia się wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Po odsączeniu i przemyciu wodą oraz wysuszeniu otrzymuje się 16,5 g 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, co stanowi 65% wydajności w przeliczeniu na 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on.

Przykład II

A. 5-Karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1 H)-onu

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie IA, wychodząc z 28,9 g 5-cyjano-[3,4'bipirydyn]-6(1H)-on o zawartości 92,5% z tą różnicą, że alkalizowanie 50% wodorotlenkiem sodu prowadzi się do pH < 11 i odsącza 42,5 g wilgotnej soli sodowej 5-karbamoilo-[3,4'bipirydyn]-6(1 H)-onu.

B. 5-Amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on

Do 320 ml 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ochłodzonego do temperatury 0°C wkrapla się 35,2 g (11,3 ml, 0,22 mola) bromu, utrzymując temperaturę < 5°C. Do otrzymanego zimnego roztworu dodaje się stopniowo 42,5 g wilgotnej soli sodowej 5karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu w temperaturze < 10°C w ciągu 15 minut i miesza przez 1 godzinę w temperaturze < 15“C. Tak otrzymanągs-stąaawissinęoodajesię porcjmni w ciągu około 15 minut do 30 ml 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzanego do temperatury 60-70°C, utrzymując temperaturę 60-80°C .

Klarowny, gorący roztwór przenosi się do krzstdlizatprd i chłodzi do temperatury -5°C. Wypada osad soli sodowej, który poddaje się obróbce takiej jak w przykładzie IB, otrzymując

17,3 g 5-amino-[3,4'-bipiry0yn]-6(1H)-onu, co stanowi 68% wydajności w przeliczeniu na 5cyjdnp-[3,4'-bipirzdyn]-6(1 H)-on.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu przez hydrolizę 5-cyjano[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym, a następnie przegrupowanie Hoffmana tak otrzymanego 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu wobec podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku sodu lub potasu, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną, po hydrolizie wylewa się na lód, otrzymując osad siarczanu 5-karbamoilo-[3,4'bipirydyn]-6(1H)-onu, który zobojętnia się wodorotlenkiem sodu lub potasu, odsącza się 5karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on, odsączony wilgotny osad dodaje się do roztworu podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu w temperaturze 0-15°C, i tak otrzymaną zawiesinę wprowadza się do roztworu wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu, korzystnie o stężeniu około 5N, ogrzanego do temperatury 60-80°C, po czym mieszaninę ochładza się i wydziela wytrącony osad soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, którą w znany sposób przeprowadza się w wolny 5-amino-[3,4'-bipirydyn] -6(1 H)-on.

2. Sposób wytwarzania 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu przez hydrolizę 5-cyjano(3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu kwasem siarkowym, a następnie przegrupowanie Hoffmana tak otrzymanego 5-karbamoilo-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu wobec podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku sodu lub potasu, znamienny tym, że mieszaninę poreakcyjną po hydrolizie wylewa się na lód, otrzymując osad siarczanu 5-karbamoilo-[3,4'bipirydyn]-6(1H)-onu, który alkalizuje się wodorotlenkiem sodu lub potasu do pH > 11, odsącza się sól sodową lub potasową 5-karbamoilo-[3,4'-bipiiydyi]-6(1H)-onu, odsączony wilgotny osad sodowej lub potasowej 5-karbamoilo-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu dodaje się do roztworu podchlorynu lub podbrominu sodu lub potasu w środowisku wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu w temperaturze 0-15°C, i tak otrzymaną zawiesinę wprowadza się do roztworu wodorotlenku odpowiednio sodu lub potasu, korzystnie o stężeniu około 5N, ogrzanego do temperatury 60-80°C, po czym mieszaninę ochładza się i wydziela wytrącony osad soli sodowej lub potasowej 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, którą w znany sposób przeprowadza się w wolny 5-amino-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-on.