PL184183B1 - Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie - Google Patents

Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie

Info

Publication number
PL184183B1
PL184183B1 PL96323487A PL32348796A PL184183B1 PL 184183 B1 PL184183 B1 PL 184183B1 PL 96323487 A PL96323487 A PL 96323487A PL 32348796 A PL32348796 A PL 32348796A PL 184183 B1 PL184183 B1 PL 184183B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phase
pharmaceutical form
active ingredient
cellulose
weight
Prior art date
Application number
PL96323487A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323487A1 (en
Inventor
Janez Kerc
Ljubomira B. Rebic
Bojan Kofler
Original Assignee
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Lek Tovarna Farmacevtskih
Publication of PL323487A1 publication Critical patent/PL323487A1/xx
Publication of PL184183B1 publication Critical patent/PL184183B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny przemysłu farmaceutycznego. Odnosi się on do nowego preparatu farmaceutycznego o przedłużonym działaniu przeznaczonego do podawania doustnego (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), opartego na połączeniu amorficznego składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, eterów celulozy i mieszaniny mono-, di- i trój glicerydów, estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym bądź kopolimeru opartego na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Przedmiotem wynalazku jest zwłaszcza nowa trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, stabilizowana polimerami, która to forma jest przeznaczona do podawania doustnego raz dziennie w postaci tabletek bądź kapsułek. Ta trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, j est szczególnie użyteczna dla składników aktywnych występujących w postaci amorficznej albo w jednej albo w wielu formach polimorficznych, wykazujących słabą rozpuszczalność w formie krystalicznej, zależnie od danej formy polimorficznej, wielkości cząstek i powierzchni właściwej składnika aktywnego. Składnik aktywny może być stosowany w postaci amorficznej bądź w dowolnej postaci polimorficznej, która przechodzi w postać amorficznej podczas procesu wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej i według wynalazku. Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, zawiera rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy oraz z powłoczki stanowiącej trzecią fazę. Ta trójfazowa forma farmaceutyczna zawiera jako pierwszą fazę, amorficzny składnik aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy jako nośniki tego amorficznego składnika aktywnego i jednocześnie jako inhibitory krystalizacji amorficznego składnika aktywnego oraz, jako środki powierzchniowo czynne, poprawiające rozpuszczalność składnika aktywnego i zwiększające absorpcję amorficznego składnika aktywnego z przewodu pokarmowego. Jako drugą fazę, zawiera ona środki spowalniające uwalnianie, takie jak eter celulozy i mieszanina mono-, di- i trójglicerydów a trzecią fazą jest
184 183 słabo rozpuszczalna bądź odporna na kwas żołądkowy warstwa powłoczkowa, która w ciągu pierwszych kilku godzin po przyjęciu leku kontroluje uwalnianie składnika aktywnego. W skład powłoczki wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Istnieje stałe zapotrzebowanie na formy farmaceutyczne, w których rozpuszczalność i szybkość uwalniania składnika aktywnego byłaby niezależna od postaci polimorficznej, krystaliczności, wielkości cząstek i powierzchni właściwej. Zasadniczą wadą dotychczas znanych form farmaceutycznych o spowolnionym uwalnianiu składnika aktywnego, zawierających krystaliczny składnik aktywny w formie farmaceutycznej jest to, że w wyniku obecności krystalicznego składnika aktywnego w kilku modyfikacjach polimorficznych, szybkość uwalniania składnika aktywnego zależy od danej modyfikacji polimorficznej, wielkości kryształu, a zatem, od pola powierzchni właściwej składnika aktywnego. Szybkość uwalniania substancji krystalicznej niejest stała. Zmienia się ona zależnie od różnych kształtów i rozrzutu wielkości kształtów składnika aktywnego.
Stosowanie eterów celulozy o różnych lepkościach i różnych masach cząsteczkowych jako środków kontrolujących szybkość uwalniania jest znane od dawna. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 259 314 opisany jest sposób wytwarzania suchego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym i opóźnionym uwalnianiu, zrealizowany przez użycie mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy łącznie z higroskopijnym składnikiem aktywnym.
N. A. Shaikh, S. E. Abidi i L. H. Błock (Drug Development and Industnal Pharmacy, 13 (8), 1345-1369, 1987) badali wpływ stężenia etylocelulozy w preparacie farmaceutycznym na szybkość uwalniania składnika aktywnego (np. acetaminofenu, teofiliny). Okazało się, że im wyższa jest lepkość etylocelulozy, tym niższa jest szybkość uwalniania składnika aktywnego ze stałej dyspersji.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4389393 ujawnionajest podstawa nośnikowa dla składników aktywnych. Składa się ona z jednej lub z większej ilości hydroksypropylometyloceluloz o różnych zawartościach grup metoksylowych lub hydroksypropoksylowych i o różnych średnich masach cząsteczkowych. Taka kombinacja daje preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4792452 opisanajest forma farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego (z grupy antagonistów wapnia) niezależnie od wartości pH środowiska, która to forma zawiera do 4% wagowych polimeru zależnego od wartości pH, będącego solą kwasu alginowego, np. alginianem sodu i środek żelatynizujący niezależny od wartości pH, taki jak hydroksypropylometylocelulozę.
W opisie patentowym światowym, WO 87/00044 jest opisane użycie bimodalnej hydroksypropylometylocelulozy w, podstawie nośnikowej, która razem ze składnikiem aktywnym daje bimodalny profil uwalniania tego składnika aktywnego.
W opisie patentowym światowym, WO 91/17743 jest opisany preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu, stanowiący granulat zawierający etylocelulozę o niskiej i o wysokiej lepkości.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5009895 jest opisana podstawa nośnikowa w połączeniu ze składnikiem aktywnym (np. z ibuprofenem lub jego solą), formowana i sprasowana na stałą formę farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Ta podstawa nośnikowa zawiera dwie hydroksypropylometylocelulozy o różnych lepkościach w takiej proporcji, że szybkość uwalniania składnika aktywnego jest rzędu zerowego. W tej formie farmaceutycznej znajduje się również poliwinylopirolidon (Povidon USP) działający jako środek wiążący.
W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego EP-A-596203 opisana jest forma farmaceutyczna zawierająca stałe cząstki. Jest ona wytworzona przez zmieszanie składnika aktywnego (np. nifedypiny) z rozpuszczalnym w wodzie stopem składającym się z dwu rodzajów
184 183 polimerów o różnych lepkościach (polimeru A o lepkości od 1000 do 120000 mPa s i polimeru B o lepkości od 1 do 500 mPa · s) jako nośnikiem.
Forma dawkowania zawierająca etery celulozy o różnych masach cząsteczkowych jest opisana również w publikacji patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 871 548.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5015479 jest opisany preparat farmaceutyczny do stosowania raz dziennie w postaci adsorbatu. Preparat ten zawiera amorficzną pochodnądihydropirydyny (taką jak felodypina, nikardypina, nifedypina) i poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej powyżej 55000 g/mol, którego rolajest zmiana szybkości uwalniania pochodnej dihydropirydyny z usieciowanego poliwinylopirolidonu i zapobieganie krystalizacji dihydropirydyny. Pochodna dihydropirydyny i poliwinylopirolidon są zaabsorbowane na usieciowanym poliwinylopirolidonie i zmieszane z polimerem, który żelatynizuje w obecności wody (np. z alkoholem poliwinylowym, poliwinylopirolidonem, hydroksyetylocelulozą, karboksymetylocelulozą sodową i podobnym środkiem). Przez dobranie odpowiedniej ilości i proporcji pomiędzy polimerami rozpuszczalnymi w wodzie i nierozpuszczalnymi w wodzie w odniesieniu do lepkości poliwinylopirolidonu uzyskuje się żądane spowolnione uwalnianie.
Celem wynalazku było wytworzenie nowego preparatu farmaceutycznego do doustnego podawania raz dziennie, z którego to preparatu amorficzny składnik aktywny uwalniałby się ze stałą, kontrolowaną szybkością rzędu zerowego i w którym rozpuszczalność i szybkość uwalniania składnika aktywnego byłyby niezależne od postaci polimorficznej, krystaliczności, wielkości cząstek i pola powierzchni właściwej. Cel ten osiągnięto przez opracowanie trójfazowej formy farmaceutycznej według wynalazku.
Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie, według wynalazku zawiera: rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, przy czym pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej a druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstwą powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera składnik wybrany spośród substancji stosowanych jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory α-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów β-adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigrenowe, witaminy, ale nie ograniczający się do tych substancji.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera nifedypinę.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera felodypinę.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek nikardypiny.
184 183
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera benzenosulfonian amlodypiny.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera fenofibrat.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksy-etylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów z zawartością wagowąod 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20, wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
Forma według wynalazku, korzystnie, zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów wybraną z grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę monodi- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di-trójoleinianu glicerolu lub mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, siecowanąkarhoksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
184 183
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy'111’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'111’ i dwutlenek tytanu.
F orma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:120:30 do 10:2:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 5:1 do 1:5.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 3:1 do 1:3.
Forma według wynalazku, korzystnie, występuje w postaci tabletek albo kapsułek.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, w którym to rdzeniu pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstvwtpowłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w
18*4183 zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze, który według wynalazku polega na tym, że składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w zakresie temperatur od 30°C do 70°C, nanosi się otrzymany roztwór na eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego, powstały granulat miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi w temperaturze pokojowej i granulat sprasowuje się na tabletki, które powleka się warstwą powłoczki.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów chlorowcowanych, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, j ako rozpuszczalnik organiczny stosuj e się etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol z acetonem, metanol z acetonem, dichlorometan z metanolem i ich mieszaniny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny wybicia się składnik działający jako środek przeciwbólowy, przeciwdrgawkowy, przeciwparkinsonowy, anestetyk, antybiotyk, lek przeciwmalaryczny, przeciwnadciśnieniowy, przeciwhistaminowy, przeciwgorączkowy, blokujący receptory α-adrenergiczne, działający agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środek bakteriobójczy, rozszerzający oskrzela, lek stymulujący receptory β-adrenergiczne, bloker receptorów β-adrenergacznych, środek antykoncepcyjny, lek wykazujący działanie na serce i układ krążenia, inhibitor kanału wapniowego, diuretyk, środek nasenny, hormon, środek zwiększający poziom cukru, środek obniżaj ący poziom cukru, lek obniżaj ący napięcie mięśni bądź kurczący mięśnie, parasympatykomimetyk, środek uspokajający, sympatomimetyk, trankwilizer, środek przeciwmigrenowy lub witaminę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się nifedypinę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się felodypinę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się chlorowodorek nikardypiny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się benzenosulfonian amiodypiny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się fenofibrat.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
184 183
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksyl owych od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 12%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów z zawartościąwagowąod 20 do 60 wagowych trój glicerydu, od 25 do 65% wagowych digbcerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów stosuje się substancję wybranąz grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu i mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25% o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takiejak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometylocelulozą, dodatki takiejak talk, pigmenty takiejak syntetyczny tlenek żelazo wy(m), syntetyczny wodzian tlenku żelazo wego(U1) i dwutlenek tytanu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
184 183
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 5:1 do 1:5.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 3:1 do 1:3.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, wytwarza się tę trójfazową formę farmaceutyczną w postaci tabletek.
W nowej formie, składnik aktywny w postaci amorficznej jest stabilizowany mieszaniną polimerów zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i etery celulozy o różnych Jepkościach. Uwalnianie amorficznego składnika aktywnego z trójfazowej formy farmaceutycznej jest zdeterminowane mieszaniną rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, środka powierzchniowo czynnego, eterów celulozy o rożnych lepkościach, mieszaniną mono-, di- i trój glicerydów, a dodatkowo, na uwalnianie ma również wpływ warstwa powłoczki w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu. Amorficzny składnik aktywny stabilizowany polimerami jest zdyspergowany w mieszaninie tych polimerów na poziomie cząsteczkowym, a zatem, posiada zawsze tę samą wielkość cząstek, tę samą powierzchnię właściwą i konsekwentnie, stałą szybkość uwalniania w przedziale 24 godzin. Dla różnych składników aktywnych, preparat farmaceutyczny według wynalazku wykazuje oznaczoną w próbach klinicznych biodostępność porównywalną ze znanymi preparatami handlowymi opartymi na całkowicie odmiennych zasadach uwalniania składnika aktywnego (np. na zasadzie osmozy w systemie OROS opisanym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 327 725, 4 612 008, 4 765 989 i 4 783 337, nadającym się dla różnych składników aktywnych, takich jak nifedypina).
Główny cel wynalazku osiągnięto dzięki nowej, trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, zawierający amorficzny składnik: aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer, poliwinylopirolidon, środek powierzchniowo czynny, etery celulozy i mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów oraz z powłoczki stanowiącej trzecią fazę, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Trójfazowa forma farmaceutyczna jest schematycznie przedstawiona na fig. 1, na której pierwsza faza tej trójfazowej formy zawiera amorficzny składnik aktywny (0), środek powierzchniowo czynny (1), rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu (2) i eter celulozy (3). Druga faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej zawiera eter celulozy (4) drugiej fazy i mieszaninę (5) mono-, di- i trój glicerydów. Trzeciąfazę stanowi błona powłoczki składająca się z
184 183 estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimeru opartego na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Pierwsza faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zawiera amorficzny składnik aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu, środek powierzchniowo czynny i eter celulozy.
W tej nowej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, według wynalazku, można stosować wiele różnych składników aktywnych w ilościach zawierających się od 0,05 mg do 300 mg, które to składniki aktywne występująw postaci amorficznej albo w jednej lub w większej ilości polimorficznych modyfikacji, które charakteryzują się słabą rozpuszczalnością w formie krystalicznej, zależną od formy polimorficznej, wielkości cząstek i pola powierzchni właściwej. Jako składniki aktywne w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, można użyć różne składniki aktywne działające jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory a-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów β-adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigjenowe, witaminy i wiele innych .
Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, jest szczególnie użyteczna dla pochodnych dihydropirydyny wybranych z grupy obejmującej chlorowodorek: nikardypiny, benzenosulfonian amiodypiny, nifedypinę, felodypinę i fenofibrat a także inne składniki aktywne słabo rozpuszczalne w wodzie.
Rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu, w tej pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zapobiega krystalizacji tego amorficznego składnika aktywnego ajednocześnie jest nośnikiem amorficznego składnika aktywnego i poprawia zwilżalność i szybkość uwalniania tego amorficznego składnika aktywnego. Jako rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu można użyć poliwinylopirolidon o wartości K (względna lepkość związku w roztworze wodnym w odniesieniu do wody) w zakresie od 10 do 95, korzystnie w zakresie od 24 do 32 i o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol, korzystnie w zakresie od 25000 g/mol do 50000 g/mol. Ten rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu występuje w trójfazowej formie farmaceutycznej w ilości od 1 do 40% wagowych, korzystnie w ilości od 4 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
W pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, dodany środek powierzchniowo czynny poprawia zwilżalność, rozpuszczalność i szybkość uwalniania i zapewnia doskonałą absorpcj ę rozpuszczonego amorficznego składnika aktywnego z przewodu pokarmowego. Jako środek powierzchniowo czynny można użyć jonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak: laurylosiarczan sodowy albo niejonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak różne typy poloksamerów (kopolimerów polioksyetylenu z polioksypropylenem), naturalne albo syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (takie jak Span® dostarczany przez firmę Atlas Chemie), estry polioksyetyleno-sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (takie jak Tween® dostarczany przez Atlas Chemie), polioksyetylenowany, uwodorniony olej rycynowy (taki jak Cremophor® dostarczany przez firmę BASF), stearyniany polioksyetylenowe (takie
18-4183 jak Myrj® dostarczany przez Atlas Chemie) bądź dowolne inne kombinacje powyższych środków powierzchniowo czynnych. W trójfazowej formie farmaceutycznej środek powierzchniowo czynny występuje w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,1 do 20% wagowych, korzystnie od 0,2 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej. W celu zapewnienia zwilżalności składnika aktywnego i jego absorpcji z przewodu pokarmowego wymagane jest utrzymanie proporcji wagowej pomiędzy środkiem powierzchniowo czynnym a składnikiem aktywnym wynoszącej od 0,1: 100 do 10:1, korzystnie mieszczącej się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
Eter celulozy w pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, działa jako nośnik tego amorficznego składnika aktywnego i jednocześnie hamuje jego krystalizację. Jako eter celulozy można użyć metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, korzystnie hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o lepkości w zakresie od 3 do 1500 mPa-s, korzystnie w zakresie od 5 do 400 mPa· s i o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol, korzystnie w granicach od 10000 g/mol do 30000 g/mol. Jako eter celulozy można zastosować hydroksypropylometylocelulozę z zawartością grup metoksylowych w granicach od 19% do 30% i z zawartością grup hydroksypropoksylowych w granicach od 4% do 12%. W tej pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej, zawartość eteru celulozy wynosi od 10 do 70% wagowych, korzystnie od 20 do 60% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
Dla zapewnienia trwałej amorficznej postaci składnika aktywnego w nowej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałej szybkości uwalniania, wymagane jest zachowanie proporcji wagowej pomiędzy rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu a eterem celulozy w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, w zakresie od 1:10 do 10:1, korzystnie w zakresie od 1:3 do 3:1.
To połączenie nośników, to znaczy, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu i eteru celulozy ma podwójny efekt i tę korzyść, że stabilizuje postać amorficzną składnika aktywnego i jednocześnie modyfikuje uwalnianie tego amorficznego składnika aktywnego w taki sposób, żejest ono przedłużone, powtarzalne i niezależne od amorficznej bądź polimorficznej postaci tego składnika aktywnego, jego wielkości cząstek i powierzchni właściwej.
Dla uzyskania stabilnej, amorficznej formy składnika aktywnego o stałej szybkości uwalniania, wymagana proporcja wagowa między amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy w pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej zawiera się w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1, korzystnie w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
Druga faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zawiera eter celulozy, mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów i inne zwykle stosowane substancje pomocnicze mające zastosowanie do wytwarzania stałych form farmaceutycznych, takie jak napełniacze, środki wiążące, pęczniejące, środki poślizgowe, smarne i podobne. Etery celulozy i mieszanina mono·, di- i trój glicerydów modyfikują szybkość uwalniania amorficznego składnika aktywnego w taki sposób, że uzyskuje się stałe uwalnianie (uwalnianie rzędu zerowego) amorficznego składnika aktywnego w przedziale 24 godzin.
W tej drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, jako eter celulozy żelatynizujący w obecności wody można użyć metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, korzystnie hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o lepkości w zakresie od 1500 do 150000 mPa-s, korzystnie w zakresie od 4000
184 183 do 100000 m Pa · s i o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol, korzystnie w granicach od 80000 g/mol do 250000 g/mol. Jako eter celulozy można zastosować hydroksypropylometylocelulozę z zawartością grup metoksylowych w granicach od 19% do 30% i z zawartościągrup hydroksypropoksylowych w granicach od 4% do 12%. W tej drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej, zawartość eteru celulozy wynosi od 5 do 40% wagowych, korzystnie od 10 do 30% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej. Etery celulozy w tej drugiej fazie działająjako czynniki spowolnionego i kontrolowanego uwalniania amorficznego składnika aktywnego. Tak więc, etery celulozy użyte w pierwszej i w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej mają różną funkcję.
Mieszanina mono-, di- i trój glicerydów działajako środek poślizgowy o własnościach spowolnionego uwalniania. Jako mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów można użyć mieszaninę mono- di- i trójstearynianów glicerolu, mieszaninę mono-di- i trójpalmitynianów glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianów glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianów glicerolu, korzystnie mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianów glicerolu, z zawartością wagową od 20 do 60% wagowych trój glicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu, korzystnie od 35 do 45% wagowych trójglicerydu, od 40 do 50% wagowych diglicerydu, od 12 do 16% wagowych monoglicerydu i od 1do 2% wagowych glicerolu. Ta mieszanina mono-, di- i trój glicerydów występuje w drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej w ilości od 0 do 10% wagowych, korzystnie od 0 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
W celu zapewnienia stałego, kontrolowanego uwalniania zerowego rzędu, amorficznego składnika aktywnego z trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, wymagane jest utrzymanie proporcji wagowej między eterem celulozy w pierwszej fazie a eterem celulozy w drugiej fazie w zakresie od 5:1 do 1:5, korzystnie w zakresie od 3:1 do 1:3.
Poza wymienionymi powyżej składnikami, w drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, mogą się również znajdować inne nietoksyczne substancje pomocnicze użyteczne w formach farmaceutycznych. Taka trójfazowa forma może również zawierać jeden lub większą ilość napełniaczy, takich jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, mannitol, sorbitol, wodorofosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu i podobne, jeden lub większą ilość środków wiążących, takich jak skrobia, żelatyna, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, alginian sodu, mikrokrystaliczna celuloza i podobne, jeden kb więkssząilość środków ułatwiających rozpad, Falkich jak skrobia, sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, sieciowany poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo sodowy i podobne, jeden lub większąilość środków poślizgowych, takichjak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, talk i podobne, jeden lub większą ilość środków smarnych, takich jak kwas stearynowy, stearynian wapnia, magnezu albo glinu, silikonowany talk i podobne.
Trzecia faza trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie jest reprezentowana słabo rozpuszczalną lub odporną na działanie soków żołądkowych warstwą powłoczki, dającą dodatkowe opóźnienie w uwalnianiu i dającą możliwość dostosowania do szybkości uwalniania in vivo znanych preparatów handlowych.
Warstwa powłoczkowa składa się z:
- estru hydroksydrropylometylocetylozy z zezwOdnikiem ftelowym o średnier maeje cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol, o zawartości grup metoksylewech od 18 do 25%, zawartości grup hydrekseeropeksylowech od 4 do 10%, zawartości grup karboksybenzoilowech od 20 do 35%, lepkości w zakresie od 120 do 180 mPa-s, proporcji wagowej powłoczki w odniesieniu do rdzenia od 2 do 10% wagowych, korzystnie od 3 do 7% wagowych albo z
184 183
- kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol, o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50% i lepkości w zakresie od 100 do 200 mPa-s, proporcji wagowej powłoczki w odniesieniu do rdzenia od 2 do 15% wagowych, korzystnie od 3 do 10% wagowych.
Poza powyższymi polimerami, trzecia faza może również zawierać jeden lub większą ilość plastyfikatorów·', takich jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i podobne, dodatki takie jak talk, pigmenty takiejak syntetyczny tlenek żelazowy'’1’’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'’’’’, dwutlenek tytanu i podobne.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania doustnego raz dziennie, w której to formie jako składnik aktywny stosuje się postać amorficzną albo polimorficzną tego składnika aktywnego.
W pierwszym etapie wytwarzania tej trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania doustnego raz dziennie, składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 30°C do 70°C i otrzymanym roztworem natryskuje się eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego. Jako składnik aktywny można użyć postać amorficzną albo postać polimorficzną tego składnika aktywnego, który w procesie koprecypitacji według wynalazku przechodzi w formę amorficzną stabilizowaną rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy. Rozpuszczalniki organiczne użyteczne do tego celu można wybrać z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, chlorowcowanych węglowodorów, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo ich mieszanin. Jako typowe rozpuszczalniki można stosować etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol i aceton, metanol i aceton, dichlorometan i metanol i ich mieszaniny. Jeśli została wybrana polimorficzną forma składnika aktywnego to w procesie według wynalazku przechodzi ona w formę amorficzną, która jest stabilizowana rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy. Otrzymany granulat regranuluje się przez sito o wartości mesh 0,5 mm w temperaturze pokojowej.
Drugi etap wytwarzania tej trójfazowej formy farmaceutycznej prowadzi się w ten sposób, że w temperaturze pokojowej granulat otrzymany w pierwszym etapie miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi zwykle stosowanymi do sporządzania stałych form farmaceutycznych, takimi jak laktoza, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, skrobia, wodorofosforan wapniowy, krzemian glinu, stearynian magnezu, talk albo ogólnie biorąc, z napełniaczami, środkami wiążącymi, ułatwiającymi rozpad, środkami poślizgowymi, smarnymi i podobnymi.
Komponenty sprasowuje się na tabletki w znanych tabletkarkach. Tak więc, jest możliwe wytworzenie tabletek o stałym i kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego w stosunkowo prosty i ekonomiczny sposób.
W trzecim etapie wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej, dzięki powlekaniu warstwą powłoczki uzyskuje się dodatkowe opóźnienie w uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego z tej trójfazowej formy farmaceutycznej i porównywalne in vivo szybkości uwalniania składnika aktywnego z szybkościami uwalniania składnika aktywnego ze znanych preparatów handlowych. W skład warstwy powłoczkowej może wchodzić:
- kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu albo
-ester hydroksypropylometyloeelulozy z bezwodnikiem ftalowym.
Powłoczkę przygotowuje się przez rozpuszczenie polimerów w rozpuszczalniku organicznym, w mieszaninie rozpuszczalników organicznych albo w mieszaninach tych rozpuszczalni184 183 ków z wodą. Jako rozpuszczalniki organiczne można użyć etanol, metanol, izopropanol albo aceton. Do roztworu polimeru dodaje się plastyfikatory, takie jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, cytrynian trój etylowy, sebacynian dibutylowy i podobne. W panwi do powlekania rdzeni natryskuje się powłoczkę na rdzenie a następnie natryskuje się powłoczkę barwną w celu zabezpieczenia przed wpływem światła. Do powlekania powłoczką chroniącą przed światłem stosuje się etery celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i podobne, plastyfikatory, takie jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, cytrynian trój etylowy, sebacynian dibutylowy i podobne, pigmenty, takie jak syntetyczny tlenek żelazowy00) syntetyczny wodzian tlenku żelazowego00), dwutlenek tytanu i podobne.
Kombinacja amorficznej formy składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, środka powierzchniowo czynnego, eterów celulozy i mieszaniny mono-, di- i trój glicerydów, sporządzona z zachowaniem pewnej proporcji pomiędzy poszczególnymi komponentami układu w procesie według wynalazku, który to proces jest prosty i zarówno technologicznie jak i ekonomicznie akceptowalny, nie została dotychczas opisana w literaturze. Granulat amorficznego składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, eterów celulozy i innych składników, odpowiedni do wytworzenia stałych form farmaceutycznych charakteryzuje się dobrą ściśliwością, tak, że wytworzone tabletki są mocne, wykazują niską łamliwość i umożliwiają stałe, kontrolowane uwalnianie amorficznego składnika aktywnego. Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu.
Przykład I.
Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg nifedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometylocelulozal 00000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg
99,4 mg
50,0 mg
6,0 mg
6.0 mg
Serię o wielkości 2500 tabletek wytworzono w następujący sposób:
Ilość 150,0 g krystalicznej nifedypiny, 12,0 g laurylosiarczanu sodu i 375,0 g poliwinylopirolidonu K25 (produkt o nazwie handlowej Kollidon 25 firmy BASF bądź Plasdone K-25 iSp firmy GAF) rozpuszczono w 1830,0 g etanolu podczas energicznego mieszania w temperaturze 55°C do 60°C. Powstały roztwór (2367 g) ogrzany do temperatury 55°C do 60°C nanoszono w złożu fluidalnym przy temperaturze powietrza wlotowego od 70°C do 80°C na hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 50 mPa-s (Methocel F50 Premium, firmy Dow Chemicals) i o średniej masie cząsteczkowej 19000 g/mol. Wytworzony w ten sposób granulat w ilości 1046 g wysuszono w złożu fluidalnym i powtórnie granulowano, przepuszczając przez sito o wartości mesh 0,5 mm. Do tego granulatu dodano 248,5 g hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) i o średniej masie cząsteczkowej 215000 g/mol, 125,0 g produktu o nazwie handlowej Ludipress [w skład którego wchodzi 93,4% wagowych monowodzianu laktozy, 3,2% wagowych poliwinylopirolidonu K30 (Kollidon 30) i 3,4% wagowych sieciowanego poliwinylopirolidonu (Kollidon CL firmy BASF, Niemcy)], 12,0 g talku i 12,0 g stearynianu magnezu i dokładnie mieszano do jednorodności w temperaturze pokojo20
184 183 wej. Tak wytworzony granulat amorficznej nifedypiny tabletkowano w zwykłej tabletkarce. Otrzymano tabletki o wadze 580 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opśsany w iarmakopei ametrry^l^ińisliejj USP XXII, . s^zdb kość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: 0,i0% roztwór Tween'u 80 [monooleinian (3)01^5001)4000 (20)
-sorbitanu] w sztucznym soku żołądkowym o wartości pH 1,2 - 4000 ml;
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 1
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
1 2,6 14 .58,3
2 6,4 16 67,0
4 14,6 18 75,5
6 21,8 20 85,7
8 31,1 22 97,2
12 50,0 24 100,7
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik: aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład II. Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg niiedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 15000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg 149,4 mg
50,0 mg
6,0 mg
6,0 mg
Tabletki wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie I, z tą różnicą, że zamiast hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) użyto hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 15000 mPa-s i o średniej masie cząsteczkowej 125000 g/mol (Methocel K15MP, firmy Dow Chemicals). Wytworzono tabletki o wadze 630 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: apaaat 2 opiaany w farmakopei amerykńńskiej USP ΧΧΙΙΙΙ, sybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okręt 0-2 godzrny : sztuczny sok żołądkowy. 14000 ml;
przez okres 2-24 godziny: sztuczny sok jelitowy - 4000 ml
184 183
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: roektrofotoiaietria UV, 1340 nm.
Tabela 2
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
1 4,2 12 55,1
2 9,1 14 65,6
4 18,1 16 81,7
6 26,2 18 95,5
8 37,3 24 99,8
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład III. Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i z drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg nifedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Pkliwinylopirolidon
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 4000 mPa-s Precirol ATO 5
Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg 179,4 mg
10,0 mg
50,0 mg
6,0 mg
6,0 mg
Tabletki wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) użyto hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 4000 mPa-s i o średniej masie cząsteczkowej 90000 g/mol (Methocel K4M, firmy Dow Chemicals) i produkt o nazwie handlowej Precirol ATO 5 będący mieszaniną mono-, di- i trój glicerydów w proporcji: 14%o monoglicerydu palmitostearynianu, 45% diglicerydu palmitostearynianu, 40% trójglicerydu palmitostearynianu. Produkt ten dostarcza firma Gattefosse.
Wytworzono tabletki o wadze 670 mg.
PRÓBA ROZPUSZCZANIA (PRÓBA NA SZYBKOŚĆ UWALNIANIA):
Aparat: a^p^a^ćtt 2 opisany w farmakopei amerykafsskeej USP XXIII. szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: i 0,10% roztwór Tween'u 80 [monoolemian (polioksyelyleno (20)-sorbitanu] w sztucznym soku żołądkowym o wartości pH 1,2 -4000 ml;
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
184 183
Tabela 3
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
1 4,4 12 46,0
2 8,3 14 55,5
4 14,4 16 86,8
6 22,6 24 101,9
8 29,5
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład IV. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 60 mg nifedypiny
Rdzenie o takim samym składzie jak w przykładzie I wytworzono według przepisu podanego w przykładzie I. Do przygotowania warstwy powłoczkowej wystarczającej do powleczenia 1000 tabletek użyto następujące składniki:
F talan hydroksypropylometylocelulozy
Cytrynian trój etylowy
Hydroksypropylometyloceluloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego(III> Glikol polietylenowy 400 Wosk karnauba
40,00 g
4,00 g 4,50 g
4.50 g 0,75 g 2,90 g 0,85 g
1.50 g 0,48 g
Ilość 40 g estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym (HPMCP dostarczany przez Shin Etsu Chemical Co., Tokio) i 4,0 g cytrynianu trójetylowego rozpuszczono podczas mieszania w 284,8 g etanolu i 71,2 g wody w temperaturze 30°C. Roztwór ten natryskano na tabletki. Otrzymano tabletki, w których proporcja warstwy powłoczki w stosunku do rdzenia wyniosła 7,5% wagowych.
Po wysuszeniu (20 godzin w temperaturze 35°C) tabletki powlekano ponadto powłoczką barwną, w skład której wchodziło 4,5 g hydroksypropylometylocelulozy (produkt o nazwie “Pharmacoat 606 dostarczany przez Shin Etsu Chemical Co., Tokio) o lepkości 6 mPa-s i 4,5 g hydroksypropylocelulozy (produkt o nazwie Klucel EF dostarczany przez firmę Hercules, Wirlington) o średniej masie cząsteczkowej 60000 g/mol i o lepkości od 5 do 10 mPa · s, które to składniki zdyspergowano w 89,5 g etanolu i 38,3 g wody, następnie dodano 0,7 g talku, 2,9 g dwutlenku tytanu, 80,8 g syntetycznego wodzianu żółtego tlenku żelazowego^ (Sicopharm® Gelb 10, przez BASF) oraz 1,:5 g gllkoln polietylenowego o masie cząsteczkowej 400 g/mol (Polyglycol 400, dostarczany przez firmę Hoechst). Ta barwna powłoczka stanowiła 2,5% wagowych w stosunku do wagi rdzeni. Tabletki z powłoczką barwną polerowano ilością 0,5 g wosku karnauba (Carnauba Wachs 2442 P 100 dostarczany przez firmę Kahl, Niemcy). Otrzyma184 183 no trój fazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 639 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 1 opisany w farmakopei amerykańskiej USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okres 0-2 godziny: sztuczny sok żołądkowy o wartości pH
1,2- 1000 ml;
przez okres 2-24 godziny: 1% laurylosiarczan sodowy w sztucznym soku jelitowym (pH =6,9) - 4000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 4
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
2 1,3 18 81,8
4 10,7 20 90,2
6 20,8 22 97,6
8 30,3 24 101,4
12 51,2
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik: aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością. Porównawcze badanie biorównoważności
Przeprowadzono porównawcze badania biorównoważności preparatu farmaceutycznego według wynalazku o składzie opisanym w przykładzie IV (tabletki o spowolnionym uwalnianiu zawieraj ące 60 mg nifedypiny, oznaczone symbolem N) wobec preparatu handlowego (tabletki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 60 mg nifedypiny, oznaczone symbolem P).
Badania przeprowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, z udziałem 11 ochotników, mężczyzn w wieku od 24 do 36 lat (średnia wieku 28,6 lat). Na 24 godziny przed każdym podaniem leku i podczas prób, ochotnikom nie pozwalano konsumować alkoholu, kawy ani czekolady. Na noc przed próbą ochotnikom nie pozwalano spożywać pokarmów. Badanątabletkę ochotnicy zażywali z 200 ml wody. Po 2 godzinach od podania tabletki ochotnicy otrzymywali 200 ml soku owocowego, po 4 godzinach podawano im normalny obiad, po 10 godzinach ochotnicy jedli normalną kolację a po 14 godzinach otrzymywali lekki posiłek. Po obiedzie nie ograniczano konsumpcji płynów.
W określonych odstępach czasu od zażycia tabletki, pobierano próbki krwi i oznaczano stężenie składnika aktywnego w osoczu metodąwysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Tabela 5
Średnie stężenia nifedypiny w osoczu względem czasu po zażyciu tabletki
Czas od zażycia tabletki (godziny) Stężenia nifedypiny w osoczu (ng/ml)
N P
1 2 3
1 1 1
4 15 20
184 183 cd. tabeli 5
1 2 3
6 22 18
12 28 29
18 25 24
24 27 28
30 23 23
48 6 6
Z powyższej tabeli wynika, że stężenia leku w osoczu miały wartości odpowiednie dla formy o spowolnionym uwalnianiu. Parametry farmakokinetyczne obydwu porównywanych preparatów (tabletek o spowolnionym uwalnianiu zawierających 60 mg nifedypiny, oznaczonych symbolem N i preparatu handlowego - tabletek o spowolnionym uwalnianiu zawierających 60 mg nifedypiny, oznaczonych symbolem P) nie różniąsię względem siebie w sposób statystycznie znamienny.
Przykład V. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 60 mg nifedypiny
Rdzenie o takim samym składzie jak w przykładzie I wytworzono według przepisu podanego w przykładzie I. Do przygotowania warstwy powłoczkowej wystarczającej do powleczenia 1000 tabletek użyto następujące składniki:
Eudragit L100-55
Glikol polietylenowy 6000
Talk
Hydroksypropylometyloceluloza Hydroksypropyloceluloza Glikol polietylenowy 400 Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego<m) Wosk karnauba
18,60 g
3,12 g 4,28 g 4,50 g
4.50 g
1.50 g 0,75 g 2,90 g 0,85 g 0,48 g
Ilość 18,6 g kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu (Eudragit L100-55 firny Rohm Pharma) rozpuszczono w mieszaninie 143,6 g etanolu i 89,3 g wody i dodano roztwór 3,1 g glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 6000 g/mol (Polyglycol 6000 firmy Hoechst) w 6,4 g wody i 4,3 g talku.
Tak wytworzoną zawiesinę naniesiono metodą rozpylania na rdzenie, uzyskując tabletki, w których warstwa powłoczki w jednej tabletce wynosiła 26,0 mg, to znaczy, powłoczka stanowiła 4,5% wagowych w przeliczeniu na wagę rdzenia. Tabletki suszono przez 20 godzin w temperaturze 35°C. Powłoczkę barwną nanoszono w taki sam sposób jak w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 621 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 1 opisany w farmakopei amerykańskiej USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
184 183
Roztwór: przez okres 0-2 godziny· sztuczny sok żołądkowy (pH -1,2) 1000 ml; przez okres 2-24 godziny: 1% laurylesiarzzan sodowy w sztucznym soku jelitowym (pH =6,9) - 4000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 6
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
2 1,0 12 52,3
4 10,7 18 87,2
6 21,0 20 95,1
8 29,9 24 101,8
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład VI. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 30 mg nifedypiny.
Skład tabletki:
RDZEŃ
Nifedypina
Peliwinyleeirelidon K30
Laurylosiarczan sodu
Hedroksepropelometyleceluloza 50 mPa-s Hedroksyprepylometylezeluleza 100000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezu
POWłOCZKA
Ftalan hedroksyeropylometyloceluleze
Cytrynian trójetylewe
Hydrekseproeelometyleceluloza
Hedroksyelepylezeluleza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny tlenek żelazowy^11)
Glikol polietylenowy 400
Wosk karnauba
30,0 mg 75,0 mg
2,4 mg 101,9 mg 83,9 mg 70,0 mg
6,0 mg
0,8 mg
18,2 mg
1.8 mg 3,0 mg 3,0 mg 0,5 mg
1.9 mg 0,6 mg 1,0 mg 0,1 mg
184 183
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie ’ a powłoczkę wytworzono według przepisu podanego w przykładzie rV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 400 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opisany w famiakopei amerykański jj USP XXm, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okres 0-2 godziny i 1,3% laurylosiarczan sodu w 0,1 M roztworze HC1 - 750 ml;
przez okres 2-24 godziny: 1% laurylosiarczan sodowy w buforze fosforanowym (pH =6,8) - 1000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 7
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
2 3,6 12 59,1
4 14,4 18 88,4
6 27,1 24 102,8
8 38,9
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład VH. Trójfazowa forma farmaceutyczną - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 90 mg nifedypiny.
Skład tabletki:
RDZEŃ
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodu
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 100000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezu
POWŁOCZKA
F talan hydroksypropylometylocelulozy
Cytrynian trój etylowy
Hydroksypropylometyloceluloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'’’’’
90,0 mg 225,0 mg
7.2 mg 226,6 mg 115,2 mg
80,0 mg
8,0 mg
8,0 mg
51,8 mg
5.2 mg
6,0 mg
6,0 mg
1,0 mg
3,9 mg
1,1 mg
184 183
Glikol polietylenowy 400 Wosk karnauba
2,2 mg 0,6 mg
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie I a powłoczkę wytworzono według przepisu podanego w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 837 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: apaaai 2 opźaany w aamaakope i USPP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: 01 % roztwór Tween’u 80 (monooleiman poiiokryetyleno (20) sorbitanu) w sztucznym soku żołądkowym (pH =1,2) 4000 ml;
Temperatura: 37C3
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 8
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
2 3,2 16 62,0
4 13,2 20 84,7
8 30,1 24 99,9
12 49,3
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład 8. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 40 mg chlorowodorku nikardypiny
Skład tabletki
Chlorowodorek nikardypiny
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometylkceluloza 4000 mPa· Precirol ATO 5
Hydroksypropyloceluloza
Mikrokrystaliczna celuloza
Talk
Kwas stearynowy
40,0 mg 25,0 mg
2,0 mg
160.4 mg
142.4 mg 2,5 mg
20,0 mg 53,4 mg
3,0 mg 1,3 mg
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie I a powłoczkę sporządzono w sposób opisany w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 484 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opisany w farmakopei amerykańskiej’ USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
184 183
Roztwór: 0,1% roztwór Tween’u 80 (monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu) w sztucznym soku żołądkowym (pH =1,2) 4000 ml;
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UW. 358 nm.
Tabela 9
Procent uwalnianego chlorowodorku nikardypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny Czas rozpuszczania (godziny) Procent uwolnionej nifedypiny
2 3,4 16 67,0
4 13,2 18 78,5
6 21,8 20 87,7
8 30,2 22 96,2
12 52,0 24 100,8
14 58,3
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z for my farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Fig· 1: Schemat trójfazowej formy farmaceutycznej
Pierwsza faza
Druga faza
Trzecia faza
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (68)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie, znamienna tym, że zawiera: rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, przy czym pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej a druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstwą powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasumetakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze.
  2. 2. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera składnik wybrany spośród substancji stosowanych jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory a-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory -adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów -adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni, i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigrenowe i witaminy.
  3. 3. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera nifedypinę.
  4. 4. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera felodypinę.
  5. 5. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek nikardypiny.
  6. 6. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera benzenosulfonian amlodypiny.
  7. 7. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, żejako składnik aktywny zawiera fenofibrat.
  8. 8. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
  9. 9. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości Kodl0do95.
    184 183
  10. 10. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, pochodne po lioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
  11. 11. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
  12. 12. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
  13. 13. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
  14. 14. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
  15. 15. Forma według zasbrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
  16. 16. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30%, i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
  17. 17. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera mieszaninę mono-, di-i trój glicerydów z zawartością wagową od 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
  18. 18. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów wybrań ąz grupy obejmującej mieszaninę mono-, di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu lub mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
  19. 19. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
  20. 20. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10%% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
  21. 21. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
  22. 22. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
  23. 23. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
    184 183
  24. 24. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy(III), syntetyczny wodzian tlenku żelazowego^11) i dwutlenek tytanu.
  25. 25. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
  26. 26. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
  27. 27. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
  28. 28. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
  29. 29. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
  30. 30. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
  31. 31. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 5:1 do 1 : 5.
  32. 32. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 3:1 do 1:3.
  33. 33. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci tabletek albo kapsułek.
  34. 34. Sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, w którym to rdzeniu pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącątrzeciąfazę, będącą warstwąpowłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze, znamienny tym, że składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w zakresie temperatur od 30°C do 70°C, nanosi się otrzymany roztwór na eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego, powstały granulat miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi w
    184 183 temperaturze pokojowej i granulat sprasowuje się na tabletki, które powleka się warstwą powłoczki.
  35. 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów chlorowcowanych, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo mieszaniny tych rozpuszczalników;
  36. 36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol z acetonem, metanol z acetonem, dichlorometan z metanolem i ich mieszaniny.
  37. 37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny wybiera się składnik działający jako środek przeciwbólowy, przeciwdrgawkowy, przeciwparkinsonowy, anestetyk, antybiotyk, lek przeciwmalaryczny, przeciwnadciśnieniowy, przeciwhistaminowy, przeciwgorączkowy, blokujący receptory α-adrenergiczne, działający agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środek bakteriobójczy, rozszerzający oskrzela, lek stymulujący receptory β-adrenergiczne, bloker receptorów β-adrenergicznych, środek antykoncepcyjny; lek wykazujący działanie na serce i układ krążenia, inhibitor kanału wapniowego, diuretyk, środek nasenny, hormon, środek zwiększający poziom cukru, środek obniżający poziom cukru, lek obniżający napięcie mięśni bądź kurczący mięśnie, para-sympatykomimetyk, środek uspokajający, sympatomimetyk, trankwilizer, środek przeciwmigrenowy lub witaminę.
  38. 38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się nifedypinę.
  39. 39. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się felodypinę.
  40. 40. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się chlorowodorek nikardypiny.
  41. 41. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się benzenosulfonian amiodypiny.
  42. 42. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, żejako składnik aktywny stosuje się fenofibrat.
  43. 43. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
  44. 44. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
  45. 45. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylo-siarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
  46. 46. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
  47. 47. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
  48. 48. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
    18-4 183
  49. 49. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
  50. 50. Sposób według zastrz. 34, znamienny tymi, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
  51. 51. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych od 19 do 30’% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 12%.
  52. 52. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej razy tej formy farmaceutycznej stosuje się mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów z zawartościąwagowąod 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
  53. 53. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu i mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
  54. 54. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
  55. 55. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
  56. 56. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
  57. 57. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
  58. 58. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
  59. 59. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometylocelulozą, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy'111’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego(III) i dwutlenek tytanu.
  60. 60. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
  61. 61. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
  62. 62. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,1:100 do 10 : 1.
    184 183
  63. 63. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcj i wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawieraj ącej się w zakresie od 0,5: 100 do 3:1.
  64. 64. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
  65. 65. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomię-dzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
  66. 66. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 5:1 do 1:5.
  67. 67. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 3:1 do 1:3.
  68. 68. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że wytwarza się tę trój fazową formę farmaceutyczną w postaci tabletek.
PL96323487A 1995-05-19 1996-05-17 Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie PL184183B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500173A SI9500173B (sl) 1995-05-19 1995-05-19 Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
PCT/SI1996/000012 WO1996036318A2 (en) 1995-05-19 1996-05-17 Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323487A1 PL323487A1 (en) 1998-03-30
PL184183B1 true PL184183B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=20431627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323487A PL184183B1 (pl) 1995-05-19 1996-05-17 Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6042847A (pl)
EP (1) EP0827397B1 (pl)
JP (1) JPH11505542A (pl)
AT (1) ATE205081T1 (pl)
AU (1) AU698360B2 (pl)
CZ (1) CZ288598B6 (pl)
DE (1) DE69615017D1 (pl)
HU (1) HUP9901457A3 (pl)
PL (1) PL184183B1 (pl)
RO (1) RO117148B1 (pl)
RU (1) RU2161956C2 (pl)
SI (1) SI9500173B (pl)
SK (1) SK282000B6 (pl)
UA (1) UA42062C2 (pl)
WO (1) WO1996036318A2 (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
IT1284604B1 (it) * 1996-09-27 1998-05-21 Roberto Valducci Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
SK288117B6 (sk) * 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US6838091B2 (en) 1998-12-18 2005-01-04 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US7014864B1 (en) 1998-12-18 2006-03-21 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6814977B1 (en) 1998-12-18 2004-11-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6719999B2 (en) 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
WO2000076478A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Cosmo S.P.A. Controlled release and taste masking oral pharmaceutical compositions
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9920558D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Bradford Particle Design Ltd Methods for particle formation and their products
HK1049834A1 (zh) 1999-10-11 2003-05-30 辉瑞大药厂 用作磷酸二酯酶抑制剂的5-(2-取代的-5-杂环基磺酰基吡啶-3-基)-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
RU2169557C1 (ru) * 1999-12-22 2001-06-27 Александр Афанасьевич Яремчук Сироп амброксола для лечения бронхопульмональных заболеваний
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
TWI354568B (en) * 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
FR2819720B1 (fr) * 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
BR0307332A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US7445796B2 (en) * 2002-08-19 2008-11-04 L. Perrigo Company Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
US7039078B2 (en) * 2002-09-17 2006-05-02 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Semiconductor optical modulator and laser with optical modulator
EP1572190B1 (en) * 2002-12-17 2007-04-18 Abbott GmbH & Co. KG Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
JPWO2006033435A1 (ja) * 2004-09-24 2008-05-15 株式会社ハイレックスコ−ポレ−ション 生体硬組織または軟組織誘導性スカフォールド材料
WO2006066932A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
EP1785133A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratoires Fournier S.A. Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy
JP5433236B2 (ja) * 2006-01-27 2014-03-05 アプタリス ファーマテック，インコーポレイテッド 弱塩基性選択性セロトニン５−ｈｔ３遮断剤および有機酸を含む薬物送達系
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
US9254266B2 (en) * 2007-03-21 2016-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings
DE102007048705A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Amorphe Formulierung
WO2009085766A2 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof
US20090187040A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Tong Sun Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2853531A3 (en) * 2009-06-11 2015-08-12 AbbVie Bahamas Ltd. Antiviral compounds
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20160213575A1 (en) * 2013-09-11 2016-07-28 3M Innovative Properties Company Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
TWI525103B (zh) 2014-12-29 2016-03-11 財團法人工業技術研究院 改質纖維素與及應用其之複合材料
WO2016205423A2 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
EP3824296B1 (en) 2018-07-20 2026-04-01 Lipocine Inc. Oral pharmaceutical composition comprising testosterone tridecanoate and/or testosterone dodecanoate for treating liver diseases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
EP0227814A1 (en) * 1985-07-02 1987-07-08 The Upjohn Company Therapeutic formulations with bimodal release characteristics
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
BE1004243A3 (fr) * 1990-05-17 1992-10-20 Europharmaceuticals Sa Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation.
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release

Also Published As

Publication number Publication date
PL323487A1 (en) 1998-03-30
CZ288598B6 (cs) 2001-07-11
EP0827397B1 (en) 2001-09-05
AU5710396A (en) 1996-11-29
SK153497A3 (en) 1998-04-08
UA42062C2 (uk) 2001-10-15
ATE205081T1 (de) 2001-09-15
EP0827397A2 (en) 1998-03-11
US6042847A (en) 2000-03-28
SI9500173A (en) 1996-12-31
HUP9901457A2 (hu) 1999-08-30
CZ365597A3 (cs) 1998-04-15
RU2161956C2 (ru) 2001-01-20
WO1996036318A3 (en) 1997-01-16
WO1996036318A2 (en) 1996-11-21
SI9500173B (sl) 2002-02-28
HUP9901457A3 (en) 2000-06-28
SK282000B6 (sk) 2001-10-08
DE69615017D1 (de) 2001-10-11
AU698360B2 (en) 1998-10-29
JPH11505542A (ja) 1999-05-21
RO117148B1 (ro) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2161956C2 (ru) Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового применения в сутки
US11253523B2 (en) Tofacitinib oral sustained release dosage forms
RU2376988C2 (ru) Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные
JP2010501607A (ja) ニソルジピンを含有する徐放性の固体状経口投与用配合剤
JPH037238A (ja) 持続性製剤用薬物放出制御膜
TW201206501A (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
BG107372A (bg) Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им
CN101631533A (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
WO2007146068A2 (en) Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation
CN101516352A (zh) 包含尼索地平的控释固体口服制剂
EP1434570B1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
JP2023176550A (ja) 溶出性に優れた錠剤
SI22572A (sl) Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike