PL184332B1

PL184332B1 - Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL184332B1
Application number: PL96313280A
Authority: PL
Inventors: Mathias Osswald; Werner Mederski; Dieter Dorsch; Claudia Wilm; Claus Schmitges; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1995-03-18
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 2002-10-31
Also published as: ATE175666T1; FI960953A0; HUP9600663A3; SK36396A3; CA2171934A1; KR960034189A; KR100424045B1; HU9600663D0; ES2128117T3; AR002284A1; NO961072D0; AU705559B2; FI960953L; JPH08269027A; UA48116C2; CN1061652C; US5726194A; SK280926B6; CO4700473A1; HUP9600663A2

Abstract

1. Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 , w którym -A=B-C=D- oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, w której jeden czlon CH moze byc zastapiony przez N, Ar ozna- cza rodnik fenylowy lub naftylowy niepod- stawiony albo jedno- lub dwukrotnie pod- stawiony przez atom bromu, grupe C1 -C6 - alkilowa, fenyl, grupe C1 -C6 -alkiloaminowa lub przez grupe di(C1 -C6)-alkiloaminowa, kazdy z symboli R1 , R 2 niezaleznie od siebie oznacza H, Cl lub grupe C1 -C6 -alkilowa, R3 oznacza H, X oznacza atom O lub S, oraz ich sole, z wyjatkiem 4-metylo-N-(2,1,3- benzotiadiazolilo-4)-benzenosulfonamidu i 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-ben- zenosulfonamidu. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny. Nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptora-endoteliny.

Te nowe związki w wolnej postaci lub w postaci ich soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym -A=B-C=D- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-, w której jeden człon CH może być zastąpiony przez N, Ar oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy niepodstawiony albo jednolub dwukrotnie podstawiony przez atom bromu, grupę C1-C6-alkilową, fenyl, grupę C1-C6-alkiloaminową lub przez grupę di(C]-C6)-alkiloaminową, każdy z symboli Rj, R2 niezależnie

184 332 od siebie oznacza H, Cl lub grupę Ci-C6-alkilową, R3 oznacza H, X oznacza atom O lub S, z wyjątkiem 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-4)-benzenosulfbnamidu i 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamidu.

Podobne związki są znane z opisów EP 0 558 258 Al, EP 0 569 193 Al i z publikacji WO 94/27979.

4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazblilb-5)-benzenbsulfonamid jest opisany w Khim. Geteroksikl. Soedin. (1968), 5, 812-14, 4-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenbsulfonamid i 4-aminb-N-(2,1,3-benzbtiadiazblilo-5)-benzenbsulfonamid są opisane w Zh. Obshch. Khim. (1954), 24, 133-136.

Dla tych związków jednak nie opisano żadnego działania farmakologicznego.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole obok dobrej tolerancji wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności wykazują one właściwości antagonistyczne wobec receptora-endoteliny i przeto mogą być stosowane do leczenia chorób, takich jak nadciśnienie, niewydolność serca, wieńcowe schorzenie serca, niedokrwienie nerkowe, mózgowe i mięśnia sercowego, niewydolność nerek, zawał mózgu, krwotok podpajęczynówkowy, stwardnienie tętnic, nadciśnienie płucne, zapalenia, astma, przerost gruczołu krokowego, wstrząs endotoksyczny, oraz mogą być stosowane w przypadku komplikacji po zaaplikowaniu substancji, takich jak cyklosporyna, i w przypadku innych chorób skojarzonych z aktywnością endoteliny.

Związki te wykazują m.in. wysokie powinowactwo do endotelinowych subreceptorów ETA i ETB. Działania te można określać zwykłymi metodami in vitro i in vivo, takimi jak np. opisane przez P. D. Stein'a i współpracowników, J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331, i przez E. Ohlstein'a i współpracowników, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi opisują:

M. K. Bazil i współpracownicy w J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905, oraz J. Lange i współpracownicy w Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.

Związki o wzorze 1 można stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii, zwłaszcza w celu profilaktyki i terapii chorób serca, krążenia i naczyń, przede wszystkim nadciśnienia i niewydolności serca.

Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz soli tych związków, polegający według wynalazku na tym, że (a) związek o wzorze 2, w którym -A=B-C=D-, R_b R₂, R3 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym E oznacza Cl, Br lub J, a Ar ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, i/albo zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli.

Symbolem Ar jest niepodstawiony, korzystnie - jak podano - monopodstawiony fenyl lub naftyl, w szczególności korzystnie fenyl, o- lub m-tolil, 0-, m- lub p-etylofenyl, 0-, m- lub p-propylofenyl, o-, m- lub p-izopropylofenyl, o-, m- lub p-III-rz.-butylofenyl, o-, m- lub p-metyloaminofenyl, o-, m- lub p-fN^N-dimetyloaminoj-fenyl, o-, m- lub p-(N-etyloamino)-fenyl, o-, m- lub p-(N,N-dietyloamino)-fenyl, o-, m- lub p-bromofenyl, dalej jest korzystnie naftyl, 5-metylonaftyl, 5-etylonaftyl, 5-propylonaftyl, 5-izoprbpylbnaftyl, 5-III-rz.-butylonaftyl, 5-fenylonaftyl, 5-N-metyloaminonaftyl, 5-N,N-dimetyloaminbnaftyl, 5-(N-et^loamino)-naftyl, 5-(N,N-dietyloaminb)-naftyl, ó-N-izopropyloaminonaftyl, 5-N-izopropylo-N-metyloaminonaftyl, 5-bromonaftyl, nadto jest korzystnie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dibromofenyl, 2-brbmb-3-metylo-, 2-brbmo-4-metylo-, 2-bromo-5-metylb-, 2-bromo-6-metylo-, 2-metylb-3-brbmo-, 2-metylb-4-brbmb-, 2-metylo-5-bromo-, 2-metylo-6-bromo-, 3-bromo-4-metylo-, 3-brbmo-5-metylo- lub 3-metylo-4-bromofenyl, 2,5-dimetylofenyl.

Grupa -A=B-C=D stanowi korzystnie grupę -CH=CH-CH=N-, nadto grupę -CH=N-CH=CH- lub -CH=N-CH=N-, a szczególnie korzystnie grupę -CH=cH-CH=CH-.

Każdy z symboli R1 R₂ i R3 niezależnie od siebie oznacza korzystnie H.

184 332

Związki o wzorze 1 mogą wykazywać jedno lub więcej centrów chiralności i dlatego też mogą występować w różnych odmianach stereoizomerycznych. Wzór 1 obejmuje wszystkie te odmiany. '

Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ale zwłaszcza w opisie EP 0 569 193 Al i w publikacji WO 94/27979), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać w sposób, polegający według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3.

W związkach o wzorze 3 symbol E oznacza Cl, Br, lub J.

Reakcję tę z reguły prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika w obecności jednej lub wielu zasad, korzystnie w obecności trzeciorzędowej aminy, np. trietyloaminy, pirydyny, 4-dimetyloaminopirydyny, celowo w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze 40-90°C. Nadmiar aminy może też służyć jako rozpuszczalnik.

Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; chlorowane węglowodory, takie jak trichloroetylen, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub ΙΠ-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2 -metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dimetylowy eter glikolu etylenowego (1,2-dimetoksyetanol); ketony, takie jak aceton lub butanon; amidy, takie jak acetamid, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid (DMF); nitryle, takie jak acetonitryl; sulfotlenki, takie jak sulfolenek dimetylowy (DMSO); disiarczek węgla; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy lub octowy; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub mieszaniny omówionych rozpuszczalników.

Substraty o wzorze 2 można wytwarzać znanymi metodami. I tak można np. 5-amino-6-metylo-2,l,3-benzotiadiazol wytwarzać z 5-nitro-6-metylo-2,1,3-benzotiadiazolu na drodze uwodorniania na niklu Raney’a w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak metanol. Zachodzi to celowo w temperaturze od 0°C do około 200°C, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 30-80°C.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom S, można też otrzymywać tak, że związki o wzorze 4, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika w obecności jednej lub wielu zasad, korzystnie w obecności trzeciorzędowej aminy, np. trietyloaminy, pirydyny lub 4-dimetyloaminy, poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu lub z reaktywną pochodną tego związku, taką jak tionyloanilina, analogicznie do znanego postępowania omówionego w literaturze fachowej (np. w J. Heterocycl. Chem. 7, 629 (1970)), celowo w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze 40-90°C. Nadmiar tej aminy może też służyć jako rozpuszczalnik.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom O, można nadto otrzymywać w ten sposób, że związki o wzorze 5, poddaje się reakcji z redukującymi związkami, takimi jak Cl-SO₂-N=C=O, POCla, PCl3, Na₂S2O4, Ph_;P lub P(OC₂Hs)3, analogicznie do znanego postępowania omówionego w literaturze fachowej (np. Tetrahedron 44, 5209 (1988), Tetrahedron 48, 8199 (1992), Z. Chem. 20, 257 (1980), J. Org. Chem. 47, 1774 (1982), J. Org. Chem. 28, 1656 (1963) lub J. Med. Chem. 11, 305 (1968)).

Substraty o wzorze 5 można wytwarzać właściwie znanymi metodami. I tak można np. 4-III-rz.-butylo-N-(1-N-tlenko-2,1,3-benzoksadiazolilo-5)-benzenosulfonamid wytwarzać z 4-In-rz.-butylo-N-(4-chloro-3-nitro)-benzenosulfonamidu na drodze reakcji z azydkiem sodowym wobec katalizy przenoszenia międzyfazowego poprzez 4-III-rz.-butylo-N-(4-azydo-3-nitro)-benzenosulfonamid i na drodze dołączającej się cyklizacji w kwasie octowym lodowatym.

184 332

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanolub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i disulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.

Po drugie można związki o wzorze 1 przekształcać za pomocą zasad (np. wodorotlenku lub węglanu sodowego lub potasowego) w odpowiednie sole metali, zwłaszcza w sole litowcowe lub wapniowcowe, albo w odpowiednie sole amoniowe.

Związki o wzorze 1 i/lub 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid i/lub 4-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid i/lub 4-amino-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid i/lub i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.

Nowy preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. Pomocniczo preparat może zawierać też 4-metylo-N-(2.1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid i/lub 4-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid i/lub 4-amino-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosufOnamid i/lub jedną z ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Preparaty te można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki; do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty; do aplikowania miejscowego zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje polepszające smak, substancje zapachowe i/lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.

Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza nadciśnienia i niewydolności serca.

Substancje według wynalazku stosuje się z reguły korzystnie w dawkach 1-500 mg, zwłaszcza 5-100 mg, na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie 0,02-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu

184 332 aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dichlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Rf - wartości na żelu krzemionkowym; czynnik obiegowy: układ octan etylowy/metanol 9:1. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. Do roztworu 1,53 g 5-amino-2,1,3-benzotiadiazolu, otrzymanego na drodze uwodornienia 5-nitro-2,1,3-benzotiadiazolu na niklu Raney’a w metanolu, w 15 ml pirydyny dodaje się roztwór 3 g chlorku 5-dimetyloaminonaftalenosulfonylu (związku „A”) w 10 ml pirydyny, mieszaninę tę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C, następnie wlewa się do 75 ml 2N kwasu solnego i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-dimetyloamino-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-naftalenosulfonamid-1 w postaci żółto zabarwionej substancji stałej o tt. 73°C; sól potasowa wykazuje tt. powyżej 300°C.

Analogicznie z następujących mZ-5-amino-2,1,3-benzotiadiazoli, w których mZ oznacza:

4-metylo,

4-bromo,

4- chloro;

za pomocą związku „A” otrzymuje się niżej podane 5-dimetyloammo-mZ-naftalenosulfonamidy-1, w których mZ oznacza:

N-(4-metylo-2,1,3-benzotiadiazolilo-5), tt. 159°C,

N-(4-bromo-2,1,3-benzotiadiazolilo-5), tt. 151°C,

N-(4-chloro-2,1,3-benzotiadiazolilo-5), tt. 168°C.

Analogicznie na drodze reakcji 4-amino-2,1,3-benzotiadiazolu ze związkiem „A” otrzymuje się 5-dimetyloamino-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-4)-naftalenosulfonamid-1 ott. 81°C, i z następujących 4-amino-mZ-2,1,3-benzotiadiazoli, w których mZ oznacza:

5- metylo,

7-metylo,

5- trifluorometylo,

6- chloro-7-metylo;

za pomocą związku „A” otrzymuje się niżej podane 5-dimetyloamino-mZ-naftalenosulfonamidy-1, w których mZ oznacza:

N-(5-metyio-2,1,3-benzotiadiazolilo-4), tt. 154°C,

N-(7-metyio-2,1,3-benzotiadiazolilo-4), tt. 170°C,

N-(5-trifluorometylo-2,1,3-benzotiadiazolilo-4), tt. 182°C,

N-(6-chloro-7-metylo-2,1,3-benzotiadiazolilo-4), tt. 170°C.

Przykład II. Do roztworu 3,01 g 4-III-rz.-butylo-N-(1,2-diaminofenylo-4)-benzenosulfonamidu-1 i 4,1 g trietyloaminy w 100 ml toluenu dodaje się roztwór 3 g chlorku tionylu w 15 ml toluenu, mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze 110°C, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje 4-III-rz.-butyl<^o-\-^(J^,1,3-ben:zotiadiazolilo-5)-benzeno.sulfonamid-1, tt. 198 °C.

Analogicznie na drodze reakcji N-(1,2-diaminofenylo-4)-bemzenosulfonamidu-1 z chlorkiem tionylu otrzymuje się N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-beinzenosulfonamid-1, a na drodze analogicznej reakcji następujących N-(1,2-diaminofenylo-4)-mZ-benzenosulfonamidów-1, w których mZ oznacza:

4- bromo,

5- bromo-2-metylo,

5-bromo-2-propylo,

2-bromo-5-propylo,

2-fenylo,

4-tolilo,

184 332

2-bromo-5-etylo;

z chlorkiem tionylu otrzymuje się niżej podane N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-mZ-benzenosulfonamidy, w których mZ oznacza:

4- bromo, tt. 195°C,

5- bromo-2-metylo, tt. 185°C,

5-bromo-2-propylo, tt. 182°C,

2-bromo-5-propylo, tt. 299°C,

2-fenylo, tt. 175°C,

4-tolilo, tt. 220°C,

2-bromo-5-etylo, tt. 183°C.

Przykład III. Roztwór 1 g 5-dimetyloamino-N-(1- lub 3-N-tlenko-2,1,3-benzoksadiazolilo-5)-naftalenosulfonamidu-2 [otrzymanego drogą ogrzewania 5-dimetylo-amino-N-(1-azydo-2-nvtrofenylo^‘4)-i^n^iftal.en(^Ksul'^^con^am^(^iu-1 w kwasie octowym lodowatym] i 5 ml fosforynu trietylowego w 50 ml absolutnego etanolu ogrzewa się w ciągu 30 minut w temperaturze 75°C. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 5-dimetyloamino-N-(2,1,3-benzoksadiazolilo-5)-naftalenosulfonamid-1 o tt. 106°C.

Przykład IV. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji 6-amino-1,2,5-tiadiazolo[3,4-b]pirydyny ze związkiem „A” otrzymuje się 5-dimetyloamino-N-( 1,2,5-tiadiazolo [3,4-bJpirydynyl io - 6) - nafta lenosul fonam i cd-1.

Analogicznie z następującej mZ-6-amino-1,2,5-tiadiazolo-[3,4-b]pirydyny, w której mZ oznacza 5-metylo, na drodze reakcji ze związkiem „A” otrzymuje się niżej podany 5-dimetyloamino-N-(mZ-1,2,5-tiadiazolo[3,4-b]pirydynylo-6)-nafitalenosulfonamid-1, w którym mZ oznacza 5-metylo, tt. 192°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.

Przykład V. Fiolki do wstrzykiwań

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu disodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład VI. Czopki

Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład VII. Roztwór

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2 H2O, 28,48 g N2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.

Przykład VIII. Maść

500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład IX. Tabletki

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład X. Drażetki

Analogicznie do przykładu IX wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

Przykład XI. Kapsułki

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

184 332

Przykład XII. Ampułki

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

Ar-S(>>-NH

Ld+^::'N

R² R'

Wzór 1

NK

R^z

R'

Ar-SC^-E

Wzór 3

Wzór 2

Ar-SC^-NH

NK

R² R³

Wzór 4

Ar-SC^-N

R¹-d

B

N

R² R oWzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym -A=B-C=D- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-, w której jeden człon CH może być zastąpiony przez N, Ar oznacza rodnik fenylowy łub naftylowy niepodstawiony albo jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez atom bromu, grupę CrCó-alkilową, fenyl, grupę C1-C6-alkiloaminową lub przez grupę di(C]-C6)-alkiloaminową, każdy z symboli R], R2 niezależnie od siebie oznacza H, Cl lub grupę C1-C6-alkilową, R3 oznacza H, X oznacza atom O lub S, oraz ich sole, z wyjątkiem 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-4)-benzenosulfonamidu i 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamidu.

2. Związek według zastrz. 1, którym jest:

a) 5-bromo-2-propylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid;

b) 5-dimetyloamino-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-naftalenosulfonamid;

c) 5-dimetyloamino-N-[4-bromo-(2,l,3-benzotiadiazolilo-5)]-naftalenosulfonamid;

d) 5-dimetyloamino-N-(2,1.3-benzotiadiazolilo-4)-naftalenosulfonamid;

e) 5-dimetyloamino-N-(1,2,5-benzoksadiazolilo-5)-naftalenosulfonamid-1;

f) 2-fenylo-N-(2,1 ,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamid.

3. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym -A=B-C=D- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-, w której jeden człon CH może być zastąpiony przez N, Ar oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy niepodstawiony albo jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez atom bromu, grupę CrCć-alkilową, fenyl, grupę C1 -C₆-alkiloaminowa lub grupę di(C1-Cć)-alkiloaminową, każdy z symboli R1, R2 niezależnie od siebie oznacza H, Cl lub grupę C1-C6-alkilową, R3 oznacza H, X oznacza atom O lub S, oraz ich soli, z wyjątkiem 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-4)-benzenosulfonamidu i 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamidu, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym -A=B-C=D-, R1, R-2, R3 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym E oznacza Cl, Br lub J, a Ar ma wyżej podane znaczenie, i/albo zasadę lub kwas o wzorze 1 przekształca się w jedną z ich soli.

4. Preparat farmaceutyczny zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym -A=B-C=D- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-, w której jeden człon CH może być zastąpiony przez N, Ar oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy niepodstawiony albo jedno- lub dwukrotnie podstawiony przez atom bromu, grupę C-Cć-alkilową, fenyl, grupę C1 -Cć-alkiloaminową lub grupę di(C1-C6)-alkiloaminową, każdy z symboli R1, R2 niezależnie od siebie oznacza H, Cl lub grupę C-Cć-alkilową, R3 oznacza H, X oznacza atom O lub S, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, z wyjątkiem 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-4)-benzenosulfonamidu i 4-metylo-N-(2,1,3-benzotiadiazolilo-5)-benzenosulfonamidu.