PL184468B1 - Sposób wodnej ekstrakcji kwasu klawulanowego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wodnej ekstrakcji kwasu klawulanowego, w którym strumien zasadniczo nie mieszajacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika wybranego z ketonów alifatycznych, n-butanolu, octanu etylu i octanu n-butylu, zawierajacego kwas klawulanowy jako wolny kwas w stezeniu 0,0025 M-0,1M, kontaktuje sie ze stru- mieniem wodnego medium, znamienny tym, ze w pierwszym regionie mieszania, który zawiera urzadzenie mieszajace, które zapewnia wysoki stopien turbulencji plynów i sil scinania w regionie mieszania przez odpowiednie wprowadzenie komponentów do intensywnego wirowania rotacyjnego, stosunek objetosciowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika, w regionie mieszania, jest w zakresie 1:200-1:50 i organiczna amina jest wprowadzona do regionu mieszania do wytworzenia rozpuszczalnej w wodzie soli ami- nowej kwasu klawulanowego in situ, przez reakcje kwasu klawulanowego z amina, w regionie mieszania tak, aby zasadnicza czesc kwasu klawulanowego przeszla z organicznego rozpuszczalnika do wodnego medium z wytworzeniem w wodzie rozpuszczalnej soli aminowej, w pierwszym regionie mieszania, po czym, organicz- ny rozpuszczalnik i wodne fazy sa fizycznie rozdzielane w etapie rozdzielania. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu ekstrakcji ciecz-ciecz a zwłaszcza sposobu wodnej ekstrakcji kwasu klawulanowego. W szczególności wynalazek dotyczy sposobów, w których pierwszą ciekłą fazę, zawierającą rozpuszczoną substancję kontaktuje się z drugą ciekłą fazą, która jest też rozpuszczalnikiem tej substancji, ale nie miesza się z pierwszą ciekłą fazą a rozpuszczona substancja jest ekstrahowana do drugiej ciekłej fazy.

W znanych procesach ekstrakcji organiczną substancję rozpuszczonąw słabym roztworze w rozpuszczalniku organicznym kontaktuje się z wodnym (medium) środowiskiem, w celu wyekstrahowania rozpuszczonej substancji do wodnego medium, tworząc w ten sposób stosunkowo stężony roztwór wodny rozpuszczonej substancji w wodnym medium. Procedurę takąokreśla się jako „ekstrakcję zwrotna” lub „odpędzanie z rozpuszczalnika”. W pewnych przypadkach substancję rozpuszczoną w organicznym rozpuszczalniku poddaje się chemicznej obróbce, między innymi, w celu zwiększenia rozpuszczalności rozpuszczonej substancji w wodnym medium, na przykład tworząc w rozpuszczalniku organicznym sól w celu zwiększenia rozpuszczalności w wodzie rozpuszczonej substancji w postaci soli.

W niektórych procesach wodne medium znajduje się w obiegu zamkniętym, w którym bieżące wodne medium kontaktuje się z bieżącąsubstiancjąrozpuszczonąw rozpuszczalniku organicznym, ekstrahując w ten sposób główną część rozpuszczonej substancji z rozpuszczalnika, po czym to wodne medium, zawierające wyekstrahowaną rozpuszczoną substancję zawraca się i kontaktuje z wpływającą świeżą substancją, rozpuszczoną w organicznym rozpuszczalniku.

W jednej z postaci takiego cyrkulacyjnego procesu pozwala się temu wodnemu medium na kilkakrotne zawracanie tak, aby stężenie rozpuszczonej substancji w wodnym medium wzrosło optymalnie. W pewnych przypadkach, kiedy wodne medium znajduje się w zamkniętym obiegu, organiczny rozpuszczalnik sam znajduje się w zamkniętym obiegu, na przykład w wyniku wstępnej ekstrakcji do organicznego rozpuszczalnika rozpuszczonej substancji z wodnego źródła rozpuszczonej substancji, takiego jak produkt reakcji chemicznej lub fermentacji w celu pobrania dalszej rozpuszczonej substancji i aby stała się ona bardziej stężona.

Ogólny problem związany z takimi procesami ekstrakcji, zwłaszcza gdy wodne medium znajduje się w zamkniętym obiegu, polega na tym, że stopień kontaktu pomiędzy substancją rozpuszczoną w organicznym rozpuszczalniku i wodnym medium jest ograniczony a wymagany jest w regionie mieszania stosunkowo duży stosunek wodnego medium do pierwszego rozpuszczalnika organicznego. Wymaga to stosunkowo dużej instalacji.

Poza tym pewne rozpuszczone substancje są stosunkowo nietrwałe zarówno w wodnych mediachjak i wpowszechnie stosowanych rozpuszczalnikach organicznych, zwłaszczajeśli sąone wilgotne i jeśli osiąga się jedynie ograniczony stopień mieszania pomiędzy roztworem w rozpuszczalniku organicznym i wodnym medium. Szczególnie, jeśli wodne medium zawraca się wielokrotnie w zamkniętym obiegu, czas w którym substancja rozpuszczona pozostaje w wod4

184 468 nym medium wydłuża się ze szkodą dla substancji rozpuszczonej. Jest to szczególnie ważne w przypadku związków farmaceutycznych, które w roztworze sączęsto wrażliwe na hydrolizę itp. Takim związkiem jest kwas klawulanowy^.

Kwas klawulanowy {kwas (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroksy-etylideno)-7-keto-4-oksa-l-azabicyklo[3.2.0]-heptano-2-karboksylowy} jest inhibitorem β-laktamazy, który stosuje się przemysłowo jako składnik preparatów farmaceutycznych, przeważnie w postaci jego soli, zwłaszcza jako sól potasową kwasu klawulanowego. Kwas klawulanowy jest wytwarzany na skalę przemysłową z hodowli mikroorganizmu Streptomyces clavuligerus, na przykład jak opisano w opisie patentowym GB 1 508 977.

Kwas klawulanowy lub jego sole mogąbyć ekstrahowane bezpośrednio z pożywki hodowlanej różnymi sposobami, ale zwykle najpierw z pożywki hodowlanej usuwa się komórki

S. clavullgerus metodą taką jak filtracja lub odwirowanie przed rozpoczęciem procedury ekstrakcji. Może być stosowana również ekstrakcja całego bulionu z pożywką hodowlaną.

Kwas klawulanowy lub jego sole mogą być ekstrahowane ze sklarowanej pożywki hodowlanej różnymi metodami. Stwierdzono, że szczególnie przydatnajest ekstrakcja rozpuszczalnikowa z zimnej, sklarowanej pożywki hodowlanej po skorygowaniu pH do wartości kwasowych, i metody wykorzystujące anionowy charakter kwasu klawulanowego przy neutralnej wartości pH takie jak stosowanie anionowych żywic jonowymiennych. Inną przydatną metodą jest wytworzenie estru kwasu klawulanowego, oczyszczenie estru i regeneracja z niego kwasu lubjego soli.

Sposób ekstrakcji w celu otrzymania kwasu klawulanowego lub jego soli może być pojęciowo rozdzielony na proces wstępnej izolacji z następnym procesem dalszego oczyszczania.

Odpowiedni sposób wstępnej izolacji obejmuje rozpuszczalnikową ekstrakcję wolnego kwasu klawulanowego. W procesie ekstrakcji rozpuszczalnikowej kwas klawulanowy ekstrahuje się do organicznego rozpuszczalnika z zimnej, sklarowanej pożywki hodowlanej, którą może być cały bulion o pH skorygowanym do wartości kwasowej.

W jednym ze sposobów rozpuszczalnikowej ekstrakcji wolnego kwasu klawulanowego, sklarowanąpożywkę hodowlaną chłodzi się i obniża się wartość pH do wartości 1 -2, przez dodanie kwasu przy jednoczesnym mieszaniu z nie mieszającym się w zasadzie z wodą organicznym rozpuszczalnikiem. Odpowiednimi kwasami do obniżenia wartości pH są kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne kwasy mineralne. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych należą n-butanol, octan etylu, octan n-butylu i keton metylowo-izobutylowy i inne podobne rozpuszczalniki. Keton metylowo-izobutylowy jest szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiem do stosowania w ekstrakcji zakwaszonego przesączu hodowli. Po oddzieleniu faz kwas klawulanowy znajduje się w roztworze w fazie organicznej.

Kwas klawulanowy może być ponownie wyekstrahowany z fazy organicznej do nowej fazy wodnej przez wykorzystanie większej rozpuszczalności w wodzie, na przykład soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych kwasu klawulanowego niż w rozpuszczalnikach organicznych. Tak więc kwas klawulanowy może być ponownie wyekstrahowany z organicznego rozpuszczalnika do wodnego roztworu lub zawiesiny zasady metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takiej jak wodorowęglan sodu, bufor wodorofosforanu potasu lub węglan wapnia, lub woda, przy utrzymywaniu w przybliżeniu neutralnej wartości pH, na przykład pH = 7. Taki wodny ekstrakt, po rozdzieleniu faz, może być zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem. Można również zastosować liofilizację w celu uzyskania stałego, surowego preparatu soli kwasu klawulanowego. Takie stałe preparaty sątrwałe przy przechowywaniu jako suche ciało stałe w temperaturze -20°C. Podobny proces opisano w opisie patentowym GB 1563 103. Proces ten może być zmodyfikowany w znany sposób, na przykład, przez etap dodatkowego oczyszczania, zastosowany do fazy organicznego rozpuszczalnika w celu usunięcia wysokocząsteczkowych zanieczyszczeń z zanieczyszczonego kwasu klawulanowego.

Inny sposób wtórnego oczyszczania kwasu klawulanowego opisano, na przykład, w opisie patentowym EP 0 026 044, w którym roztwór zanieczyszczonego kwasu klawulanowego w organicznym rozpuszczalniku kontaktuje się z t-butyloamina, tworząc sól t-butyloaminowa kwasu klawulanowego, którą następnie izoluje się oddzielając w ten sposób kwas klawulanowy od za184 468 nieczyszczeń, pozostających w organicznym rozpuszczalniku, a sól przekształca się ponownie w kwas klawulanowy lub w pochodną kwasu klawulanowego takąjak sól metalu alkalicznego lub ester. Inny znany proces wtórnego oczyszczania kwasu klawulanowego obejmuje stosowanie innych organicznych amin takichjak dietyloamina, tri-(niższo alkilo)aminy, dimetyloanilina i N,N’-diizopropylo-etylenodiamina, w celu utworzenia soli i/lub innych ich pochodnych z kwasem klawulanowym. Ten proces oczyszczania ma związaną z nim wadę, wprowadzania śladów amin, lub pozostawiania śladów soli kwasu klawulanowego z aminami w końcowym produkcie.

Takie sposoby wtórnej ekstrakcji stanowią problem przy wytwarzaniu kwasu klawulanowego, ponieważjest on szczególnie wrażliwy na wodę. W znanych procesach wtórnej ekstrakcji, kwas klawulanowy może pozostawać w kontakcie z wodą w ciągu długiego czasu, przeważnie około godziny lub dłużej, ponieważ w zwykle stosowanych warunkach stosunkowo łagodnego mieszania i rozdzielania, stężenie kwasu klawulanowego wzrasta, a to może prowadzić do ekstensywnej degradacji hydrolitycznej.

Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie znanego typu urządzenia mieszającego o wysokim stopniu turbulencji płynów i sił ścinania, w nowym sposobie według wynalazku daje znakomite wymieszanie składników, w regionie mieszania, odpowiednie zwłaszcza do takich procesów ekstrakcji, umożliwia stosowanie bardzo wysokich stosunków objętościowych wodnego medium: organicznego rozpuszczalnika rzędu 1:200-1:50 i prowadzi do wyekstrahowania z organicznego rozpuszczalnika do fazy wodnej aż do 98% całkowitej ilości wyjściowej substancji rozpuszczonej w organicznym rozpuszczalniku.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wodnej ekstrakcji kwasu klawulanowego, w którym strumień w zasadzie nie mieszającego się z wodąorganicznego rozpuszczalnika, zawierającego rozpuszczalną w wodzie organiczną, rozpuszczoną substancję, którąjest kwas klawulanowy, jako wolny kwas albo jego labilna pochodna lub sól, kontaktuje się ze strumieniem wodnego medium w regionie mieszania tak, aby główna część rozpuszczonej substancji przeszła z organicznego rozpuszczalnika do wodnego medium w pierwszym regionie mieszania, po czym fazę organicznego rozpuszczalnika i wodną rozdziela się fizycznie podczas etapu rozdzielania, z tym, że jeśli rozpuszczona substancja jest solą aminy kwasu klawulanowego, która została utworzona in situ w regionie mieszania, to ta sól aminy tworzy się w reakcji pomiędzy kwasem klawulanowym lub jego labilną pochodną i aminą.

Korzystny sposób według niniejszego wynalazku dotyczy sposobu izolacji organicznej, rozpuszczonej substancji, którą jest kwas klawulanowy w postaci wolnego kwasu, jego soli, zwłaszcza soli z aminą, lub rozpuszczalnąw wodzie pochodną, z roztworu lub zawiesiny w całkowicie albo częściowo nie mieszającym się z wodą organicznym rozpuszczalniku, w którym ten roztwór lub zawiesinę kontaktuje się w regionie mieszania, który jest regionem o wysokiej turbulencji i sile ścinania, z wodnym medium, tak, że tworzy się roztwór tego kwasu klawulanowego w postaci wolnego kwasu, jego soli lub rozpuszczalnej w wodziejego pochodnej w wodnej fazie, po czym w etapie rozdzielania fizycznie rozdziela się fazy organicznego rozpuszczalnika i fazy wodne i następnym etapie izoluje się z roztworu wodnego sól kwasu klawulanowęgo lub rozpuszczalną w wodzie jego pochodną.

Organiczny rozpuszczalnik w zasadzie nie powinien mieszać się z wodnym medium, tak jak alifatyczny keton, na przykład keton metylowo-izobutylowy. W przypadku kwasu klawulanowego, jego soli i pochodnych, do odpowiednich organicznych rozpuszczalników należą na przykład n-butanol, octan etylu, octan n-butylu i alifatyczne ketony, zwłaszcza keton metylowo-izobutylowy. Roztwór lub zawiesina może zawierać zanieczyszczenia, na przykład zanieczyszczenia o wysokim ciężarze cząsteczkowym, obecnejeśli roztwór został otrzymany w wyżej opisanym procesie wstępnej izolacji, ale korzystnie jeśli roztwór został poddany procesowi wstępnego oczyszczania w celu usunięcia co najmniej niektórych zanieczyszczeń. Odpowiedni proces wstępnego oczyszczania obejmuje filtrację i obróbkę węglem absorbującym. Roztwór może również zawierać ' niewielkie ilości rozpuszczonej lub zdyspergowanej wody. Korzystnie jeśli roztwór został otrzymany z procesu wstępnego izolowania i może on być poddany procesowi odwadniania, na przykład przez odwirowanie w celu usunięcia kropelek zdyspergowanej wody.

184 468

Sole takich rozpuszczonych substancji mogąbyć solami z jonami metali takich sód albo potas lub z organicznymi zasadami takimi jak aminy. Jeśli rozpuszczoną substancjąjest kwas klawulanowy, korzystne jest aby kwas klawulanowy występował w postaci soli z aminą. Na ogół, jeśli obecna jest sól kwasu klawulanowego w fazie organicznego rozpuszczalnika, będzie ona w postaci zawiesiny, ponieważ sole przeważnie sąnierozpuszczalne w organicznych rozpuszczalnikach. Takie zawiesiny mogązawierać cząstki stałej soli lub emulsję małych kropelek roztworu soli w wodzie, które mogą się tworzyć gdy organiczny rozpuszczalnik sam jest zawilgocony rozpuszczoną lub zdyspergowaną wodą.

Odpowiednie stężenie roztworu dla roztworu lub zawiesiny kwasu klawulanowego, jego soli lub jego pochodnej wynosi około 500 do 20 000 pg/ml (0,0025 do 0,1 mola), na przykład około 1 000-5 000 pg/ml (to znaczy 0,005 M do 0,025 M), typowo około 3 000 ± 1000 pg/ml (to znaczy 0,015 M ± 0,005 M) wyrażonajako zawartość kwasu klawulanowego. Sposób według wynalazku jest korzystny dla wyższych stężeń roztworu kwasu klawulanowego, na przykład w wyniku polepszenia wydajności fermentacji.

Do odpowiednich soli kwasu klawulanowego, dla których sposób według niniejszego wynalazkujest najbardziej korzystny należą sole kwasu klawulanowego z aminami, na przykład, z trzeciorzędową butyloaminą, które to aminy ujawniono w WO 93/25 557 i w opisie patentowym EP 0 562 5 83A, które są włączone tu jako referencje.

Generalnie odpowiednie aminy są związkami kowalencyjnymi o ogólnym wzorze R-NH₂, w którym R oznacza atom wodoru (to jest amoniak) lub grupę organiczną. Szczególnie do amin tych należą fenyloetyloamina, t-amyloamina, t-oktyloamina, l-hydroksy-2-metylo-2-propyloamina, cyklopentyloamina, cykloheptyloamina, l-adamantanoamina,N-etylopiperydyna, Ν’Ν’-diizopropylo-etylenodiamina i NN-dimetylocykloheksyloamina.

Do przykładów innych takich amin nałeżąCj-Cjo η-, izo- i tert-alkiloaminy, dicykloheksyloamina, adamantyloamina, NN-dietylocykloheksyloamina, N-izopropylocykloheksyloamina, N-metylocykloheksyloamina, cyklopropyloamina, cyklobutyloamina, norbomyloamina, dehydroabietyloamina, l-hydroksy-2-metylo-2-propyloamina, tri-n-propyloamina, tri-n-oktyloamina, tri-n-butyloamina, dimetyloamina, i-propyloamina, di-n-heksyloamina, di-n-butyloamina, dietyloamina, 2-aminoetanol, NN-dietyloetanoloamina, NN-dimetyloetanoloamina, etanoloamina, n-butyloamina, n-heksyloamina, n-oktadecyloamina, N-etyloetanoloamina, 1-hydroksyetyloamina, dietanoloamina, NN-dimetyloetanoloamina, N-etylodietanoloamina 1, 6-diaminoheksan, trietanoloamina, diizobutyloamina, diizo-propyloamina, 2-metoksyetyloamina, hydroksyloamina, amoniak, metyloamina, etyloamina, n-propyloamina, n-butyloamina, n-pentyloamina, n-heksyloamina, n-heptyloamina, n-oktyloamina, n-nonyloamina, n-decyloamina, n-undecyloamina, n-dodecyloamina, n-prop-2-yloamina, n-but-2-yloamina, n-pent-2-yloamina, n-heks-2-yloamina, n-hept-2-yloamina, n-okt-2-yloamina, n-non-2-yloamina, n-dec-2-yloamina, n-undec-2-yloamina, n-dodec-2-yloamina, n-heks-3-yloamina, n-hept-3-yloamina, n-okt 3-yloamina, n-non-3-yloloamina, n-dec-3-yloamina, n-undec-3-yloamina, n-dodec-3-yloamina, n-okt-4-yloamina, n-non-4-yloamina, n-dec-4-yloamina, n-undec-4-yloamina, n-dodec-4-yloamina, n-non-5-yloamina, n-undec-5-yloamina, n-dodec-5-yloamina i n-oktadecyloamina, 1-fenyloetyloamina, p-toluidyna, kwas p-aminobenzoesowy, p-bromoanilina, 4-aminobenzoesan etylu (tzn. benzokaina), benzyloamina, difenyloamina, p-metyloamino-benzeno-sulfonamid, m-nitroanilina, Ν,Ν’-dibenzylo-etyleno-diamina (tzn. benzatyna), difenylometyloamina, 4-metylobenzyloamina, 4-fenylobutyloamina, N-etylopiperydyna, 2, 6-dimetylopiperydyna, 2-metylo-N-hydroksypropylopiperydyna, (tzn. cyklo-metykan), 4-metylo-piperazyna, l-metylo-4-fenylopiperazyna, N-etylo-morfolamina, heksametylenoimina, pirydyna,

2-propylopirydyna, 3-chloro-2-aminopirydyna,morfolamina, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo-[2,2,2]-oktan, pirolidon, chinoklidyna, ksantynol, N,N-dietyloetylenodiamina, Ν,Ν’-diizopropylo-etylenodiamina, trietyleno-tetramina, arginina, ornityna, histydyna, lizyna, benzyloglicyna, kwas 3-amino-3-metylo-butanowy, L-lizynian etylu, L-histydynian metylu, N-karbobenzyloksy-L-lizynian metylu, L-fenyloalaninian metylu, glicylo-glicynian etylu, p-hydroksyfenyloglicynian etylu, p-hydroksyfenylo-glicynian etylu, glicynian etylu, L-tyrozy184 468 nian etylu, α-aminofenylooctan p-metoksybenzylu, α-aminofenylooctan n-butylu, argininian metylu, benzyloglicyna, benzylofenyloglicyna, 1-mtrobenzylo-fenyloglicyna, n-butylofenyloglicyna, p-metoksybenzylo-fenyloglicyna, etylofenyloglicyna, p-nitrobenzylo-p-hydroksyfenyloglicyna, p-nitrobenzylo-seryna, n-butylo-seryna, metylo-arginina, glutaminian dimetylowy, tyrozynian p-nitrobenzylu, glicynian p-nitrobenzylu, glicynian benzylu, α-amino-p-hydroksyfenylooctan p-nitrobenzylu, α-aminofenylooctan p-nitrobenzylu, α-aminofenylooctan p-nitrobenzylu, α-amino-p-hydroksyfenylooctan etylu, L-tyrozynian etylu.

W przypadku kwasu klawulanowego niektóre z tych soli z aminami tworzą solwaty z pewnymi rozpuszczalnikami organicznymi i/lub hydraty, a procesy z tymi solami w takiej postaci solwatów i hydratów objęte są przedmiotem wynalazku.

Wodnym medium może być na przykład woda, lub jak omówiono niżej, w dwu- lub w wieloetapowych procesach według wynalazku, może być rozcieńczony wodny roztwór rozpuszczonej substancji.

Warunki prowadzenia sposobu, to znaczy stężenia reagentów, względne proporcje użytych roztworów, szybkości przepływu, czas kontaktu itp., są dobrane w taki sposób aby, między innymi, w krótkim czasie możliwiejak największa ilość kwasu klawulanowego,jego soli lub pochodnej została wyekstrahowana z roztworu w rozpuszczalniku organicznym do fazy wodnej i tak aby w fazie wodnej powstał stężony roztwór kwasu klawulanowego, jego soli lub pochodnej.

Kontaktowanie odpowiednich strumieni organicznego rozpuszczalnika, zawierającego rozpuszczoną substancję i wodnego medium przebiega, na przykład, przez połączenie oddzielnych strumieni fazy organicznego rozpuszczalnika i fazy wodnego medium w komorze mieszania aparatu mieszającego, gdzie komora mieszania stanowi region mieszania.

W regionie mieszania pożądane jest osiągnięcie możliwie najszybszego i najskuteczniejszego kontaktu pomiędzy komponentami, to znaczy fazą organicznego rozpuszczalnika i faząwodnego medium. Korzystne j est by w regionie mieszoniia cała aza wodna obecnajkko oddzielna faza była w postaci, która ma duża powierzchnię kontaktu z faząorganiczną, i na przykład faza wodna może stanowić fazę zdyspergowanej emulsji, to znaczy postaci rozbitej na możliwie najmniejsze kropelki tak, aby stworzyć dużą powierzchnię kontaktu pomiędzy tymi fazami.

Skuteczny kontakt pomiędzy składnikami można uzyskać za pomocą znanych urządzeń mieszających, które zapewniają wysoki stopień turbulencji płynu i sił ścinających w regionie mieszania, w którym wprowadzone do mieszalnika ciecze mies^ająsię, i nadąjąsię do rozproszenia wody lub fazy wodnej na małe kropelki. Mieszalniki takie znane sąw technice, a wybór odpowiedniego urządzenia mieszającego do osiągnięcia tego celu jest oczywisty dla specjalistów w tej dziedzinie.

Odpowiednie urządzenia mieszające obejmują mieszalniki ciągłe, rurowe, przykładowo takiego typu, w których jeden lub kilka elementów wytwarzających turbulencję umieszczonych jest wewnątrz rury, przez które wymusza się przepływ składników. Innym odpowiednim typem mieszalnika jest homogenizator, na przykład typu, w którym dwie ciekłe fazy wprowadzane są pod ciśnieniem przez zawór nastawny. Odpowiednie urządzenia mieszające mogą obejmować komory wnękowe mające wysoką turbulencję i/lub siły ścinające, które wytwarza się przy pomocy turbin, śmigieł itp.

Innym, korzystnym typem mieszalnika jest komora, w której wprowadzone płyny poddawane są intensywnemu, rotacyjnemu wirowaniu, na przykład, komora wirowa typu omówionego w opisie patentowym EP-0 153 843-A (UK Atomie Energy Authority, którego treść włączona jest jako referencja), komora wirowa składa się z komory o przekroju kołowym, na przykład o kształcie cylindrycznym, (alternatywnie komora może być w zasadzie sferyczna, spłaszczona sferyczna, elipsoidalna, stożkowa, ostrołukowa itp.) i mająca co najmniej jeden styczny wlot i osiowy wylot. Składniki wprowadzone do takiego mieszalnika przez styczny wlot (wloty), wprawiane są w ruch wirowy, co powoduje wzajemne wymieszanie. Składniki mogą być wprowadzane przez pojedynczy styczny wlot, jeśli były uprzednio zmieszane przed wprowadzeniem do komory wirowej, albo każdy z nich może być wprowadzany oddzielnym stycznym wlotem w celu zmieszania w komorze wirowej. Ściany wewnętrzne komory mogą być gładkie, albo,

184 468 alternatywnie, mogą być wyposażone od wewnątrz w przegrody lub prowadniki do kierowania przepływu płynu lub zwiększenia tworzenia mieszania wirowego lub turbulencji. Faza organicznego rozpuszczalnika i faza wodnego medium każda może być oddzielnie wprowadzana przez odpowiednie oddzielne styczne wloty, albo alternatywnie mogą być wprowadzane razem przez pojedynczy wlot.

W wyniku opisanej wyżej metodyki mieszania, wytwarza się emulsja bardzo drobnych kropelek fazy wodnej, zawierającej wodny roztwór kwasu klawulanowego, jego soli lub pochodnej, zdyspergowany w całej objętości fazy organicznego rozpuszczalnika. Następnie, w kolejnym etapie rozdziela się fazy organiczną i wodną. Rozdzielanie fizycznie prowadzi się w etapie separacji. Rozdzielanie może być przeprowadzone za pomocą znanych urządzeń rozdzielających, a zwłaszcza separatorów wirówkowych. Odpowiednim typem separatora wirówkowego jest wirówka tarczowa. Takie wirówki tarczowe na ogół składają się z komory, o kolistym przekroju wewnętrznym, w której umieszczonyjest centralny zestaw tarcz, pomiędzy krawędzią których a ścianami komory jest wolna przestrzeń. Ze względu na wysoki stosunek ilości fazy organicznej do fazy wodnej, zastosowany w sposobie według wynalazku, jak omówionym powyżej, pożądane jest, aby wolna przestrzeń była stosunkowo niewielka. Budowa i działanie takiej wirówki jest znane specjalistom w tej dziedzinie.

Emulsja z urządzenia mieszającego może być bezpośrednio wprowadzana do urządzenia rozdzielającego, korzystnie w możliwie najkrótszym czasiejak to możliwe, aby zminimalizować hydro lltycznądegradację rozpuszczonej substancji w fazie wodnej.

Alternatywnie może być stosowany mieszalnik jak opisany w opisie patentowym EP-1 538 843-A, który składa się komory wirowej, jak opisano powyżej i mający połączony stopień separacji, który składa się z kolumny tworzącej przedłużenie wylotu i mającą na końcu oddalonym od komory wirowej lub w jego pobliżu, oddzielnie rozmieszczone otwory, w której wprowadzone do komory przez wlot (wloty) płyny o różnych gęstościach, wirują w komorze, a wirujący strumień z komory przechodząc przez kolumny, powoduje wirówkową separację płynów, a rozdzielone płyny opuszczają kolumnę poprzez rozmieszczone oddzielnie otwory.

Z zastosowaniem wyżej opisanych składników oraz urządzeń mieszających i rozdzielających, można wprowadzić składniki do urządzenia mieszającego, a wytworzonąw urządzeniu mieszającym emulsję z faz organicznej i wodnej można wprowadzać do urządzenia rozdzielającego, przy czym faza wodna opuszcza urządzenie rozdzielające jako oddzielona faza. Względne stosunki składników zasilających urządzenia mieszające zmieniają się zależnie od warunków, głównie od stężenia substancji rozpuszczonej i rodzaju rozpuszczalnika użytego do sporządzenia roztworu w organicznej fazie rozpuszczalnika.

W celu określenia tych stosunków, jak wspomniano wyżej, korzystne jest monitorowanie stężenia rozpuszczonej substancji w fazie wodnej opuszczającej urządzenie rozdzielające, na przykład kwasu klawulanowego, jego soli takiej jak sól aminy lub pochodnej i odpowiednie korygowanie wpływającej fazy wodnej.

Jak określono eksperymentalnie w celu osiągnięcia i utrzymania pożądanego stężenia, na przykład w regionie mieszania stosunek objętościowy wody do fazy organicznego rozpuszczalnika może mieścić się w zakresie 1 : 50, na przykład 1 : 100 i odpowiednio 1: 100-200.

Prowadząc sposób zgodnie z niniejszym wynalazkiem, w warunkach mieszania w regionie mieszania transfer rozpuszczalnej w wodzie rozpuszczonej substancji przebiega stosunkowo szybko i skutecznie. Pomaga to w skróceniu czasu w jakim rozpuszczona substancja przebywa w fazie wodnej i w ten sposób zmniejsza zakres hydrolizy rozpuszczonej substancji.

Warunki wysokiej turbulencji i/lub sił ścinających w regionie mieszania/kontaktu pozwalają na prowadzenie procesu sposobem według wynalazku ekstremalnie szybko tak, aby czas potrzebny dla kontaktu wodnej fazy z fazą organiczną, a w konsekwencji aby czas potrzebny do przebywania rozpuszczonej substancji w roztworze wodnym był bardzo krótki. Całkowity czas kontaktu fazy organicznej i fazy wodnej może być krótszy niż jedna godzina. Korzystnie faza organiczna i faza wodna pozostają w kontakcie zasadniczo krócej, niż odpowiednio 15 minut lub krócej, korzystnie 10 minut lub krócej, a bardziej korzystnie 5 minut lub krócej, idealnie, tak

184 468 krótko jak jest możliwie, dla osiągnięcia odpowiedniego stopnia transferu rozpuszczonej substancji z fazy organicznej do fazy wodnej. Odpowiedni czas, w którym składniki procesu pozostająw kontakcie w regionie mieszania i na etapie separacji, może wynosić 0,5 do 3 minut, na przykład czas przebywania w regionie kontaktu fazy organicznej może wynosić 0,5 do 2,0 minut, na przykład 1 minutę ±15 sekund, a czas przebywania w etapie separacji odpowiednio może wynosić 1,5 do 3,0 minut, na przykład 2 minuty ± 15 sekund.

W przypadku kwasu klawulanowego i jego pochodnych lub soli, krótki czas przebywania jest bardzo korzystny dla zmniejszenia zakresu degradacji kwasu klawulanowego.

Czas, wjakim komponenty znajdująsię w regionie mieszania i w stopniu separacji procesu prowadzonego sposobem według wynalazku, zależy od skali procesu, ale ogólne zasady i specyficzne szczegóły procesu przedstawione w niniejszym opracowaniu dostarczają wskazówek dla specjalistów w tej dziedzinie dla przeprowadzania procesu na skalę przemysłową.

Podczas przebiegu procesu sposobem według wynalazku następuje transfer rozpuszczonej substancji takiej jak kwas klawulanowy, jego sól lub pochodna z fazy roztworu organicznego do fazy wodnej. Korzystne jest aby transfer nastąpił możliwiejak najszybciej. Korzystnie gdy ulega transferowi więcej niż 75%, korzystnie więcej niż 80%, przykładowo 90% lub więcej rozpuszczonej substancji przechodzi z fazy organicznej w czasie gdy faza organiczna i faza wodna są w kontakcie podczas etapów mieszania i rozdzielania (separacji) w procesie. Ekstrakcja takiej ilości substancji rozpuszczonej jak jon klawulanowy do fazy wodnej jest do zmierzenia w tym procesie i może być stosowana jako parametr kontrolny, na przykład do regulowania wyjściowej ilości składników.

Produktem wypływającym z etapu separacji w procesie jest stężony wodny roztwór rozpuszczonej substancji, na przykład soli kwasu klawulanowego, na przykład soli kwasu klawulanowego z aminą takąjak omówiono wyżej, który może zawierać również rozpuszczony organiczny rozpuszczalnik, inne zanieczyszczenia itp. oraz oddzielona faza organicznego rozpuszczalnika, zawierająca pozostały w roztworze kwas klawulanowy. Ten zubożony roztwór rozpuszczonej substancji w organicznym rozpuszczalniku może być wykorzystany w procesie dwu- lub wielostopniowym według niniejszego wynalazku, powtórnemu i ewentualnie późniejszemu wielokrotnemu mieszaniu i rozdzielaniu sposobem według niniejszego wynalazku, do ekstrakcji dalszych ilości rozpuszczonej substancji. Na tej drodze możliwe jest wyekstrahowanie do wodnej fazy 90% lub więcej całkowitej ilości wyjściowej substancji rozpuszczonej w roztworze w organicznym rozpuszczalniku, na przykład 93% lub więcej, zazwyczaj 96-98%. Ekstrakcja całkowitej ilości substancji rozpuszczonej jest mierzalnąwłaściwościąwodnej fazy i jak podano wyżej, może być stosowana jako parametr kontrolny.

Z wspomnianych wyżej składników każdy może być wprowadzany oddzielnie do regionu mieszania, lub alternatywnie, mogą być one wstępnie zmieszane lub zestawione przed regionem mieszania i następnie wprowadzone razem do regionu kontaktowania.

W j ednej z odmian sposobu prowadzenia procesu rozpuszczona substancja może być wytwarzana in situ w rozpuszczalniku organicznym przez początkową obecność prekursora rozpuszczonej substancji w organicznym rozpuszczalniku i reakcję ze związkiem tworzącym sól. Na przykład w przypadku antybiotyków beta-laktamowych, prekursorem może być wolny kwas antybiotyku, a jego sól może być utworzona przez zmieszanie prekursora w organicznym rozpuszczalniku z tworzącym sól związkiem takimjak alkoholan metalu alkalicznego lub organiczna zasada, najlepiej organiczna amina. W przypadku kwasu klawulanowego, w sposobie według wynalazku, prekursorem może być wolny kwas klawulanowy, a jego sól może być utworzona przez zmieszanie prekursora w organicznym rozpuszczalniku z tworzącym sól związkiem takim jak alkoholan metalu alkalicznego, lub, co jest korzystne, amina taka jak omówione wyżej. Taki roztwór prekursora, na przykład wolnego kwasu, może być produktem powstałym w wyniku ekstrakcji rozpuszczalnikowej wodnego medium, zawierającego kwas klawulanowy, otrzymany jak opisano wyżej w procesie wstępnej ekstrakcji. Taki roztwór prekursora, na przykład wolnego kwasu, może być całkowicie rozcieńczony, zawierający 1 % lub mniej, na przykład 0,1 -0,5% wagowych wolnego kwasu. Sól tworzy się w rozpuszczalniku bądźj ako roztwór soli w rozpuszczał10

184 468 niku, lub częściej jako heterogeniczna zawiesina cząstek soli lub emulsja w rozpuszczalniku małych kropelek stężonego wodnego roztworu, jeśli sóljest praktycznie nierozpuszczalna w rozpuszczalniku.

Jeśli tworzy się sól w ten sposób, domieszanie związku tworzącego sól i rozpuszczanie w organicznym rozpuszczalniku przeprowadza się przez wprowadzenie związku tworzącego sól do (pierwszego) regionu mieszania razem z fazą organicznego rozpuszczalnika i medium wodnym, albo też związek tworzący sól i faza organicznego rozpuszczalnika są zmieszane wstępnie przed wprowadzeniem ich do regionu mieszania z wodnym medium.

Samo wstępne mieszanie związku tworzącego sól i fazy organicznego rozpuszczalnika przeprowadza się przez wprowadzenie związku tworzącego sól takiego jak amina do strumienia fazy organicznego rozpuszczalnika, lub przez wprowadzenie związku tworzącego sól razem z fazą organicznego rozpuszczalnika do drugiego regionu mieszania, to znaczy wstępnego mieszania. Tak samo jak w pierwszym regionie mieszania, korzystne jest aby mieszanie przebiegło szybko, stąd drugi region mieszania może być komorąmieszania drugiego aparatu mieszającego, na przykład jednego z omówionych wyżej typów aparatów mieszających, na przykład komorą mieszalnika rurowego lub wirowego. Mieszanina utworzona przez związek tworzący sól i fazę organicznego rozpuszczalnika może być następnie, jak opisano wyżej, wprowadzona do pierwszego regionu mieszania. Związki tworzące sole takiejak wspomniane wyżej aminy, sąna ogół rozpuszczalne w organicznych rozpuszczalnikach.

Gdy sól tworzy się w ten sposób, ilość związku tworzącego sól zmieszanego z fazą organicznego rozpuszczalnika może być kontrolowana, na przykład przez monitorowanie pH mieszaniny wypływającej z pierwszego regionu mieszania, i odpowiednio do tego pomiaru ilość dodawanego związku tworzącego sól, to znaczy upewnienia się, że cały wolny kwas został zneutralizowany, lub przez alkaliczność określając nadmierną ilość związku tworzącego sól takiego jak użyte aminy.

W pierwszym regionie mieszania objętościowy stosunek wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika może się mieścić w zakresie, na przykład, 1:50 do 1 : 200, odpowiednio 1 : 100-200. W warunkach mieszania w pierwszym regionie mieszania transfer rozpuszczalnej w wodzie rozpuszczonej substancji z fazy organicznego rozpuszczalnika przebiega stosunkowo szybko i skutecznie. Pomaga to skróceniu w zasadniczy sposób czasu, w jakim rozpuszczona substancja przebywa w wodnym medium, dzięki czemu zmniejsza się zakres hydrolizy rozpuszczonej substancji.

Po opuszczeniu pierwszego regionu mieszania, jak opisano wyżej, rozdziela się w stopniu separacji fazę wodnego medium i fazę organicznego rozpuszczalnika, na podstawie ich nie mieszania się i/lub różnicy gęstości. Rozdzielanie może być mechaniczną separacją, na przykład w zbiorniku separacyjnym aż do rozdzielenia się dwóch ciekłych faz. Mechaniczną separację korzystnie prowadzi się szybciej przez wirowanie, stosując opisany wyżej separator wirówkowy, lub na przykład przez wprowadzenie zmieszanego strumienia wodnego medium i fazy organicznego rozpuszczalnika do fluidalnego kontaktora, zawierającego stopień wirowania i stopień separacji, takiego jak omówiony wyżej, opisany w opisie patentowym EP 0 153 843A.

Faza wodnego medium oddzielona od fazy organicznego rozpuszczalnika zawiera rozpuszczoną substancję w dużym stężeniu, na przykład 25-250 -krotnie wyższym niż stężenie rozpuszczonej substancji lub jej prekursora obecnego początkowo w organicznym rozpuszczalniku. Stężenie rozpuszczonej substancji w tej fazie wodnego medium może być wygodnie mierzone przez gęstość, lub inna dogodna metoda. Stężenie rozpuszczonej substancji w fazie wodnego medium jest określany, między innymi, przez stosunek objętościowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika w pierwszym regionie mieszania, a stosunek ten może być kontrolowany przez monitorowanie gęstości oddzielonej fazy wodnego medium. Ta oddzielona faza wodnego medium może być poddana omówionej niżej dalszej obróbce.

Część fazy wodnego medium, oddzielonego od organicznego rozpuszczalnika w pierwszym stopniu separacji może zasilać strumień wodnego medium, wpływający do pierwszego regionu mieszania w celu utworzenia wodnego medium, które samo jest rozcieńczonym

184 468 wodnym roztworem rozpuszczonej substancji. Przez stosowanie rozcieńczonego wodnego roztworu rozpuszczonej substancji jako wodne medium w pierwszym regionie mieszania i przez kontrolowanie stężenia rozpuszczonej substancji w tym rozcieńczonym wodnym roztworze, na przykład w odpowiedzi na fluktuacje stężenia wodnego medium, które oddziela się następnie do pierwszego regionu mieszania, można dokonać pewnych kompensacji fluktuacji stężenia rozpuszczonej substancji lub jej prekursora w organicznym rozpuszczalniku.

W powyższym procesie wodnej ekstrakcji prowadzonej sposobem według wynalazku, podstawowa część rozpuszczonej substancji w organicznym rozpuszczalniku przechodzi do fazy wodnego medium w pierwszym regionie mieszania, na przykład 80% lub więcej. Oddzielona faza organicznego rozpuszczalnika może jednak zawierać znaczną część pozostałej rozpuszczonej substancji, z powodu większej objętości fazy organicznego rozpuszczalnika, choćby nawet stężenie pozostałej rozpuszczonej substancji mogło wynosić tylko około 0,05% wagowych. W związku z tym pożądane jest skierowanie fazy organicznego rozpuszczalnika do drugiego stopnia separacji.

Dlatego w korzystnej odmianie prowadzenia sposobu według wynalazku, oddzielony organiczny rozpuszczalnik, zawierający pozostałość rozpuszczonej substancji, kontaktuje się z dalszym wodnym medium w trzecim regionie mieszania tak, aby dalsza część rozpuszczonej substancji przeszła do wodnego medium, a następnie rozdziela się fazę organicznego rozpuszczalnika i fazę wodnego medium. Wodnym medium,jak wyżej, może być woda lub rozcieńczony wodny roztwór rozpuszczonej substancji.

W tej korzystnej odmianie również jest pożądane aby mieszanie przebiegało szybko w trzecim regionie mieszania, którym może być komora mieszania trzeciego aparatu mieszającego, którym może być jeden z omówionych wyżej typów aparatów mieszających, na przykład mieszalnik rurowy lub komora wirowa. Może być pożądane domieszanie dalszej ilości związku tworzącego sól, który, jak poprzednio, może być wprowadzany razem z fazą organicznego rozpuszczalnika i wodnym medium, lub jak opisano wyżej, może być wstępnie zmieszany z organicznym rozpuszczalnikiem. Niezależnie od tego czy wprowadza się lub nie dodatkową ilość związku tworzącego sól, ilość wprowadzona, jak wyżej, może być określona i kontrolowana przez pomiar pH oddzielonej fazy wodnego medium.

Rozdzielanie fazy wodnego medium i fazy organicznego rozpuszczalnika po opuszczeniu przez nie trzeciego regionu mieszania może być, jak opisano wyżej, separacją mechaniczną.

W tym drugim stopniu separacji stężenie rozpuszczonej substancji w oddzielonej fazie wodnego medium może być optymalizowane do takiego samego stężenia jak w wodnym medium, otrzymanym, jak wyżej w pierwszym stopniu separacji. Stężenie w tym oddzielonym wodnym medium może być, jak wyżej, monitorowane, na przykład przez gęstość, a monitorowanie to, jak wyżej, może być użyte do kontroli ilości wodnego medium wprowadzanego do tego trzeciego regionu mieszania.

Ponieważ stężenie rozpuszczonej substancji w fazie organicznego rozpuszczalnika, wpływającej do trzeciego regionu mieszania, która już została poddana procesowi wodnej ekstrakcji w pierwszym regionie mieszania, jest o wiele bardziej rozcieńczone niż w fazie rozpuszczalnika wpływającej do pierwszego regionu mieszania, dla osiągnięcia wysokiego stężenia w wodnym medium w trzecim regionie mieszania, może być konieczny wyższy stosunek objętościowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika, na przykład 1: > 250, na przykład 1 : > 750, a odpowiednio 1 : > 500. Stosunki objętościowe wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika w pierwszym i trzecim regionie mieszania mogą być proporcjonowane w przybliżeniu do odpowiednich stężeń rozpuszczonej substancji w fazach organicznego rozpuszczalnika wprowadzanych odpowiednio do pierwszego i trzeciego regionu mieszania.

Oddzielona faza wodnego medium ze stopnia separacji, znajdującego się za trzecim regionem mieszania może być zmieszana z fazą wodnego medium o podobnym stężeniu ze stopnia separacji znajdującego się za pierwszym regionem mieszania.

Alternatywnie, w stopniu separacji, znajdującym się za trzecim regionem mieszania, stężenie rozpuszczonej substancji w oddzielonej fazie wodnego medium może być zoptymali12

184 468 zowane przy niższym stężeniu, na przykład około 5% lub mniej, tworząc wodne medium, które jest rozcieńczonym wodnym roztworem rozpuszczonej substancji, i który można zawracać, w celu utworzenia co najmniej części wodnego medium, wprowadzanego razem z faząorganicznego rozpuszczalnika do pierwszego regionu mieszania. Stężenie rozpuszczonej substancji w wodnym medium, oddzielonym po trzecim regionie mieszania może być, jak wyżej, monitorowane, na przykład przez gęstość, a monitoring ten może być wykorzystany do kontroli stosunku objętościowego wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika w trzecim regionie mieszania. Odpowiednio, jeśli wodne medium z tego stopnia separacji jest zawracane do pierwszego regionu mieszania jako, lub tylko część, rozcieńczony wodny roztwór rozpuszczonej substancji, stosunek objętościowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika może być taki sam jak w pierwszym regionie mieszania.

Organiczny rozpuszczalnik oddzielony za trzecim regionem mieszania z większością zubożonej rozpuszczonej substancji może być zawrócony do ekstrakcji świeżej porcji rozpuszczonej substancji, lub jej prekursora, z wodnego źródła rozpuszczonej substancji lub jej prekursora. Typowo źródłem może być produkt chemicznej reakcji lub fermentacji, w której powstaje związek farmaceutyczny. Wodne źródło może być, jak uprzednio, poddane jednej lub większej ilości konwencjonalnych procesów oczyszczania takich, jak filtracja, zatężanie, flokulacja itp. i/lub obróbce fizykochemicznej takiej jak korekta pH lub obróbka termiczna. Roztwór związku farmaceutycznego w organicznym rozpuszczalniku może też być poddany dalszemu oczyszczaniu i obróbce fizykochemicznej, na przykład jak wspomniane wyżej formowanie soli przed opisanym wyżej wprowadzeniem do pierwszego regionu mieszania,

Przed skontaktowaniem to świeże źródło, ale za trzecim regionem mieszania, rozpuszczalnik organiczny może być poddany ewentualnym obróbkom, na przykład głównie konwencjonalnemu oczyszczaniu, lub dalszym obróbkom fizykochemicznym. Na przykład, jeśli źródło zostało poddane chemicznej obróbce, podczas gdy do pierwszego rozpuszczalnika w obiegu wcześniej dodano, na przykład związku tworzącego sól, może okazać się pożądane zastosowanie dalszej obróbki chemicznej przed skontaktowaniem świeżego źródła, na przykład w celu zneutralizowania uprzedniej obróbki, na przykład przez przepuszczenie przez złoże żywicy w celu wyekstrahowania zanieczyszczeń.

Ekstrakcję świeżej rozpuszczonej substancji lub jej prekursora z wodnego źródła takim cyrkulującym rozpuszczalnikiem organicznym można przeprowadzić przez doprowadzenie rozpuszczalnika i źródła do kontaktu w warunkach mieszania. Na przykład odpowiednie strumienie organicznego rozpuszczalnika i źródła można doprowadzić do kontaktu w czwartym regionie mieszania tak, aby część, a idealniejeśli główna część rozpuszczonej substancji lub jej prekursora ze źródła została wyekstrahowana do organicznego rozpuszczalnika, po czym rozdziela się fazy organicznego rozpuszczalnika i wodnego źródła. Również w tym czwartym regionie mieszania pożądanejest, aby mieszanie przebiegało szybko, a regionem mieszania może być komora mieszania czwartego aparatu mieszającego jednego z opisanych wyżej typów, jak na przykład mieszalnik rurowy lub komora wirowa. Następne rozdzielenie fazy organicznego rozpuszczalnika i fazy wodnego źródła może być takie jak opisano wyżej w odniesieniu do pierwszego regionu mieszania i następującej po nim separacji.

Niezależnie od tego czy rozpuszczalnik organiczny cyrkuluje w wyżej podany sposób czy nie, przed wprowadzeniem organicznego rozpuszczalnika, zawierającego rozpuszczoną substancję lub jej prekursor do pierwszego regionu mieszania, może być pożądane zastosowanie w zasadzie konwencjonalnych procedur oczyszczania takichjak odwodnienie, filtracja i oczyszczanie w celu usunięcia zanieczyszczeń itp.

Obróbka wodnego medium po separacji może być całkowicie konwencjonalna w rozumieniu stanu techniki i może obejmować etapy oczyszczania, na przykład węglem drzewnym, filtrację itp.

Na przykład w procesie według wynalazku kwas klawulanowy w organicznym rozpuszczalniku jako taki lub przekształcony in situ w sól aminową, jest ekstrahowany do roztworu wodnego, a ta sól aminowa może być następnie przekształcona w farmaceutycznie dopuszczalną

184 468 sól lub ester jak klawulanian potasu. W tej konwersji rekrystalizacja soli aminowej kwasu klawulanowego lub krystalizacja przez wytrącenie jako solwat taki jak solwat acetonowy mogąbyć przydatne w dalszym zmniejszaniu poziomu zanieczyszczeń. Taka rekrystalizacja może być przeprowadzona w sposób konwencjonalny, na przykład na sól w roztworze wodnym działa się dużą objętością solwatującego rozpuszczalnika takiego jak aceton, ewentualnie mieszając i/lub chłodząc aby przyspieszyć krystalizację produktu.

Sól kwasu klawulanowego z aminą (II), ewentualnie w postaci jej solwatu, może być przekształcona w kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, na przykład przez wymianę jonową w przypadku wolnego kwasu lub soli, albo przez estryfikację.

Wymiana jonów może być przeprowadzona z użyciem żywic jonowymiennych, na przykład przepuszczając roztwór soli przez złoże żywicy jonowymiennej w postaci sodowej, potasowej lub wapniowej. Do odpowiednich żywic jonowymiennych należy Amberlite IR 120 i ekwiwalentne żywice.

Alternatywnie wymianę jonową można wykonać drogą reakcji protonowanego kationu amoniowego ze związkiem-prekursorem soli, który może być zasadą, na przykład węglanem, wodorowęglanem lub wodorotlenkiem farmaceutycznie dopuszczalnego metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych lub solą organicznego kwasu karboksylowego z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem takim jak metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, na przykład soląkwasu alkanowego o wzorze (IV):

R¹⁰-CO₂H (IV) w którym R¹⁰ oznacza grupę alkilową, zawierającą na przykład 1 do 20 atomów węgla, korzystnie od 1 do 8 atomów węgla. Do przykładów odpowiednich soli należą sole octanowe, propionianowe lub etyloheksanianowe, z których korzystne są2-etyloheksanian potasu i 2-etyloheksanian sodu. Typowo sól kwasu klawulanowego z aminą w roztworze może być poddana reakcji z solą kwasu (IV) metalu alkalicznego w roztworze lub zawiesiną w odpowiednim rozpuszczalniku, którym może być na przykład rozpuszczalnik organiczny, woda, lub mieszanina wody z organicznym rozpuszczalnikiem takim jak izopropanol. Odpowiednie roztwory soli kwasu klawulanowego z aminą i związku-prekursora soli (IV) mogąbyć mieszane i pozwala się na krystalizację farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Odpowiednie reakcje mogąbyć prowadzone w temperaturach niższych od temperatury otoczenia, na przykład 0 do 15°C, to jest 0 do 10°C, a odpowiednio 0 do 0,5°C.

Odpowiednie metody estryfikacji obejmują:

a) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą(II) ze związkiem o wzorze Q-R* 1 , w którym Q oznaczą łatwo odszczepiąłną grupę, a Rⁿ oznaczą grupę organiczną;

b) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) z alkoholem lub tiolem w obecności środka wspomagającego kondensację, jak karbodiimid, oraz

c) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) ze związkiem dwuazowym.

Powyższe procesy pokrywają ten aspekt, w którym sól kwasu klawulanowego z aminą (II) najpierw przekształca się w kwas klawulanowy lub inną jego sól, a następnie przekształca się w pożądany ester. Dalsze szczegóły metod estryfikacji ujawnione są w GB 1508 977 i 1508 978. Stosowanie niniejszego wynalazku pozwala na bardziej łatwe otrzymywanie soli i estrów kwasu klawulanowego w czystej postaci niż procesy według GB 1 508 977 i 1 543 563.

Inny aspekt niniejszego wynalazku przedstawia stosowanie mieszalnika rurowego, homogenizatora, komory przystosowanej do wysokiej turbulencji i/lub sił ścinających przy pomocy turbin, śmigieł itp. lub komór wirowych typu ogólnie ujawnionego w EP-0 153 843-A (UK Atomie Energy Authority, którego treść jest włączona jako referencja), które to komory wirowe stanowią komorę o przekroju kołowym, na przykład o kształcie cylindrycznym (alternatywnie komora może być w zasadzie sferyczna, spłaszczona sferycznie, elipsoidalna, stożkowa, ostrołukowa itp.) i mające co najmniej jeden styczny wlot i osiowy wylot w procesie ekstrakcji kwasu klawulanowego jako wolny kwas, labilna jego pochodna, lub sól, z fazy organicznego rozpuszczalnika do fazy wodnego medium, jako region mieszania, w którym faza organiczna

184 468 i faza wodna mieszają się, z tym że jeśli rozpuszczona substancja jest solą aminową kwasu klawulanowego, którą formuje się in situ w regionie mieszania, to tę sól aminową tworzy się w reakcji kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej z aminą.

Wynalazek zostanie opisany na podstawie przykładów, w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:

Na fig. 1 przedstawiono ogólny schemat procesu wodnej ekstrakcji, prowadzonego sposobem według wynalazku.

Na fig.2 przedstawiono urządzenie mieszające w postaci komory wirowej mającej pierwszy i drugi styczny wlot i pojedynczy wylot, stosowane w procesie według wynalazku.

Przykładowy przebieg procesu, w którym stosuje się wodnąekstrakcję według wynalazku. Strumień roztworu 0,25% wagowo rozpuszczonej substancji-kwasu klawulanowego w nie mieszającym się z wodąrozpuszczalniku organicznym, na przykład ketonem alifatycznym (np. ketonie metyloizopropylowym) wprowadza się przewodem 1 przez wlot 2 do pierwszej komory mieszania 3. Wodę przewodem 4 przez wlot 5 wprowadza się szybko do tej samej komory mieszania, utrzymując stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego w komorze 3 w zakresie około 1 : 100.

Podczas prowadzenia ruchu, tworzy się wir i ciecze mieszają się.

Zmieszany strumień organicznego rozpuszczalnika i wodnego roztworu opuszcza komorę mieszania 3 wylotem 7 i jest transferowany do separatora odśrodkowego 15 o niewielkiej wolnej przestrzeni pomiędzy zestawem tarcz i wewnętrzną ścianą obudowy.

Separator odśrodkowy 15 rozdziela fazy organiczną i wodną, faza wodna wychodzi przez wylot 16 a stężenie roztworu kwasu klawulanowego jest monitorowane, przykładowo przez gęstość gęstościomierzem 17 i stosowane do kontrolowania szybkości podawania wody przez wlot 18 przewodem 4 w celu utrzymania stężenia rozpuszczonego w wodzie kwasu klawulanowego.

Czas przebywania w wirówce 15, wynosi około 3 minut. Strumień 19 wodnego roztworu kwasu klawulanowego z separatora 15 może być poddany bezpośrednio krystalizacji. Strumień fazy organicznej rozpuszczalnika 22 z separatora 15, stanowi zubożony roztwór, z którego ekstrahuje się drugi rzut rozpuszczonego kwasu klawulanowego dlatego strumień 22 jest kierowany do następnej komory mieszania 3A ze strumieniem wody 4A i poddaje następnemu cyklowi mieszania i separacji przy czym stosunek fazy wodnej do fazy organicznego rozpuszczalnika jest w tej komorze mieszania około 1:500 i jest korygowany tak (np. przez dodawanie wody) by stężenie rozpuszczonego w wodzie kwasu klawulanowego było około 5°% wagowych. Cykle mieszania i separacji mogąbyć powtarzane aż do uzyskania maksimalnej wydajności rzędu 98%.

Gdy związkiem poddanym ekstrakcji wodnej zgodnie ze sposobem według wynalazku jest związek tworzący sól, taki jak amina, na przykład trzeciorzędowa amina taka jak trzeciorzędowa butyloamina albo jedna lub więcej z omówionych wyżej amin, również, jak omówiono wyżej, wprowadza się do układu poprzezjeden z trzech alternatywnych przewodów (6A), (6B) lub (6C) i z prekursorem rozpuszczonej substancji tworzy się solwat rozpuszczalnej w wodzie soli. W warunkach mieszania w komorze mieszania 3 solwatowanąsól ekstrahuje się do fazy wodnej z wytworzeniem roztworu wodnego.

Zmieszany strumień organicznego rozpuszczalnika i wodnego roztworu opuszcza komorę mieszania 3 wylotem 7. Mieszaninę poddaje się pomiarowi pH w aparacie 8, a odczyt tego pomiaru przyjmuje się jako parametr kontrolny, na przykład przy pomocy elektronicznej kontroli 9 zasilania aminą i pomiaru (nie pokazanej) do ustalenia ilości aminy wprowadzanej do układu poprzez (6A), (6B) lub (6C) tak aby, jeśli faza wodnajest zbyt alkaliczna, zasilanie aminą zostało zmniejszone i odwrotnie.

Trzy alternatywne drogi, jakimi amina może być doprowadzana, są następujące. Przewodem (6A) amina może bezpośrednio zasilać przewód (1) poprzez zawór kontrolny C. (nie pokazany). Przez (6B) amina może być wprowadzona wlotem (10) do pierwszego mieszania 3. Przez (6C) strumień aminy i strumień z przewodu 1 są wprowadzane wlotami (12) i (13) do drugiej komory mieszania (11), a mieszanina wylotem (14) opuszcza drugą komorę mieszania (11) przed wprowadzeniem jej do pierwszej komory mieszania (3).

184 468

Zmieszany strumień roztworu wodnego i organicznego rozpuszczalnika wychodzący z komory mieszania (3) wylotem (7) przechodzi do separatora (15) o konwencjonalnej konstrukcji i pracy, ale o małej pustej przestrzeni, który rozdziela fazy roztworu wodnego i organicznego rozpuszczalnika. Wodny roztwór z separatora (15) wypływa wylotem (16), aj ego gęstość mierzy się gęstościomierzem (17). Pomiar gęstości stosuje się jako parametr w elektronicznej kontroli (18) wlotu wody przewodem (4), kontroluj ąc strumień w celu utrzymania pożądanego stężenia rozpuszczonej substancji w roztworze wodnym.

Strumień (19) wodnego roztworu z separatora (15) może być poddany dalszej obróbce typu konwencjonalnego, na przykład krystalizacji, strącaniu lub dalszej obróbce chemicznej roztworu. Dodatkowa mieszanka wodnego roztworu (20) może być wprowadzona do strumienia wody w przewodzie (4) tak aby nastąpiła ekstrakcja rozpuszczonej substancji z organicznego rozpuszczalnika przez rozcieńczony wodny roztwór. Ilość wodnego roztworu domieszanego na tej drodze do strumienia w przewodzie (4) może być kontrolowana (21) przez relację gęstości wypływu z (16).

Strumień fazy organicznego rozpuszczalnika (22) z separatora (15) stanowi zubożony roztwór, ale ilość pozostałej rozpuszczonej substancji jest taka, że opłaca się druga ekstrakcja wodnym medium w celu wyekstrahowania drugiego rzutu rozpuszczonej substancji. Dlatego fazę wodnego rozpuszczalnika wprowadza się do trzeciej komory mieszania (3A) wraz ze strumieniem wody (4A), a wypływający zmieszany strumień poddaje się drugiemu cyklowi mieszania i separacji w sposób analogiczny jak opisano wyżej, gdzie odpowiednie części mają spełniają odpowiednie funkcje i są odpowiednio ponumerowane.

W tym drugim cyklu mieszania i separacji różne aspekty różnią się od pierwszego cyklu. Dodanie związku tworzącego sól takiego jak aminajest opcjonalne, ponieważ dostatecznie dużo pozostaje z pierwszego cyklu aby połączyć się z prekursorem rozpuszczonej substancji. Strumień wody lub rozcieńczonego wodnego roztworu rozpuszczonej substancji wprowadzany do trzeciej komory mieszania (3A) może być korygowany do stworzenia dwóch alternatywnych wypływów roztworów (19A). Korekta może wytworzyć roztwór rozpuszczonej substancji o podobnym stężeniu jak wypływ (19), i który może być zmieszany z wypływem (19). Dla tej pierwszej alternatywy stosunek objętościowy fazy wodnej do fazy organicznego rozpuszczalnika w trzeciej komorze mieszania (3A) może być o wiele mniejszy niż w pierwszej komorze mieszania (3), typowo około 1 : 500. Może on być alternatywnie skorygowany w celu wytworzenia rozcieńczonego wodnego roztworu rozpuszczonej substancji, na przykład około 5% wagowych, którym poprzez (23) można zasilać ponownie strumień płynący przewodem (4) do pierwszej komory mieszania (3). W tej drugiej alternatywie pożądane jest aby stosunek objętościowy fazy wodnej do fazy organicznego rozpuszczalnika w trzeciej komorze mieszania (3 A) był w przybliżeniu taki sam jak w pierwszej komorze mieszania (3).

Strumień (22A) organicznego rozpuszczalnika z wylotu separatora (15A) może być zawrócony i oczyszczony (nie pokazano) i może być użyty do ekstrakcji dalszej ilości rozpuszczonej substancji lub prekursora rozpuszczonej substancji z jego wodnego źródła (nie pokazano).

Dla specjalisty w tej dziedzinie jest rzeczą zrozumiałą, że schematyczny proces pokazany na rysunku fig. 1 będzie zawierał różne mierniki, układy kontrolne, zawory, pompy, zbiorniki zasilające, monitory, układy kontrolne etc. standardowe w tej dziedzinie techniki do obsługi układu z optymalną skutecznością. Dla uproszczenia nie są one pokazane.

Komory mieszania (3), (3A), (11) i (11 A) mogą stanowić komory mieszania w zasadzie konwencjonalnych aparatów ogólnie znanych typów'. Alternatywnie tymi komorami mieszania mogąbyć komory wirowe, mające jeden lub więcej stycznych wlotów i osiowy wylot, typu pokazanego ogólnie na rysunku fig. 2.

Jeśli chodzi o rysunek fig. 2, to na rysunku fig. 2A pokazuje on ogólnie częściowy przekrój komory wirowej (21), składającą się w zasadzie z cylindrycznej komory (22), mającej pierwszy i drugi styczny wlot, odpowiednio (23) i (24) i pojedynczy wylot (25) i na rysunku fig. 2b widok z góry przekroju wzdłuż A-A 2A. Podczas pracy pierwsza i druga ciecz (nie pokazano) są wprowadzane z szybkościąprzez pierwszy i drugi styczny wlot, odpowiednio (23) i (24) w kierunkach

184 468 pokazanych strzałkami, a wir tworzy się w obrębie komory (22), w której pierwsza i druga ciecz mieszjąsię. Zmieszany strumień pierwszej i drugiej cieczy opuszcza komorę (22) przez osiowy wylot (25). Komory mieszania (3), (3A), (11) i (11 A) mogąbyć takimi komorami wirowymi.

Dla fachowca w tej dziedzinie jest rzeczązrozumiałą, że schematyczny wykres na rysunku fig. 1 jest uproszczony przez opuszczenie specyficznych szczegółów zaworów, pomp, zbiorników zasilających, rur etc. konwencjonalnych w inżynierii chemicznej. Konstrukcja układu procesowego według linii zilustrowanych na rysunku fig. 1 mieści się w zakresie umiejętności doświadczonego inżyniera chemika.

Claims (15)

1. Sposób wodnej ekstrakcji kwasu klawulanowego, w którym strumień zasadniczo nie mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika wybranego z ketonów alifatycznych, n-butanolu, octanu etylu i octanu n-butylu, zawierającego kwas klawulanowy jako wolny kwas w stężeniu 0,0025 M-0,1 M, kontaktuje się ze strumieniem wodnego medium, znamienny tym, ze w pierwszym regionie mieszania, który zawiera urządzenie mieszające, które zapewnia wysoki stopień turbulencji płynów i sił ścinania w regionie mieszania przez odpowiednie wprowadzenie komponentów do intensywnego wirowania rotacyjnego, stosunek objętościowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika, w regionie mieszania, jest w zakresie 1:200-1:50 i organiczna aminajest wprowadzona do regionu mieszania do wytworzenia rozpuszczalnej w wodzie soli aminowej kwasu klawulanowego in situ, przez reakcję kwasu klawulanowego z aminą w regionie mieszania tak, aby zasadnicza część kwasu klawulanowego przeszła z organicznego rozpuszczalnika do wodnego medium z wytworzeniem w wodzie rozpuszczalnej soli aminowej, w pierwszym regionie mieszania, po czym, organiczny rozpuszczalnik i wodne fazy są fizycznie rozdzielane w etapie rozdzielania.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że organicznym rozpuszczalnikiem jest korzystnie alifatyczny keton.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że amina jest wybrana z trzeciorzędowej butyloaminy, fenyloetyloaminy, t-amyloaminy, t-oktyloaminy, l-hydroksy-2-metylo-2-propyloaminy, cyklopentyloaminy, cykloheptyloaminy, 1-adamantyloaminy, N-etylopiperydyny, Ν,Ν’-diizopropyloetylenodiaminy i N,N-dimetylocykloheksyloaminy.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fazy wodnąi rozpuszczalnika rozdziela się fizycznie w etapie rozdzielania z użyciem wirówkowego separatora.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że całkowity czas, w jakim faza organiczna i faza wodna pozostają w kontakcie jest krótszy niż jedna godzina.

6. Sposób według zastrz.5, znamienny tym, że faza organiczna i faza wodna pozostają w kontakcie przez 15 minut lub mniej.

7. Sposób według zastrz.6, znamienny tym, że faza organiczna i faza wodna pozostają w kontakcie przez 0,5 do 3 minut.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fazę organicznego rozpuszczalnika z etapu rozdzielania procesu, zawieraj ącą pozostały w roztworze kwas klawulanowy, poddaje się w procesie dwu- lub więcej stopniowym, po raz drugi i ewentualnie dalszym etapom mieszania i rozdzielania, do wyekstrahowania dalszej części substancji rozpuszczonej.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że część fazy wodnego medium, która została oddzielona od organicznego rozpuszczalnika w fazie rozdzielania, wprowadza się do strumienia wodnego medium wchodzącego do regionu mieszania, wytwarzając wodne medium, które samo jest rozcieńczonym wodnym roztworem rozpuszczonej substancji.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oddzieloną fazę organicznego rozpuszczalnika poddaje się drugiemu etapowi rozdzielania.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że oddzielony rozpuszczalnik organiczny zawierający pozostałą rozpuszczoną substancję, kontaktuje się z dalszym wodnym medium, w następnym regionie mieszania tak, aby następna część rozpuszczonej substancji przeszła do wodnego medium, a faza organicznego rozpuszczalnika i faza wodnego medium są następnie rozdzielane.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w powyższym następnym regionie mieszania stosunek objętościowy wodnego medium do fazy organicznego rozpuszczalnika jest stosowany 1: >250.

184 468

13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że oddzieloną fazę wodnego medium z dalszego etapu rozdzielania łączy się następnie w następnym regionie mieszania z fazą wodnego medium o podobnym stężeniu z etapu rozdzielania następnym po pierwszym regionie mieszania.

14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że w etapie rozdzielania po następnym regionie mieszania, stężenie rozpuszczonej substancji w oddzielonej fazie wodnego medium jest optymalizowane przy niskim stężeniu tworząc wodne medium, które jest rozcieńczonym wodnym roztworem rozpuszczonej substancji, i które poddaje się cyrkulacji z wytworzeniem co najmniej części wodnego medium, wprowadzonego razem z fazą organicznego rozpuszczalnika do pierwszego regionu mieszania.

15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że oddzielony rozpuszczalnik organiczny po następnym regionie mieszania poddaje się cyrkulacji do ekstraktu świeżego wsadu rozpuszczonej substancji, lub jej prekursora, z wodnego źródła rozpuszczonej substancji lub jej prekursora.