PL184857B1

PL184857B1 - Sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej

Info

Publication number: PL184857B1
Application number: PL96327632A
Authority: PL
Inventors: Jacobsen┴Eric┴N.; Leighton┴James┴L.; Martinez┴Luis┴E.
Original assignee: Harvard College
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 2003-01-31
Also published as: CZ298023B6; JP4010562B2; ES2258268T3; HUP9801419A3; KR100473698B1; CA2213007C; DE69635779D1; MX9706890A; KR19987002982A; HUP9801419A2; CZ287097A3; HU225739B1; DE69635779T2; EP0817765B1; JP2007112812A; CA2213007A1; NO974234D0; ATE316950T1; AU708622B2; PL327632A1

Abstract

Sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej, obejmujacy reakcje nukleofila i chiralnego lub prochiralnego zwiazku cyklicznego w obecnosci nieracemicznego chiral- nego katalizatora i wytworzenie stereoizomerycznie wzbogaconego produktu, znamienny tym, ze reakcji z nukleofllem poddaje sie zwiazek zawierajacy pierscien epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje sie katalizator zawierajacy asymetryczny czterokleszczowy ligand skompleksowany przez atom metalu, który to kompleks posiada geometrie prostokatna planarna lub geometrie prostokatna piramidalna. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej, obejmujący reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, prowadzący do wytworzenia stereoizomerycznie wzbogaconego produktu.

Wiadomo, że leki zawierające enancjomerycznie czyste związki charakteryzują się większą skutecznością oraz powodują mniej efektów ubocznych niż leki zawierające mieszaninę racemiczną (np. przegląd, Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, str. 46-79). W związku z powyższym, chiralne, nieracemiczne związki są stosowane jako półprodukty w przemyśle farmaceutycznym.

Tradycyjne sposoby syntezy organicznej często optymalizowano celem wytwarzania materiałów racemicznych. Znane są dwa zasadnicze sposoby wytwarzania materiału enancjomerycznie czystego. Jednym z nich jest sposób polegający na wykorzystaniu enancjomerycznie czystych materiałów wyjściowych pochodzących ze źródeł naturalnych (tak zwany „biegun chiralny”), zaś drugi sposób polega na rozdzielaniu mieszanin racemicznych klasycznymi technikami. Jednakże każda z tych metod ma poważne ujemne strony. Biegun chiralny jest ograniczony do związków występujących w naturze, w związku z czym tylko pewne struktury i konfiguracje są łatwo dostępne. Rozdział racematów wymaga często zastosowania czynników separujących, które mogą być niewygodne i pracochłonne. Ponadto rozdzielanie oznacza często, że niepożądany enancjomer jest odrzucany, marnuje się zatem połowę materiału.

Epoksydy są wartościowymi związkami przejściowymi w stereokontrolowanej syntezie skomplikowanych związków organicznych, ponieważ rozmaite związki mogą być otrzymane poprzez reakcje otwarcia epoksydu. Przykładowo, α-aminoalkohole mogą być otrzymane przez otwarcie epoksydu jonem azydkowym i redukcję otrzymanego a-azydoalkoholu (np. przez uwodornienie). Podobnie, reakcje z innymi nukleofilami prowadzą do wytworzenia sfunkcjonalizowanych związków, które mogą być przekształcone w użyteczne materiały. Jako reagent aktywujący epoksyd może być dodany kwas Lewisa działający.

Użyteczność epoksydów znacznie wzrosła wraz z pojawieniem się praktycznych, katalitycznych metod ich asymetrycznej syntezy (Johnson, R.A.; Sharpless, K.B. w Catalytic Asymmetric Synthesis. Ojima, I., ed.: VCH: New York, 1993; rozdział 4.1. Jacobsen, E.N. ibid, rozdział 4.2). Poza epoksydacją prochiralnych i chiralnych olefin, epoksydy znajdują zastosowanie w syntezie związków wzbogaconych enancjomerycznie poprzez kinetyczny rozdział racemicznych epoksydów (Maruoka, K.; Nagahara, S.; Ooi, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett 1989, 30, 5607. Chen, X.-J.; Archelas, A.; Rurstoss, R. J Org Chem 1993, 58, 5528. Barili, P.L.; Berti, G.; Mastrorilli, E. Tetrahedron, 1993, 49, 6263).

Znana jest metoda asymetrycznego otwarcia pierścienia symetrycznego epoksydu, w której jest stosowany łatwy do wytworzenia achiralny materiał wyjściowy, umożliwiająca

184 857 jednoczesne wytworzenie dwóch centrów stereogennych w sfunkcjonalizowanym produkcie. Jednakże, enancjomeryczna czystość optyczna otrzymanego produktu nie jest zadowalająca. Ponadto, znane metody wymagają zazwyczaj stosowania stechiometrycznych ilości reagenta chiralnego, którego użycie na skalę technicznąjest kosztowne. Znane jest również katalityczne, asymetryczne otwarcie pierścienia epoksydów (Nugent, W.A., JAm Chem Soc I992, 114, 2768), jednakże sposób ten jest również kosztowny z uwagi na stosowany katalizator. Ponadto, dobra indukcja asymetryczna (> 90% e.e.) została zaobserwowana jedynie dla kilku substratów i wymagała zastosowania dodatku kwasu Lewisa. Co więcej, czynnik katalizujący nie został dobrze scharakteryzowany, co czyni trudnym racjonalne, oparte na mechanizmie, modyfikacje katalizatora.

Celem wynalazku jest opracowanie stereoselektywnej syntezy chemicznej pozwalającej na wytworzenie produktu wzbogaconego stereoizomerycznie.

Według wynalazku sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej, obejmujący reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora i wytworzenie stereoizomerycznie wzbogaconego produktu, charakteryzuje się tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający asymetryczny czterokleszczowy ligand skompleksowany przez atom metalu, który to kompleks posiada geometrię prostokątną planarną lub geometrię prostokątną piramidalną, albo jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający asymetryczny trójkleszczowy ligand skompleksowany przez atom metalu, który to kompleks posiada geometrię planarną.

Korzystnie, stosuje się katalizator zawierający atom metalu wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.

. Korzystnie, stosuje się katalizator zawierający ligand czterokleszczowy wybrany z grupy obejmującej chiralny eter koronowy, ligandy chiralne o wzorze I02,

(I02) w którym podstawniki Ri, R2, Yi, Y2, Xi, Χ2, Χ3 i Χ4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, akenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy,' amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, pod warunkiem, że co najmniej jeden zRi, Yi, Χι i Χ2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, Χ3 i Χ4 aby dostarczyć β-iminokarbonyle, do których są one dołączone, jako ligand czterokleszczowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od i do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki Ri, R2, Yi, Y2, Χι, Χ2, Χ3 i Χ4 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze i 08,

184 857

w którym

Di, D2, D3 i D4 przedstawiają heterocykle takie jak pirol, pirrolidyna, pirydyna, piperydyna, imidazol, pirazyna lub podobne;

każdy R1 oznacza podstawnik mostkowy, który łączy sąsiednie heterocykle i korzystnie zawiera przynajmniej jedno centrum stereogenne ligandu, zwłaszcza każdy Ri oznacza alkil, aikenyl, alkinyl lub -R15-R16-R17-. w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aR)6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfmę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, tlen, sulfonyl, siarkę, selen, ketony lub ester;

każdy R19 niezależnie jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników heterocykla, do którego jest dołączony, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki Rig i R19 są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy;

przy czym podstawniki Rig i R19 są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 112,

(112) w którym każdy z podstawników Ri, R2, R3, R4. R5, Rn, R12, R13 i R14 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający przynajmniej 4 atomy w strukturze pierścienia;

184 857

w którym, jeśli R5 jest nieobecny, to przynajmniej jeden R1 i R2 jest kowalencyjnie związany z przynajmniej jednym R3 i R4, oraz podstawniki są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 114,

w którym każdy R21 i R22 oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy siliłowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

R20 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników pirydyny, do których jest dołączony, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)m-R?;

R23 i R24 są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej podstawników 1,3-diaminopropylu, do którego są dołączone, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sildowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe', selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa z R20- R21 R22, R23 i R24 podstawników są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowd zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, w którym podstawniki R20,

R21, R22, R23 i R24 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 116,

(116)

184 857 w którym każdy z podstawników Qx niezależnie jest nieobecny lub oznacza wodór lub niższy alkil i każdy zR25, R26, R27 i R28 niezależnie oznacza jeden lub więcej podstawników w etylo lub propylodilminlz, do której są dołączone, które to podstawniki są wybrane z grupy zawierającej wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sIIIIowz, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, sekretery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7; lub jakiekolwiek dwa lub więcej z podstawników wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, przy czym podstawniki są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny.

Korzystnie, stosuje się związek cykliczny o ogólnym wzorze 118

w którym

Y oznaco.z na lnb O (Rb₀), pr5y czym R50 oznacoz nao^ar, olkU, aodltawiona korbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian; a

R30, R31. R32 i R33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, tworzący wiązanie kowalencyjne z Cl lub C2 atomami węgla oraz umożliwiający tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 118, w którym R30, R31, R32 i R33 niezależnie każdy oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CIDm-^, lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31. R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 118, w którym podstawniki R30, R31, R32 i R33 są dobrane tak, że związek posiada płaszczyznę symetrii.

Korzystnie, się katalizator immobilizowany na nierozpuszczalnej matrycy.

Korzystnie, dla steoeospecyficznego powiększenia pierścienia związku cyklicznego o wzorze ogólnym 118, określonym powyżej, związek ten poddaje się reakcji z powiększającym pierścień związkiem nukleofilowym, w obecności chiralnego katalizatora o wzorze ogólnym 100

(100) w którym

Z1, Z2, Z3 i Z4 każdy przedstawia zasadę Lewisa,

184 857 fragment Cl, łącznie z Z1, Z2 i M oraz fragment C2 razem z Z2, Z4 i M niezależnie każdy stanowi heterocykl,

R1, R2, R'1 i R'2 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia kowalencyjnie związany organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu elekteoaodonoeowzgo do którego jest dołączony,

R40 i R41 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia jeden lub więcej kowalencyjnie związany z Cl i C2 organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu pierścienia do którego jest dołączony, lub którekolwiek dwa lub więcej R1 R2, Rj i R'2, R40 i R41 wzięte łącznie tworzą podstawnik mostkowy, pod warunkiem, że Cl jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R1 R'1 lub R41, i C2 jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R2, R'2 lub R40, oraz co najmniej jeden R1 R'1 lub R41 jest wzięty razem z co najmniej jednym R2, R'2 lub R40 tworząc podstawnik mostkowy tak aby Z1, Z2, Z3 i Z4 tworzyły czterokleszczowy ligand,

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki R1, R2, R'1, R'2, R40 i R41 są dobrane tak, że ligand czterokleszczowy ma co najmniej jedno centrum steeeogznaz, który to katalizator w warunkach reakcji katalizuje selektywne otwarcie pierścienia jednego z enancjomzrów, pozostawiając inny enancjomze zasadniczo niezmieniony, i stzreoszlektywne powiększenie pierścienia związku cyklicznego.

Korzystnie, stosuje się katalizator o wzorze 100, w którym

R1 R2, Rj i R'2 niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoztzry, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R 7;

R40 i R41 każdy niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selznoetzry, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

R 7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale · od 1 do 8.

Korzystnie, stosuje się katalizator o wzorze 100, w którym Z1, Z2, Z3 i Z4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej azot, tlen, fosfor, arsen i siarkę.

Korzystnie, prochiralny epoksyd poddaje się reakcji z dwutlenkiem węgla w obecności chiralnego katalizatora i katalizatora pomocniczego, celem wytworzenia chiralnego węglanu.

Według wynalazku sposób stzrzoszlzktywaegs otwarcia pierścienia, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności aieraczmicznego chiralnego katalizatora, charakteryzuje się tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający chiralny ligand posiadający co najmniej jeden azot zasady Schiffa skompleksowany przez metal przejściowy, który nie znajduje się na swym najwyższym stopniu utlenienia, i który w warunkach reakcji katalizuje sterzoselzktywne otwarcie związku cyklicznego na elektrofilowym atomie.

W procesie otwarcia pierścienia, korzystnie, stosuje się katalizator zawierający atom metalu wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni, w szczególności katalizator zawierający ligand cztzroklzszczowy, zwłaszcza o powyżej określonym wzorze 102, lub katalizator zawierający ligand trójkleszczowy.

Dla stzrzoszlektywazgo otwarcia pierścienia związku o wzorze 118, określonego powyżej, związek ten poddaje się reakcji z nukleonlem w obecności przynajmniej katalitycznej ilości chiralnego katalizatora metal-osa^owego, zwłaszcza katalizatora metalosalenowego o ogólnym wzorze 106

184 857

w którym każdy z podstawników R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3, Χ4, Χ5, Χό, i Χ7 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry albo -(CH2)_m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 10 atomów w strukturze pierścienia;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym jeśli R5 jest nieobecny, to przynajmniej jeden R1 i R2 wzięte razem z przynajmniej jednym R3 i R4 tworzą podstawnik mostkowy i każdy z podstawników 106 jest dobrany tak, że salenian jest asymetryczny.

Korzystnie, stosuje się katalizator o wzorze 106, w którym atom metalu M jest wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni, a zwłaszcza katalizator, w którym M oznacza Cr(III).

Według wynalazku sposób katalizowania stereoselektywnego otwarcia pierścienia, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, charakteryzuje się tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający chiralny czterokleszczowy lub trójkleszczowy ligand skompleksowany przez metal przejściowy, który nie znajduje się na swym najwyższym stopniu utlenienia, i który w warunkach reakcji katalizuje stereoselektywne otwarcie związku cyklicznego na elektrofilowym atomie.

Korzystnie, w w /w procesie stosuje się chiralny katalizator o ogólnym wzorze 100, określonym powyżej, a zwłaszcza katalizator zawierający ligand czterokleszczowy wybrany z grupy obejmującej ligandy chiralne o wzorze 102, 108, 112, 114 oraz 116, określone powyżej, oraz stosuje się związek cykliczny o wzorze 118, określony powyżej.

Korzystnie, dla rozdziału enancjomerów z mieszaniny racemicznej chiralnego związku cyklicznego o ogólnym wzorze 118, kontaktuje się miesząninę związku o wzorze 118 i jego enancjomerów z nukleofilem zdolnym do reagowania ze strukturą pierścienia, w obecności chiralnego katalizatora o wzorze ogólnym 100, który to katalizator w warunkach reakcji katalizuje selektywne otwarcie pierścienia jednego z enancjomerów, pozostawiając inny enancjomer zasadniczo niezmieniony.

W procesie katalizowania stereoselektywnego otwarcia pierścienia, korzystnie, jako katalizator zawierający chiralny trójkleszczowy ligand, stosuje się katalizator o ogólnym wzorze 140

184 857

w którym

Z\, Z2 i Z3 każdy przedstawia zasadę Lewisa, fragment Ei, łącznie z Zi, Z3 i M oraz fragment E2 razem z Z2, Z3 i M niezależnie każdy stanowi heterocykl,

R80 i R-8 1 ktiżdy niealle&iie jest nkobet^^c^i^y kb oznacza wodór, halogeny, alklle , alken yle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH?)_m-R7, lub jakiekolwiek dwa podstawniki lub więcej R^o i Rgi wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy, przy czym trój kleszczowy ligand jest asymetryczny. Ponadto, jako katalizator zawierający chiralny trój kleszczowy ligand stosuje się, korzystnie, katalizator o ogólnym wzorze 150

w którym

R106 oznacza wodór, halogen, alkil, alkenyl, alkinyl, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, silil, eter, tioeter, sulfonyl, selenoeter, keton, aldehyd, ester lub -(CH2)_m-R7;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, zaś każdy R112 i R'112 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawień w heterocyklu, do którego jest dołączony.

Według wynalazku sposób syntezy enancjomerycznie wzbogaconych związków chiralnych, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, katalizującego w warunkach reakcji enancjoselektywne otwarcie związku cyklicznego i wytworzenie produktu, który jest enancjomerycznie wzbogacony w stosunku do mieszaniny racemicznej wytworzonej w nieobecności chiralnego katalizatora, charakteryzuje się tym, że stosuje się związek cykliczny o ogólnym wzorze 118, powyżej określony, a jako chiralny katalizator stosuje się związek o ogólnym wzorze 102, również powyżej określony, a zwłaszcza się katalizator o ogólnym wzorze 104

184 857

w którym fragment Bi przedstawia mostkowy podstawnik diiminowy oznaczony przez -Ri5-Ri6-Ri7-, w którym Ri5 i Ri7 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, a Ri6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosforyl, karbonyl, silił, tlen, siarkę, sulfonyl, selen, karbonyl lub ester;

każde B2 i B3 niezależnie przedstawia pierścień wybrany z grupy zawierającej cykloalkile, cykloalkenyle, aryle, pierścienie heterocykliczne których pierścienie zawierają od 4 do 8 atomów węgla w strukturze pierścienia;

Yii Y2 każdy niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(ClUfn-R?R12, Ri3 i Ri4 niezależnie są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej kowalencyjnych podstawników w Bi, B2 i B3, stanowiących halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7, w którym Ri2 może znaleźć się w jednej lub więcej pozycji -Rl5-Rl6-Rl7-lub jakiekolwiek dwa lub więcej IRi, Ri3, R14, Yii Y2 wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero liib liczbę całkowitą w przedziale od i do 8;

M oznacza metal przejściowy” zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym każdy z podstawników Ri2, Ri3, Ri4, Yi i Y2 jest tak dobrany, że katalizator jest asymetryczny.

Korzystnie, w procesie enacjomerycznego wzbogacania stosuje się związek cykliczny o wzorze ii8, w którym podstawniki R310 R3i, R32 i R33 mają wyżej podane znaczenie.

Stosowany substrat cykliczny zawiera pierścień posiadający centrum reaktywne podatne na atak nukleofilowy nukleofila, zaś stosowany chiralny katalizator zawiera czterokleszczowy lub trójkleszczowy ligand skompleksowany atomem metalu. Korzystnie, ligand posiada przynajmniej jeden azot zasady Schiffa skompleksowany przez centralny atom metalu katalizatora albo ligand dostarcza przynajmniej jedno centrum stereogeniczne nie dalej niż dwa wiązania od atomu z ligandu, który koordynuje metal.

Na ogół atom metalu jest metalem przejściowym z grup 3-i2 lub metalem z grupy lantanowców i korzystnie nie jest na swoim najwyższym stopniu utlenienia. Przykładowo, metal może być metalem przejściowym, wybranym z grup 5-i2 metali przejściowych zwłaszcza metalem wybranym z grupy złożonej z Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.

Sposób obejmuje połączenie reagenta nukleofilowego, prochiralnego lub chiralnego substratu cyklicznego oraz nieracemicznego- chiralnego katalizatora, i utrzymywanie tego połączenia w warunkach odpowiednich dla chiralnego katalizatora, aby katalizował stereose184 857 lektywne otwarcie cyklicznego substratu na atomie elektrofilowym poprzez reakcję z reagentem nukleofilowym.

Przykładowo, czterokleszczowy katalizator może być przedstawiony ogólnym wzorem 102, 104, 106, lub alternatywnie, katalizator może posiadać trójkleszczowy ligand, taki jak ligand przedstawiony ogólnym wzorem 140.

Sposób według wynalazku może być wykorzystany do przeprowadzenia enancjoselektywnego otwarcia pierścienia, diastereoselektywnego otwarcia pierścienia (łącznie z rozdziałem kinetycznym) a także powiększenia pierścienia związku cyklicznego.

Na figurze 1 przedstawiono schemat regioselektywnego otwarcia pierścienia epoksydu wobec chiralnego katalizatora.

Figura 2 przedstawia schemat syntezy chiralnego trój kleszczowego katalizatora.

Figury 3-5 przedstawiają strukturę ligandów użytych do wytworzenia katalizatora do asymetrycznego otwarcia pierścienia azirydyn.

Figura 6 przedstawia schemat syntezy półproduktu użytecznego w syntezie prostaglandyn.

Figury 7 i 8 przedstawiają schemat syntezy półproduktów użytecznych w syntezie karbocyklicznych analogów nukleozydów.

Figura 9 przedstawia schemat analizy retrosyntetycznej balanolu.

Figury 10 il 1 przedstawiają schematy etapów syntezy balanolu.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że chiralne katalizatory, stanowiące związki metali 0 szczególnej, czterokleszczowej lub trójkleszczowej geometrii umożliwiają addycję nukleofila do chiralnego lub prochiralnego substratu, zawierającego pierścień epoksydowy lub azirydynowy (tj. związek zawierający w pierścieniu przynajmniej jeden elektrofilowy atom), przy czym następuje addycja nukleofila do elektrofilowego atomu w pierścieniu.

Selektywne wprowadzenie stereocentrum lub rozdział mieszaniny racemicznej sposobem według wynalazku jest szczególnie użyteczne w przemyśle środków ochrony roślin i farmaceutycznym, a także w przemyśle polimerów. Sposób według wynalazku pozwala na stereoselektywną i regioselektywną syntezę, w której następuje otwarcie pierścienia związku cyklicznego.

I. Definicje

Poniżej podano definicje terminów stosowanych w niniejszy opisie.

Termin „nukleofil”, znany specjalistom, oznacza chemiczny fragment posiadający reaktywną parę elektronową. Przykłady nukleofili obejmują związki nienaładowane, takie jak aminy, merkaptany i alkohole, i naładowane fragmenty, takie jak alkosylany, tiolany, karboaniony i rozmaite organiczne i nieorganiczne aniony. Przykładowo, anionowe nukleofile obejmują proste aniony, takie jak azydkowy, cyjankowy, tiocyjanianowy, octanowy, mrówczanowy lub chloromrówczanowy i wodorosiarczynowy. Reagenty organometaliczne, takie jak organokupraty, związki cynkoorganiczne, organolitowe, reagenty Grignara, enolany, acetylenki i podobne, mogą we właściwych warunkach reakcji być odpowiednimi nukleofilami. Wodorki również mogą być odpowiednimi nukleofilami, gdy redukcja substratu jest pożądana.

Termin „elektrofil”, znany specjalistom, odnosi się do chemicznych fragmentów, które mogą przyjąć parę elektronową od zdefiniowanego powyżej nukleofila. Elektrofilem są związki cykliczne, np. epoksydy, azirydyny, episiarczki, siarczany cykliczne, węglany, laktony, laktamy i podobne. Nie cykliczne elektrofile obejmują siarczany, sulfoniany (np. tosylany), chlorki, bromki, jodki i podobne. Elektrofile użyteczne w procesie według wynalazku obejmują związki cykliczne, takie jak epoksydy i azirydyny.

Terminy „atom elektrofilowy”, „centrum elektrofilowe” i „centrum reaktywne” odnoszą się do atomu substratu, który jest atakowany przez nukleofil i tworzy z nim nowe wiązanie. Najczęściej (ale nie zawsze) będzie to atom, od którego odchodzi grupa opuszczająca.

Termin „grupa elektronoakceptorowa”, znany specjalistom, oznacza funkcję, która ściąga elektrony do siebie bardziej niż atom wodoru, gdyby znajdował się w tej samej pozycji. Przykłady grup elektronoakceptorowych obejmują grupę nitrową, ketonową, aldehydową, sulfonylową, trifluorometylową, -CN, chlorek i podobne. Termin „grupa elektrodonorowa” oznacza funkcję, która ściąga elektrony do siebie słabiej niż atom wodoru, gdyby znajdował

184 857 się w tej samej pozycji. Przykłady grup elektrodonorowych obejmują amino, metoksy i podobne.

Termin „powiększenie pierścienia” odnosi się do procesu, w którym liczba atomów w pierścieniu związku cyklicznego ulega powiększeniu. Przykładem powiększenia pierścienia jest reakcja epoksydów z CO2 dająca cykliczne węglany.

Termin „związek mezo”, znany specjalistom, oznacza związek chemiczny, który posiada przynajmniej dwa centra chiralne, ale jest achiralny, gdyż ma płaszczyznę symetrii.

Termin „chiralny” odnosi się do cząsteczek, które mają właściwość nienakładalności swego odbicia lustrzanego, podczas gdy termin „achiralny” odnosi się do cząsteczek które są nakładalne ze swym odbiciem lustrzanym. „Cząsteczka prochiralna” to cząsteczka, która ma zdolność przekształcenia się w cząsteczkę chiralną w konkretnym procesie.

Termin „stereoizomery” odnosi się do związków posiadających identyczną budowę chemiczną, ale różniących się zorganizowaniem atomów lub grup w przestrzeni. W szczególności „enancjomery” odnoszą się do dwóch stereoizomerów związku, które są wzajemnymi, nie nakładalnymi odbiciami lustrzanymi. „Diastereomery” z drugiej strony odnoszą się do stereoizomerów z dwoma lub więcej centrami dyssymetrii, i których cząsteczki nie są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi.

Ponadto „proces stereoselektywny” jest takim, który wytwarza konkretny stereoizomer produktu reakcji w przewadze w stosunku do innych możliwych stereoizomerów tego produktu. „Proces enancjoselektywny” jest takim, który faworyzuje powstawanie jednego z dwóch możliwych enancjomerów produktu reakcji. Zastrzegana metoda jest omawiana jako wytwarzająca „stereoselektywnie-wzbogacony” produkt (np. enancjoselektywnie wzbogacony lub niastereoselektywnie wzbogacony), gdy wydajność konkretnego stereoizomeru produktu jest wyższa o statystycznie istotną wielkość w stosunku do wydajności tego stereoizomeru powstającego w tej samej reakcji biegnącej w nieobecności katalizatora chiralnego. Na przykład, reakcja enancj o selektywna katalizowana przez jeden chiralny katalizator według wynalazku, daje e.e. konkretnego enancjomeru. które jest wyższe niż e.e. reakcji w nieobecności chiralnego katalizatora.

Termin „regioizomery” odnosi się do związków, które posiadają ten sam wzór sumaryczny ale różnią się połączeniami atomów. Odpowiednio „proces regioselektywny” jest takim, który faworyzuje wytwarzanie konkretnego regioizomeru względem innych, np. reakcja wytwarza statystycznie znaczącą zwiększoną ilość pewnego regioizomeru.

Termin „produkt reakcji” oznacza związek powstający w reakcji nukleofila i substratu. Na ogół termin „produkt reakcji” będzie ninejszym stosowany w odniesieniu do trwałych, izolowalnych związków a nie do nietrwałych związków pośrednich lub stanów przejściowych.

Termin „kompleks” niniejszym używany i w zastrzeżeniach, oznacza związek koordynacyjny utworzony z połączenia jednej lub więcej bogatych elektronowo cząsteczek lub atomów zdolnych do niezależnego istnienia z jednym lub więcej ubogich elektronowo cząsteczek lub atomów, z których każde jest zdolne do niezależnego istnienia.

Termin „substrat” ma oznaczać związek chemiczny, który może reagować z nukleofilem lub reagentem powiększającym pierścień, według obecnego wynalazku, dając przynajmniej produkt posiadający centrum stereogenne.

Termin „ilość katalityczna” jest rozpoznawany w dziedzinie i oznacza mniejszą niż stechiometryczna ilość katalizatora w stosunku do reagenta. Niniejszym, katalityczna ilość oznacza od 0,0001 do 90 procent molowych katalizatora w stosunku do reagenta, bardziej korzystnie od 0,001 do 50 procent molowych, jeszcze bardziej korzystnie od 0,01 do 10 procent molowych i nawet bardziej korzystnie od 0,1 do 5 procent molowych katalizatora do reagenta.

Zgodnie z pełniejszą dyskusją poniżej, reakcje rozważane w obecnym wynalazku obejmują reakcje, które są enancjoselektywne, diastereoselektywne lub regioselektywne. Reakcją enancjoselektywną jest reakcja, która przekształca reagent achiralny w chiralny, nieracemiczny produkt wzbogacony w jeden enacjomer. Enancjoselektywność jest na ogól obliczana jako „nadmiar enancjomeryczny” („e.e.” czasami w odniesieniu do „czystości optycznej” lub „czynności optycznej”) jest zdefiniowana następująco:

184 857

L(A + B)J gdzie A i B są ilościami utworzonych enancjomerów. Reakcja enancjoselektywna daje produkt z e.e. większym od zera. Korzystne reakcje enancjoselektywne dają produkt z e.e. większym niż 20%, bardziej korzystne większym niż 50%, nawet bardziej korzystne większym niż 70% i najbardziej korzystne większym niż 80%.

Reakcja diastereoselektywna przekształca reagent chiralny (który może być racemiczny lub enancjomerycznie czysty) w produkt wzbogacony w jeden diastereomer. Jeżeli reagent chiralny jest racemiczny, w obecności chiralnego nie-racemicznego reagenta lub katalizatora jeden z reagujących enancjomerów może reagować wolniej niż drugi. Jest to nazywane rozdziałem kinetycznym, w którym reagujące enancjomery są rozdzielane wskutek zróżnicowanych szybkości reakcji dając enancjomerycznie wzbogacony produkt. Rozdział kinetyczny Jest zazwyczaj osiągany poprzez zastosowanie właściwych reagentów reagujących tylko z jednym enancjomerem (np. jedna-druga mola reagenta na mol racemicznego substratu). Przykłady reakcji katalitycznych, które były stosowane do rozdziału kinetycznego racemicznych reagentów obejmują epoksydację Sharpless'a i uwodornienie Noyori'ego.

Reakcja regioselektywna to reakcja zachodząca korzystnie raczej na jednym reaktywnym centrum niż na innym reaktywnym centrum. Na przykład, regioselektywna reakcja substratu, niesymetrycznie podstawionego epoksydu wywoła preferencyjną reakcję na jednym z dwóch atomów węgla pierścienia epoksydowego.

Termin „nie-racemiczny” w odniesieniu do chiralnego katalizatora oznacza przygotowanie katalizatora posiadającego więcej niż 50% pożądanego stereoizomeru, bardziej korzystnie przynajmniej 75%. „Zasadniczo nie-racemiczny” odnosi się do przygotowań katalizatora posiadającego większy niż 90% e. e. pożądanego stereoizomeru katalizatora, bardziej korzystnie większy niż 95% e.e.

Termin „alkil” odnosi się do rodnika nasyconych grup alifatycznych, włącznie z grupami alkilowymi o łańcuchu prostym, grupami alkilowymi o łańcuchu rozgałęzionym, grupami cykloalkilowymi (alicyklicznymi), grupami cykloalkilowymi podstawionymi alkilem i grupami alkilowymi podstawionymi cykloalkilem. W korzystnych materializacjach łańcuch prosty lub rozgałęziony posiada 30 lub mniej atomów węgla w głównym łańcuchu (np. C1-C30 łańcuch prosty, C3-C30 łańcuch rozgałęziony), a korzystniej 20 lub mniej. Podobnie korzystne cykloalkile posiadają 4-10 atomów węgla w swoim pierścieniu i bardziej korzystnie posiadają 5,6 lub 7 węgli w pierścieniu.

Ponadto termin alkil używany w całości specyfikacji i w zastrzeżeniach ma obejmować zarówno „nie podstawione alkile” i „podstawione alkile”, ten ostatni odnoszący się do fragmentów alkilowych posiadających podstawniki zamiast wodoru na jednym lub więcej atomach węgla łańcucha głównego węglowodoru. Podstawniki takie obejmują, na przykład, wodór, halogen, hydroksyl, karbonyl, alkoksyl, ester, grupę fosforytową aminę, amid, iminę, tiol, tioeter, tioester, sulfonyl, amino, nitro lub fragment metaloorganiczny. Jest zrozumiałe dla wykształconych w dziedzinie, że fragmenty podstawione w łańcuchu węglowodorowym mogą same być podstawione, odpowiednio. Na przykład podstawniki podstawionego alkilu mogą obejmować podstawione i nie podstawione formy amin, imin, amidów, grup fosforylowych (łącznie z fosfonianami i fosfinami), sulfonyle (włącznie z siarczanami i sulfonianami) i grupy sililowe jak i etery, tioetery, selenoetery, karbonyle (włączając ketony, aldehydy, karboksylany i estry), -CF3, -CN i podobne. Przykłady podstawionych alkili są opisane poniżej. Cykloalkile mogą być dalej podstawione przez alkile, alkenyle, alkoksyle, tioalkile, aminoalkile, alkile podstawione karbonylem, CF3, CN i podobne.

Termin „alkenyl” i „alkinyl” odnosi się do nienasyconych grup alifatycznych analogicznych w długości i możliwego podstawienia do alkilów opisanych powyżej, ale które zawierają przynajmniej jedno podwójne lub potrójne wiązanie, odpowiednio.

O ile inaczej liczby węgli nie zaznaczono, „niższy alkil” używany niniejszym oznacza grupę alkilową zdefiniowaną powyżej, ale posiadającą od jednego do dziesięciu węgli, bardziej korzystnie od jednego do sześciu w swoim głównym łańcuchu. Podobnie „niższy alkenyl” i „niższy alkinyl” posiadają analogiczne długości łańcuchów.

184 857

Używany niniejszym termin „amino” oznacza -NH2; termin „nitro” oznacza -NO2; termin „halogen” przyporządkowuje -F, -Cl, -Br, lub I; termin „tiol” oznacza -SH; termin „hydroksyl” oznacza -OH; termin „sulfonyl” oznacza -SO2-; i termin „orgαnometkliozny” odnosi się do atomu metalu (takiego jak rtęć, cynk, ołów, magnez lub lit) lub metaloMu (takiego jak krzem, arsen lub selen), który jest bezpośrednio związany z atomem węgla, tak jak w grupie dlfenylzmztylosililzwzj.

Zatem, termin „alkiloamina” niniejszym używany oznacza zdefiniowaną powyżej grupę alkilową posiadającą podstawioną lub nie podstawioną aminę doń dołączoną. W przykładowych materializacjach, „amina” może być przedstawiona ogólnym wzorem:

w którym Rs i R9 niezależnie każdy oznacza wodór, alkil, alkenyl, -(ODm-, R7, -C(=0)-alkil, -C(=0)-alkenyl, -C(=0)-alkinyl, -C(=O)-(CH2)m-R7 lub Rg i R9 wzięte razem z atomem N, do którego są dołączone, tworzą heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu; R7 oznacza aryl, cyklo^kH, cykloalkenyl, heterocykl lub układ polloykliozny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8.

Podobnie, termin „alklloαmia” odnosi się do grupy alkilowej posiadającej podstawioną lub nie podstawioną dołączoną doń, grupę amidową. Na przykład, „amid” może być przedstawiony ogólnym wzorem:

w którym Rg i R9 mają wyżej zdefiniowane znaczenie. Termin „alkiloimina” odnosi się do grupy alkilowej posiadającej podstawioną lub nie podstawioną dołączoną doń iminę. „Imina” może być przedstawiona wzorem ogólnym:

w którym R ma podane wyżej znaczenie.

Termin „tioalkil” odnosi się do grupy alkilowej, zdefiniowanej powyżej, posiadającej dołączoną doń grupę sulthydr^lową lub tiozteoową. W korzystnych materializacjach, fragment - „tizztzo” jest przedstawiany jednym z: -S-alkil, -S-alkenyl, -S-alkinyl i -S-(CH2)m-R7, w którym m i R7 mają wyżej zdefiniowane znaczenie.

Termin „alkil podstawiony karbonylem” niniejszym używany oznacza grupę alkilową, zdefiniowaną powyżej, posiadającą podstawioną lub nie podstawioną dołączoną doń grupę karbonylową i obejmuje aldehydy, ketony, kkobzkeylany i estry. W przykładowych materializacjach, fragment - „karbonyl” jest przedstawiony ogólnym wzorem:

184 857

Ο

II —C—X-R lub

O it —X-C-R₁₀ w którym X jest nieobecny lub oznacza tlen lub siarkę i Rd oznacza wodór, alkil, alkenyl lub -(CH₂)_m-R7 w którym m i R7 mają wyżej podane znaczenie. Gdy X jest tlenem wzór przedstawia „ester”. Gdy X jest siarką, wzór przedstawia „tioester”. Gdy X jest nieobecne i R10 nie jest wodorem, powyższy wzór przedstawia „keton”. Gdy atom tlenu w powyższym wzorze jest zastąpiony przez siarkę, wzór przedstawia grupę „tiokarbonylową”.

Termin „alkoksyl” lub „alkoksy” niniejszym używany odnosi się do grupy alkilowej zdefiniowanej powyżej, posiadającej dołączony doń rodnik tlenowy. Reprezentatywne grupy alkoksylowe obejmują metoksy, etoksy, propoksy, tert-butoksy i podobne. „Eter” oznacza dwa węglowodory kowalencyjne złączone przez tlen. Odpowiednio, podstawnik alkilowy, który czyni alkil eterem lub odzwierciedla alkoksyl, może być przedstawiony jednym z: -O-alkil, -O-alkenyl, -O-alkinyl, -O-(CH₂)_m-R7, w którym m i R7 mają podane wyżej znaczenie.

Zatem, termin „fosforyloalkil” niniejszym stosowany, oznacza grupę alkilową, zdefiniowaną powyżej, posiadającą podstawioną lub nie podstawioną grupę fosforytową doń dołączoną. „Fosforyl” może ogólnie być przedstawiony wzorem:

__r ^OR46 w którym Qi oznacza S lub O i R46 oznacza wodór, niższy alkil lub aryl. Gdy stanowi podstawnik alkilu, grupa fosforytowa fosforyloalkilu może być przedstawiona ogólnym wzorem:

^Q1

II ^Q2 P~^OR46 w którym Qi oznacza S lub O i każdy R46 niezależnie oznacza wodór, niższy alkil lub aryl, Q₂ oznacza O, S lub N.

Termin „metaloalkil” odnosi się do grupy alkilowej, zdefiniowanej powyżej, posiadającej podstawioną lub nie podstawioną grupę organometaliczną doń dołączoną. „Sililoalkil” jest alkilem posiadającym dołączony doń krzem. W korzystnych materializacjach, fragment „silil”, który może być podstawiony na alkilu, może być przedstawiony ogólnym wzorem:

^R10

R

184 857 w którym Rio, Rjo i Ri0 niezależnie oznaczają wodór, alkil, alkenyl lub -(CH2)m-R-7, gdzie m i R7 zdefiniowano powyżej.

Podobnie „selenoalkil” odnosi się do grupy alkilowej posiadającej podstawioną grupę selenową doń dołączoną. Przykładowe „selenoetery, które mogą być podstawione na alkilu są wybrane spośród: -Se-alkil, -Se-alkenyl, -Se-alkinyl i -Se-(CH2)m-R7, gdzie m i R7 zdefiniowano powyżej.

Termin „sulfonian” ninejszym stosowany oznacza grupę sulfonową, zdefiniowaną powyżej, dołączoną do grupy alkilowej lub arylowej. Zatem w korzystnych materializacjach, sulfonian posiada strukturę:

O —S R-ι ή u ¹¹O w którym Ri 1 jest alkilem lub arylem.

Termin „siarczan” ninejszym stosowany oznacza grupę sulfonową, zdefiniowaną powyżej, dołączoną do grupy hydroksylowej lub alkoksylowej. Zatem w korzystnych materializacjach, siarczan posiada strukturę:

O r₄₀—°—s—o-r₄₁o w którym R40 i R41 są niezależnie nieobecne lub oznaczają wodór, alkil lub aryl, ponadto, R40 i R41 wzięte razem z grupą sulfonową i atomami tlenu do której są dołączone, mogą tworzyć strukturę pierścieniową posiadającą od 5 do i0 członów.

Analogiczne podstawienia mogą być dokonane z grupami alkenylowymi i alkinylowymi z wytworzeniem na przykład alkenyloamin, alkinyloamin, alkenyloamidów, alkinyloamidów, alkenyloimin, alkinyloimin, tioalkenyli, tioalkinyli, alkenylów lub alkinylów podstawionych karbonylem, alkenoksylów, alkinoksylów, metaloalkenyli i metaloalkinyli.

Termin „aryl” niniejszym stosowany obejmuje 4-, 5-, 6- i 7-członowe monopierścieniowegrupy aromatyczne, które mogą zawierać od zera do czterech heteroatomów, na przykład, benzen, pirol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, pirydyna, pirazyna, pirydazyna i pirymidyna i podobne. Te grupy arylowe posiadające heteroatomy w pierścieniu mogą również być cytowane jako „heterocykle arylowe”. Pierścień aromatyczny może być podstawiony w jednej lub więcej pozycji pierścienia przez takie podstawniki jak opisane powyżej, na przykład, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7, -CF3, CN lub podobne.

Termin „heterocykl” lub „grupa heterocykliczna” odnosi się do 4 do i0-członowych struktur, bardziej korzystnie. 5 do 7 członowych pierścieni, których struktura pierścienia zawiera jeden do czterech heteroatomów. Heterocykliczne grupy obejmują pirrolidynę, oksolan, tiolan, imidazol, oksazol, piperydynę, piperazynę, morfolinę. Pierścień heterocykliczny może być podstawiony w jednej lub więcej pozycji takimi podstawnikami jakie wyszczególniono powyżej, jak na przykład, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7, -CF3, CN lub podobne.

184 857

Termin „układ policykliczny” lub „grupa policykłiczna” odnosi się do dwóch lub więcej cyklicznych pierścieni (np. cykloalkili, cykloalkenyli, cykloalkinyli, aryli i/lub heterocykli), w których dwa lub więcej atomy węgla są wspólne dla dwóch złączonych pierścieni, tj. pierścienie są „pierścieniami skondensowanymi”. Pierścienie, które są połączone poprzez nie sąsiadujące atomy są nazywane „zmostkowanymi” pierścieniami. Każdy z pierścieni układu policyklicznego może być podstawiony takimi podstawnikami jak wyszczególnione powyżej, jak na przykład, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selznoztery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R?, -CF3, CN lub podobne.

Termin „heteroatom” niniejszym stoswany oznacza atom jakiegokolwiek pierwiastka innego niż węgiel lub wodór. Korzystnymi heteroatomami są azot, tlen, siarka, fosfor i selen.

„Podstawnik mostkowy” odnosi się do podstawienia na dwóch centrach (lub więcej) centralnej struktury katalizatora przez ten sam (w przeciwieństwie do identycznego) podstawnik tak aby utworzyć kowalencyjny mostek pomiędzy podstawionymi centrami. Na przykład, podstawnik mostkowy może być przedstawiony ogólnym wzorem -R15-R16-R17-, w którym R15 i R17 niezależnie każdy są nieobecne lub oznaczają alkil, alkenyl lub alkinyl, korzystnie C1 do C10 i Ri6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosforyl, silił, tlen, sulfonyl, siarkę, selen lub ester. Przykład podstawników mostkowych są dane poprzez formy „koszy piknikowych”, na przykład katalizatorów porfirynowych niżej określonych.

Dla celów obecnego wynalazku, pierwiastki chemiczne są identyfikowane zgodnie z układem okresowym pierwiastków, wersja CAS, Handbook of Chemistry and Physics 67th Ed., 1986-87, wewnętrzna okładka. Również dla potrzeb tego wynalazku, termin „węglowodór” jest pomyślany jako zawierający wszystkie dopuszczalne związki posiadające przynajmniej jeden atom wodoru i jeden atom węgla. W szerokim pojęciu możliwe węglowodory obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nie rozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, aromatyczne i niearomatyczne związki organiczne, które mogą być podstawione lub nie podstawione.

Stosowany niniejszym termin „podstawiony” jest pomyślany jako obejmujący wszystkie dopuszczalne podstawniki związków organicznych. W szerokim pojęciu, dopuszczalne podstawniki obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nie rozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, a^r^inm3t;^l^^^^az i niearomatyczne podstawniki związków organicznych. Ilustratywne podstawniki obejmują, na przykład, te określone niniejszym powyżej. Dopuszczalne podstawniki mogą występować pojedynczo lub wielokrotnie i być takie same lub różne dla odpowiednich związków organicznych. Dla celów obecnego wynalazku, heteroatomy jak azot mogą posiadać podstawniki wodorowe i/lub jakiekolwiek dopuszczalne podstawniki związków organicznych tu wyszczególnione, które odpowiadają wartościowości heteroatomów. Obecny wynalazek nie powinien jednak być ograniczany w jakikolwiek sposób przez dopuszczalne podstawniki związków organicznych.

II. Reakcje katalizowane

W jednym z aspektów obecnego wynalazku dostarczony jest sposób sterzoselektywazgo wytwarzania związków z przynajmniej jednym centrum stereogennym. Zaletą obecnego wynalazku jest to, że enancjomzryczniz wzbogacone produkty mogą być syntetyzowane z achiralnych lub racemicznych reagentów. Inną zaletą jest to, że straty wydajności związane z wytwarzaniem niepożądanego znancjomeru mogą być znacząco zredukowane.

W ogólności, wynalazek opisuje stzrzoszlektywny proces otwarcia pierścienia, który obejmuje łączenie reagenta nukleofilowego, cyklicznego prochiralnego lub chiralnego substratu i przynajmniej katalitycznej ilości nie-r3czmicznego chiralnego katalizatora o konkretnej charakterystyce (wyszczególnionej poniżej). Cykliczny substrat reakcji zawiera pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, który posiada elektrofilowy atom podatny na atak nukleofila. Całość jest utrzymywana w warunkach odpowiednich dla chiralnego katalizatora, aby katalizował sterzoszlzktywaz otwarcie cyklicznego substratu na elektrofilowym atomie w reakcji z nukleonlow}™ reagentem. Reakcja ta może być zastosowana do procesów zaaacjoszlektywnych jak i do ai3rterzoszlzktywnych. Może być również zaadaptowana do procesów rzgiorelzktywnych. Przykłady reakcji en3acjoszlzktywaych, rozdziału kinetycznego

184 857 i reakcji regioselektywnych, które mogą być katalizowane według obecnego wynalazku są umieszczone dalej.

W przykładowej materializacji, pierścień epoksydowy może być otwarty z użyciem nukleofila, tj. azydku trimetylosililowego (TMS-N3), w obecności chiralnego katalizatora reakcji według wynalazku.

O tmsn₃ katalizator

R=CO₂R’ ch₂or' ro₂c

NH₂ R'O₂C

NH* hoh₂c

NH'

HO ^0H

OH hoh₂c nh₂ hoh₂c

NH'

HO OH

Otwarcie epoksydu mezo w obecności chiralnego katalizatora prowadzi do enancjomerycznie wzbogaconego sililowanego azydoalkoholu, który następnie może być przekształcony, drogą standardowych operacji w wiele produktów, których kilka przykładów pokazano powyżej. Produkty te są użyteczne w syntezie związków o potencjalnej aktywności przeciwwirusowej, takich jak trzy karbocykliczne analogi nukleozydów pokazane poniżej, z których kilka jest w stadium badań klinicznych.

X=OH; Carbovir X= NH—':15921189

OH OH

Aristeromycina

OH

3'-Deoksyaristeromycin

184 857

Obecny wynalazek dostarcza również praktycznego sposobu syntezy prekursorów prostaglandyn, łącznie z kluczowymi półproduktami stosowanymi w komercyjnym wytwarzaniu prostaglandyn. Jak przedstawiono poniżej, otwarcie pierścienia epoksydu mezo daje enancjome-rycznie wzbogacony produkt, który jest łatwo przekształcany w użyteczny półprodukt.

W innej materializacji, obecny wynalazek dostarcza sposobu syntezy balanolu, aktywnego inhibitora proteiny kinazy C, co przedstawiono poniżej.

TMSN₃

O -► katalizator

OTMS

1.Redukcja

-►

ZAcylowanie

OP .Hydroborowanie

Utlenianie ▼

Balamol

P=grupa zabezpiecz.

184 857

W innej przykładowej materializacji, zastrzeżona reakcja może być wykorzystana do katalizowania otwarcia pierścienia azirydyny, z takim nukleofilem jak amoniak, co pokazano poniżej:

W tym przypadku, chiralne diaminy są użyteczne, na przykład, w syntezie pewnych chiralnych ligandów katalizatora tu określonego. Na przykład, takie chiralne aminy mogą być użyte do wytworzenia metalosalenianów do zastosowania w sposobie według wynalazku.

Otwarcie pierścienia episiarczków przez aminę w obecności chiralnego katalizatora, przedstawione poniżej, to inna przykładowa reakcja zastrzeżonego sposobu, która może być przeprowadzona stereoselektywnie.

HS N(CH₃)₂ (CH₃)₂NH -► katalizator

Produkt, aminotiol jest użyteczny w syntezie, na przykład, analogów penicyliny.

W kolejnej materializacji, otwarcie cyklicznego siarczanu z użyciem acetylenku może być przeprowadzone w obecności katalizatora chiralnego zastrzeganego sposobu, jak pokazano poniżej:

Grupa siarczanowa w produkcie może być usunięta uwalniając alkohol homopropargilowy lub używana jako grupa zabezpieczająca w dalszej syntezie.

Jeszcze inną reakcją otwarcia pierścienia zaplanowaną z użyciem obecnego sposobu jest otwarcie cyklopropanu przez merkaptan w obecności jednego z zastrzeganych katalizatorów chiralnych:

NC CN

ch₃(ch₂)^sh _nc_y s(ch₂)₃ch₃ r\ jSH katalizator

184 857

Produkt może być przekształcony, na przykład, w 3,4-pzaetαwlzny kwas karboksylowy poprzez hydrolizę i azkarboksylację.

W pewnych materializacjach, zastrzegana reakcja może być wykorzystana do reakcji angażującej wewnątrzoząsteozkowz otwarcie pierścienia. Na przykład, jak pokazano poniżej, epoksyd może być otwarty przez fragment alkoholowy tej samej cząsteczki w obecności chiralnego katalizatora zgodnie z obecnym sposobem:

HO

Produkt 1 ^-epoksydiol może być łatwo przekształcony w rozmaite naturalne i nienaturalne produkty takie jak cukry i analogi cukrów.

Jeszcze innym przykładowym schematem według obecnego wynalazku jest ogólnie przedstawione poniżej otwarcie węglanów cyklicznych przez aminę:

O

^PhNH2 HO OC(0)NHPh HO NHPh katalizator Μ ⁺ M (+co₂)

Jest zrozumiałe, że dwa różne produkty mogą powstać w wyniku tego otwarcia pierścienia, zależnie od tego czy atak nukleofilowy na węgiel karbonylowy czy węgiel hydroksylowy jest faworyzowany. Proporcja produktów może być regulowana aby faworyzować jeden lub drugi poprzez manipulowanie takimi czynnikami jak nukleofil, katalizator chiralny i stosowane warunki reakcji. Obydwa produkty mogą być łatwo przekształcone w syntetycznie użyteczne produkty konwencjonalnymi metodami.

Jeszcze inna enαnojoszlektywna reakcja jest demonstrowana otwarciem pierścienia epoksydu przez reagent zogknomizaziowy w obecności chiralnego katalizatora, jak przedstawiono poniżej:

(CH₃)₂CuLi

-► katalizator

HO ,^CH3

Kolejny aspekt obecnego wynalazku, kinetyczny rozdział enanojzmzrów, zachodzi w wyniku katalizy ch^alnym katalizatorem reakcji otwarcia pierścienia rαoemioznego substratu. W zastrzeganym, z udziałem metalu, procesie rozdziału kinetycznego racemicznego substratu, jeden z znancjzmerów może być odzyskany jako nizpozereαgzwαny substrat, podczas gdy drugi jest przekształcany w pożądany produkt. Oczywiście jest cenne jeśli rozdział kinetyczny może być przeprowadzony przez usunięcie niepożądanego izomeru w reakcji z nukleofilem i odzyskanie nie zmienionego, pożądanego znancjomzru z mieszaniny reakcyjnej. Istotną zaletą tego podejścia jest możliwość użycia niedrogich raozmicznyoh materiałów wyjściowych a nie kosztownych znanojzmzryoznie czystych związków wyjściowych. Na przykład, tlenek propylenu jest użytecznym reagentem do wprowadzania stunkojznalizzwanzgo trój-węglowego fragmentu do cząsteczki. Jednakże czysty (Sj-tlenek propylenu jest bardzo

184 857 drogi, kosztujący do 300 razy więcej niż mieszanina racemiczna. Zatem, chociaż rozdział kinetyczny według obecnego sposobu może spowodować utratę połowy reagenta, znaczne oszczędności mogą być uzyskane w wyniku użycia mieszaniny racemicznej. Przykłady takiego rozdziału kinetycznego są pokazane poniżej.

Na przykład, katalizowany rozdział kinetyczny chiralnych oksiranów (np. rozpoznanie chiralne) określone niniejszym przedstawia ważne alternatywne podejście do procesów asymetrycznej epoksydacji (rozpoznanie prochiralne) według wcześniejszego stanu wiedzy, ponieważ racemiczne oksirany są łatwo dostępne i często wytwarzane w dużej przemysłowej skali, co czyni dopuszczalną utratę 50% antypodu. Stereoselektywność w rozdziale kinetycznym oksiranów z udziałem zastrzeganego sposobu reakcji jest określana chiralnością katalizatora.

W przykładowej materializacji, rozdział kinetyczny racemicznego epoksydu jest przedstawiony poniżej.

katalizator

^N3

Jeden z enancjomerów epoksystyrenu jest preferencyjnie konsumowany przez cyjanek trimetylosililowy w obecności katalizatora chiralnego. Pozostały enancjomer jest poddany reakcji z azydkiem TMS dając parę sililowanych azydoalkoholi. Pożądany izomer można uczynić głównym produktem przez dobór właściwych warunków reakcji. Izomer α-fenyloazydkowy może być przekształcony drogą typowych reakcji, w aminokwas (S)-fenyloglicynę. Możliwość przeprowadzenia tej konwersji posiada znaczącą wartość komercyjną ponieważ optycznie aktywne aminokwasy i analogi aminokwasów są biologicznie cenne i posiadają wiele zastosowań w produkcji środków ochrony roślin i środków farmaceutycznych.

Otwarcie pierścienia cyklicznych siarczanów przez aminy i następna obróbka zasadą stanowią użyteczną metodę syntezy azirydyn co ujawniono w patencie Sharpless'a U.S. 5,321,143. Zatem, otwarcie pierścienia racemicznego cyklicznego siarczanu przez aminę w obecności chiralnego katalizatora według obecnego wynalazku i następne podziałanie zasadą jest metodą przygotowania enancjomerycznie wzbogaconych azirydyn.

W kolejnej materializacji, zastrzegany sposób może być wykorzystany do otrzymania enancjomerycznie wzbogaconych związków użytecznych w syntezie przeciw-dusznicowego leku diltiazemu.

184 857

νο₂

SH

Η Ο CO₂Me

(2S, 3R)

OCH

Γ ο

CH₂CH₂N(CH3)₂

Diltiazem

Mieszanina racemiczna trans-epoksydów jest rozdzielana w reakcji z 2-nitrotiofenolem w obecności katalizatora chiralnego i enancjomerycznie wzbogacony otwartopierścieniowy produkt jest oddzielany od nieprzereagowanego epoksydu. Produkt otwarcia pierścienia jest przekształcany w diltiazem standardowymi metodami.

Jeszcze innym przykładem rozdziału kinetycznego według obecnego wynalazku jest synteza juwenilnego hormonu. W schemacie reakcji:

działanie na racemiczny epoksyd azydkiem TMS lub podobnym w obecności jednego z zastrzeganych katalizatorów chiralnych, który jest enancjoselektywny dla (S)-epoksydu może prowadzić do, po separacji, optycznie czystego (R)-epoksydu.

W kolejnej ilustrującej materializacji, zastrzegany sposób może być wykorzystany do rozdziału kinetycznego stereoizomerów bisabololu w trakcie syntezy prekursorów epoksylimonenu. Enancjomer (-)-a-bisabololu jest stosowany w skali przemysłowej do otrzymywania rozmaitych kremów pielęgnacyjnych do skóry, płynów i maści ze względu na jego przeciwza38

184 857 palne, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybiczne właściwości. W reprezentatywnym schemacie reakcyjnym:

MgCI

mieszanina zawierająca (4S, 8R)- i (4S, 8S)-8,9-epoksy-p-menten-l otrzymany z 4(S)limonenu (Husstedt et al. (i979) Synthesis, 966) jest poddana reakcji z chlorkiem (3-metylobut-2-enylo)magnezowym w obecności chiralnego katalizatora tu opisanego. Otrzymany (-)-a-bisabolol może być oddzielony od nieprzereagowanego (4S, 8R)-epoksydu drogą, na przykład chromatografii typu flash. Alternatywnie, racemiczna mieszanina epoksydów limonenu może być poddana reakcji z azydkiem TMS lub podobnym w obecności antypodu chiralnego katalizatora stosowanego w ilustrującym schemacie reakcyjnym w celu usunięcia (4S, 8R)-epoksydu i w dalej poddana reakcji pozostałego (4S, 8S)-epoksydu z chlorkiem (3-metylobut-2-enylo)magnezowym w obecności jodku miedzi.

Schemat otwarcia pierścienia laktamu przez nukleofil przedstawia inną materializację reakcji rozdziału kinetycznego. Na przykład, tiofenol może reagować z laktamem w obecności chiralnego katalizatora według obecnego wynalazku:

Ten aspekt wynalazku dostarcza sposobu łatwej syntezy sfuncjonalizowanych nieracemicznych produktów z niedrogich wyjściowych materiałów. Zaznaczamy, że laktamy mogą ulegać otwarciu na dwa sposoby, na acylowym atomie węgla i na związanym z azotem sp³atomie węgla. Każdy sposób jest odpowiedni do rozdziału kinetycznego według obecnego wynalazku. Który z dwóch sposobów będzie dominował, będzie to zależało od szczególnego substratu, nukleofila, katalizatora i stosowanych warunków reakcji, i może być określone i odpowiednio dobrane dla pożądanej reakcji drogą rutynowych eksperymentów. Na ogół bardziej naprężone, małe pierścienie (np. 3- lub 4-członowe laktamy) są bardziej podatne na rozszczepienie na węglu sp3.

W innej ilustrującej materializacji, obecny wynalazek zapewnia kinetyczny rozdział laktonów poprzez otwarcie takimi nukleofilami jak anion fenyloselenylowy w obecności chiralnego katalizatora, co przedstawiono poniżej.

184 857

Jak w przypadku laktamu pokazanym powyżej, dwa możliwe sposoby otwarcia pierścienia mogą operować podczas kinetycznego rozdziału racemicznego substratu. Zgodnie z uprzednią informacją bardziej naprężone substraty bardziej będą ulegać rozszczepieniu na węglu sp3. Jednakże pewne nukleofile jak fenyloselenek, są znane z faworyzowania rozszczepienia na węglu sp3 w odpowiednich warunkach, nawet w przypadku większych pierścieni laktonowych.

W innym aspekcie obecnego wynalazku, kinetyczny rozdział enancjomerów zachodzi wobec katalizy katalizatorem chiralnym, reakcji powiększenia pierścienia racemicznej mieszaniny. Przykład takiego rozdziału kinetycznego jest przedstawiony poniżej.

O .0 ^co2 ,,0

W<J —* ⁺ katalizator — \ .O

Racemiczny tlenek propylenu jest rozdzielany w reakcji z dwutlenkiem węgla w obecności katalizatora chiralnego. Rozdzielony tlenek propylenu jest cennym reagentem w syntezie materiałów chiralnych, ale jest bardzo kosztowny do nabycia w postaci enancjomerycznie czystej. Obecny wynalazek dostarcza wysoce ekonomicznego sposobu wytworzenia takich enancjomerycznie wzbogaconych materiałów.

W innym aspekcie obecnego wynalazku, kinetyczny rozdział diastereomerów zachodzi w reakcji diastereomerycznej mieszaniny substratu z nukleofilem w obecności chiralnego katalizatora. Przykład ilustrujący taką diastereoselektywną reakcję jest przedstawiony poniżej.

Ph

MCPBA

I TMSNg ϊ ₊ I ^katalizator Ph^^^^l Ph^^^N^

O O £ ‘

OTMS

W tym przykładzie mieszanina diastereomerów powstaje w wyniku epoksydacji chiralnego alkenu za pomocą MCPBA. Mieszanina diastereomerów jest następnie rozdzielana w reakcji z azydkiem trimetylosililowym w obecności chiralnego katalizatora. Rozdzielone diastereomery mogą być łatwo rozseparowane. Sposób ten zapewnia separację diastereomerów prostymi środkami, które to diastereomery mogłyby być nie łatwe do rozdzielenia innymi metodami jak destylacja czy chromatografia.

W innym aspekcie obecnego wynalazku, reakcja substratu z nukleofilem w obecności chiralnego katalizatora zachodzi w sposób regioselektywny. Przykład ilustrujący reakcję regioselektywnąjest uwidoczniony poniżej.

184 857

OH

W tym przykładzie steroidowy bis-epoksyd reaguje z azydkiem trimetylosililowym w obecności katalizatora na powierzchni fazy lipidowej. Katalizator chiralny w tym przykładzie jest pochodną steroidową i może być dalej podstawiany alkilami lub innymi podstawnikami celem zoptymalizowania polarności katalizatora i selektywności reakcji. Tylko jeden z dwóch fragmentów epoksydowych jest otwierany przez nukleofil i tylko jeden z diastereomerów jest reaktywny. Reakcja ta jest zatem zarówno regioselektywna jak i diastereoselektywna.

Sposoby według wynalazku mogą dostarczyć optycznie aktywne produkty z bardzo wysoką stereoselektywnoscią (np. enaiKcoselektYvvnościąlub diastereoselektywnością) lub regioselektywnością. W korzystnych materializacjach zastrzeganych reakcji enancjoselektywnych, nadmiary enancjomeryczne korzystnie większe niż 50%, bardziej korzystnie większe niż 75% i najbardziej korzystnie większe niż 90% mogą być otrzymane sposobem według wynalazku. Podobnie w odniesieniu do reakcji regioselektywnych, molowe proporcje pożądany/niepożądany regioizomer korzystnie większe niż 5:1, bardziej korzystnie większe niż 10:1 i najkorzystniej większe niż 25:1 mogą być otrzymane sposobem według wynalazku. Procesy według wynalazku mogą być przeprowadzane przy wysokich pożądanych szybkościach odpowiednich do komercyjnego wykorzystania.

Jasno wynika z powyższej dyskusji, że produkty chiralne wytwarzane przez syntezę asymetryczną sposobem według obecnego wynalazku mogą ulegać dalszym reakcjom prowadzącym do ich żądanych pochodnych. Takie możliwe syntezy pochodnych mogą być przeprowadzane zgodnie z konwencjonalnymi znanymi w dziedzinie metodami. Na przykład potencjalne reakcje syntezy pochodnych obejmują esteryfikację, utlenianie alkoholi do aldehydów N-alkilowanie amin, addycję aldehydów do amidów, redukcję nitryli, acylowanie ketonów estrami, acylowanie amin i podobne. Celem dalszej ilustracji, przykładowe klasy farma184 857 ceutyków, które mogą być syntetyzowane według schematu obejmującego zastrzeganą, sterezselektywną reakcję są lekami sercowo-naczyniowymi, lekami przeciwzapalnymi, środkami działającymi na centralny system nerwowy i proeciwhistαminowymi.

III. Katalizatory

Katalizatory wykorzystywane w zastrzeganym sposobie stanowią chiralne kompleksy, które tworzą kontrolowane sterycznie środowisko dla asymetrycznego otwarcia układu karbocyklicznego lub heterocyklicznego, połączonego w pewnych korzystnych materializacjach z utworzeniem jednego lub dwóch nowych stzrezozntrów w reakcji z nukleofilem. Na ogół katalizator obmyślony przez obecny wynalazek może być charakteryzowany w kategoriach liczby zalet. Na przykład uderzającym aspektem każdego katalizatora obmyślonego przez obecny wynalazek jest ogniskowanie się wokół użycia metalzliganaów, które zapewniają sztywną lub pół-sztywną strukturę otoczenia w pobliżu centrum katalitycznego molekuły. Ta cecha poprzez narzucenie strukturalnego usztywnienia na chelatowanym metalu, może być wykorzystana do ustanowienia selektywnego podejścia substratu do katalitycznego miejsca i zatem indukcji steozoszlektywności i/lub regizszlzktywnośoi w reakcji otwarcia pierścienia. Ponadto, ligand korzystnie umiejscawia ograniczenia w sferze koordynacyjnej metalu.

Inny aspekt katalizatora koncentruje się na doborze atomów metalu dla katalizatora. Na ogół jakikolwiek metal przejściowy (tj. posiadający elektrony d) może być użyty do wytworzenia katalizatora, np. metal wybrany spośród metali grup 3-12 układu okresowego lub z lantanowców. Jednakże w korzystnych materializacjach, metal jest wybierany z grupy metali późno przejściowych, tj. korzystnie grup 5-12 w celu zapewnienia centrów metalicznych, które są koordynacyjnie nienasycone i nie są w swoim najwyższym stopniu utlenienia. Na przykład, odpowiednie metale to Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni. Szczególnie korzystne metale są w grupie 6, zwłaszcza Co(III).

A. Chiralne ligandy czterokleszczowe , Zgodnie z tymi pożądanymi cechami, jedną z klas szczególnie korzystnych katalizatorów zapewnia chiralny ligand czteroklzezczzwy, który koordynuje metal przejściowy zasadniczo zgodnie z geometrią kwadratową płaską lub piramidy tetragonalnej, aczkolwiek pewne odchylenia od tej geometrii są dopuszczalne. Reasumując, te kwadratowe geometrie odnoszą się do ligandów ozteooklzszczowych, w których atomy zasady Lewisa leżą zasadniczo w tej samej płaszczyźnie, z metalem także w tej płaszczyźnie (płaska kwadratowa) lub powyżej lub poniżej tej płaszczyzny (piramida tetragonalna).

Korzystne czterzklzezozzwe katalizatory o geometrii kwadratowej, które mogą być wykorzystane w zastrzeganych reakcjach mogą być przedstawione ogólnym wzorem 100:

100 w którym Z\, Z2, Z3 i Z4 każdy oznacza zasadę Lewisa taka jak wybrana z grupy zawierającej azot (np. iminy, aminy i amidy), tlen, fosfor (fosfiny, fosforyny), arsen (arsyny) i siarkę.

Fragment C1 (wzięty zZn Z? i M) i fragment C2 (wzięty z Z4 i M) każdy niezależnie tworzą pierścień heterocykliczny. Jest zrozumiałe, że chociaż struktury C1 i C2 określone w powyższym wzorze mogą nie być formalnie kowalencyjnie zamkniętymi pierścieniami z powodu braku wiązania kowalencyjnego z metalem M, dla celów tego ujawnienia te i podobne struktury angażujące katalizator metaliczny - M będą pomimo to cytowane jako pierścienie heterocykliczne i ich podstawniki będą odnoszone do nomenklatury heterccy^^42

184 857 nej („pierścienie skondensowane” lub „pierścienie zmostkowane”). W dodatku do podstawników Ri, R2. R'1 i R’2. pierścienie Ci i C2 mogą oczywiście być podstawione odpowiednio w innych pozycjach pierścienia, co zilustrowano przez R40 i R41· Ponadto, należy dopuścić że w pewnych materializacjach dwa lub więcej podstawników w Ci może być wzajemnie związanych kowalencyjnie z utworzeniem pierścienia skondensowanego lub zmostkowanego zawierającego atomy pierścienia Ci. Podobne struktury mogą być utworzone w pierścieniu C2.

Odpowiednio, w zilustrowanej strukturze 100, Ri, R2, R'i, R'2 niezależnie każdy jest nieobecny lub przedstawia pewne podstawienie dopuszczalne przez wymagania walencyjne atomów zasad Lewisa, które to podstawienie może być z udziałem następujących: wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tio aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7; R40 i R41 niezależnie każdy są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej kowalencyjnych podstawień w Ci i C2 organicznymi i nieorganicznymi podstawnikami dopuszczonymi przez wymagania walencyjne atomu pierścienia, do którego jest dołączony lub jakiejkolwiek dwa lub więcej podstawniki Ri, R2, R'i, R'2, R40 i R41 wzięte razem mogą tworzyć podstawnik mostkowy; z tym zastrzeżeniem, że przynajmniej jeden z Ri, R'i i R41 tworzą podstawnik mostkowy z przynajmniej jednym R₂, R'₂ i R40 w celu dostarczenia Ci i C2 w postaci ligandu czterokleszczowego; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny, a m wynosi zero lub liczbę całkowitą w przedziale 1 do 8.

Podczas gdy właściwe podstawniki w Ci i C2 mogą szeroko zmieniać się odpowiednio do szczególnego schematu reakcji jest jedno istotne zastrzeżenie, że przynajmniej jeden podstawnik w Ci musi tworzyć wiązanie kowalencyjne z przynajmniej jednym podstawnikiem w C2 w celu dostarczenia ligandu czterokleszczowego, który tworzy kompleks kwadratowy z M. To jest, ligand jest zmostkowanym pierścieniem lub układem pierścieni obejmujących Ci iC2. Ponadto, aby katalizator był chiralny tj. zdolnym do katalizowania stereoselektywnych reakcji, Ri, R₂, R'i, R'₂ i inne podstawniki w Ci i C2 są wybrane aby zapewnić przynajmniej jedno centrum stereogenne albo oś dyssymetrii, tj. tak aby ligand był asymetryczny.

W ogólnej strukturze 100, M oznacza metal przejściowy z grup 3-12 lub szeregu lantanowców układu okresowego, korzystnie jon metalu w którym nie jest on na najwyższym stopniu utlenienia. W najbardziej korzystnych materializacjach M jest wybrane z grupy metali późnoprzejściowych np. z grup metali 5-i2. Nawet bardziej korzystne M jest Cr(III). Ponadto, metal może być skoordynowany przeciwjonem lub nukleofilem (jak w starzonym katalizatorze opisanym poniżej).

Przykładami katalizatorów z tej klasy są złożone z ligandów pochodzących z np. salenów, porfiryn, eterów koronowych, aza-eterów koronowych, cyklamów, ftalocyjanin i podobnych.

W szczególnie korzystnej materializacji zastrzegane reakcje wykorzystują katalizator chiralny posiadający atom metalu skompleksowany przez iminę chiralnego ligandu, korzystnie mostek diiminowy. Odpowiednio takie warianty struktury 100 będą dostarczone w materializacjach, w których jedna lub więcej zasad Lewisa jest iminą, przy czym forma iminy jako metalo-zasady Schiffa jest wysoce korzystna.

Celem dalszej ilustracji, czterokleszczowy katalizator użyteczny w zastrzeganym sposobie, może być otrzymany z użyciem chiralnego salenu lub salenopodobnych ligandów (niniejszym „saleniany”). Asymetryczny katalizator metalosalenianowy dostarcza szeregu korzyści w stosunku do innych czterokleszczowych katalizatorów takich jak metaloporfiryniany określone infra, takich że ligand salenianowy może mieć centra stereogenne zlokalizowane w odległości dwóch wiązań od metalu. To zbliżenie centrów chiralnych do centrum reaktywnego może zapewniać wysoki stopień selektywności.

Jak niniejszym ujawniono, kompleksy salonowe są wysoce skutecznymi katalizatorami enancjoselektywnego otwarcia pierścienia epoksydów i innych związków cyklicznych przez nukleofile. Ta reakcja jest warta podkreślenia nie tylko dla swej wysokiej enancjoselektywności i użyteczności jej produktów, ale również dla szczególnej wydajności procesu katalitycznego.

184 857

Ponadto, synteza chiralnych salenianów jest dobrze scharakteryzowana w dziedzinie, z ponad 150 różnymi chiralnymi metalosalenianami opisanymi w literaturze (patrz przegląd, Coliman et al., (1993) Science 261:1404-1411). Ligandy te są łatwo i tanio syntetyzowalne w dużej skali z łatwo dostępnych materiałów, co opisano w Larrow et al., J Org Chem (1994) 59: 1939-1942. Istotne, że ogólna znajomość i łatwość syntezy metalosalenianów pozwala na łatwe, systematyczne zmiany podstawników w celu dopasowania sterycznej i elektronowej charakterystyki ligandu. Ten szczegół czyni możliwym syntezę ligandów, które są optymalizowane dla szczególnego typu reakcji lub substratu. Stwierdzono, że takie sferyczne i elektronowe „dopasowywanie” (określone infra) może mieć znaczący wpływ na wydajność i e.e. produktów powstających w reakcjach asymetrycznych. W szczególności, zastosowanie dużych blokujących podstawników jest pożądane dla osiągnięcia wysokich e.e. w produkcie w asymetrycznym otwarciu pierścienia. Ponadto, centrum stereogenne może łatwo być modyfikowane w celu poprawienia enancjoselektywności.

Na ogół ligandy salonowe, które są użyteczne w zastrzeganym sposobie jako chiralne metalosalenianowe katalizatory, mogą być charakteryzowane jako dwa podstawione β-iminokarbonyle, które są połączone z utworzeniem czterokleszczowego ligandu posiadającego przynajmniej jedno centrum stereogenne. W przykładowej materializacji, katalizator metalosalenianowy użyteczny w sposobach asymetrycznego otwarcia pierścienia według obecnego wynalazku, może być przedstawiony jako kompleks metalu z dwoma podstawionymi β-iminokarbonylami posiadający wzór ogólny:

102 w którym podstawniki R1, R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, którego struktura pierścienia może być pierścieniem skondensowanym, jak w przypadku, na przykład, ΧΗ Χ2 tworzących pierścień, lub który to pierścień może być pierścieniem mostkowym, jak w przypadku R1 i R2, Χ2 i Χ4 lub Y1 i Χ2 przedstawiających różne końce pojedynczego podstawnika, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z R1, Y1, Χ1 i Χ2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, Χ3 i Χ4 dostarczając β-iminokarbonylejako ligand czterokleszczowy;

M oznacza metal przejściowy; i

A oznacza przeciwjon lub nukleofil;

w którym każdy z podstawników β-iminokarbonyli np. R1, R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 został dobrany tak, że katalizator jest asymetryczny.

Wybór każdego z R1, R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 jest także zależny od elektronowych i sferycznych uwarunkowań tj. dopasowanie katalizatora do szczególnego zestawu substrat 44

184 857 nukleofil, a także reaktywności nukleofila i układu rozpuszczalnikowego w którym reakcja jest przeprowadzana.

Chiralność ligandu salonowego może być wynikiem obecności jednego lub więcej atomów chiralnych (np. węgla, siarki, fosforu lub innych atomów zdolnych do chiralności) lub może być wynikiem osiowej asymetrii z powodu ograniczonej rotacji, helikalności, topologii lub chiralnego kompleksowania metalu. W korzystnych materializacjach, chiralny ligand posiada przynajmniej jeden chiralny atom lub oś asymetrii, z powodu ograniczonej rotacji. Dalsze informacje odnośnie szczególnego wyboru podstawników są zestawione poniżej.

W korzystnych materializacjach wybór R_b R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, X3 i Χ4 prowadzi do klasy chiralnych katalizatorów przedstawionych wzorem ogólnym,

w którym fragment B, przedstawia mostkowy podstawnik duminow^ np. podstawnik mostkowy, który łączy azoty iminowe każdego β-iminokarbonylu i korzystnie zawiera przynajmniej jedno centrum chinlne ligandu salonowego. Na przykład, B1 wzięte razem z koordynującą metal iminą e-iminokarbonylu, może oznaczać diiminy alkilu, alkenylu, alkinylu lub diiminę -R15-R16-R17- w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl i Ru jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, tlen, siarkę, sulfonyl, selen lub ester; każde z B2 i B3 niezależnie przedstawia pierścienie wybrane z grupy zawierającej cykloalkile, cykloalkenyle, aryle, pierścienie heterocykliczne których pierścienie zawierają od 4 do 8 atomów węgla w strukturze pierścienia. Podstawniki R12, R13 i Ru niezależnie każdy, jest nieobecny lub oznacza jedno lub więcej kowalencyjnych podstawień wB1, B2 i IC przez halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, sekretery, ketony, aldehydy, estry lub -(CiOm-R? (podstawnik R12 pojawiający się w jednej lub więcej pozycji -R15-R16-R17-). Ponadto, jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki R12, R13, Ru, Y1 i Y2 wzięte razem mogą tworzyć podstawnik mostkowy, który łączy (mostkuje) dwa e-iminokarbonyle i/lub tworzy mostek łączący różne fragmenty tego samego β-iminokarbonylu. Jak powyżej, w celu zapewnienia chiralności katalizatora, wybór B2 i B3 (łącznie z ich podstawnikami) i/lub wybór podstawników w B1 (np. B1 posiada centrum stereogenne) jest dokonany celem ustanowienia chiralnego ligandu. A oznacza przeciw^n lub nukleofil.

W szczególności, jak określono w załączonych przykładach, ligand salenowy może być otrzymany drogą kondensacji podstawionego aldehydu salicylowego z podstawioną diaminą, korzystnie jednego stzrzoizomzru chiralnej diaminy, a następnie reakcji z pożądanym metalem z utworzeniem kompleksu salen (N,N-bir(s3licyliazao3miao)alkilo) metal. Przykładowa reakcja otrzymywania ligandu salonowego opiera się na pracach: Zhang i Jacobsen (1991) J Org Chem 56: 2296-2298, i Ja^b^n et al. PCT WO 93/03838, i obejmuje

184 857

Wykorzystując tę i inne ogólnie znane w dziedzinie drogi reakcji, można dostarczyć klasę salenów przedstawionych wzorem ogólnym:

w którym każdy z podstawników Ri, R2, R3, R4, R5, Yi, Y2, Χι, Χ2, Χ3, Xą, Χ5, Χ, Χ7 i Χ8 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, grupy fosforytowe, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7i lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający przynajmniej 4 atomy w strukturze pierścienia;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od i do 8; i M oznacza metal przejściowy;

w którym jeśli R5 jest nieobecny, przynajmniej jeden Ri i R2 jest kowalencyjne związany z przynajmniej jednym R3 i R4; i podstawniki ligandu salenowego są tak dobrane, że salen posiada przynajmniej jedno centrum stereogenne, tj. jest asymetryczny. Ponadto, metal może być skoordynowany przeciwjonem lub nukleofilem (jak w starzonym katalizatorze opisanym poniżej).

W odniesieniu do generowania chiralnego ligandu, należy podkreślić przy wyborze szczególnych podstawników, że ligand salenowy posiada potencjalne centra katalityczne z obu stron katalizatora, tj. względem płaszczyzny czterech koordynujących atomów ligandu. Odpowiednio przy wyborze odpowiednich podstawników dla β-iminokarbonyli w powyższych materializacjach, należy uwzględnić, że (i) obydwie strony katalizatora posiadają centra stereogenne dające w efekcie identyczną stereoselektywność lub (2) centrum posiadające centrum sterogenne o odpowiedniej stereoselektywności jest dostępne podczas gdy druga strona posiada strukturę blokującą, która zasadniczo uniemożliwia dostęp do atomu metalu od tej strony.

184 857

Pierwsza z tych opcji jest korzystna. Innymi słowy, jest korzystne posiadanie przynajmniej jednego centrum stereogennego z każdej strony ligandu salenowego, każdego o tej samej R/S konfiguracji. Na przykład (R,R)-1,2-difenylo-1,2-bis(3-tert-butylsalicylidenoamino)etan określony w przykładzie 1, zawiera dwa centra stereogenne w mostku diiminowym, które prowadzą do identycznych stron facjalnych na każdej stronie katalizatora. Taki dwufacjalny katalizator posiada tę zaletę, że jest niepodatny na „uboczne” („leakage”) reakcje, ponieważ dostęp substratu, aczkolwiek wymuszony, może zachodzić z każdej strony facjalnej bez utraty selektywności.

W przeciwieństwie, kontrola reaktywności katalizatora monofacjalnego, może być dokonana wskutek sterycznie utrudnionego dostępu substratu do niepożądanej strony facjalnej. Na przykład salen (R)-2-fenylo-1,2-bis(3-tert-butylosalicylidenoamino)etan, tj. wzór 1θ6, w którym R|, R₂ i R3 są protonami i R4 jest fenylem, posiada dwie nieekwiwalentne strony facjalne w kategoriach enancj oselektywności. Odpowiednio, tworząc pochodne ligandu salenowego z grupami blokującymi dostęp do „wolnej” strony facjalnej (tj. strony facjalnej poasiadającej zarówno C1 i C2 protony diiminy) można utworzyć ligand jako chiralny katalizator z jedną stroną enancjotopową. Na przykład postać „kosza piknikowego” ligandu może być wytworzona jeśli fragment fenylowy mostka diiminowego znajduje się na „stronie frontowej” katalizatora, i Χ4 i Χχ są kowalentnie związane tworząc mostek na „tylnej stronie” katalizatora, które to mostkowe podstawienie wyklucza dostęp do jonu metalu od tyłu. Zaznajomieni z przedmiotem rozpoznają inne jedno- i dwustronne materializacje (patrz na przykład Collman et al. (1993) Science 261:1404).

Drogi syntetyczne metalosalenianów, które mogą być użyteczne w obecnym sposobie lub ich prekursorów mogą być zaadaptowane z literatury. Na przykład patrz Zhang et al. (1990) J Am Chem Soc 12: 2801; Zhang et al. (1991) J Org Chem 56: 2296; Jacobsen et al. (1991) JAm Chem Soc 113: 7063; Jacobsen et al. (1991) JAm Chem Soc 113: 6703; Lee et al. (1991) Tetrahedron Lett:. 32: 5055; Jacobsen, E.N. W Catalytic Assymetric Synthesis, Ojima, I., Ed., VCH: New York, 1993, rozdział 4.2; E.N. Jacobsen PCT Publications W081/14694 i WO 93/03838; Larrow at al. (1994) JAm Chem Soc 116: 12129; Larrow et al. (1994) J Org Chem 59: 1939; Irie et al. (1990) Tetrahedron Lett 31: 7345; Irie et al. (1991) Synlett 265; Irie et al. (1991) Tetrahedron Lett. 32: 1056; Irie et al. (1991) Tetrahedron Assymetry 2: 481; Katsuki et al. U.S. Patent 5,352,814; Colmann et al. (1993) Science 261: 1404; Sasaki et al. (1994) Tetrahedron 50: 11827; Palucki et al. (1992) Tetrahedron Lett 33: 7111; i Srinivasan et al. (1986) J Am Chem Soc 108: 2309. Przykładowe ligandy salenowe opisane w powyższych odnośnikach zilustrowano poniżej jak również i w załączonych odnośnikach. Ph = fenyl, tBu = t-butyl.

Ph Ph

tBu tBu

tBu

184 857

W jeszcze innej materializacji zastrzeganego sposobu, czterokleszczowy katalizator o wzorze 100 jest przekształcany w pochodną o postaci ligandu czterokleszczowego przedstawioną łącznie z atomem metalu ogólnym wzorem:

w którym

D1, D2, D3 i D4 przedstawiają heterocykle takie jak pirol, pirrolidyna, pirydyna, piperydyna, imidazol, pirazyna lub podobne;

każdy Ri8 występujący w strukturze oznacza podstawnik mostkowy, który łączy sąsiednie heterocykle i korzystnie zawiera przynajmniej jedno centrum stereogenne ligandu. Na przykład każdy Ri oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub -R15-R16-R17-, w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl, alkinyl i R|6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, tlen, sulfonyl, siarkę, selen, ketony lub ester;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki Ri i R19 są kowalencyjne połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; i M oznacza metal przejściowy;

w którym podstawniki Ri8 i R19 są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, tj. że katalizator zawiera przynajmniej jedno centrum stereogenne. Metal na ogół jest skoordynowany przeciwjonem lub nukleofilem (jak w starzonym katalizatorze opisanym poniżej).

W korzystnych materializacjach, DpIYi są podstawionymi pirolami i katalizator jest chiralną porfiryną lub porfirynopodobnym ligandem (niniejszym „porfiryniany”). Jak w przypadku ligandów salonowych powyżej, synteza znacznej liczby porfirynianów została opisana w literaturze. Na ogół większość chiralnych porfiryn przygotowano trzema drogami. Najbardziej typowe podejście dołącza chiralną jednostkę do uprzednio utworzonej porfiryny takich jak amino- lub hydroksypodstawione pochodne porfiryn (Groves et al. (1983) J Am Chem Soc 105: 5791). Alternatywnie, chiralny podstawnik może być wprowadzony na etapie tworzenia porfiryny poprzez kondensację chiralnych aldehydów zpirolem (O’Mlley et al.(1989) J Am Chem Soc 111:9116). Chiralne porfiryny mogą być również przygotowane bez dołączania chiralnych grup. Podobnie do mostkowych, enancjotopowych stron facjalnych określonych dla salenianów powyżej, mostkowane porfiryniany mogą być wytworzone przez krzyżowe łączenie sąsiednich i/lub przeciwległych pozycji pirolowych, a następnie separację otrzymanych enancjomerów monofacjalnych za pomocą preparatywnej HPLC z chiralną fazą stacjonarną (Konishi et al. (1992) J Am Chem Soc 114: i3i3). Ostatecznie, jak w generacji chiralnych ligandów salonowych, powstający porfirynian musi nie mieć płaszczyzny lustrzanej aby uważać go za chiralny.

184 857

W odniesieniu do wzoru 100. jest zrozumiałe że katalizator mztalzportmiknowy dodatkowo przedstawiony wzorem 108 może być reprezentowany związkiem o wzorze 100 gdy każdy z Z\, Z2, Z3 i Z4 oznacza azot i C1 i C2 łącznie z ich podstawnikami (łącznie z R1, RJ, R2, R'2) tworzą podstawione pierścienie pirzlzwe zawierające Z1, Z2, Z31 Z4. Aby dopełnić do kwadratowego czteookleszczzwego ligandu, każdy pierścień p1ozlzwy jest kowalencyjnie złączony z dwoma sąsiednimi pierścieniami pioolzwymi.

W korzystnych materializacjach, katalizatory metalzport1oynianowe przedstawione są ogólnym wzorem:

w którym każdy R20 występujący w strukturze 110 niezależnie oznacza wodór halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosforany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioete^, grupy sulfznylowz, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

każdy R19 i R'19 występujący w strukturze 110 niezależnie oznacza wodór halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililzwz, etery, tioetery, grupy eulfznylowz, se^^etery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa R19 i R'19 podstawniki na tym samym pirolu wzięte razem tworzą skondensowany pierścień węglowy lub skondensowany heterocykl posiadający od 4 do 7 atomów w strukturze pizośoienik;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej z podstawników R19, R'19 i R20 są kowalencyjnie złączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ polioykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; i M oznacza metal przejściowy, w którym podstawniki R19, R'19 i {©0 są dobrane tak, że katalizator posiada przynajmniej jedno centrum stereogenne tj. jest asymetryczny. Metal jest na ogół koordynowany przez przzoiwjon lub nukleofil (jak w starzonym katalizatorze opisanym poniżej).

Jak w przypadku ligandów salenowych uprzednio opisanych, możliwe jest sferyczne i elektronowe „dopasowanie” ligandów zzrfioynzwyoh celem zoptymalizowania wydajności reakcji i z.z. Przykłady właściwych ligandów port1lynowych i drogi syntezy mogą być zaadaptowane z dziedziny. Na przykład patrz Chang et al. (1979) J Am Chem Soc 101: 3413; Gio^^s et al. (1989) J Am Chem Soc 111: 8537; et al. (1990) J Org Chem 55: 3628;

Mansuy et al. (1985) J Chem Soc Chem Comm pl55; Nauta et al. (1991) J Am Chem Soc 113: 6865; Collman et al. (1993) JAm Chem Soc 115: 3834; i Kruper et al. (1995) J Org Chem 60: 725.

Jeszcze inną klasą ooterokleszczowyoh katalizatorów są te oznaczone ogólnym wzorem 100, i które są użyteczne w reakcjach obecnej syntezy asymetrycznej i mogą być przedstawione wzzozm:

184 857

w którym każdy z podstawników Ri, R2, R3, R4, R5, Ri i, R12, R13 i R14 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(Cl-bkn-lU:

w którym jeśli R5 jest nieobecny, przynajmniej jeden R1 i R2 jest kowalencyjnie związany z przynajmniej jednym R3 i R4, i podstawniki są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny. Ponadto, metal może być skoordynowany przeciwjonem lub nukleofilem (jak w starym katalizatorze opisanym poniżej).

Przykładowe katalizatory o wzorze ii2 obejmują:

Syntezy tych i innych pokrewnych katalizatorów mogą być zaczerpnięte z literatury. Patrz, na przykład, Ozaki et al. (i990) J Chem Soc Perkin Trans 2: 353; Collins et al. (i986) J Am Chem Soc i08: 2088; i Brewer et al. (i988) JAm Chem Soc ii0: 423.

W jeszcze innej materializacji, katalizatory czterokleszczowe o wzorze i00 mogą być wybrane z klasy azamakrocykli posiadających ligand oznaczony ogólnym wzorem:

184 857

114 w którym każdy R21 i R22 oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(Cfblm-R?;

R20 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników pirydyny, do których jest dołączony, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

R23 i R24 są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej podstawników 1 ^-diaminopropylu, do którego są dołączone, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa z R20, R21, R22· R23 i R24 podstawników są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, w którym podstawniki R20, IRm R22, R23 i R24 są dobrane tak, że katalizator, jest asymetryczny.

Jedna z zalet tej klasy czterokleszczowych katalizatorów, takich jak saleniany, wywodzi się z faktu, że ligand zapewnia kompleks metal-zasada Schiffa. Dalej, centra stereogeniczne mogą być położone w obrębie dwóch wiązań od centrum metalu. Przykładowe ligandy o wzorze 114 zawierają:

Syntezy tych i innych materializacji 114 wyszczególniono w Prince et al. (1974) Inorg Chim Acta 9: 51-54 i odnośnikach tam cytowanych.

Jeszcze inną klasą ligandów czterokleszczowych zastrzeganego sposobu sącyklamy, takie jak przedstawione ogólnym wzorem:

184 857 ^R28

^R26

116 w którym każdy z podstawników Qg niezależnie jest nieobecny lub oznacza wodór lub niższy alkil i każdy z R25, R26, R27 i R28 niezależnie oznacza jeden lub więcej podstawników w etylo lub propylodiiminie, do której są dołączone, które to podstawniki są wybrane z grupy zawierającej wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)m-R?; lub jakiekolwiek dwa lub więcej z podstawników wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8. Które to podstawniki są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny. Przykładowe materializacje i drogi syntez chiralnych cyklamów, użytecznych w obecnym wynalazku mogą być zaadaptowane z dziedziny. Patrz, na przykład, Burrows et al. patent U.S. 5,126,464, Kimura et al. (1984) Inorg Chem 23: 4181; Kimura et al. (1984) J Am Chem Soc 106: 5497; Kushi et al. (1985) J Chem Soc Chem Commun 216; Machida et al. (1986) Inorg Chem 25: 3461; Kimura et al. (1988) JAm Chem Soc 110: 3679; i Tabushi et al. (1977) Tetrahedron Lett 18: 1049.

B. Chiralne Katalizatory Tróikleszczowe

W innej materializacji zastrzeganego sposobu, chiralny katalizator dostarczany do reakcji pochodzi z klasy posiadającej trój kleszczowy ligand, który koordynuje metal przejściowy z geometrią zasadniczo planarną, aczkolwiek jak powyżej, pewne odchylenia od tej geometrii są uwzględniane. Odpowiednio, ta geometria planarna odnosi się do ligandu trójkleszczowego, w którym atomy zasady Lewisa leżą zasadniczo na tej samej płaszczyźnie, z metalem także na płaszczyźnie lub lekko powyżej lub poniżej tej płaszczyzny.

Korzystne planarne trójkleszczowe katalizatory, które mogą być wykorzystywane w zastrzeganych reakcjach mogą być przedstawione ogólnym wzorem 140:

w którym każdy Zi, Z₂ i Z3 przedstawia zasadę Lewisa, takąjak wybrana z grupy złożonej z azotu, tlenu, fosforu, arsenu i siarki; fragment Ei, wzięty łącznie z Z\, Z₂ i M oraz fragment E2 razem z Z₂, Z3 i M niezależnie, każdy niezależnie tworzy heterocykl; każdy Rso i Rsi

184 857 niezależnie jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawników w E1 i E₂ będących podstawnikami organicznymi lub nieorganicznymi dopuszczalnymi przez wymagania walencyjne atomów pierścienia do których są dołączone, lub dwa lub więcej podstawników Rg0 i R$1 wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; i M oznacza metal przejściowy, w którym podstawniki R1 R2, R', R'2, Rs0 i R81 są dobrane aby zapewnić przynajmniej jedno centrum stereogenne w omawianym Ugandzie trójkleszczowym. W korzystnych materializacjach każdy R80 i R81 występujący w 140 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8. Metal jest na ogół koordynowany przez przeciwjon lub nukleofil (jak w starzonym katalizatorze opisanym poniżej).

Na przykład, chiralny trój kleszczowy katalizator użyteczny w zastrzeganych stereoselektywnych reakcjach może mieć ligand przedstawiony wzorem ogólnym:

142 144 w którym każdy R100, R102 i R104 niezależnie jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawników w heterocyklu, do którego są dołączone, lub dwa lub więcej podstawników wziętych razem tworzą podstawnik mostkowy; w którym każdy podstawnik R100, R102 i R.104 o ile są obecne mogą być wybrane z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8. Ponownie podstawienie w 142 jest zamierzone aby zapewnić przynajmniej jedno centrum stereogenne w ligandzie trójkleszczowym. Przykładowe materializacje ligandów 2,2':6',2-terpirydynowych i ich syntezy mogą być zaadaptowane z, na przykład, Potts et al. (1987) J Am Chem Soc 109: 3691; Hadda et al. (1988) Polyhedron 7: 575; Potts et al. (1985) Org Synth 66: 189; i Constable et al. (1988) inorg Chim Acta 141: 201. Przykładowe ligandy 2,6-bis(Npirazolilo)pirydyny 144 mogą być zazadaptowane zna przykład, Steel et al. (1983) Inorg Chem 22: 1488 i Jameson et al. (1990) J Org Chem 55: 4992.

Jeszcze inna klasa planarnych trój kleszczowych katalizatorów użytecznych w zastrzeganych rekcjach może posiadać ligand przedstawiony ogólnym wzorem:

O

146

184 857 w którym każdy podstawnik Rd6, R108 i Ri 10 może być wybrany z grupy zawierającej wodory, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R?; Rii2 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawników w heterocyklu, do którego jest dołączony; lub dwa lub więcej podstawników Rioó, R108, Ri 10 i R112 wziętych razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8. Dobór podstawienia w 146 jest zamierzony aby zwiększyć jej chiralność. Przykładowe materializacje ligandów pochodnych aldehydu salicylowego 146 i ich syntezy mogą być adaptowane z, na przykład, Desimoni et al (1992) Gazzetta Chimica Italiana 122: 269.

W korzystnych materializacjach, trój kleszczowy ligand jest podany ogólnym wzorem 150

w którym R106 oznacza wodór, halogen, alkil, alkenyl, alkinyl, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, eter, tioeter, sulfonyl, selenoeter, keton, aldehyd, ester lub -(CH2)_m-R7; i każdy Ri i R'i 12 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawień w heterocyklu, do którego jest dołączony, takich jak wyznaczonych dla R^; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8. Na przykład, jak wyszczególniono w załączonych przykładach, korzystny ligand pochodny aldehydu salicylowego, jest dany ogólnym wzorem 152

gdzie każdy Ri 12 jest niezależnie dobrany.

Jeszcze inna klasa planarnych trójkleszczowych katalizatorów użytecznych w zastrzeganych stereoselektywnych reakcjach może posiadać ligand przedstawiony ogólnym wzorem:

184 857

148 w którym R100 ma wyżej opisane znaczenie, i każdy Rn₆ iRii4 może być wybrany z grupy zawierającej wodory, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grup sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R-7; lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od i do 8. Dobór podstawienia w i48 jest zamierzony aby zapewnić przynajmniej jedno centrum stereogenne w Ugandzie trójkleszczowym. Przykładowe materializacje ligandów pochodnych aldehydu salicylowego i48 oraz ich syntezy mogą być adaptowane z, na przykład, Marangoni et al. (i993) Polyhedron i2:i669.

C. Dopasowywanie katalizatora

Podstawniki ligandu są dobrane aby zoptymalizować selektywność reakcji i stabilność katalizatora. Dokładny mechanizm działania katalizującego otwarcie pierścienia metalosalenianu nie był dotychczas precyzyjnie studiowany. Jednakże występowanie stereoselektywnych, niewiążących oddziaływań pomiędzy substratem i katalizatorem jest cechą tego i innych chiralnych planarnych katalizatorów zastrzeganej reakcji, która jak się uważa jest zbliżona do mechanizmu epoksydacji olefin z podobnymi katalizatorami. Nie chcąc ograniczać się jakąkolwiek szczególną teorią, uważa się że obecne reakcje otwarcia pierścienia są powiązane z czynnikami znacząco odpowiedzialnymi za indukcje asymetrii wskutek tworzenia się stereospecyficznych, niewiążących par katalizatora i substratu, konkretnie sterycznych i elektronowych oddziaływań pomiędzy zbliżającym się substratem a ligandem chiralnego katalizatora. W ogólności „dopasowywanie” odnosi się do zmieniania sterycznej zawady ligandów celem ograniczenia dostępu substratu, wykorzystując steryczne odpychania pomiędzy substratem i podstawnikami ligandu i zmieniania elektronowej charakterystyki ligandu aby wpływać na elektronowe oddziaływania pomiędzy substratem i ligandem jak również na szybkość i mechanizm katalizowanej reakcji. Na przykład wybór odpowiednich podstawników jako „grup blokujących” faworyzuje pewne dostępne geometrie w przeciwieństwie do innych.

Ponadto, wybór podstawnika może wpływać na stabilność katalizatora. Na ogół jak stwierdzono, większe podstawniki zapewniają większą ilość cykli katalitycznych. Odkryto, że w asymetrycznej epoksydacji olefin z użyciem kompleksów Mn(salen) grupy t-butylowe (lub inne grupy trzeciorzędowe) są odpowiednio dużymi fragmentami dla zoptymalizowania stereoselektywności i zwiększenia ilości cykli katalitycznych.

Korzystna materializacja dla każdej z materializacji opisanych powyżej zapewnia katalizator posiadający ciężar cząsteczkowy mniejszy niż i0 000 g/m, bardziej korzystnie mniej niż 5 000 g/m i nawet bardziej korzystnie mniej niż 2 500 g/m. W innej korzystnej materializacji żaden z podstawników rdzenia ligandu czy żadna cząsteczka koordynowana do metalu oprócz ligandu nie posiada ciężaru cząsteczkowego przekraczającego i000 g/m, bardziej korzystnie mniejszego niż 500 g/m i nawet bardziej korzystnie mniejszego niż 250 g/m. Wybór podstawnika ligandu może być wykorzystywany dla oddziaływania na rozpuszczalność katalizatora w szczególnym układzie rozpuszczalnikowym.

Jak zwięźle wspomniano powyżej, wybór podstawników ligandu może wpływać na elektronowe własności katalizatora. Podstawienie ligandu fragmentami bogatymi w elektrony

184 857 (zlektrono-donzozwym1) (obejmującymi na przykład grupy alkoksylowe i aminowe) podwyższa gęstość elektronową Ugandu i centralnego metalu. Odwrotnie, fragmenty elektronoakceptorowe (na przykład: chlor lub tr1fluzrzmetyl) w Ugandzie wywołują niższą gęstość elektronową w ligandzie i centralnym metalu. Gęstość elektronowa ligandu jest istotna ze względu na możliwość oddziaływań (takich jak pi-nakładanie) z substratem (patrz np. Hamada et al. Tetrahedron (1994) 50: 11827). Gęstość elektronowa na centralnym metalu może wpływać na kwasowość Lewisa metalu i nukleofilzwzść nukleonla, o ile jest skoordynowany przez metal. Wybór właściwych podstawników czyni możliwym zatem „dopasowanie” szybkości reakcji i etzrzoszlzktywnzści reakcji.

Nukleofile

Nukleofile, które są użyteczne w obecnym wynalazku, mogą być dobierane przez specjalistę zgodnie z wieloma kryteriami. Ogólnie, odpowiedni nukleonl będzie posiadał jedną lub więcej następujących właściwości: 1) będzie zdolny reagować z substratem na żądanym centrum elektrofilowym; 2) wytworzy użyteczny produkt w reakcji z substratem; 3) nie będzie reagował z funkcjami substratu innymi niż żądane centrum elzktrof1lowz; 4) będzie reagował z subetoatzm przynajmniej częściowo według mechanizmu katalizy chiralnym katalizatorem; 5) nie będzie zasadniczo ulegał dalszym niepożądanym reakcjom po proeozkgzwαn1u z substratem w oczekiwanym znaczeniu; 6) nie będzie zasadniczo reagował lub powodował degradacji katalizatora tj. w tempie większym niż konwersja substratu. Jest zrozumiałe, iż mimo że niepożądane reakcje uboczne (takie jak degradacja katalizatora) mogą zachodzić, szybkości takich reakcji mogą być zmieniane poprzez wybór reagentów i warunków, aby je uczynić wolnymi w porównaniu z szybkością pożądanej^^) reakcji.

Nukleonle, które spełniają powyższe kryteria, mogą być wybrane dla każdego substratu i będą zmieniane zależnie od struktury substratu i żądanego produktu. Rutynowe eksperymenty mogą być konieczne celem określenia korzystnego nukleonla dla danej transformacji. Na przykład, jeżeli atom azotu ma być dołączony do substratu, nukleofil azotowy może być użyty, taki jak azydek, amoniak, ftalimid, hydrazyna lub amina. Podobnie, tlenowe nukleofile takie jak woda, wodorotlenek, alkohole, alkoksylany, siloksany, karboksylany lub nadtlenki mogą być użyte celem wprowadzenia tlenu; i merkaptany, tiolany, wzazrzeiaocoyny, tiocyjaniany i podobne mogą być użyte do wprowadzenia fragmentu zawierającego siarkę. Nuklzot1iz, które wprowadzają inne atomy takie jak halogeny, selen, lub fosfor, są oczywiste.

W dodatku, nukleofiiz węglowe, takie jak cyjanki, acetylenki, anion 1,3-ditianu lub stabilizowane ka^aniony takie jak enolany mogą być stosowane w obecnym wynalazku.

Dla któregokolwiek z powyższych nukleofili, które istnieją w postaci anionów, pozzciwjznem może być którykolwiek z wielu typowych kationów, łącznie z kationami metali alkalicznych i ziem alkalicznych, i kationem amonowym. W niektórych przypadkach, niejonowe reagenty mogą być użyteczne; na przykład azydek to1mztyizsililzwy (TMS-N3) może być stosowany celem wprowadzenia nukizofiik koyakzwzgz.

Reagenty zrganomztkiioznz, takie jak proste lub wyższego rzędu zogαnzm1zaziany czy związki orgknooynkzwz również mogą być użyteczne. W pewnych materializacjach reagenty Goignarda lub reagenty organziitowz mogą być wykorzystane jako nukleofile.

W pewnych materializacjach nukizzfllzm może być fragment substratu co prowadzi do reakcji intramolekulamej.

W pewnych materializacjach nukleofil może być wodorkiem, wskutek użycia np. cyjanoborzwoaooku sodu.

Substraty

Jak omawiano powyżej szeroka gama substratów jest użyteczna w sposobach według obecnego wynalazku. Wybór substratu zależy od takich czynników jak wykorzystywany nukizot1i i pożądany produkt, a odpowiedni substrat będzie oczywisty dla specjalisty. Jest zoozumiałe, że substoat korzystnie nie zawiera jakichkolwiek wzajemnie oddziaływujących funkcji. Na ogół, odpowiedni substrat zawiera ozkktygnz centrum elektoofnowe, które nukleofil ma atakować. Atak nukizzfllk wywołuje pęknięcie wiązania pomiędzy atomem zlzktrot1izwym i atomem goupy opuszczającej, i utworzenie wiązania pomiędzy substoatem

184 857 i nukleofilem. Dalej staje się zrozumiałe, że nie wszystkie elektronle reagują z każdym nukleofilem.

Większość cyklicznych nukleofili rozważanych do zastosowania w sposobach według obecnego wynalazku, zawiera przynajmniej jeden pierścień posiadający trzy do pięciu atomów. Takie małe pierścienie są często naprężone, co czyni je bardziej podatnymi na otwarcie pierścienia przez nukleonie. Jednakże w pewnych materializacjach substrat cykliczny może nie być naprężony i posiadać większy pierścień elektrofilowy. Cykliczne elektrofile posiadające dobre grupy opuszczające (na przykład cykliczne siarczany) lub które mają reaktywne centra sp² (na przykład węglany lub bezwodniki) mogą posiadać pierścienie elektrofilowe większe niż 5 atomów, na przykład od 6 do 9 atomów. Wysoce aktywowane pierścienie karbocykliczne, takie jak pewne podstawione cyklopropany (np. podstawione grupami elektronoakceptorowymi) są również podatne na otwarcie pierścienia przez nukleofile a zatem są rozważane do zastosowania w sposobach według obecnego wynalazku. Ponadto, w pewnych materializacjach może być pożądane użycie substratu posiadającego funkcję allilową, który może być otwierany wskutek ataku na allilowe wiązanie podwójne według mechanizmu typu ,,S_n2'”. . . _

Przykłady właściwych substratów cyklicznych, które mogą być otwierane obejmują epoksydy, azirydyny, episiarczki, cyklopropany, cykliczne węglany, cykliczne tiowęglany, cykliczne siarczany, cykliczne bezwodniki, cykliczne fosforany, cykliczne moczniki, cykliczne tiomoczniki, laktamy, tiolaktamy, laktony, tiolaktony i podobne.

W pewnych korzystnych materializacjach, substrat cykliczny będzie związkiem mezo. W innych korzystnych materializacjach, substrat cykliczny będzie związkiem chiralnym. W pewnych materializacjach substrat będzie mierzaninąraczmiczną. W pewnych materializacjach substrat będzie mieszaniną aiartereomzróg^;.

W przykładowych materializacjach, substrat cykliczny właściwy do zastosowania w obecnym wynalazku posiada następujący wzór:

Y

118 w którym

Y oznacza O, S, N(R50), C(R52)(Rs4), lub posiada wzór A-B-C; w którym R50 oznacza wodór, alkil, podstawiony karbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian, R52 i R54 niezależnie każdy oznacza grupę elektrono-akceptorowątaką jak nitro, ketony, aldehydy, grupy sulfonyl owe, trifluorometyl, -CN, chlorek i podobne; A i C są niezależnie nieobecne lub oznaczają alkil C1-C5, O, S, karbonyl lub N(R50); i B jest karbonylem, tiokarbonylem, fosforyłem lub sulfonylem;

R30, R31, R32 i R33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, który tworzy wiązanie kowalencyjne z atomem węgla z 118, i który umożliwia tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y. Na przykład podstawniki R30, R31, R32 i R33 niezależnie każdy oznaczają wodór, halogen, alkil, alkenyl, alkinyl, hydroksyl, amino, nitro, tiol, amina, imina, amid, grupa fosforylowa, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową. eter, tioeter, sulfonyl, szlzaozter, keton, aldehyd, ester lub -(CC Ęfn-R'⁷;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31, R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu;

R7 oznacza aryl, cykloalkil. cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.

184 857

W korzystnych materializacjach, IRo. R31, R32 i R33 są wybrane tak, że powstający związek posiada płaszczyznę symetrii. Grupa opuszczająca jest funkcją, która w wyniku rozszczepienia wiązania odchodzi z parą elektronową. Ogólnie dobre grupy opuszczające są takimi fragmentami, które opuszczają substrat jako słabe zasady. Na przykład, siarczany, sulfoniany, chlorki, bromki, jodki, fosforany i podobne są dobrymi grupami opuszczającymi. Dodatkowo, pewne fragmenty mogą być dobrymi grupami opuszczającymi po sprotonowaniu lub skompleksowaniu kwasem Lewisa. Na przykład, jony alkoksylanowe są na ogół złymi grupami opuszczającymi, ale alkohole są dobrymi grupami opuszczającymi. Należy zaznaczyć, że naprężenie pierścienia może w pewnych przypadkach, spowodować, że raczej złe grupy opuszczające będą odchodziły, jak w przypadku epoksydów, azirydyn i podobnych. Nie ograniczając, wiele związków mających naprężenie pierścienia większe niż 20 kcal/mol (w porównaniu z cykloheksanem) będzie na ogół właściwymi substratami.

W pewnych materializacjach atom elektrofilowy może być heteroatomem.

Warunki reakcji

Reakcje asymetryczne według obecnego wynalazku mogą być przeprowadzane w szerokim zakresie warunków, chociaż jest zrozumiałe że rozpuszczalniki i zakresy temperatur tu zamieszczone nie są ograniczające i odpowiadają jedynie korzystnemu sposobowi według obecnego wynalazku.

Ogólnie jest pożądane aby reakcje przebiegały w łagodnych warunkach, które nie wpłyną niekorzystnie na substrat, katalizator lub produkt. Na przykład temperatura reakcji oddzialywuje na szybkość reakcji jak i stabilność reagentów i katalizatora. Reakcje zwykle przebiegają w temperaturach w zakresie -78°C do 100°C, bardziej korzystnie w zakresie -20°C do 50°C i jeszcze bardziej korzystnie -20°C do 25°C.

Ogólnie reakcje syntezy asymetrycznej według obecnego wynalazku są przeprowadzane w ciekłym środowisku reakcyjnym. Reakcje mogą przebiegać bez dodatku rozpuszczalnika (patrz przykład 8, infra). Alternatywnie reakcje mogą przebiegać w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie takim w którym składniki reakcyjne łącznie z katalizatorem są wystarczająco rozpuszczalne. Właściwe rozpuszczalniki obejmują etery takie jak eter dietylowy, 1,2dimetoksyetan, diglym, eter t-butylowometylowy, tetrahydrofuran i podobne; rozpuszczalniki chlorowcowane takie jak chloroform, dichlorometan, dichloroetan, chlorobenzen i podobne; alifatyczne lub aromatyczne rozpuszczalniki węglowodorowe takie jak benzen, toluen, heksan, pentan i podobne; estry i ketony takie jak octan etylu, aceton i 2-butanon; polarne aprotonowe rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid i podobne; lub kombinacje dwóch lub więcej rozpuszczalników. Ponadto, w pewnych materializacjach może być korzystne użycie rozpuszczalnika który nie jest obojętny względem substratu w stosowanych warunkach np. zastosowanie etanolu jako rozpuszczalnika, gdy etanol jest pożądanym nukleofilem. W materializacjach, gdzie woda lub wodorotlenek nie są pożądanymi nukleofilami, reakcje mogą być prowadzone w warunkach bezwodnych. W pewnych materializacjach rozpuszczalniki eterowe są korzystne.

Wynalazek rozważa także reakcje w dwufazowej mieszaninie rozpuszczalników, w emulsji lub zawiesinie lub reakcje w pęcherzykach lipidowych lub na powierzchni fazy. W pewnych materializacjach może być korzystne przeprowadzenie katalizowanych reakcji w fazie stałej.

W pewnych korzystnych materializacjach reakcja może być przeprowadzana w atmosferze reaktywnego gazu. Na przykład, otwarcie pierścienia przez nukleofil cyjankowy może być prowadzone w atmosferze gazowego HCN. Podobnie materializacje, w których otwarcie pierścienia epoksydu przez dwutlenek węgla lub podobne reakcje są pożądane, to te reakcje mogą być przeprowadzane w atmosferze dwutlenku węgla lub mieszaniny dwutlenku węgla z innymi gazami. Ciśnienie cząstkowe reaktywnego gazu może wynosić od 0,1 do 1000 atmosfer, bardziej korzystnie od 0,5 do 100 atmosfer i najbardziej korzystnie od około 1 do około 10 atm.

W pewnych materializacjach jest korzystne prowadzenie reakcji w atmosferze obojętnego gazu takiego jak azot lub argon.

184 857

Sposoby syntezy asymetrycznej według obecnego wynalazku mogą być prowadzone w sposób ciągły, półciągły lub periodyczny i mogą angażować operacje zawracania cieczy i/lub gazu, jeśli potrzeba. Sposoby według obecnego wynalazku są korzystnie prowadzone w systemie periodycznym. Podobnie, sposób lub porządek dodawania składników reakcyjnych i rozpuszczalnika nie jest ostateczny i może być osiągnięty dowolną, typową metodą.

Reakcja może być prowadzona jednostrefowo lub wielostrefowo, seriami lub równolegle lub może być prowadzona periodycznie lub w sposób ciągły w wydłużonej strefie rurowej lub w serii takich stref. Używane materiały konstrukcyjne powinny być obojętne wobec materiałów wyjściowych w trakcie reakcji i konstrukcja sprzętu powinna być odporna na temperatury i ciśnienia reakcji. Środki do wprowadzania i/lub mierzenia ilości mateiałów wyjściowych lub składników wprowadzanych periodycznie lub ciągle do strefy reakcyjnej w trakcie biegu reakcji mogą być dogodnie stosowane w sposobie szczególnie dla utrzymania pożądanej proporcji molowej wyjściowych materiałów. Etapy reakcji mogą być wywoływane przez stopniowe dodatki jednego z materiałów wyjściowych do innych. Również etapy reakcji mogą być łączone przez połączony dodatek materiałów wyjściowych do optycznie aktywnego katalizatora, kompleksu metal-ligand. Jeśli pełna konwersja jest niepożądana lub niemożliwa, materiały wyjściowe mogą być oddzielone od produktu, a następnie zawrócone ponownie do strefy reakcyjnej.

Sposoby mogą być prowadzone w oprzyrządowaniu szklanym, ze stali nierdzewnej lub podobnym rodzaju sprzętu reakcyjnego. Strefa reakcyjna może być wyposażona w jeden lub więcej wewnętrzny i/lub zewnętrzny wymiennik ciepła celem kontrolowania niepożądanych wahań temperatury lub celem zabezpieczenia przed gwałtowną zmianą temperatury reakcji.

Ponadto, chiralny katalizator może być immobilizowany lub osadzony na polimerze lub innej nierozpuszczalnej matrycy poprzez, na przykład utworzenie pochodnej z jednym lub więcej podstawnikiem ligandu. Immobilizowane ligandy mogą być kompleksowane żądanym metalem tworząc chiralny metalokatalizator. Katalizator, szczególnie „starzony” katalizator niniejszym opisany (przykład 8, infra), jest łatwo odzyskiwany po reakcji poprzez, na przykład, filtrację czy centryfugowanie.

Przykłady

Wynalazek ogólnie wyszczególniony, stanie się łatwiej zrozumiały w odniesieniu do następujących przykładów, które są załączone jedynie celem zilustrowania pewnych aspektów i materializacji obecnego wynalazku, i nie są rozumiane jako ograniczające obecny wynalazek.

Przykład 1

Otrzymywanie (R,R)-1,2-difenylo-1,2-bis(3-tert-butylosalicylidenoamino)etanu

Roztwór 360,5 mg (2,0 mmol) aldehydu 3-tert-butylosalicylowego w 3 ml EtOH wkroplono do roztworu 212,3 mg (1,0 mmol) (R,R)-1,2-amino-1,2-difenyloetanu w 5 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 1 godz. i dodano wodę (5 ml). Wytrącony olej zestala się w trakcie przechowywania. Krystalizacja z MeOH/PEO dała 485,8 mg (91%) żółtego proszku, t.t. 73-74°C.

184 857 'H NMR (CDCla) δ 1,42(s, 18H, CH₃), 4,72(s, 2H, CHN=C), 6,67-7,27(m, 16H, ArH), 8,3 5(s, 2H, CH=N), 13,79(s, 2H, ArOH) ppm;

i’C NMR (CDCl₃) 5 29,3, 34,8, 80,1, 117,8, 118,5, 127,5, 128,0, 128,3, 129,6, 130,1, 137,1, 139,5, 160,2, 166,8 ppm. Anal. obi. dla C36H40N2O2. C, 81,17; H, 7,57; N, 5,26. Znal. C, 81,17; H, 7,60; N, 5,25.

Przykład 2

Otrzymywanie (R,R)-1,2-difenylo-1,2-bis(3-difenylometylosilylo(salicylidenoamino)-etanu.

Aldehyd 3-(difenylometylosilylo) salicylowy otrzymano z 2-bromofenolu w 5 etapach zgodnie z ustalonymi procedurami. Roztwór 348,3 mg (1,09 mmol) aldehydu 3-(difenylometylosilylo)salicylowego i 116,0 mg (0,546 mmol) (I<R)-1,2-diarmnio-1.2-difeny]oetanu w 5 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 0,5 godz. Jaskrawo-żółty olej wydzielił się z roztworu i zestalił w trakcie przechowywania. Mieszaninę przesączono i żółte ciało stałe przemyło 2 x 5ml etanolu. Wydajność wyizolowanego produktu, czystego według *HNMR wynosiła 416 mg (97%).

’HNMR (CDCla) δ 0,95(s, 3H), 4,68(s, 2H), 6,72-7,55(m, 36H, ArH), 8,37(s, 2H), 13,34(s, 2H) ppm.

Przykład 3

Otrzymywanie 2,2'-bis(3-tert-butylosalicylidenoamino)-1,1 '-binaftylu

Roztwór 725 mg (4,0 mmol) aldehydu 3-tert-butylosalicylowego w 6 ml EtOH wkroplono do roztworu 569 mg (2,0 mmol) (+)-2.2'-diamino-1.1-blnaftylu w 5 ml EtOH. Miesza60

184 857 ninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 8 godz., a następnie lotne materiały usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografie typu flash na 80 g SiO₂ stosując 20% CH2C1₂ w heksanie jako eluent. Widoczna żółta frakcja została zebrana, a rozpuszczalniki usunięto pod próżnią otrzymując 725 mg (1,20 mmol, 59% wydajności) diiminy w postaci żółtego proszku.

Przykład 4

Otrzymywanie (S,S)-1,2-bis(3,5-di-tert-butylosalicylidenoamino)cykloheksan (2)

Aldehyd 3,5-di-t-butylosalicylowy (2,0 równ.) (otrzymany z niedrogiego handlowego 2,4-di-t-butylofenolu według Larrow, J. F.; Jacobsen, E.N.; Gao, Y.; Hong, Y.; Nie, X.; Zepp, C.M. J Org Chem 1994, 59, 1939) dodano w postaci stałej do 0,2 M roztworu (S,S)-1,2diaminocykloheksanu (1,0 równ.) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, W1) w absolutnym etanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godz., a następnie do ochłodzonego jaskrawo-żółtego roztworu wkroplono H₂O. Powstałe żółte krystaliczne ciało stałe odsączono i przemyto małą porcją 95% etanolu. Wydajność analitycznie czystego ligandu salenowego 2 otrzymanego w ten sposób wyniosła 90-97%.

Dane spektroskopowe i analityczne ligandu salonowego:

'H NMR (CDCl₃) δ 13,72(s, 1H), 8,30(s, 1H), 7,30(d, J=2,3Hz, 1H), 6,98(d, J=2,3Hz, 1H), 3,32(m, 1H), 2,0-1,8(m, 2H), 1,8-1,65(m, 1H), 1,45(m, 1H),1,41(s, 9H), 1,24(s, 9H).

1'C NMR (CDCl3) δ 165,8, 158,0, 139,8, 136,3, 126,0. 117,8, 72,4, 34,9, 33,0, 31,4, 29,4, 24,3. Anal. obi. dla C36H54N2O2: C, 79,07; H, 9,95; N, 5,12. Znal.: C, 79,12; H, 9,97; N, 5,12.

Przykład 5

Otrzymywanie (R,R)- i (S,S)-[1,2-bis(3,5-di-tert-butylosalicylidenoamino)cykloheksan]-chlorek manganu (III)

Ligand salenowy otrzymany w przykładzie 4 został rozpuszczony w gorącym absolutnym etanolu dając 0,1 M roztwór. Stały Mn(OAc)2. 4H₂O (2,5 równ.) dodano w jednej porcji i roztwór ogrzewano do wrzenia przez 1 godz. Następnie dodano około 5 równoważników stałego LiCl i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 0,5 godz. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C i dodaniu objętości wody równej objętości brązowego roztworu etanolowego otrzymano kompleks Mn(III) w postaci ciemno-brązowego proszku, który odsączono i przemyto wodą; wydajność 81-93%. Otrzymano dopuszczalne analizy C, H, N, Cl i Mn (± 0,4%), które ulegały zmianie w zależności od wody i etanolu w proszku produktu. Zawartość rozpuszczalnika w katalizatorze nie wpływała na jego skuteczność.

Dane analityczne katalizatora: Anal. obi. dla C36Hj₂ClMnN2O₂. C₂H5OH: C, 67,19; H, 8,31; Cl, 5,22; Mn, 8,09; N, 4,12: Znal.: C, 67,05; H, 8,34; Cl, 5,48; Mn, 8,31; N, 4,28.

Przykład 6

Otrzymywanie (R,R)-[1,2-bis(3,5-di-tert-butylosalicylidenoamino)cykloheksan]-chlorek chromu (III) ((R,R)-1).

Stwierdzono, że następująca metoda zapewnia i o powtarzalnej aktywności katalitycznej. W atmosferze azotu, do (R.R)-ligandu 2 otrzymanego w przykładzie 4 (1,25 g, 2,29

184 857 mmol) w suchym odgazowanym THF (45 ml) dodano 0,309 g (2,52 mmol) CrCh (bezwodny, 99,9% Alfa/Jonson/Matthey). Uzyskany ciemno-brązowy roztwór mieszano pod N2 przez 3 godz., a następnie na powietrzu przez następne 3 godz. Następnie roztwór rozcieńczono 250 ml eterem t-butylowo-metylowym i przemyto nasyconym NH4Cl (3xi50 ml) i solanką. (3xi50 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem dając i,4i g (87% wydajności) i jako brązowe ciało stałe o czystości > 98% według HPLC (oktadecylowa faza odwrócona, i 00% CH3CN). Ten materiał był używany w reakcjach otwarcia pierścienia bez dodatkowego oczyszczania. Krystalizacja z acetonitrylu dostarczyła pomarańczowo-brązowe kryształy o wysokiej czystości z wydajnością. 63%: t.t. 375-398°C (rozkład). IR (KBr, cm-¹) 36i0(br), 3420(br), 295i(s), 2866, i6i9(s), i53i, i434, i390, i32i, i255, ii70, i030, 837, 785, 748, 563, 543. Anal. obl. dla C3₈H₅9N2O4CrCl i 3/2H2O i/2THF: C, 65,64; H, 8,55; N, 4,03; Cr, 7,48; Cl, 5,i0. Znal.: C, 65,72; H, 8,53; N, 4,04; Cr, 7,45; Cl, 5,i5. MS (FD): m/z 63i ([M]+). HRMS (FAB): m/z obl. dla [C36H52N₂O2Cr]+ ([i-Cl]+) 596,34i8, znal. 596,3434. geff=3,97 μθ.

Przewodnictwo (CH3CN, 0,0045M) 0,57 Q'’em2mol-i.

Przykład 7

Otwarcie pierścienia mezo-epoksydów katalizowane przez kompleks Cr(salen) Kompleksy metali z łatwo dostępnym chiralnym ligandem salenowym 2 poddano testom na aktywność katalityczną w modelowej reakcji tlenku cykloheksenu z TMS-N3. Kompleksy Al, Ti, i Mn wszystkie katalizowały reakcję ale wytworzony produkt 4 azydosililoeter powtawał w postaci racemicznej. W przeciwieństwie odpowiedni Cr kompleks i katalizował otwarcie pierścienia dając 4 z ponad >80% e.e. Dodatkowo, obserwowano śladowe ilości produktów ubocznych 5 i 6, w stężeniach molowych zbliżonych do stężenia katalizatora (2 mol%). Reakcja może być przeprowadzana w różnych warunkach i szerokiej gamie rozpuszczalników, jakkolwiek najwyższe enanaejotelektywnośel otrzymano stosując rozpuszczalniki eterowe (eter t-butylowometylowy, THF, Et2O).

Reakcja rozmaitych mezo-epoksydów zMe3SiN3 były testowane z katalizatorem i (tabela i) według następującej, ogólnej procedury:

ml kolbę napełniono 42 mg (0,060 mmol) i i i,0 ml Et2O. Dodano epoksyd (3,00 mmol) i całość mieszano przez i5 min., po czym dodano MejSiN3 (0,4i8 ml, 3,i5 mmol). Otrzymany brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez wskazany czas (tabela i). Następnie roztwór zatężono in vacuo i pozostałość przesączono przez warstwę i0 ml żelu krzemionkowego w i00 ml 5-20% EtOAc/heksany. Przesącz zatężono, a otrzymaną pozostałość poddano analizie GC lub HPLC celem określenia składu enancjomerycznego sililowanych azydoalkoholi.

Desililowanie: Produkt otrzymany powyżej rozpuszczono w metanolu (5 ml). Dodano kwas (iS)-(+)-i0-kamforosulfonowy (35 mg, 0,i5 mmol) i otrzymany roztwór mieszano przez 30 min, a następnie zatężono in vacuo. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (flash) otrzymując czysty azydoalkohol.

Epoksydy skondensowane z pierścieniem pięcioczłonowym ulegały otwarciu pierścienia przy bardzo wysokich poziomach enancjoselektywności, podczas gdy z sześcioczłonowym pierścieniem i acykliczne epoksydy osiągały nieco niższe selektywności. Eter, olefina i grupy funkcyjne zawierające karbonyl były tolerowane (pozycje 2-4, 7). Interesujące 3,4epoksytetrahydrofuran (pozycja 2) był jednym z najbardziej reaktywnych epoksydów w tym badaniu, co sugeruje że zasady Lewisa nie inhibitują aktywności katalitycznej.

184 857

Tabela I

Enkncjoseizktywne otwarcie pierścienia mezzezzksyaów z 1^a

1. 1 (2 mol%) EUO

MegSiNg -►

2. CSA, MeOH

N₃

OH

R

o

pozycja	epoksyd	czas (godz.)	wydajność wyizolow. prod. (%)^b	e.e(%)^c
1		28	80	94
2	o°	18	80	98
3	Fmoc-NQ)£o	36	80	95
4	FaC-^N^J^O	16	90	95
5	°=o°	14	65	88
6	o	18	80	88
7	o 0	46	72	81
8	Me-- Me	30	65^d	82
9	EtO₂C»^J;o	24	90	94
10	^TBSO^0-o	24	93	96
11	^e,°^2CO° EtO₂C	24	75	94
12	tes-<QJo	24	85	92
13	TES‘^J'/O	24	88	96

184 857 a Wszystkie reakcje prowadzono w skali 3,0 mmol epoksydu. Absolutne konfiguracje produktów w pozycjach 1, 6 i 8 określono jak H. Yamashita Bull Chem Soc Jpn (1988) 61: 1213. Absolutne konfiguracje pozostałych produktów przypisano przez analogię.

^b Wydajność wyizolowanego azydoalkoholu, o ile nie zaznaczono inaczej. ^c Wszystkie e.e. określono chiralną chromatografią. ^d Wydajność wyizolowanego eteru trimetylosililowego.

Przykład 8

Enancjoselektywne reakcje bezrozpuszczalnikowe otwarcia pierścienia

Enancjoselektywność reakcji otwarcia pierścienia epoksydowego jak stwierdzono jest znacząco niewrażliwa na pierwotne stężenia reagentów. Dlatego poddaliśmy badaniu reakcje bezrozpuszczalnikowe, w których z zasady, nie generuje się żadnych produktów ubocznych. Zatem reakcja 5 mmol tlenku cykloheksenu z 2 mol% katalizatora i i 5,25 mmol (1,05 eqv.) TMSN3 przez 18 godz. i następująca po niej destylacja (z kulki do kulki) pod zmniejszonym ciśnieniem dała zabezpieczony TMS azydoalkohol z wydajnością 86% i 84% e.e. (cykl 1). Jak oczekiwano ten produkt był zanieczyszczony małymi ilościami (< 2% każdego) sililowanej chlorohydryny 5 i bis-sililowanego diolu 6. Działanie na pozostały katalizator dodatkową porcją tlenku cykloheksenu (5 mmol) i TMSNs (5,25 mmol) dało w wyniku produkt z wydajnością 88% (87% e.e.) całkowicie wolny od jakichkolwiek produktów ubocznych (cykl 2). Dodatkowe zawrócenie katalizatora dało produkt z wydajnością 91% i 88% e.e. (cykl 3). Czwarta reakcja została przeprowadzona z tlenkiem cyklopentenu i odpowiednie produkty otrzymano z wydajnością 81% i 94% e.e (cykl 4). Na koniec monoepoksyd 1,4cykloheksadienu został użyty w 5 cyklu (wydajność 75%, 83% e.e., cykl 5). We wszystkich przypadkach pełną konwersję obserwowano we wskazanych czasach.

Tabela II

Reakcje bezrozpuszczalnikowe otwarcia mezo-epoksydów przez azydek trimetylosililowy i zawracany katalizator (R,R)-1^a

n₃

OTMS

1.2mol% kat. _R tmsn₃

R^⁰ -* ^K 2. destylacja

pozycja	epoksyd	czas (godz.)	wydajność wyizolow. prod. (%)b	e.e.(%)^c
1	0	18	86	84
2	0	21	88	87
3	0 ó	20	91	88
4	0	4	81	94
5	0	18	75	83

184 857 a Wszystkie cykle prowadzono z 5,00 pmol epoksydu i 5,25 mmol TMSN3. ^b Wydajność detylowanego zabezpieczonego TMS azydoalkoholu ^c Określone przez chiralną GC.

Opierając się na tych wynikach, pierwszą reakcję można uznać jako „starzenie się” katalizatora. Zgodnie z pojawianiem się silylowanej chlorohydryny 5 tylko w pierwszej reakcji, „starzony” katalizator nie zawierał chloru, co potwierdzono dzięki analizie elementarnej. Starzony katalizator wykazywał również absorpcję IR przy 2058 cm'1 zgodną z rozciągającym N-N z Cr-N3. Dlatego wywnioskowaliśmy, że aktywnym katalizatorem jest (salen) Cr-N3. Otrzymano też analizę rentgenostrukturalną (salen)Cr-Ń3 (z asocjowaną cząsteczką tetrahydrofuranu), co potwierdziło, że azydek jest zasocjowany z centralnym metalem. Nie chcąc ograniczać się przez żadną szczególną teorię, wydaje się że kataliza wiąże się z aktywacją typu kwasu Lewisa przez centralny atom chromu lub dostarczanie nukleofila azydkowego przez związek przejściowy Cr-N3 lub obydwa. Niewątpliwe pośrednictwo związku pośredniego Cr-N3 dostarcza istotnego wsparcia dla tej ostatniej.

Przykład 9

Rozdział kinetyczny chiralnych racemicznych epoksydów

Studiowaliśmy także zastosowanie katalizatora 1 do kinetycznego rozdziału chiralnych racemicznych epoksydów. Wstępne wyniki są przedstawione w tabeli III. Zatem podziałanie na 3 mmol tlenku styrenu 0,70 równ. TMSN3 i 2 mol% katalizatora 1 prowadzi do 76% konwersji (w stosunku do dostępnego enancjomeru) epoksydu do złożonej mieszaniny produktów. E.e. nieprzereagowanego tlenku styrenu wyniosło 98%. Podobnie epichlorohydryna reaguje z 80% konwersją (w stosunku do dostępnego enancjomeru) pod działaniem 0,60 równ. TMSN3 i 2 mol% L E.e. nieprzereagowanej epichlorohydryny wyniosło 97%.

Tabela III

Azydek trimetylosililowy katalizowany (R,R)-1^a

1. katalizator

TMSNo

2. Et₂O

epoksyd	równoważnik TMSN3	czas (godz.)	konwersja (%)^b	e.e. (%)^c
	0,70	67	76	98 (R)
	0,60	21	80	98 (R)

184 857 a Wszystkie reakcje przebiegały z 3,00 mmol epoksydu, 0,060 mmol katalizatora i wskazaną ilością TMSN3 w 1,0 ml Et2O.

^b Określone przez GC z użyciem nonanu jako wzorca wewnętrznego. ^a Określone przez chiralne GC.

Jak przedstawiono w tabeli III, rozdział kinetyczny racemicznych epoksydów może dostarczyć trimetylosililowane azydoalkohole, które z kolei mogą być przekształcone w 1 -amino2-ole. Całkowity proces jest wydajny i zachodzi z wysoką enancjo- i regioselektywnością, jak przedstawiono w tabeli IV.

Tabela IV

Synteza 1-amino-2-oli poprzez kinetyczny rozdział epoksydów katalizowany (R,R)-1

O katalizator TMSNg R^ -►

OTMS ⁺ R^I<J

OH nh₂

R

epoksyd	regioselektywność	e.e. (%)^c
.0	>150:1	98 (R)
..O CH₃(CH₂)₃'^^	50:1	98 (R)

^a Reakcje przebiegały z 1 mol% katalizatora i 0,5 równoważnika TMSN3.

Przykład 10

Regioselektywne otwarcie pierścienia epoksydów

Zastosowanie katalizatora 1 do selektywnego otwarcia epoksydów, które posiadają niewielkie właściwe steryczne lub elektronowe zróżnicowanie, również poddano badaniom. Jak pokazano u góry schematu fig. 1, otwarcie pierścienia racemicznego epoksydu zachodzi z niewielką selektywnością z użyciem achiralnego katalizatora, ale otwarcie pierścienia optycznie wzbogaconego epoksydu zachodzi z dobrą regioselektywnością w obecności każdego enancjomeru chiralnego katalizatora.

Optycznie czysty epitlenek styrenu z achiralnym katalizatorem daje wyniku preferencyjny atak nukleofila na mniej podstawiony atom węgla epoksydu. Ta właściwa preferencja regiochemiczna może być zarówno podwyższona jak i odwrócona poprzez dobór odpowiedniego antypodu chiralnego katalizatora. Zatem, (IRRi-enancjomier katalizatora i odwraca regioselektywność ataku nukleo^a, podczas gdy (S.S)-enancjomer katalizatora i podwyższa uprzednio istniejącą regioselektywność otwarcia pierścienia.

184 857

Przykład 11

Selektywne otwarcie pierścienia epoksydów na stałym nośniku Celem zbadania chiralnych reakcji otwarcia pierścienia substratów dołączonych do stałego nośnika, immobilizowano mezo-epoksydy na kulkach żywicy. Immobilizowane epoksydy posiadają następującą strukturę:

O

II kulka—O”C^—

O w której X oznacza -N, -OCH lub -OCH2CH. Zastosowano obydwa diastereomery karbocyklicznych epoksydów. Immobllizow3az epoksydy potraktowano azydkiem trimetylosililowym w eterze w obecności 20-50 mol% katalizatora salenochromowego i rozpoczęto reakcję. Związki otwartopizrścieniowz uwolniono ze stałego nośnika działaniem kwasu trifluorooctowego/bezwodnika trifluorooctowego w chlorku metylenu. Uwolnione produkty miały następującą strukturę:

O

II cf₃—c-x

OTMS w której X ma powyżej podane znaczenie. Określono e.e. uwolnionego produktu a wynik wykazuje, że mezo-epoksydy na nośniku stałym mogą być otwierane z doskonałą wydajnością optyczną i konwersją. Zakres z.z. wynosił 91-96% i wydajności były wysokie.

Przykład 12

Rzgioselzktywae otwarcie pierścienia epoksydów nukleofilami tlenowymi i siarkowymi

Zdolność katalizatorów salonowych do katalizowania en3ncjorelektywaych reakcji otwarcia pierścienia nukleofilami tlenowymi i siarkowymi poddano również badaniom. Epitlenek cykloheksanu (1,2-epoksycyklohzksaa) potraktowano kwasem benzoesowym, metanolem lub tiofenolem w obecności katalizatora r3lenochromowzgo. Wyniki przedstawiono poniżej:

O PhCOO OH

PhCOOH -► katalizator

47% ee ch₃oh katalizator

PhS OH

24% ee

PhSH katalizator

40% ee

184 857

W każdym przypadku reakcja zachodzi czysto i z umiarkowaną znancjoszlzktywnzśoią. Przykład 13

Otwarcie pierścienia epoksydów dwutlenkiem węgla Zbadano zastosowanie katalizatora i do powiększenia pierścienia epoksydów stosując

1,2-epoksyheksan jako substoat, zgodnie z poniższym schematem:

O co₂ (1 atm) O

P W ► P 14 ^C4^H9 (R,R)-1 ^C4^H9

90% ee

C₄H₉'·

Pod ciśnieniem jednej atmosfery dwutlenku węgla i w obecności 1 mol% katalizatora (R,R)-1, raczm1czny 1,2-zpoksyhzkskn selektywnie ulega reakcji. Pozy 90% konwersji, stwierdzono, że wyjściowy epoksyd jest wzbogacony w (R)-znancjzmzo (90% ee). Produktpoliwęglan był ogrzewany celem wywołania zamknięcia pierścienia, a powstały węglan poddano analizie i stwierdzono, że jest optycznie aktywny.

Przykład 14 Synteza katalizatora 200

Toidendantny katalizator został zsyntetyzowany jak opisano poniżej i przedstawiono w fig. 2. Do roztworu (S,S )-201 ((S, S)-1-kminz-2-hyaooksyindan) (0,857 g, 5,75 mmol) w 60 ml EtOH dodano 202 (1,829 g, 5,75 mmol), w atmosferze azotu. Końcowy roztwór ogrzewano we wrzeniu, pod azotem, przez 12 godzin. Następnie roztwór został ochłodzony do temperatury pokojowej, a rozpuszczalnik został usunięty pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężona pozostałość została oczyszczona dzięki rekrystalizacji z heksanu dając 2,15 - 2,46 g 203 (83-95% wydajności).

W suchym naczyniu Schlenka, w atmosferze azotu, w suchym THF (30 ml) rozpuszczono (S,S)-203 (0,765 g, 1,7 mmol). Do naczynia dodano 2,6-lutydyny (0,730 g, 6,81 mmol, destylowanej znad CaH2), a następnie 0,638 g (1,70 mmol) kompleksu chlorek chromu (III)tetoahydoofuran (1:3, 97%, Alckich). Otrzymany ciemno-brązowy roztwór mieszano pod N2 przez 12 godzin. Następnie roztwór rozcieńczono 200 ml eteru t-butylowo-metylowego, przemyto nasyconym NH4O (4x150 ml) i solanką (3x150 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Katalizator - 200 (0,890 mg, 95% wydajności) otrzymano w postaci ciemnobrązowego ciała stałego.

W suchym naczyniu Schlenka, w atmosferze azotu, 200 (0,653 g, 1,22 mmol) rozpuszczono w azydku toimztylzeiiiiowym (3 ml). Całość mieszano pod N2 przez 12 godzin, a następnie zatęSzno pod zmniejszonym ciśnieniem celem usunięcia nadmiaru azydku trimztylosililzwzgo i TMSCl, a otrzymany Co-N azydkowy katalizator 204 może być używany bez dalszego oczyszczania.

184 857

Przykład 15

Otwarcie pierścienia azirydyny przy użyciu katalizatora 200

Zdolność katalizatora 200 do katalizowania otwarcia pierścienia azirydyn zbadano dwoma różnymi metodami. W tym przykładzie, azirydyna 205 (patrz fig. 5) była stosowana we wszystkich reakcjach otwarcia pierścienia.

Metoda A: Do roztworu 1,34 mg (0,0025 mmol) katalizatora 200 w 0,5 ml acetonu pod N2 dodano azirydynę 205 (13,2 mg, 0,05 mmol). Homogenny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej pod N2 przez 15 min. Dodano azydek trimetylosililowy (6,64 pl, 0,05 mmol). Próbki analityczne pobierano w różnych odstępach czasu celem określenia ee i konwersji produktu. Reakcja zwykle była zakończona w 4 godziny. Nadmiar enancjomeryczny produktu wynosił 67% i konwersja była większa niż 95%.

Metoda B: Do roztworu 5,42 mg (0,001 mmol) katalizatora 204 w 0,5 ml acetonu pod N2 dodano azirydynę 205 (26,3 mg, 0,10 mmol). Homogenny roztwór ochłodzono do -20°C pod N2. Dodano azydek trimetylosililowy (13,3 pl, 0,10 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C pod N2 przez 21 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem celem usunięcia acetonu. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (elucja 15% octanu etylu w heksanie) otrzymując 24,8 mg (81% wydajności) produktu o 82% ee. Nadmiar enancjomeryczny określono HPLC na kolumnie Chiralpak AS.

Figury 3-5 ukazują struktury innych katalizatorów badanych w reakcji otwarcia azirydyny oraz nadmiar enancjomeryczny produktów otrzymanych z aziridyny 205 działaniem każdego katalizatora. Ogólnie, ee były skromne do dobrych, a konwersje były wysokie.

Przykład 16

Synteza (R)-4-((trimetylosililo)oksy)-2-cyklopentenonu

Trójskładnikowa metoda sprzęgania Noyori (patrz np. Noyori, R. „Asymmetric Catalysis in Organie Synthesis”, Wiley, New York, 1994, str. 298-322) jest efektywnym sposobem syntezy prostaglandyn i związków pokrewnych. Centralny element, O-zabezpieczony (R)hydroksy-2-cyklopentenon jest zatem ważnym celem syntetycznym. Asymetryczne otwarcie pierścienia epoksydów dostarcza potencjalnie wartościowej drogi syntetycznej do tej klasy półproduktów. Realizacja tej drogi syntetycznej jest opisana poniżej i przedstawiona w fig. 6 (i zobacz, np., J. L. Leighton i E.N. Jacobsen, J Org Chem, (1996) 61: 389-390).

Epoksyd 211 wymagany do enancjoselektywnego otwarcia pierścienia został przygotowany według metody Noyori (Suzuki, M.; Oda Y., Noyori, R. J Am Chem Soc 1979, 101, 1623-1625). Zatem, 3-cyklopentenon został zsyntetyzowany przez katalizowane Pd(0) i przegrupowanie 3,4-epoksycyklopentenu, reakcję szczególną ze względu na efektywność katalizy i prostotę procedury eksperymentalnej. Epoksydacji 3-cyklopentenonu dokonano kwasem trifluoronadoctowym otrzymując 3,4-epoksycyklopentanon (211) z wydajnością 60% po destylacji. Stwierdziliśmy, że działanie bezwodnikiem trifluorooctowym na związek addycyjny nadtlenek wodoru - mocznik zapewnia użyteczną alternatywę wobec literaturowej metody przygotowania kwasu trifluoronadoctowego, ponieważ metoda Noyori przygotowania kwasu trifluoronadoctowego wymaga użycia 90% H2O2. Całościowo, ta dwuetapowa sekwencja dostarcza gramowych ilości epoksydu 211 w czystej postaci bez konieczności oczyszczania chromatograficznego.

Asymetryczne otwarcie pierścienia epoksydu 211 zostało dokonane z użyciem kompleksu (salen) CrN3 (S,S)-212 (tj. kompleks azydochromowy ligandu (S,S)-2). Kompleks 212 katalizuje otwarcie pierścienia epoksydów przez TMSN3 z rzeczywiście tą samą enancjoselektywnościąjak kompleks chlorkowy 1; wstępne badania mechanistyczne wskazują, że 1 jest prekatalizatorem i że 212 jest aktywnym katalizatorem (patrz supra, np., Przykład 8; i Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J Am Chem Soc 1995, 117, 5897-5898). Istotną korzyścią syntetyczną użycia katalizatora 212 w reakcjach katalitycznego otwarcia pierścienia jest to, że uboczny produkt addycji chlorku obserwowany przy użyciu katalizatora 1 nie powstaje. Jednoetapowa synteza kompleksu azydkowego (S,S)-212 może być dokonana przez działanie na kompleks 1 AgClO4 w CH3CN, odsączenie AgCl i działanie na przesącz NaN3; pozwala to na wydzielenie 212 z > 90% wydajnością.

184 857

Poddanie epoksydu 211 uprzednio opisanym warunkom otwarcia pierścienia (Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J Am Chem Soc 1995, 117, 5897-5898) z azydkowym katalizatorem (S,S)-212 wytwarza azydek eteru sililowego 213, który był stale zanieczyszczony -10% 4-((trimetylosililo)oksy)-2-cyklopentenonu (214). Obróbka tej mieszaniny zasadowym tlenkiem glinu wywołuje selektywną eliminację azydku z wytworzeniem czystego, pożądanego enonu (R)-214. Jednakże analiza HPLC tego materiału ((R,R) Whelk-O, 97:3 heksan:2-propanol, 1,0 ml/min) wykazała, że całkowita enancjoselektywność wynosi tylko 80%.

Mniemając, że enon, produkt uboczny 214, otrzymany w reakcji otwarcia pierścienia epoksydu, może być wynikiem nie-enancjoselektywnej β-eliminacji z 212, po której następuje sililowanie powstałego alkoholu przez TMSN3, badaliśmy szereg parametrów reakcji celem ograniczenia tej drogi i podniesienia zatem enancjoselektywności ostatecznego powstawania 214. Gdy reakcja otwarcia pierścienia była prowadzona w-10°C przez 22 godz. i następnie powoli ogrzewana do 10°C przez 3 godz., 231 był otrzymany z -90% wydajnością, z tylko ~2% zanieczyszczeniem enonem 241 według analizy *H NMR surowej mieszaniny produktów. Eliminacja azydku pod wpływem zasadowego tlenku glinu, a następnie destylacja pod zmniejszonym ciśnieniem dostarcza zatem pożądany enon 214 o 94% ee w czterech etapach z cyklopentadienu. Jako taka ta asymetryczna katalityczna metoda jest atrakcyjną alternatywą wobec istniejącej procedury enzymatycznej.

Kompleks (S,S)-212. Kolbę okrągłodenną o pojemności 200 ml zaopatrzoną we wkraplacz napełniono 2,18 g (10,5 mmol) AgClO4 i 30 ml CH 3CN. We wkraplaczu umieszczono roztwór 6,75 g (10,0 mmol) kompleksu (salen)CrCl-(S,S)-1 w 20 ml CH3CN. Roztwór ten dodawano w ciągu 5 min do roztworu AgClO4. Osad wytrąca się prawie natychmiast. Heterogenną brązową mieszaninę mieszano przez 16 godzin, a następnie przesączono przez warstwę Celitu, przemywając dwoma porcjami 25 ml CH3CN. Przesącz zatężono do ~30 ml objętości. Dodano stały NaN 3 (1,30 g, 20,0 mmol) i brązowy roztwór mieszano przez 24 godziny, podczas których mieszanina staje się heterogenna. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem tert-butylowo-metylowym (300 ml) i przemyto N2O (3x300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując 5,92% (90%) 212 jako brązowego proszku. Materiał ten został użyty do asymetrycznego otwarcia pierścienia epoksydów opisanego poniżej.

Celem scharakteryzowania, analityczna próbka 212 została przygotowana następująco. W napełnionej N 2 suchej komorze (dry box) 1,0 g 212 przygotowany jak powyżej podziałano Et2O (2,0 ml) i TMSN 3 (1,0 ml). Początkowo homogenną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę podczas której powstawał osad. Substancje lotne usunięto in vacuo i otrzymany brązowy proszek umieszczono we wkraplaczu i przemyto Et2O (5x5 ml). Uzyskany materiał stały wysuszono in vacuo otrzymując kompleks 212 jako brązowy proszek: IR (KBr) 2953, 2907, 2866, 2084. 1620, 1530, 1434, 1391, 1321, 1254, 1169, 837 cm'¹ Anal. (H. Kolbe; Ar/V2O3) obl. dla C36:H52<^rN₅O2: C, 67,69; H, 8,20; N, 10,96; Cr, 8,14. Znal. C, 67,75; H, 8,16; N, 10,95; Cr, 8,08.

3,4-Epoksycyklopentanon (211). Do ochłodzonej (0°C) zawiesiny związku addycyjnego H2O2-mocznik (9,27 g, 98,5 mmol) w CH2Ο2 (100 ml) dodano 16,1 ml (23,9 g, 114 mmol) bezwodnika trifluorooctowego w ciągu 3 min. Całość mieszano 15 min. podczas których stała się lekko mętna i dwufazowa. 11 -okrągłodenną kolbę zaopatrzoną we wkraplacz napełniono 3-pentenonem (6,22 g, 75,8 mmol) w chlorku metylenu (160 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano NaHC 03 (20,7 g, 246 mmol). Dwufazowy roztwór utleniacza przeniesiono do wkraplacza i dodano w ciągu 5 min do roztworu 3-cyklopentenonu. Otrzymaną heterogenną mieszaninę mieszano 15 min w 0°C i następnie 16 godzin w23°C. Reakcję zakończono dodając Na2S2O3 . 5H2O (20,7 g, 83,4 mmol) i H2O (300 ml) i energicznie mieszając przez 5 min. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano CH2¾ (150 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Destylacja pozostałości (kulka do kulki, ~250 mTorr, t.w. 46-50°C) dostarczyła 4,43 g (60%) epoksydu 211 jako oleju, który używano dalej bez oczyszczania.

184 857 (R)-4-((trimetylosililo)oksy)-2-cyklopentenon (214). Do roztworu epoksydu 211 (1,30 g, 13,3 mmol) w Et2O (2,0 ml) dodano katalizator 212 (0,173 g, 0,266 mmol). Po 5 min, roztwór ochłodzono do -10°C i dodano strzykawką TMSN3 (1,86 ml, 1,61 g, 14,0 mmol). Całość mieszano w-10°C przez 22 godz., a następnie pozostawiono do ogrzania do 10°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono a pozostałość przesączono przez warstwę (~20 ml) żelu krzemionkowego w 20:80 EtO-Ac/heksan (200 ml). Przesącz zatężono otrzymując azydek sililoeteru 3, zanieczyszczony ~2% 214, według spektroskopii *H NMR. Dane 231:

’H NMR (CDCl₃) δ 4,30(m, 1H), 4,05(m, 1H), 2,74-2,52(m, 2H), 2,25-2,13(m, 2H), 0,16(5, 9H); ⁿC NMR (CDCb) δ 211,8, 73-4, 64,9, 45,6, 41,5,-0,2; IR (film) 2958, 2105,

1254, 1082, 879 cm⁴.

Azydek sililoeteru 213, otrzymany jak opisano powyżej, rozpuszczono w CH2G2 (20 ml) i poddano działaniu 10 g zasadowego tlenku glinu (Fisher, aktywność Brockmana 1). Zawiesinę mieszano przez 30 min a następnie przesączono przez warstwę (~20 ml) zasadowego tlenku glinu w 150 ml 95:5 CH2G2: EtOAc. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono przez destylację (z kulki do kulki, ~250 mTorr, t.w. 54-55°C) otrzymując enon 214 jako olej o czystości >98% według analizy *H NMR (1,74 g, 77% całkowitej wydajności z epoksydu 211). Analiza HPLC ((R,R) kolumna Whelk-O, 97:3 heksan:2-propanol, 1,0 ml/min.; 205 nm) wykazała nadmiar enancjomeryczny 94% (t (zanieczyszcz.) = 10,7 min, / (główny)=11,9 min). IR (film) 2958,2900,1723, 1357, 1253, 11(^^, 1071,904, 844 cm⁴;

*H NMR(CDCl3) 7,46(dd, 1H, J=2,2 i 5,7 Hz), 6,20(dd, 1H, J=1,2 i 5,7 Hz), 4,96 (m, 1H), 2,71(dd, 1H, J=6,0 i 18,2 Hz), 2,25(dd, 1H, J=2,3 i 18,2 Hz), 0,18(s, 9H):

‘3(2 NMR (CDCl3) 8 206,3, 163,6, 134,6, 70,4, 44,8, 0,0.

Absolutną konfigurację 214 przypisano poprzez desililowanie małej próbki 214 (80% ee) otrzymując (R)-4-hydroksy-2-cyklopentenon [α]²2D -772^,7 ⁰ cc 0,000, CHCI3 ) lit. [a]2²D +81° (c 0,1035, CHCI33 (Gill, M. et al., Tet. Lett. 1979: 1539-42).

Przykład 17

Synteza karbocyklicznych analogów nukleozydów

Reakcje asymetrycznego otwarcia pierścienia dostarczają syntetycznej drogi do karbocyklicznych analogów nukleozydów, jak dyskutowano supra i przedstawiono w fig. 7 i 8.

Jak przedstawiono w fig. 7, epoksyd 215 może być otwierany z wysokimi wydajnościami i doskonałą czystością optyczną pod działaniem azydku trimetylosililowego w obecności 2 ml% katalizatora Cr-azydek 212. Powstały półprodukt 216 może być wydajnie przekształcony. Figura 8 w dalsze produkty (np. 217-219) użyteczne w syntezie karbocyklicznych analogów nukleozydów takich jak 220 i 221.

Przykład 17

Synteza półproduktów do syntezu balanolu

Reakcje asymetrycznego otwarcia pierścienia dostarczają również drogi syntetycznej do inhibitora proteinowej kinazy C, balanolu, jak dyskutowano supra i przedstawiono w fig. 9-11.

Figura 9 przedstawia ogólny schemat retrosyntetyczny syntezy centralnych pierścieni heterocyklicznych balanolu. Figura 10 pokazuje etapy syntezy wymagane do otrzymania optycznie wzbogaconych produktów dla asymetrycznej syntezy balanolu. Zatem, asymetryczne otwarcie pierścienia (ARO) epoksydu 222 z katalizatorem 1 i azydkiem trimetylosililowym, i kolejne desililowanie dostarcza azydoalkohol 223 z wysoką wydajnością i optyczną czystością. Rutynowe operacje dostarczają następnie azydoenonu 224 (TIPS = triizopropylosilil), który po przekształceniu w 225 (fig. 11) kolejno ulega przegrupowaniu Beckmanna do związku 226 z dobrą wydajnością (pewna ilość materiału wyjściowego (SM) jest odzyskiwana). Przekształcenie do 227 zachodzi z dobrą wydajnością. Dalsze operacje prowadzą do balanolu.

Przykład 18

Synteza chiralnego ligandu porfirynowego

Pirol (1,0 równoważnika) i aldehyd salicylowy (1,2 równoważnika) rozpuszczono w kwasie propionowym (1 litr/20 ml pirolu) i roztwór ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i następnie na

184 857 jeden dzień. Mieszaninę przesączono i produkt przekrystalizowano otrzymując 5,10,15,20tetrakis(2'-hydroksyfenylo)-porfirynę.

Powyższa porfiryna została rozpuszczona w dimetyloformamidzie, ochłodzona do 0°C i potraktowana wodorkiem sodowym (4 równoważniki). Całość mieszano przez 30 minut a następnie powoli dodano roztwór 1,4-ditosylanu D-treitolu (Aldrich Chemical Co.) w DMF. Po zakończeniu dodawania, całość mieszano dodatkowo przez 30 minut a następnie ostrożnie przerwano. Organiczną fazę przemyto solanką i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano z użyciem HPLC otrzymując chiralną porfirynę.

Wszystkie powyżej cytowane odnośniki i publikacje są niniejszym powiązane w całość. Równoważniki

Wykształceni w przedmiocie zorientują się lub będą w stanie ustalić, stosując jedynie rutynowe eksperymentowanie, wiele równoważników szczególnych materializacji według obecnego wynalazku niniejszym określonych. Takie równoważniki mają być w zamiarze objęte następującymi zastrzeżeniami.

184 857

H₃C C4H9 (racemat)

TMS-N3		OTMS s	TMSO	n₃
-	h₃c	A
achiralny katalizator	C4H9	H₃C	C4H9

1,3 (racemat) (racemat)

TMS-N3 (90% ee) (S.S)-katalizator

4.5

Ph

O

ZA (R,R)-katalizator 1 tms-n₃

OTMS

Ph'

-N₃

4.4

V3 .OTMS

Pli achiralny katalizator 3.2 (S.S)-katalizator 11.2 (R.R)-katalizator 1

8.0

FIG.1

184 857

ο

CS

184 857

.c

184 857

65% ee

184 857

Ligandy trój kleszczowe w reakcji otwarcia pierścienia azirydyny

*

Szacunkowe stopnie przereagowania

184 857

Ο·

184 857

CHnOTBS

184 857

IG. 9

184 857

W

O.

.c

Ω_

V ω

<υ ω

χ:

Ο.

CJ α

<0

Ο

Ο CL X ο co ο

w

ο.

X io'ra

.3 c

φ

Ό «Μ

Ł— φ

'α.

ω

ο.

ΙΟ

ΓΟ >.

α.

π

Φ (Ν

Ο (Ο 'Μ

Οι

Α

Ο <

X (Λ < Ο —' 04 ο

ι_ (0 r

ο

C ο

2=

Ο) ο

c «ο

Ο >»

α.

ο

VΟ.

Ο

Ν

Ο

φ

Ε >,

Μ <

II

Ε π

«ο (0 £

Ο

Ł—

Ο χ:

ο

II ο

ο

X I—

184 857

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej, obejmujący reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora i wytworzenie stereoizomerycznie wzbogaconego produktu, znamienny tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, ajako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający asymetryczny czterokleszczowy ligand skompleksowany przez atom metalu, który to kompleks posiada geometrię prostokątną planarną lub geometrię prostokątną piramidalną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający atom metalu wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający ligand czterokleszczowy wybrany z grupy obejmującej chiralny eter koronowy, ligandy chiralne o wzorze 102, (102) w którym podstawniki R1 R2, Y1, Y2, X), X2, X3 i Χ4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, pod warunkiem, że co najmniej jeden zR|, Y1, X| i Χ2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, X3 i Χ aby dostarczyć β-iminokarbonyle, do których są one dołączone, jako ligand czterokleszczowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki R_ł, R2, Y1, Y2, Xi, X2, X- i X4 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 108,

184 857 w którym

Di, D2, D3 i D4 przedstawiają heterocykle takie jak pirol, pirrolidyna, pirydyna, piperydyna, imidazol, pirazyna lub podobne;

każdy IRs oznacza podstawnik mostkowy, który łączy sąsiednie heterocykle i korzystnie zawiera przynajmniej jedno centrum stereogenne ligandu, zwłaszcza każdy R1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub -R15-R16-R17-, w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, aRi6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, tlen, sulfonyl, siarkę, selen, ketony lub ester;

każdy R19 niezależnie jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników heterocykla, do którego jest dołączony, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R?;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki Ri8 i R19 są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy;

przy czym podstawniki R1 i R19 są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 112, (112) w którym każdy z podstawników R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 i R14 niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający przynajmniej 4 atomy w strukturze pierścienia;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy;

w którym, jeśli R5 jest nieobecny, to przynajmniej jeden R1 i R2 jest kowalencyjnie związany z przynajmniej jednym R3 i R4, oraz podstawniki są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 114, (114)

184 857 w którym każdy R21 i R22 oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

R20 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników pirydyny, do których jest dołączony, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy siliktwe. etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

R.23 i R24 są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej podstawników 1,3-diaminopropylu, do którego są dołączone, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe', etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

lub jakiekolwiek dwa z R20, R21- R22, R23 i R24 podstawników są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8,w którym podstawniki R20,

R21, R22, R231R-24 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 116, (116) w którym każdy z podstawników Qx niezależnie jest nieobecny lub oznacza wodór lub niższy alkil i każdy z R₂5, R₂6, R₂7 i R28 niezależnie oznacza jeden lub więcej podstawników w etylo lub propylodiiminie, do której są dołączone, które to podstawniki są wybrane z grupy zawierającej wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7; lub jakiekolwiek dwa lub więcej z podstawników wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; i m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, przy czym podstawniki są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek cykliczny o ogólnym wzorze 118 ^R31 ^R32 (118)

184 857 w którym

Y oznacza O lub N(Rso), przy czym Ru; oznacza wodór, alkil, podstawiony karbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian; a

R30, R31, R32 i R33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, tworzący wiązanie kowalencyjne z Cl lub C2 atomami węgla oraz umożliwiający tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 118, w którym podstawniki

R30, R31, R32 i R33 niezależnie każdy oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CFOm-R?- lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31, R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 118, w którym podstawniki R30, R31, R32 i R33 są dobrane tak, że związek posiada płaszczyznę symetrii.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizator immobilizowany na nierozpuszczalnej matrycy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dla stereospecyficznego powiększenia pierścienia związku cyklicznego o wzorze ogólnym 118, określonym w zastrz. 4, związek ten poddaje się reakcji z powiększającym pierścień związkiem nukleofilowym, w obecności chiralnego katalizatora o wzorze ogólnym 100 w którym

Zi, Z2, Z3 i Z4 każdy przedstawia zasadę Lewisa, fragment C1, łącznie z Z, Z3 i M oraz fragment C2 razem z Z2, Z4 i M niezależnie każdy stanowi heterocykl,

Ri, R2, R'i i R2 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia kowalencyjnie związany organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu elektronodonorowego do którego jest dołączony,

R40 i R41 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia jeden lub więcej kowalencyjnie związany z Cl i C2 organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu pierścienia do którego jest dołączony, lub którekolwiek dwa lub więcej R,, R2, R'i i R'2, R40 i R41 wzięte łącznie tworzą podstawnik mostkowy, pod warunkiem, że Cl jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R1, R' lub R41 i C2 jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R2, R2 lub R40, oraz co najmniej jeden R,, R', lub R41 jest wzięty razem z co najmniej jednym R2, R'2 lub R40 tworząc podstawnik mostkowy tak aby Z,, Z2, Z3 i Z4 tworzyły czterokleszczowy ligand,

M oznacza metal przejściowy; zaś

184 857

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki Ri, R2, R'i, R'2, R40 i R41 są dobrane tak, że ligand czterokleszczowy ma co najmniej jedno centrum stereogenne, który to katalizator w warunkach reakcji katalizuje selektywne otwarcie pierścienia jednego z enancjomerów, pozostawiając inny enancjomer zasadniczo niezmieniony, i stereoselektywne powiększenie pierścienia związku cyklicznego.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się katalizator o wzorze 100, w którym podstawniki

Ri, R2, R'i i R'2 niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

R40 i R41 każdy niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R?;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się katalizator o wzorze 100, w którym Z\, '7.2. Z3 i Z4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej azot, tlen, fosfor, arsen i siarkę.
11. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że prochiralny epoksyd poddaje się reakcji z dwutlenkiem węgla w obecności chiralnego katalizatora i katalizatora pomocniczego, celem wytworzenia chiralnego węglanu.
12. Sposób stereoselektywnej syntezy chemicznej, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora i wytworzenie stereoizomerycznie wzbogaconego produktu, znamienny tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, ajako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający asymetryczny trój kleszczowy ligand skompleksowany przez atom metalu, który to kompleks posiada geometrię planarną.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że prochiralny epoksyd poddaje się reakcji z dwutlenkiem węgla w obecności chiralnego katalizatora i katalizatora pomocniczego, celem wytworzenia chiralnego węglanu.
14. Sposób stereoselektywnego otwarcia pierścienia, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, znamienny tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, ajako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający chiralny ligand posiadający co najmniej jeden azot zasady Schiffa skompleksowany przez metal przejściowy, który nie znajduje się na swym najwyższym stopniu utlenienia, i który w warunkach reakcji katalizuje stereoselektywne otwarcie związku cyklicznego na elektrofilowym atomie.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający atom metalu wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający ligand czterokleszczowy.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się katalizator o ogólnym wzorze 102

Χ2 A ^4 (102)

184 857 w którym podstawniki R_b R2, Yi, Y2, Xi, Χ2, Χ3 i Χ4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, pod warunkiem, że co najmniej jeden zR_b Y_b Χ1 i X2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, Χ3 i Χ4 aby dostarczyć β-iminokarbonyle, do których są one dołączone, jako ligand czterokleszczowy, i przynajmniej jeden z Yii Y2 jest wodorem;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki R,, R2, Yi, Y2, Χι, Χ2, Χ3 i Χ4 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny.
18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający ligand trójkleszczowy.
19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się związek cykliczny o ogólnym wzorze 118 (118) w którym

Y oznacza O lub N(R5o), przy czym R50 oznacza wodór, alkil, podstawiony karbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian; a

R30, R31, R32 i R33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, tworzący wiązanie kowalencyjne z Cl lub C2 atomami węgla oraz umożliwiający tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 118, w którym podstawniki

R30, R31, R32 i R33 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(Cftym-R?, lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31, R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.
21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 118, w którym R30, R31, R32 i R33 są dobrane tak, że związek posiada płaszczyznę symetrii.
22. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 118, określony w zastrz. 19, poddaje się reakcji z nukleofilem w obecności przynajmniej katalitycznej ilości chiralnego katalizatora metalosalenowego, celem stereoselektywnego otwarcia pierścienia związku o wzorze 118.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się katalizator metalosalenowy o ogólnym wzorze 106

184 857 (106) w którym każdy z podstawników R₁, R2, R3, R4, R5, Yi, Y2, Xi, Χ2, Χ3, Χ4, Χ5, Xó, Χ7 i Xs niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry albo -(CH2)m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 10 atomów w strukturze pierścienia;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym jeśli R5 jest nieobecny, to przynajmniej jeden R1 i R2 wzięte razem z przynajmniej jednym R3 i R4 tworzą podstawnik mostkowy i każdy z podstawników 106 jest dobrany tak, że salenian jest asymetryczny.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje si ę kataliaatrr o wzozze 106, w którym atom metalu M jest wybrany z grupy obejmującej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje sęę kataiizator o wzorze 106, w którym M oznacza Cr(III).
26. Sposób katalizowania stzreoszlektywnzgo otwarcia pierścienia, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochirklnzgz związku cyklicznego w obecności meracemicznego chiralnego katalizatora, znamienny tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający chiralny czterokleszczowy ligand skompleksowany przez metal przejściowy, który nie znajduje się na swym najwyższym stopniu utlenienia, i który w warunkach reakcji katalizuje stereoselzktywnz otwarcie związku cyklicznego na elektrofilowym atomie.
27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się chiralny katalizator o ogólnym wzorze 100 (100)

184 857 w którym

Zi, Z₂, Z3 i Z4 każdy przedstawia zasadę Lewisa, fragment Ci, łącznie z Zi, Z3 i M oraz fragment C2 razem z Z2, Z4 i M niezależnie każdy stanowi heterocykl,

Ri, R2, R'i i R'2 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia kowalencyjnie związany organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu elektronodonorowego do którego jest dołączony,

R40 i R41 każdy niezależnie jest nieobecny lub przedstawia jeden lub więcej kowalencyjnie związany z Cl i C2 organiczny lub nieorganiczny podstawnik dozwolony walencyjnymi wymaganiami atomu pierścienia do którego jest dołączony, lub którekolwiek dwa lub więcej R,, R2, Rj i R'2, R40 i R41 wzięte łącznie tworzą podstawnik mostkowy, pod warunkiem, że Cl jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R? Rj lub R41 i C2 jest podstawiony przynajmniej jednokrotnie przez R2, R'2 lub R40, oraz co najmniej jeden Ri, R'i lub R41 jest wzięty razem z co najmniej jednym R2, R'2 lub R40 tworząc podstawnik mostkowy tak, aby Zi, Z2, Z3 i Z4 tworzyły czterokleszczowy ligand,

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki Ri, R2, Rj, R'2, R40 i R4i są dobrane tak, że ligand czterokleszczowy ma co najmniej jedno centrum stereogenne.
28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się katalizator o wzorze i00, w którym

Ri, R2, Rj i R'2 niezależnie każdy oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle. silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

R40 i R41 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od i do 8.
29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się katalizator o wzorze i00, w którym Zi, Z2, Z3 i Z4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej azot, tlen, fosfor, arsen i siarkę.
30. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający atom metalu wybrany z grupy zawierającej Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że stosuje się katalizator, w którym atom metalu M oznacza Cr(IIl).
32. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający ligand czterokleszczowy wybrany z grupy obejmującej ligandy chiralne o wzorze I02, (I02) w którym podstawniki Ri, 1%, Y,, Y₂, X,, X₂, Χ3 i X4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfo10

184 857 niany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R-7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, pod warunkiem, że co najmniej jeden zR1, Y1, X1 i X2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, Χ3 i Χ4 aby dostarczyć β-iminokarbonyle, do których są one dołączone, jako ligand czterokleszczowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki R1, R2, Yi, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 108, w którym

Di, D2, D3 i D4 przedstawiają heterocykle takie jak pirol, pirrolidyna, pirydyna, piperydyna, imidazol, pirazyna lub podobne;

każdy IRs oznacza podstawnik mostkowy, który łączy sąsiednie heterocykle i korzystnie zawiera przynajmniej jedno centrum stereogenne ligandu, zwłaszcza każdy IRs oznacza alkil, aikenyl, alkinyl lub -R15-R16-R17-, w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, a Rn jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, grupę sililową, tlen, sulfonyl, siarkę, selen, ketony lub ester;

każdy R19 niezależnie jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników heterocykla, do którego jest dołączony, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki R₍₈ i R19 są kowalencyjnie połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy, przy czym podstawniki R1 i R19 są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 112,

184 857 (112) w którym każdy z podstawników Ri, R2, R3, R4, Rs, R11, R12, R13 i Rh niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7;

lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający przynajmniej 4 atomy w strukturze pierścienia;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy, w którym, jeśli R> jest nieobecny, to przynajmniej jeden R1 i R₂ jest kowalencyjnie związany z przynajmniej jednym R3 i R4, oraz podstawniki są tak dobrane, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 114, (114) w którym każdy R.21 i R22 oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

R20 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej podstawników pirydyny, do których jest dołączony, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R7;

R23 i R24 są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej podstawników 1,3-diaminopropyłu, do którego są dołączone, każdy podstawnik niezależnie dobrany z grupy zawierającej halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sili^^w^e, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH₂)_m-R.7;

184 857 lub jakiekolwiek dwa zR20, R21, R22, R23 i R24 podstawników są kowalencyjnie* połączone tworząc podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, w którym podstawniki R20,

R21, R22, R23 i R24 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny, albo ligandy chiralne o wzorze 116,

Qo χ I * - Qo ⁸ Ν N ⁸ r^N '26 ^8 *8 (116) w którym każdy z podstawników Qs niezależnie jest nieobecny lub oznacza wodór lub niższy alkil i każdy z R25, R26, R27 i R28 niezależnie oznacza jeden lub więcej podstawników w etylo lub propylodiiminie, do której są dołączone, które to podstawniki są wybrane z grupy zawierającej wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, grupy sililowe, etery, tioetery, grupy sulfonylowe, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CI ę)-^; lub jakiekolwiek dwa lub więcej z podstawników wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy; R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, przy czym podstawniki są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny.
33. SposóS weóbęg eastrz . a6, zzamiemy- tym, że stosuj e oię zwiię.ek o ogó loym Igorze 118 w którym

Y oznacza O lub N(Rs<)), przy czym R50 oznacza wodór, alkil, podstawiony karbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian; a

R30, R31, R32 i R-33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, tworzący wiązanie kowalencyjne z Cl lub C2 atomami węgla oraz umożliwiający tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y.
34. SposóS wedłuw /.35ηζ. 33, z namiennm tym, że mtoseęs osę zęviąęog owzotęg liz, w którym podstawniki

R30, R31, R32 i R333 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, kkrbokeylz, silile, etery, tioetery, sulfonyle, szlznzztzoy, ketony, aldehydy, estry lub

184 857

-(CH2)m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31, R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.
35. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 118, w którym R30, R31, R32 i R33 są dobrane tak, że związek posiada płaszczyznę symetrii.
36. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że dla rozdziału enancjomerów z mieszaniny racemicznej chiralnego związku cyklicznego o ogólnym wzorze 118, określonym w zastrz. 33, kontaktuje się mieszaninę związku o wzorze 118 i jego enancjomerów z nukleofilem zdolnym do reagowania ze strukturą pierścienia, w obecności chiralnego katalizatora o wzorze ogólnym 100, określonym w zastrz. 27, który to katalizator w warunkach reakcji katalizuje selektywne otwarcie pierścienia jednego z enancjomerów, pozostawiając inny enancjomer zasadniczo niezmieniony.
37. Sposób katalizowania stereoselektywnego otwarcia pierścienia, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, znamienny tym, że reakcji z nukleofilem poddaje się związek zawierający pierścień epoksydowy lub azirydynowy, a jako chiralny katalizator stosuje się katalizator zawierający chiralny trójkleszczowy ligand skompleksowany przez metal przejściowy, który nie znajduje się na swym najwyższym stopniu utlenienia, i który w warunkach reakcji katalizuje stereoselektywne otwarcie związku cyklicznego na elektrofilowym atomie.
38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że stosuje się katalizator zawierający chiralny trójkleszczowy ligand o ogólnym wzorze 140 w którym

Z1, Z2 i Z3 każdy przedstawia zasadę Lewisa, fragment E|, łącznie z Z, Z3 i M oraz fragment E2 razem z Z2, Z3 i M niezależnie każdy stanowi heterocykl,

Rs0 i R8i każdy niezależnie jest nieobecny lub oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_mR7, lub jakiekolwiek dwa podstawniki lub więcej Rg0 i Rs1 wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8; zaś M oznacza metal przejściowy, przy czym trój kleszczowy ligand jest asymetryczny.
39. SposóS według zastrz . 38, znamienny tym, że stosuj e się: chiralny kalali zator zawierający chiralny teójklzszczowy ligand o ogólnym wzorze 150

184 857 w którym

Ri06 oznacza wodór, halogen, alkil, alkenyl, alkinyl, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminę, iminę, amid, fosfonian, fosfinę, karbonyl, karboksyl, silił, eter, tioeter, sulfonyl, selenoeter, keton, aldehyd, ester lub -(CH2)_m-R?;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8, zaś każdy R112 i R'112 jest nieobecny lub oznacza jeden lub więcej kowalencyjnych podstawień w heterocyklu, do którego jest dołączony.
40. Sposób syntezy enancjomerycznie wzbogaconych związków chiralnych, który obejmuje reakcję nukleofila i chiralnego lub prochiralnego związku cyklicznego w obecności nieracemicznego chiralnego katalizatora, katalizującego w warunkach reakcji enancjoselektywne otwarcie związku cyklicznego i wytworzenie produktu, który jest enancjomerycznie wzbogacony w stosunku do mieszaniny racemicznej wytworzonej w nieobecności chiralnego katalizatora, znamienny tym, że stosuje się związek cykliczny o ogólnym wzorze 118 (118) w którym

Y oznacza O lub N(Rso). przy czym R50 oznacza wodór, alkil, podstawiony karbonylem alkil, podstawiony karbonylem aryl, lub sulfonian; a

R30. R31. R32 i R33 oznaczają podstawnik organiczny lub nieorganiczny, tworzący wiązanie kowalencyjne z Cl lub C2 atomami węgla oraz umożliwiający tworzenie trwałej struktury pierścieniowej obejmującej Y, a jako chiralny katalizator stosuje się związek o ogólnym wzorze 102 w którym podstawniki R1, R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 niezależnie każdy oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfo184 857 niany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7, lub jakiekolwiek dwa lub więcej podstawniki wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykl posiadający od 4 do 8 atomów w strukturze pierścienia, pod warunkiem, że co najmniej jeden zR, Y1, Χ1 i Χ2 jest kowalencyjnie związany z co najmniej jednym z R2, Y2, Χ3 i Χ4 aby dostarczyć β-iminokarbonyle, do których są one dołączone, jako ligand czterokleszczowy, i przynajmniej jeden z Y1 i Y2 jest wodorem;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym podstawniki R_b R2, Y1, Y2, Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 są dobrane tak, że katalizator jest asymetryczny.
41. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że stosuje się katalizator o wzorze 102, w którym atom metalu M jest wybrany z grupy złożonej z Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru i Ni.
42. Sposób według zastrz. 41, znamienny tym, że stosuje się katalizator, w którym atomem metalu M jest Cr(III).
43. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że stosuje się katalizator o ogólnym wzorze 104 w którym fagment B1 przedstawia mostkowy podstawnik diiminowy oznaczony przez -R^-R^-R^-, w którym R15 i R17 niezależnie każdy jest nieobecny lub oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, a Ri6 jest nieobecny lub oznacza aminę, iminę, amid, fosforyl, karbonyl, silil, tlen, siarkę, sulfonyl, selen, karbonyl lub ester;

każde B2 i B3 niezależnie przedstawia pierścień wybrany z grupy zawierającej cykloalkile, cykloalkenyle, aryle, pierścienie heterocykliczne których pierścienie zawierają od 4 do 8 atomów węgla w strukturze pierścienia;

Y1 i Y2 każdy niezależnie oznacza wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7,

R11, R13 i R14 niezależnie są nieobecne lub oznaczają jeden lub więcej kowalencyjnych podstawników wB_b B2 i B3, stanowiących halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)_m-R7, w którym R12 może znaleźć się w jednej lub więcej pozycji -R^-R^-Rn, lub jakiekolwiek dwa lub więcej Rn. R13, R14, Yi Y2 wzięte razem tworzą podstawnik mostkowy;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl. heterocykl lub układ policykliczny; m stanowi zero lub liczbę całkowitą w przedziale od 1 do 8;

M oznacza metal przejściowy; zaś

184 857

A oznacza przeciwjon lub nukleofil, przy czym każdy z podstawników R12, R13, R14, Y1 i Y2 jest tak dobrany, że katalizator jest asymetryczny.
44. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że stosuje się związek cykliczny o wzorze 118, w1tó wm podstawniki

R30, R31, R32 i R33 każdy niezależnie oznaczają wodór, halogeny, alkile, alkenyle, alkinyle, hydroksyl, amino, nitro, tiol, aminy, iminy, amidy, fosforyle, fosfoniany, fosfiny, karbonyle, karboksyle, silile, etery, tioetery, sulfonyle, selenoetery, ketony, aldehydy, estry lub -(CH2)m-R7; lub jakiekolwiek dwa lub więcej spośród podstawników R30, R31, R32 i R33 wzięte razem tworzą pierścień węglowy lub heterocykliczny posiadający od 4 do 8 atomów w pierścieniu;

R7 oznacza aryl, cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl lub układ policykliczny; zaś m wynosi zero lub jest liczbą całkowitą w przedziale 1 do 8.
45. Sposób według zastrz. 40, znamienny tym, że stosuje się związek o ogólnym wzorze 118, w którym R30, R31, R32 i R33 są dobrane tak, że związek posiada płaszczyznę symetrii.