PL185092B1

PL185092B1 - Sposób otrzymywania 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(alkoksy)pirymidyny

Info

Publication number: PL185092B1
Application number: PL97321816A
Authority: PL
Inventors: Golankiewicz┴Krzysztof; Wójtowicz-Rajchel┴Hanna
Original assignee: Univ Adama Mickiewicza
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1997-08-25
Publication date: 2003-02-28
Also published as: PL321816A1

Abstract

Sposób otrzymywania5-(dihydroksyboiylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik benzylowy, metylowy, etylowy lub /-propylowy, na drodze reakcji karboanionów 2,4-bis(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, z czynnikiem borylującym, znamienny tym, żejako czynnikborylujący stosuje się trietylolub trimetyloboran.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik benzylowy, metylowy, etylowy lub /-propylowy, na drodze reakcji karboanionu odpowiedniej pirymidyny z czynnikiem borylującym.

Znane jest otrzymywanie pirymidyn zawierających grupę dihydroksyborylową poprzez związki litoorganiczne, w tym synteza 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(benzyloksy)pirymidyny. Synteza ta prowadzona jest przy użyciu n-butylolitu i tributyloboranu. W procesie żądany produkt izoluje się z mieszaniny poreakcyjnej z wydajnością26,5% w formie niepodstawionej i z wydajnością 58% jako pochodną iminodietanolową(R.F.Schinazi and W.H Prusoff,. J. Org. Chem, 50, 841-847(1985).

Pirymidyny zawierające grupę dihydroksyborylową mają zastosowanie w terapii antyrakowej BNCT (BoronNeutron Capture Therapy) opartej na wprowadzeniu i kumulacji związku niosącego bór w chorej komórce, następnie działaniu na komórkę neutronami termicznymi, co powoduje rozpad atomu B¹⁰ z wydzieleniem energii i w rezultacie zniszczenie chorej komórki. Szczególnie dihydroksyborylowe pochodne 2-tiouracylu i 2,4-ditiouracylu majązdolność do kumulowania się w komórkach B16 czerniaka u myszy w stężeniu do 30 pg boru na gram komórki. 5-(Dihydroksyborylo)-2,4-bis (i-butoksy)pirymidyna okazała się również bardzo dogodnym substratem do otrzymania szeregu 5-podstawionych biologicznie aktywnych uracyli (D.Peters, A.B.Homnnnfeldt and S.J.Gronowitz, Heterocycl. Chem., 27, 2165-2173 (1990).

Celem wynalazku jest opracowanie nowego, prostszego i wydajniejszego sposobu otrzymywania 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidyny.

W sposobie według wynalazku 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidynyio ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, otrzymuje się na drodze reakcji karboanionu 2,4-bis(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie z trietyloboranem lub trimetyloboranem.

W wynalazku czynnikiem borylującym jest trietylo-(lub metylo-)boran, którego zastosowanie pozwala na znacznie łatwiejsze, niż w dotychczas znanych sposobach, usunięcie niepożądanego alkoholu «-butylowego z mieszaniny poreakcyjnej. Stwierdzono także, że podstawnik alkilowy R, ze względu na swoje właściwości hydrofobowe ma duży wpływ na łatwość wyizolowania produktu, a tym samym na wydajność reakcji otrzymywania. Dzięki wynalazkowi 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidynę, w którym R ma wyżej otrzymuje się z wydajnościami od 60 do 95 %. Otrzymany produkt charakteryzuje się chromatograficzną i spektralną czystością, dzięki czemu może służyć jako substrat do otrzymywania innych związków, a zwłaszcza jego pochodnych, bez konieczności dalszego oczyszczania.

185 092

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I

W dwuszyjnej kolbie kulistej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i niskotemperaturowy termometr umieszczono 2.11 g (6 milimoli) 5-bromo-2,4-bis-(benzoksy)pirymidyny i całość zabezpieczono septami. Przez układ przepuszczono strumień azotu, tak aby usunąć powietrze, a następnie zredukowano ciśnienie azotu do minimum i dalszą reakcję prowadzono przy ciągłym wolnym przepływie gazu. Do układu wprowadzono 40 cm³ świeżo przedestylowanego tetrahydrofuranu i roztwór oziębiono do temperatury 193 K (łaźnia ciekły azot-heksan). Następnie dodano 4.3 cm3 (6.9 milimoli) 1.6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie z takąprędkością, by temperatura nie przekroczyła 203 K. Po 5 minutach obniżono temperaturę łaźni do 173 K i do otrzymanego żółtego roztworu dodano 1.3 cm3 (7.5 milimola) trietyloboranu. Temperatura 173 K była utrzymywana przez okres 30 minut, a następnie w przeciągu 2 godziny układ powoli dochodził do temperatury otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano na wyparce próżniowej, suchąpozostałość rozpuszczono w 20 cm3 wody i zakwaszono do pH 3.5-3.0 przy użyciu 0.25 molowego roztworu kwasu solnego. Klarowny roztwór ekstrahowano trzykrotnie 25 cm3 porcjami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty osuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości metanolu i wlano do elenmajerki zawierającej około 400 cm3 wody. Po 24 godzinach odsączono strącony, drobnokrystaliczny, chromatograficznie czysty związek dla celów analitycznych (temperatura topnienia i analiza elementarna) bardzo trudno krystalizujący związek przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan.

Z wydajnością 62% otrzymano 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(benzoksy)pirymidynę o następującej charakterystyce:

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 5.40 i 5.44 (2s, 4, CH₂), 7.61 (m, 10, C₆H₅), 7.92 (s, 2, B(OH)₂), 8.46 (s, 1 6-H)

MS: m/e 292 (M+-HBO2)

UV (C2H5 OH): lambda_rnax 280 nm, £_max 5300

Temperatura topnienia: 371-374 K

Analiza elementarna dla ^C18^H17^BN2^O4^:obliczono - C, 1 r Hr5.10r N, 8.33.

wyznaczono - C, 64.29; Hr 5.13r N, 8.26.

Przykład II

Całość reakcji przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie I, stosując w miejsce 5-bromo-2,4-bis(benzoksy)pirymidyny 1.31 g (6 milimoli) 5-bromo-2,4-bis-(metoksy)pirymidyny. Po ekstrakcji i osuszeniu ekstraktu bezwodnym siarczanem sodu odparowano chlorek metylenu do objętości kilku mililitrów, dodano heksanu i wymrażano w temperaturze od 193 K do 200 K przez okres 1 godziny. Drobnokrystaliczny, chromatograficznie jednorodny osad odsączono i wysuszono. Dla celów analitycznych (temperatura topnienia i analiza elementarna) bardzo trudno krystalizujący związek przekrystalizowano z alkoholu etylowego. Z wydajnością 81% otrzymano 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(metoksy)pirymidynę o następującej charakterystyce:

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 3.89 i 3.90 (2s, 6, CH3), 7.90 (s, 2, B(OHb), 8.42 (s, 1, 6-H)

MS: m/e 140 (M+ - HBO2)

UV (C2H5 oH): lambda^ 26nnm, 05200

Temperatura topnienia: 386-388 K

Analiza elementarna dla C6H9BN₂04: obliczono - C, 39.17; η, 4.93; Nr 15.23.

wyznaczono - C, 38.23; H, 4·.^^; Nr 14.877.

Przykład III

Całość reakcji przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie I, stosując w miejsce 5-bromo-2,4-bis(benzoksy)pirymidyny 1.48 g (6 milimoli) 5-bromo-2,4-bis- (etoksy)pirymidyny. Po odparowaniu tetrahydrofiiranu na wyparce całość rozpuszczono w 20 cm3 wody i zakwaszono do pH 3.5-3.0 przy użyciu 0.25 molowego roztworu kwasu solnego. Wytrącony biały osad odsączono i przemyto 10 cm3 wody. Przesącz zneutralizowano nasyconym wodnym roztworem kwaśnego

185 092 węglanu wapnia, wytrącony osad odsączono, przemyto i połączono z poprzednim. Dla celów analitycznych (temperatura topnienia i analiza elementarna) związek przekrystalizowano z alkoholu etylowego.

Z wydajnością 89% otrzymano 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(etoksy)pirymidynę o następującej charakterystyce:

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1.32 i 1.33 (2t, 6, CH₃), 4.33 i 4.37 (2q, 4, CH2), 7.81 (s, 2, B(OH)₂), 8.40 (s, 1,6-H)

MS: m/e 212 (M⁺)

UV (C₂H₅ OH): lambda^ 262 nm, e_max6000 Temperatura topnienia 384-386 K Analiza elementarna obliczona dla C₈H₁₃BN₂O4: obliczono - C, 45.32; H,6 .18; N, 13.21.

wyznaczono - C, 45.11; H,5.98; N, 13.18.

Przykład IV

Postępowano analogicznie jak w przykładzie III, stosując w miejsce 5-bromo-2,4-bis(etoksy)pirymidyny 1.65 g (6 milimoli) 5-bromo-2,4-bis(z'-propoksy)pirymidyny.

Z wydajnoś^:^ią95% otrzymano 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis(z'-propoksy)pirymidynę o następującej charakterystyce:

'H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 i 1.33 (2d, 12, C(CH₃)2), 5.19 i 5.30 (2h, 2, CH), 7.69 (s,2,B(OH)2), 8.40 (s, 1,6-H)

MS: m/e 240 (M+)

UV (C2H5 OH): lambda^ 263 nm, e_miiX 7700 Temperatura topnienia: 391-394 K Analiza elementarna dla C₁₀H1₇BN₂O4: obliczono - C,36.03; H,7 .14; N, 11.67.

wyznaczono - C.56.20; ^,5.92; N, 11.57.

Przykład V

Postępowano analogicznie jak w przykładzie I stosując w miejsce trietyloboranu 0,85 cm³(7,5 mmola) trimetyloboranu.

Z wydajnością 60% otrzymano produkt o takiej samej charakterystyce.

185 092

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób otrzymywania 5-(dihydroksyborylo)-2,4-bis-(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik benzylowy, metylowy, etylowy lub /-propylowy, na drodze reakcji karboanionów 2,4-bis(alkoksy)pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, z czynnikiem borylującym, znamienny tym, że jako czynnik borylujący stosuje się trietylo- lub trimetyloboran.

* * *