PL185592B1 - Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy - Google Patents

Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy

Info

Publication number
PL185592B1
PL185592B1 PL96324197A PL32419796A PL185592B1 PL 185592 B1 PL185592 B1 PL 185592B1 PL 96324197 A PL96324197 A PL 96324197A PL 32419796 A PL32419796 A PL 32419796A PL 185592 B1 PL185592 B1 PL 185592B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
alkyl
compound
phenyl
group
Prior art date
Application number
PL96324197A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324197A1 (en
Inventor
Laszló Ürogdi
Ede Marvanyos
Mihaly Barabas
Laszló Jaszlits
Katalin Biró
Andrea Jednakovits
Hegedüs Erzsébet Radvanyné
Maria Kürthy
Nagy Istvanné Udvardy
Original Assignee
Biorex Kutat
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutat filed Critical Biorex Kutat
Publication of PL324197A1 publication Critical patent/PL324197A1/xx
Publication of PL185592B1 publication Critical patent/PL185592B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom tlenu, grupe -NH lub grupe o wzorze -NR'-, w którym R' oz- nacza fenyl, R oznacza C1-C 1 2 -aikil, C3 -C3 -cykloalkil, fenylo-C1 -C6 -alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chlorowco-C1 -C6 -alkilem, C1 -C6 -alkoksylem lub grupa nitrowa, albo pirydyl. R 1 oznacza atom wodoru lub C1 -C6-alkilokarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony C1 - -C6 -alkilokarbonylem, a R3 oznacza pipe- rydynyl, piperazynyl podstawiony fenylo-C1-C6 -alkilem, -N(C1 -C6-alkil)2 lub grupe o wzo- rze -N(R4 )R5 , w którym R4 oznacza C 1 -C8 -alkil, a R5 oznacza grupe o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3 -C8 -cykloalkil, albo morfolinyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy. Nowe pochodne hydroksyloaminy wykazują działanie przeciw niedokrwieniu.
Związki o podobnej budowie jak ujawnione w opisie pochodne hydroksyloaminy opisano w C. A. 67, str. 6886, 73271g i C. A. 113, str. 674 i 17169k jako wykazujące efekt obniżenia poziomu cholesterolu.
Wytwarzanie różnych pochodnych O-aralkilo- i O,N-diarałkilohydroksyloaminy opisano w J. Med. Chem., tom 10 str. 556-564 (1967). Należą do nich oprócz amin, acylo- i aroilohydroksamiany, karbalkoksy- i karbaryloksyhyroksamiany oraz różne związki mocznikowe pochodzące od hydroksyloamin. Wiele z tych związków po podaniu doustnym szczurom działa jako środki znacząco obniżające poziom cholesterolu.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne hydroksyloaminy wykazują doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I)
O !l
R-X—
R R
N—O —CK,— CH—CHj—- R (I) w którym X oznacza atom tlenu, grupę -NH lub grupę o wzorze -NR'-, w którym R' oznacza fenyl, R oznacza Cj-C^-alkil, C3-C8cykłoalkil, fenylo-Cj-C^alkU, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chlorowco-Ci-C6-alkilem, Cj^-alkoksylem lub grupą nitrową, albo pirydyl, Ri oznacza atom wodoru lub Cj-C^-alkilokarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony Cj-Cmalkilokarbonylem, a R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl podstawiony fenylo-Ci-C--alkilem, -N(Cj-C--a^l)2 lub grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza Cj-CMalkil, a R5 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3-C8-cykłoalkil, albo morfolinyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Korzystną grupę związków stanowią związki o ogólnym wzorze (I), którym X oznacza atom tlenu, a R, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Inną korzystną grupę związków stanowią związki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza NH lub -NR', a R, R', Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Ponadto korzystną grupę związków stanowią związki o ogólnym wzorze (I), w którym R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl ewentualnie podstawiony fenylo-Ci-C--alkilem lub morfolinyl.
185 592
Jeszcze inną korzystną grupę związków stanowią związki o ogólnym wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza C,-C8-alkil, a R5 oznacza -C(=O)-NH-R.
Nowe pochodne hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I), w którym X, R, R’, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, są przeznaczone do stosowania jako lek zwłaszcza do leczenia niedokrwienia.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego, który jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I), w którym X, R, R’, R2 i R3 maja, wyżej podane znaczenie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjną z kwasem.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I), w którym X, R, R’, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, który to sposób polega na tym, że a) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, i) związek o ogólnym wzorze (II)
H2N—O —CH2— CH—CH2—R w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III)
O
w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca łub grupę azydową, albo ii) związek o ogólnym wzorze (VI)
O
R—1 (VI)
NH—OH poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VII) y-ch2— ch—ch2—r (VII) i 2
R
185 592 albo iii) związek o ogólnym wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VIII)
CH2—CH—CH,—R3 (VIII) albo iv) związek o ogólnym wzorze (VI) poddaje się reakcji wzorze (IX) ze związkiem o ogólnym
CH,—CH—CH,S/ (IX) i następnie ze związkiem o ogólnym wzorze R3H, przy czym we wzorach (VI), (VII), (VIII) i (IX) R, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, b) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o ogólnym wzorze (II), w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) lub (TVa)
R—N=C=O (IV)
O //
R—NH-C (Va)
Ύ w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, albo c) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH- lub grupę -NR’-, związek o ogólnym wzorze (X)
Z-O—C—N—o —ch2— ch—ch2—r (X) w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cj-Cg-alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze RNH2 lub RR'NH, w których R i R' maja wyżej podane znaczenie, albo d) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, R3 oznacza -N(R4)R5, R4 oznacza Cj-Cgalkil, a R5 oznacza -C(O)-NH-R, związek o ogólnym wzorze (II), w którym R3 oznacza grupę -N(R4)R5, R4 oznacza C1-Cg-alkil, R5 oznacza atom wodoru, a R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się
185 592 reakcji z nadmiarem związku o wyżej podanym wzorze (IV), w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, albo e) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NR'-, związek o ogólnym wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (V)
R’ .0
N//
X (V) w którym R, R', R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym wszystkie powyższe reakcje ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego oraz, gdy jest to konieczne, związek o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, albo w razie potrzeby związek o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza hydroksyl, przeprowadza się w inny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza C1-C6-alkilok.arbonyloksyl, albo R1 oznacza C,-C6-alkilokarbonyl, a R2 oznacza C1-C6-alkilokarbonyloksyl, po czym ewentualnie wytwarza się sól.
Wymienione powyżej grupy alkilowe ewentualnie stanowiące części alkilowe innych grup, np. alkanoilowych, mogą stanowić proste lub rozgałęzione, krótkie podstawniki alkilowe.
Grupa alkilowa, sama, bądź stanowiąca część innej grupy, zawiera 1-12 atomów węgła. Korzystnie liczba atomów węgla wynosi 1-8. Do przykładowych takich grup należą między innymi metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i ich izomery. Korzystne są grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, t-pentyl i heksyl.
Cykloalkil zawiera 3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla. Takimi grupami są np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl itp.; najkorzystniejsze są C3-C7-cykloalkile, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Alkilokarbonyl stanowi grupę o krótkim łańcuchu oznaczającą C, ^-alkilokarbonyl, korzystnie C1-C4-alkilokarbonyl, np. acetyl, propanoil itp.
Zgodnie ze sposobem a) według wynalazku karbaminiany o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, wytwarza się reakcji odpowiednich związków wyjściowych. Reakcję zgodnie ze sposobem a) wariant i) korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze około 0°C, w przypadku innych wariantów reakcje korzystnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze.
Zgodnie ze sposobem b) według wynalazku moczniki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, wytwarza się drogą reakcji odpowiednich związków o wzorach (II) i (IV) lub (IVa), w których R ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca. Tę reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia.
Zgodnie ze sposobem c) według wynalazku związki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupy -NH- lub -NR'-, wytwarza się drogą reakcji związków o wzorze (X) z aminą o wzorze RNH, lub RR'NH. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia.
Zgodnie ze sposobem d) według wynalazku wytwarza się moczniki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, R3 oznacza -N(R4)R5, r4 oznacza Cj-C8-alkil, R5 oznacza grupę o wzorze -C(O)-NHR.
185 592
W tej reakcji jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze (II), w którym R4 oznacza C1-C8alkil, R5 oznacza atom wodoru, który w ilości 1 mola podaje się reakcji z co najmniej dwoma molami związku o ogólnym wzorze (IV) lub (TVa). Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia.
Zgodnie ze sposobem e) według wynalazku moczniki o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NR'-, wytwarza się drogą reakcji odpowiednich związków o wzorach (II) i (V), w których R ma wyżej podane znaczenie. Tę reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze otoczenia.
W razie potrzeby związek o ogólnym wzorze (I) można przeprowadzić w monoacylowaną pochodną, czyli związek o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza C’-C6-alkilokarbonyloksyl, lub w diacylowaną pochodną, t j . związek o ogólnym wzorze (I) , w którym R’ oznacza CrC6-alkilokarbonyl, a R2 oznacza C^-alkilokarbonyloksył. Acylowanie prowadzi się korzystnie z użyciem odpowiedniej zdolnej do acylowania pochodnej C2-C8-alifatycznych kwasów karboksylowych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o ogólnym wzorze (I) mogą to być sole zarówno kwasów organicznych, jak i nieorganicznych.
Związki według wynalazku wykazują działanie przeciw niedokrwieniu.
Wywołaną reperfuzją arytmię (częstoskurcz komorowy, KT i migotanie komór, KF) badano u znieczulonych szczurów. Niedokrwienie mięśnia sercowego wywołano poprzez uciskanie tętnicy wieńcowej przez 5 minut, a następnie 10 minutową reper fuzją serca. EKG ciągle śledzono i w 3 pierwszych minutach reperfuzji mierzono zmianę średniego okresu KT i KF wywołanądziałaniem substancji czynnych. Śledzono także przeżycie. Związki podawano dożylnie na 5 minut przed uciskiem lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej (LAD) w ilości 1 mg/kg.
Poniżej przedstawiono wyniki eksperymentów uzyskane poprzez podawanie niektórych przykładowych związków według wynalazku.
Nr przykładu 4 5 6 7 15 16 23 Próba kontrolna
Przeżycie % 67 67 100 86 60 83 80 0
Efekt obniżenia napięcia naczyń związków według wynalazku badano in vitro na wyizolowanej ze szczurów aorcie piersiowej według Am. J. Physiol. 257: 1327-1333 (1989).
Efekt hamowania agregacji zademonstrowano na próbkach pobranej od ludzi krwi żylnej. Do próbek dodano cytrynianu sodowego i po 10 minutach odwirowano przy 1000 obrotów/min. W preparatach bogatych w pytki krwi tak uzyskanąagregację płytek wzbudzano poprzez dodanie ADP (kontrola), po dodaniu do preparatów związków testowych w różnych stężeniach, uzyskano zależność efektu od dawki i określono stężenie związku hamujące agregację w 50% (EC50).
Poniżej przedstawiono wyniki eksperymentów uzyskane poprzez dodanie niektórych przykładowych związków według wynalazku.
Nr związku In vitro
Obniżenie napięcia naczyń ECM(mol) Antyagregacja ECM(mol)
1 2 3
6 1,9 x 10-4 1,5 x 10-3
7 1,0x10- 0,9 x 10-3
16 4,5 x 10-4 0,71 x 10-
19 3,8 x 10-5 0,34 x 10-3
185 592 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
23 1,9 x 10- 0,43 x 10-3
Związek znany z literatury (1) 8,3 x 10'5 (2) 1,5 x 10-3
(1) Bepridyl [Eur. J. Pharm. 166: (1989) 241-49] (2) Molsidomin (Takeda)
Poniżej podane przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.
Przykład 1. N-fenylo-N'-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)mocznik
W 40 ml chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola) i w trakcie mieszania dodano 1,09 ml (0,01 mola) izocyjanianu fenylu. Przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii. Po zajściu reakcji roztwór odparowano, a oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru dietylowego. Wydajność: 0,6 g (20%). T.t.: 101-103°C.
IR(KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551,1501,1448, 1333, 1250,1094, 1038, 903, 866, 754,694 cm'1 'H-NMR (CDC^): 8,95 (1H, br, s, CONHO); 8,5-7,6 (1H, br, s, NHCONHO); 7,55 (2 x 1H, t, J=7,3Hz), 7,27 (2 x 1H, t) i 7,05 (1H, t, J = 7,3Hz) (fenyl o-m-p); 4,05 (1H, m, CH-OH); 3,96-3,77 (1H, dd; J=11,1 i = 2,4Hz; 1H, dd, J=11,1 i = 7,6Hz, OCH2); 2,7-2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) i 1,46 (2H, m) (piperydyna).
,3C-NMR (CDCl,): 158,5 (s, C = O); 138,2 (s); 128,8 (d); 119,3 (d) i 123,2 (d) (fenyl i-o-m-p); 79,4 (t, OCH2); 64,0 (d, CH-OH); 59,8 (t, CH-CH,-N); 54,5 (t); 25,8 (t) i 24,0 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla C15H23N3O3 · 0,5 H^O:
Obliczono: C 59,0%, H 7,5%, N 14%;
Stwierdzono: C 59,6% , H 7,9% , Ν 13,9%.
Przykład 2.N-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)etylokarbaminian
W trakcie mieszania rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-pipery-dynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola) w 40 ml chloroformu i w temperaturze 0°C wkroplono 0,95 ml (0,01 mola) chloromrówczanu etylu w 10 ml chloroformu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną przemyto 40 ml 10% roztworu węglanu sodowego i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i odparowaniu tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru. Wydajność: 0,75 g (30%). T.t,: 108-110°C.
IR(KBr): 3225, 2943, 2654, 2542,1739, 1458, 1379, 1331, 1256, 1171, 115, 1059, 974, 955, 862 cm-.
1 H-NMR (CDCl,): 10,6 (2 x 1H, br, NH + OH); 4,50 (1H, m, CH-OH); 4,17 (2H, q, J = 7,1Hz CH3CH2); 3,92-3,86 (1H, dd, J = 10,6 i = 4,8Hz; 1H, dd, J = 10,6 i = 5,7Hz, OCH,); 3,27-3,05 (1H, dd, J = 13,2 i = 1,7Hz; 1H, dd, J = 13,2 i = 9,1Hz, CH-CĘ-N); 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m) i 1,65 (2H, m) (piperydyna); 1,27 (3H, t, J = 7,1Hz, CH,).
nC-NMR (CDC^): 158,2 (s, C = O); 77,8 (t, OCH^); 63,8 (d, CH-OH); 61,9 (t) i 60,5 (t) (CH3CH2 + CH-CH2-N); 54,5 (t), 23,2 (t) i 22,1 (t) (piperydyna); 14,5 (q, CH3).
Analiza elementarna dla Cn^N^^ ^O:
Obliczono: C 46,8%, H N 9,9%;
Stwierdzono: C H i^,(^^,N 9,8%.
Powyższy związek wytworzono również zgodnie z dwoma podanymi poniżej alternatywnymi sposobami.
185 592
Sposób I
W 30 ml etanolu rozpuszczono 1,68 g (0,03 mola) wodorotlenku potasu i dodano 1,05 g (0,01 mola) N-hydroksyuretanu. Po mieszaniu przez pół godziny wkroplono 1,62 g (0,01 mola) 1-chloro-3-piperydyno-2-propanolu w I0 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano przez 6 godzin. Odsączono osad chlorku potasu, roztwór odparowano i tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Uzyskany olej poddano krystalizacji z eteru i otrzymano związek tytułowy. Wycdijność: 1,42 g (58%).
Sposób II
W 50 ml czystego i bezwodnego dimetyloformamidu rozpuszczono 5,25 g (0,05 mola) N-hydroksyuretanu, dodano następnie 1,0 g (0,025 mola) sproszkowanego wodorotlenku potasu i 4,7 ml (0,05 mola) t-butanolu. Do tak otrzymanej zawiesiny w trakcie mieszania w temperaturze 50°C dodano 7,8 g (0,055 mola) N-(2,3-epoksypropylo)piperydyny [J.A.C.S. 80:, 1257-9 (1958)]. Mieszanie kontynuowano przez 4 godziny w temperaturze 80°C, po czym roztwór odparowano pod próżnią. Pozostałość zdyspergowano w 50 ml etanolu, osad chlorku sodu odsączono, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Po krystalizacji z eteru otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 8,9 g (72%).
Przykład 3.N-izopropylo-N-P-hydroksy^-piperydyopropofcsyJmocznik
O-(2-Hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,0i mola) rozpuszczono w 25 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania dodano 0,98 ml (0,01 mola) izocyjanianu izopropylu. Przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii. Po zakończeniu reakcji roztwór odparowano, a oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymały olej poddano krystalizacji z mieszaniny metanol-eter. Wydajność: 1,0 g (39%. T.t.: 78-79°C (z mieszaniny mettmd: eter).
IR(KBr): 3242, 3055, 2938, 2953, 20i2, 1651, I584, 1486, 1387, 1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm4.
‘H-NMR (DMSO-d6): 8,98 (1H, s, CONH); 6,76 (1H, d, J=7,9 Hz, CHNHCO); 5,02 (1H, s, OH); 3,95-3,65 (3H, m, CHNH, CHOH, OCH2); 3,55 (1H, dd, J = 10,5 i = 7,5Hz, OCH,); 2,35 (4H, m, piperydyna); 2,27 (2H, d, J = 6,3Hz, CH^N); 1,6-1,3 (6h, m, piperydyna); 1,1 (6H, d, J = 6,6Hz, (C^y.
nC-NMR (DMSO-d^: 159,2 (s, C=O); 79,1 (t, OCH,); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N); 54,5 (t, piperydyna); 40,5 (d, CHCH^); 25,4 (t) i 23,7 (t) (piperydyna); 22,6 (q, CH3);22,5(q,CH3).
Analiza elementarna dla C12H5N3O3:
Obliczono: C 55,6%, H 9,1, N 16,2%;
Stwierdzono: C 55,6%, H 9,3%,N 16,0%.
Przykład 4.N-n-propylo-N'-(2-hydroksy-3-pipeIrybylopropoksy)mocznlk W 30 ml chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola) i w trakcie mieszania dodano 0,95 ml (0,01 mola) izocyjanianu n-propylu. Po 1 godzinie dodano dodatkowe 0,3 ml (3,17 mmola) izocyjanianu n-propylu i mieszaninę mieszano przez dodatkową godzinę. Roztwór odparowano i tak otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 1,3 g (50%).
IR(KBr): 3319, 2934, 2878, 2802, 1666, 1551, 1456, 1393, 1308, 1155, 1092, 1040, 993, 889, 793 cm4.
'H-NMR (DMSO-d6): 8,98 (1H, s, NH); 6,95 (1H, t, J=5,8Hz. CHNHCO); 4,9 (1H, br, s, OH); 3,81 (1H, m, CHOH); 3,74 (1H, dd, J=10,4 i - 3,2Hz, OCHj); 3,56 (1H, dd, J = 10,4 i = 7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, J = 6,4Hz, CH2NH); 2,35 (4H, m, piperydyna); 2,24 (2H, d, J = 6,4Hz, CHCH2N); 1,57-1,25 (6H, m, piperydyna); 1,55-1,25 (2H, m, CH3CH2); 0,84 (3H, t, J = 7,4Hz, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6: 159,9 (s, CO); 79,1 (t, OCH); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, C^N);
54,5 (t, piperydyna); 40,3 (t, CHNH); 25,3 (e); 23,7 (t) i 22,7 (t) (CH3CH2 + piperydyna);
11,0(q,C^2.
185 592
Powyższy związek wytworzono również zgodnie z poniżej podanym alternatywnym sposobem.
W 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu rozpuszczono N-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)etylokarbaminian (2,46 g, 0,01 mola), dodano 2,1 ml (0,015 mola) trietyloaminy i następnie w trakcie mieszania wkroplono 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mola) n-propyloaminy w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano przez 72 godziny, po czym odparowano. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono metodą chromatografii i oczyszczony związek poddano krystalizacji z eteru, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 2,4 g (65%).
Przykład 5.N-cykloheksylo-N'-(2-hy<Łroksy-3-piperyd)ynopropoksy)moczmk
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola), w trakcie mieszania dodano 1,29 g (0,01 mola) izocyjanianu cykloheksylu. Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu. Wydajność: 2,0 g (67%). T.t.: 108-110°C (z metanolu).
IR(KBr): 3319, 3287, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574, 1452, 1354, 1331, 1300, 1101,1101,1098, 991 cm4.
‘H-NMR (DMSO-dg): 8,75 (1H, s, CONHO); 6,52 (1H, d, J = 7,7Hz, CHNHCO); 4,71 (1H, s, CHOH); 3,80 (1H, m, CHOH); 3,76 (1H, dd, J = 10,4 i = 3,1Hz, OCH2); 3,57 (1H, dd, J = 10,4 i = 7,2Hz, OCH2); 3,45 (1H, m, CHNH); 2,37 (4H, t, J = 4,8Hz); i 1,9-1,6 (4H, m) (piperydyna); 1,6-1,3 (6H, m, piperydyna); 1,3-1,1 (6H, m, cykloheksyl).
nC-NMR (DMSO-d6): 159,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH,); 65,2 (d, CHOH); 61,3 (t, CHCH2N);
54,5 (t, piperydyna); 47,4 (d, CHNH); 32,6 (t), 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) i 23,7 (t) (cykloheksyl); 25,4 (t), 24,3 (t) i 23,7 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla C12H23N3O3O, 5 H2O:
Obliczono: C 5 8,4%, H 8,8%, Ν 1 3,6%;
Stwierdzono: C 58,8%, H 9,3%, N 13,7%.
Przykład 6. N-n-heksylo-N'-(2-hy<dOlky-3-piperydynopropoksy)mocznik
W 30 ml chloroformu rozpuszczono O-(2-h^d^i^:k3y-3-]^:ipe:r^i^;y^(^]^:rr^]^;^j^^)hydroksyloaminę (1,85 g, 0,011 mola), w trakcie mieszania dodano 1,17 ml (0,011 mola) izocyjanianu n-heksylu. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej powoli wykrystalizował w lodówce i kryształy roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano białą substancję. Wydajność: 0,9 g (27%). T.t.: 50-52°C.
IR(KBr)f3310, 2932,2858, 2804, 1666,1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725,604 cm4.
1H-NMR (DMSO-dg): 8,97 (1H, s, NH); 6,91 (1H, t, J=5,8Hz, NH); 4,89 (1H, s, OH); 3,82 ((¾ m, CHOH); 3/77 (1H, dd, J = 10,4 i = 3,3Hz, OC^^22; 3,56 11¾ dd, J = 10,4 i =7,1 Hz, OCH2); 3,05 (2H, q, CHNH); 2,50 (4H, m, piperydyna);, 2,23 (2H, d, J = 6,4Hz, CHCH2N); 1,55-1,3 (2H, m) i 1,27 (6H, m) ((CH2)4, heksyl); 1,55-1,25 (6H, m, piperydyna); 0,86 (3H, t, J = 6,4Hz, CH3).
I3C-NMR (DMSO-d6): 159,8 (s, CO); 79,0 (t, OCH2); 65,2 (d, CHOH); 61,4 (t, CHCH2N); 25,3 (t) i 23,7 (t) (piperydyna); 13,7 (q, CH,).
Analiza elementarna dla C15H3JN3O3:
Obliczono: C 59,8%, H 10,4%, N 13,9%;
Stwierdzono: C 60,0%, H 10,1%, N 13,9%.
Przykład 7.N-U-chlorofenykO-N-^-hydroksy-S-piperydynopropoksyjmocznik
W 40 ml chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-6-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (2,0 g, 11,48 mmola), dodano 1,4 ml (11,48 mmola) izocyjanianu 3-chiorofenylu i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. C:yystyojer pocłuomatografii poddano krystalizacji z eteru. Wydajność: 1,3 g (34%). T.t.1 lK-llC0 C. IR(KBrr) 3250,2939,2900,1670, 1597, 1551, 1491,1429, 1329, 1252, 1119, 972,775, 718, 700 cm4.
181 192 ‘H-NMR (DMSO-d^: 9,7 (1H, S, CONHO); 9,3 (1H, s, NH); 7,7 (1H, br, s), 7,44 (1H, d, J = 8,0Hz); 7,30 (1H, t, J = 8,0Hz) i 7,01 (1H, d, J = 8,0Hz); (fenyl); 1,31 (1H, s, OH);
4,0-3,8 (2H, m, CHOH, OCiy; 3,69 (1H, dd, J = 10,7 i = 7,9Hz, OCH,); 3,27 (2H, d, J =
6,2Hz, CHCH2N); 2,36 (4H, m) i 1,11-1,21 (6H, m)(piperydyna).
nC-NMR (DMSO-d6): 117,1 (s, CO); 140,4 (s); 132,9 (s); 130,1 (d); 121,9 (d); 117,9 (d) i 117,0 (d) (fenyl); 79,8 (t, OCH,); 61,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH,N); 14,1 (t), 2.1,4 (t) i 23,7 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla C]5H22ClN3O3 · 0,1 H2O:
Obliczono: C 53,9%, Η 6,9%, N 12,5%;
Stwierdzono: C 53,9*%, H 6,8%, N 12,33%
Przykład 8.N-metylo-N'-(2-hvdroksy-3-piperydyno-prnpoksy)mocznik
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (2,47 g, 0,0142 mola), w trakcie mieszania dodano 0,84 ml (0,0142 mola) izocyjanianu metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 21°C. Roztwór następnie odparowano, a pozostałość roztarto w eterze. Wydajność: 2,1 g (76%). T.t.: 98-101°C.
IR(KBr): 3316, 3217, 2943, 1618, 1116, 1414, 1377, 1292, 1132, 1092, 984, 908, 779, 741,636 cm4.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,0 (1H, s, CONHO); 6,91 (1H, q, J = 4,1Hz, CH3NHCO); 4,82 (1H, br, s, OH); 3,8 (1H, m, CHOH); 3,7-3,1 (2H, dd, OCH,); 2,62 (3H, d, CH3N); 2,32 (m, 4h, piperydyna); 2,21 (2H, d, CHCH^N); 1,6-1,3 (6H, m, piperydyna).
,3C-NMR (DMSO-d6): 160,4 (s, CO); 78,9 (t, OCH,); 61,2 (d, CHOH); 61,1 (t, CHN)); 14.1 (t, piperydyna); 21,14 (q, CH3N); 21,3 (t) i 23,7 (t)(piperydyna).
Analiza elementarna dla C10H21N3O3:
Obliczono: C 51,9%, H 9,2%, N 18,22%;
Stwierdzono: C 51,7%, H 9,22% N j 1,60%
Powyższy związek wytworzono również zgodnie z poniżej podanym alternatywnym sposobem.
W 10 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-p.iperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola), w trakcie mieszania w temperaturze 1°C wkroplono 0,94 ml (0,01 mola) chlorku N-metylokarbamoilu w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie przemyto ją 2 x 30 ml 1N roztworem wodorotlenku sodu i 1 x 20 ml wody. Warstwę chloroformową wysuszono nad siarczanem magnezu i po przesączeniu przez środek suszący roztwór odparowano. Pozostałość roztarto z eterem i otrzymano związek tytułowy. 'Wydajność: 1,9 g (82%).
Przykład 9.N-t-butylo-N'-(2-h;y(^:ri^!^^;y^-^^^j^i^(^;r^<^;yi^<^|^^O{^<^l^^^y):mocznik
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (2,13 g, 0,0141 mola), w trakcie mieszania dodano 1,66 ml (0,0141 mola) izocyjanianu t-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,1 godziny. Następnie roztwór odparowano, a pozostałość roztarto w eterze naftowym, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru naftowego. WdjMć: 1,1 g (38%). T.t.: 71-73°C.
IR(KBr): 3314,2941,2916,1611, 1555,1460, 1393, 1384,1331, 1214, 1111, 988,903, 839,781 cm4.
’H-NMR (DMSO-dg): 8,78 (1H, s, CONHO); 6,6 (1H, s, CNHICO) ; 4,9(lH,dd, s, OH);
3,8 (1H, m, CHOH); 3,H-3,41 (2H, dd, OCH,); 2,2 (m, HH, piprryyyna); 2,21 (2H, d, CH2N); 1,1-1,3 (6H, m, piperydyna).
13C-NMR (DMSO-d6): 119,2 (s, CO); 79,1 (t, OCH); 61,0 (d, CHOH); 61,2 (t, CH2N); 14.1 (t, piperydyna); 49,2 (s, C^^C; 28,6 (q, C^^C); 21,3 (t) i 23,7 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla CBH,7N3O3:
Obliczono: C 17,1%, H 9,9%, N 11,4%;
Stwierdzono: C 16,9%, H 9,9%, N 11,8%.
592
J5
Przykład !0. N-(4-metoksyfezylo)-N'-(2-hydroksy-3-piperydyzopropoksy)mocznik
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropy^hydroksyloaminę (2,53 g, 0,0ł45 mola), w trakcie mieszania dodano J,9 ml (0,0M5 mola) izocyjanianu 4-metoksyfenylu. Po 3 godzinach roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru dietylowego. Wydajność: 2,0 g (42%). T.Ł: K^-K^C.
IR (KBr): 3398, 3t83, 3098, 2943, 2837, 1691, J596, J537, HM, f486, B02, ^229, 982, 899,83t cm4.
lH-NMR (DMSO-d6: 9,4 OH, s, CONHO); 8,9 OH, s, NHCONHO); 7,4! (2H, d) i 6,85 (2H, d) (fenyl), 5,25 (m, br, s, OH); 3,85 (tH, m, CHOH); 3,7 (3H, s, OCH,); 3,83-3,5 (2H, dd, OCH2); 2,33 (4H, m, piperydyna); 2,29 (2H, d, CHjN); (6H, m, piperydyna).
J3C-NMR (DMSO-d6: 157,6 (s, CO); ^,7 (s); W (s); J20,5 (d) i H3,6 (d) (fenyl); 79,6 (t, OCH)); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH^N); 54,9 (q, OCH3); 54,5 (t), 25,4 (t) i 23,8 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla Cl6H25N3O4:
Obliczono: C 59,4%, H 7,8%,N 13,0%;
Stwierdzono: C H 8,0%, N 13,8%.
Przykład U. N-bezzylo-N'-(2-hydroksy-3-piperydyzopropoksy)moąrzik
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydyzopropy^hydroksyloaminę (2,53 g, 0,0J45 mola), w trakcie mieszania dodano R8 ml (0,0X45 mola) izocyjanianu benzylu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, roztwór odparowano, a pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny etanol/eter.
Wydajność: 24 g (47%). T.Ł: łOO·^'^
IR (KBr): 3320, 3000, 29W, ^660, 1530, B70, Π90, H55, H25, U05, W85,976, 780,
695 cm4.
Ή-NMR (DMSO-d6: 9,20 (m, s, CONHO); 7,50 (JH, t, C^NHCO); 7,32-7,22 (5H, m, fenyl); 4,9 (m, br, s, OH); 4,30 (2H, d, J = 6JHz, CH2NCO); 3,81 OH, m, CHOH); 3,75 OH, dd, OCH2); 3,63 (Ή, dd, OCH,); 2,34-2,2 (6H, m, CH^N); 1,44-1,33 (6H, m, piperydyna).
«C-NMR (DMSO-d6>: 159ο9 (s, CO); Μ0,0 (s); ^7,9 (d), ^26,6 (d) i (d) (fenyl); 79,2 (t, OCH^); 65,2 (s, CHOH); 6ł,5 (CHCK^N); 42,0 (t, PhCH2N); 25,3 (t) i 23,7 (t) (piperydyna).
Analiza elementarna dla Cl6H25N3O3:
Obliczono: C 62,5%, H 8^, N ^Z;
Stwierdzono: C 62,5%, H 8,0%, N Β,4%.
Przykład J2. Chlorowodorek N-izopropylo-N'-[2-hydroksy-3-(4-bezrylopiperaz.yzo)propoksyJmocrnike
W 50 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-[2-hydroksy-3-(4-bezzyIo-1-pipeΓαzyzo)propyio]hydroksyloamizę (2,65 g, 0,01 mola), w trakcie mieszania wkroplono 1 ml (0,0l mola) izocyjanianu izopropylu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny. Po reakcji otrzymany olej odparowano i uzyskano 3,5 g substancji w postaci oleju. Z tego oleju otrzymano związek tytułowy poprzez dodanie kwasu solnego w eterze. Wydajność: 2,4 g.
Po rekrystalizacji dichlorowodorku (ł g) z octanu etylu otrzymano białą substancję krystaliczną 0,85 g. T.Ł: 208-2^0 (octan etylu, rozkład).
IR (KBr): 3337, 3297, 3J65, 2972, 2864, ^57, ^445, M20, 1358ο 95R 926, 746,
696 cm4.
Ή-NMR (DMSO-d6>: 13-12 (JH, br, s, NH+); U-H (m, br, s, NH+); 945 OH br, s, CONHO); 7,7 (2H, m) i 7,5 (3H, fenyl o, m + p); 6,72 OH, d, J = 8,0Hz, CHNHCONH);
4,7-4,2 (3H, m, OCH2CH); 3,9-3,0 (DH, m, CHNH + CHC^N + piperazyna, NCH2, fenyl); ^2 (6H, d, J = 6,4Hz, 2 x CH3).
185 592 I3C-NMR (DMSO-d,^: 158,9 (s, NHCO); 131,2 (d), 129,3 (d) i 128,6 (d) (fenyl); 77,2 (t, OCH2); 62,9 (d, CHOH); 40,6 (d, CHNH); 60-58, 50-46 (piperazyna); 22,5 (q, CH3).
Analiza elementarna dla CnH^NTO · 0,5 H2O:
Obliczono: C 50,0%, H 77^%, N 12,9%;
Stwierdzono: C 50,2%, H 7,6%, N 13,2%.
Przykład 13. N-t-butylo-N-^-hydrolksyó-cdeityloaminopropolksyjmocznik
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-dietyloaminopropylo)hydroksyloaminę i w trakcie mieszania wkroplono 3,08 ml (0,027 mola) izocyjanianu t-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej i odparowano. Tak otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany produkt w postaci oleju wykrystalizował podczas przechowywania w lodówce. Kryształy odsączono po roztarciu z eterem naftowym.
Wydajność: 1,44 g (20%). T.t.: 58-61°C.
IR .(KBr): 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386, 1323, 1236, 1092, 1067, 991,783 cm'1.
’Η-NMR (DMSO-d6): 8,63 (1H, bd, s, CONHO); 6,35 (1H, bd, s, (CHHCNHCO); 3,81 (1H, dd, J = 11,2 i = 2,9Hz, OCH,); 3,60 (1H, dd, J = 11,2 i =8,1Hz, OCH2); 3,8-3,7 (1H, m, CHOH, pokrywanie się); 2,55 (4H, q, J = 7,2Hz, C^CH); 2,42 (2H, d, J = 6,3Hz, CHCH2N); 1,32 (9H, s, (CH^C); 0,97 (6H, t, J = 7,2Hz, CH2CH3).
13C-NMR (DMSO-d6: 159,2 (s, NHCO); 79,0 (t, OCH2); 65,9 (d, CHOH); 55,5 (t, CHCH2N); 49,2 (s, (CH^C); 47,0 (t, 2 x NC^CH^; 28,6 (q, CH^C); 11,5 (q, CH,CH3).
Przykład 14. N'-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)benzylokarbaminian
W 40 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola), w trakcie mieszania w 0°C wkroplono 1,41 ml (0,01 mola) chloromrówczanu benzylu w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w 20°C i dodano jeszcze jedną porcję 1,41 ml (0,01 mola) chloromrówczanu benzylu, po czym całość mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano
1.4 ml (0,01 mola) trietyloaminy i całość mieszano przez 4 godziny, po czym odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolwmnowejj w wyiiku czego otrzymano jasnożółty olej. Wydajność: 1,62 g (53%).
Ή-NMR (DMSO-d6: 10,4 (1H, br, s, NH); 7,35-7,3 (5H, m, fenyl); 5,1 (2H, PhCffO);
4.5 (1H, d, CHOH); 3,81-3,6 (3H, m, OCH + CHOH); 2,4-2,2 (6H, m) i 1,4-1,2 (6H, m) (piperydyna), l3C-NM'R (DMSO-d6): 156,7 (s, CO); 142,3 (s); 128,2 (d), 127,8 (d), 127,7 (d), 126,4 (d) i 126,2 (d) (fenyl); 79,2 (t, OCH); 65,7 (t, PhCH^O); 65,3 (d, CHOH); 61,5 (t, CH-CH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) i 23,69 (t) (piperydyna).
Związek tytułowy wytworzono również zgodnie z poniżej podanym alternatywnym sposobem:
W mieszaninie 10 ml wody i 3 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 3,1 g (0,02 mola) estru benzylowego kwasu N-hydroksykarbamowego i 2,24 g (0,04 mola) wodorotlenku sodu. W trakcie mieszania w temperaturze 0°C do roztworu dodano 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mola) epichlorhydryny i mieszaninę mieszano przez 8 godzin w tej temperaturze. Dodano 20 ml wody, a następnie mieszaninę wyekstrahowano 4 x 20 ml octanu etylu, połączone warstwy w octanie etylu przemyło wodą 1 x 20 ml, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i roztwór odparowano. Tak uzyskany olej rozpuszczono w 40 ml eteru dietylowego i dodano 19,7 ml (17 g, 0,2 mola) piperydyny i 15 ml 4N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano przez 5 godzin, warstwy oddzielono, warstwę eterową przemyło 2 x 20 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano.
Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej oleistej pozostałości otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 4,1 g (67%).
185 592
Przykład 15. N-cyktoheksylo-N-{2-hydroky-3-N-(cykloheksylokarb>amoilo}-N-t-butyloaminojpropoksy} mocznik
W 50 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(2-hydroksy-3-t-butyloaminopropylo)hydroksyloaminę (2,65 g, 0,01812 mola), w trakcie mieszania dodano 4,6 ml (0,3624 mola) izocyjanianu cykloheksylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym dodano węgla drzewnego, następnie przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Tak otrzymany jasnożółty olej poddano krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru. Wydajność: 3,3 g (44%). T.t: 151-152°C.
IR (KBr): 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364, 1354, 1252, 1220, 1130, 941,891 cm’’.
‘Η-NMR (DMSO-d6): 9,01 (1H, s, CONHO); 6,68 i 6,64 (1H, d, J = 8,7Hz; 1H, d, J = 8,1Hz, 2 x CHNH); 6,25 (1H, d, J = 4,3Hz, OH); 3,75 (1H, m, CHOH); 3,70 (1H, dd, J = 10,2 i = 3,5Hz) i 3,55 (1H, dd, J =10,2 i = 7,0Hz) (OCH,CH); 3,40 (2 x 1H, m, cykloheksyl); 3,25 (1H, d, J = 16,0Hz) i 3,00 (1H, dd, J = 16,0Hz, J = 8,6Hz) (CHCH2N); 1,8-1,4 (2 x 4H, m, cykloheksyl); 1,29 (9H, s, CH3); 1,4-0,9 (2 x 6H, m, cykloheksyl).
’3C-NMR (DMSO-d6): 159,3 (s) i 159,0 (s)(CO); 78,1 (t, OCH); 70,4 (d, CHOH); 54,9 (s, C(CH3)3); 48,1 (t, CHCH2N); 44,6 (d) i 44,5 (d)(cykloheksyl); dodatkowe sygnały: 33,0 (t); 32,7 (t); 32,6 (t); 28,4 (q, CH3); 25,2 (t); 25,0 (t); 24,3 (t); 24,1 (t).
Związek tytułowy wytworzono również zgodnie z poniżej podanym alternatywnym sposobem.
W 50 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono N-cyklohe'ksylo-N'-(2-hydroksy-3-N-t-butyloinmnopropolksy)mocznik (2,88 g, 0,01 mola), w trakcie mieszania dodano 1,25 g (0,01 mola) izocyjanianu cykloheksylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, dodano węgla drzewnego, następnie roztwór przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru i otrzymano związek tytułowy. Wydajność: 3,1 g (75%).
Przykład 16. N-n-heksylo-N'-(3-piperydynopropoksy)mocznik
W 25 ml absolutnego chloroformu rozpuszczono O-(3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,37 g, 8,66 mola), w trakcie mieszania dodano 0,92 g (8,66 mmola) izocyjanianu n-heksyiu. Przebieg reakcji śledzono metodą chromatografii. Po. jednym dniu dodano następną porcję izocyjanianu n-heksylu (0,46 ml, 4,33 mmola) i mieszaninę mieszano’ przez 2 godziny. Warstwę chloroformu przemyto 20 ml 10% roztworu węglanu sodu i 1 x 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i roztwór odparowano. Wydajność: 2,1 g (85%).
IR(KBr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 cm-’.
’Η-NMR (CDCl3): 8,12 (1H, br, s, NH); 6,3 (1H, t, J=5,6 Hz, CHjNHCO); 3,85 (2H, t, J = 5,9Hz, OCH,); 3,27 (2H, dd, J = 7,1 i = 5,6Hz, CHNH); 2,3 (6H, m, piperydyna); 1,85 (2H, m, CCH2CH2CH2); 1,7-1,2 (14H, m, piperydyna + CHICHU 0,92 (3H, t, J = 6,7Hz, ch3).
’3C-NMR (CDCy: 160,3 (s, CO); 76,5 (t, OCH); 56,2 (t, OH^<HŁCHI2N); 54,4 (t, piperydyna); 39,5 (t, CHNH); 31,4 (t), 30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) i 22,4 (t) (piperydyna + OCHCHCH + CH3(CH2)4); 13,8 (q, CH3).
Przykład 17. Chlorowodorek N-cykloheksylo-N'-(2-acetoksy-3-piperydynopropoksy)mocznika
N-cykloheksylo-N'-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)mocznik (0,67 g, 2,238 mola) rozpuszczono w 25 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania dodano 0,23 ml (2,462 mmola) bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym odparowano. Chlorowodorek wytworzono z oleju poprzez dodanie kwasu solnego w eterze.
Wydajność: 0,56 g (66%). T.L: 184-186°C.
185 592
IR (KBr): 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730, 1672, 1531, 1450,
1371 1242, 1229 cm’1 'H-NMR (DMSO-d6: 10,7 (1H, br, s, NH+); 9,2 (1H, s, CONHO); 6,62 (1H, d, J = 8,2Hz, CNHCO); 5,38 (1H, m, CHO-CO); 3,87 (2H, d, J = 4,7Hz, OCH); 3,4 (5H, m); 2,9 (2H, m); 2,12 (3H, s, COCH3); 2,0-1,4 (10H, m); 1,45-0,95 (6H, m).
13C-NMR (DMSO-d6): 169,7 (s, COCH3); 158,7 (s, CO); 74,3 (t, OCH); 65,9 (d, CHOCO); 55,8 (t); 52,9 (t); 52,1 (t); 47,8 (d, 2 x cykloheksyl); 24,5 (t); 21,7 (t); 21,0 (q, CH3).
Przykład 18. N-cykloheksylo-N'-acetylo-N-(2-acetoksy-3-piperydynopropoksy)mocznik
- N-cykloheksylo-N'-(2-hydroksy-3-piperydynopropoksy)mocznik (1,2 g, 4,01 mmola) rozpuszczono w 10 ml (0,106 mola) bezwodnika kwasu octowego, dodano 0,1 ml pirydyny i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Po czym odparowano mieszaninę, rozpuszczono w 30 ml chloroformu, a następnie przemyto warstwę chloroformową 10 ml 10% roztworu węglanu sodu i 1 x 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Wydajność: 1,2 g.
IR (KBr): 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371, 1317, 1236, 1040, 891750,621 om4.
Ή-NMR (DMSO-d6): 7,93 (1H, d, J = 7,8Hz, NH); 5,13 (1H, m, CHO); 4,18 (1H, dd, J = 9,9 i = 2,9Hz) i 4,08 (1H, dd, J = 9,9 i = 6,3Hz) (NOCH2); 3,54 (1H, m, cykloheksyl, CH);
2,5-2,3 (6H, m, CH>N, piperydyna); 2,27 (3H, s, NCOCH3); 2,02 (3H, s, OCOCH3); 1,9-1,1 (16H, m, cykloheksyl + piperydyna).
nC-NMR (DMSO-d6): 171,8 (s, NCOCH3); 169,5 (s, OCOCH3); 150,0 (s, NHCON); 75,0 (t, OCH2); 68,5 (d, CHOH); 57,7 (t, CHCH,N); 54,2 (t, piperydyna); 48,5 (d, CHNH);
31,9 (t, cykloheksyl); sygnały dwóch pierścieni: 25,3 (t); 24,8 (t); 24,0 (t); 23,6 (t) (cykloheksyl + piperydyna); 22,9 (q) i 20,7 (q) (CH3COO i CH3CON) .
Przykład 19. N-(3-nitrofenylo)-N'-(2-hydroksy-3-pipeIydynopropoksy)mocznik
O-(2-Hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 0,01 mola) rozpuszczono w 25 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania dodano 1,64 g (0,01 mola) izocyjanianu 3-nitrofenylu w 20 ml absolutnego chloroformu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru dietylowego.
Wydajność: 1,84 g (54%). T.t: 137-139°C.
IR(KBr): 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 cm-i.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,87 (1H, br, s) i 9,55 (1H, br, s) (2 x NH); 8,57 (1H, t, J = 2,1Hz); 7,91 i 7,85 (2 x 1H, dd, J = 82 i = 2,1Hz); 7,58 (1H, t, J = J2 = 8,2Hz) (fenyl); 5,16 (1H, br, s, OH); 3,95 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J = 10,5 i = 3,0Hz) i 3,71 (1H, dd, J =
10,5 i = 7,4Hz) (CO22; 2,36 (4H, m, piperydyna); 2,30 (2H, 'd, J=6,3Hz, CHCH2N); 1,-46 (4H, m) i 1,36 (2H, m)(piperydyna).
i3C-NMR (DMSO-<i): 157,0 (s, CONH); 147,8, 140,2, 129,7, 124,7, 116,7, i 112,6 (fenyl); 79,8 (t, OCH2 ; 65,4 (d, CHOH); 61,2 (t, CHCH2N); 54,5 (t), 25,3 (t) i 23,7 (t) (piperydyna).
Przykład 20. Maleinian N-n-heksylo-N--2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)mocznika
O-(2-Hydroksy-3-morfolinopropylo)hydroksyloaminę (1,76 g, 0,01 mola) rozpuszczono w 25 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania dodano 1,06 ml (0,01 mola) izocyjanianu n-heksylu. Reakcję śledzono metodą chromatografii. Po 1 godzinie dodano dodatkową porcję 0,5 ml (5 mmoli) izocyjanianu n-heksylu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Warstwę chloroformową przemyto 20 ml 10% roztworu węglanu sodu i 1 x 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Tak otrzymany olej (2,57 g) rozpuszczono w 15 ml octanu etylu i produkt wyodrębniono w postaci soli poprzez dodanie kwasu maleinowego w ilości równoważnikowej (0,98 g).
Wydajność: 2,55 g (61%). T.t: 107-108°C (octan etylu).
185 592
IR(KBr): 3402,2932,2860,1655,1576,1493,1387,1366,1194,1136,1076, 993, 876,
866,710,559 cm4.
’H-NMR (DMSO-d6): 9,1 (1H, s, CONHO); 6,87 (1H, t, J=5,7Hz, CHNHCO); 6,1 (2H, s, kwas maleinowy CH); 4,10 (1H, m, CHOH); 3,80 (2 x 2H, m, morfolina); 3,67 (2H, d, J = 5,4Hz, OCH); 3,2-2,9 (8H, m, CH(OH)CHN + CH35:H)4C^ + morfolina); 1,42 (2H, m, CHYCH^CH); 1,25 (6H, br, CH3(CH)3); 0,93 (3H, t, J = 6,5 Hz, CH).
^C-NMr. (DMSO-d^: 167,0 (s, kwas maleinowy COCH); 159,7 (s, CONH); 135,1 (d, kwas maleinowy CH); 77,5 (t, OCH); 63,1 (t, morfolina); 62,6 (d, CHOH); dodatkowe sygnały: 58,6 (t) i 51,8 (t) (2 x NCH); 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8 (t) i 13,6 (q) (heksyl).
Przykład 21.N,N-difenylo-N'-(2-hydroksy-3-piperyd)moprrppPsy)mocznik
O-(2-Hydroksy-6-pipendmopropylo)hydroksylpaminę (0,92 g, 5,24 ramola) rozpuszczono w 20 ml absolutnego chloroformu, dodano 1,1 ml (7,92 mmola) trietyloaminy, a następnie wkroplono 1,22 g (5,28 mmola) chlorku ditenylokarbamoilu w 15 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez 72 godziny, wytrąconą sól odsączono, a roztwór odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w chloroformie, przemyto 2 x 50 ml 10% roztworem węglanu sodu i 2 x 50 ml wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z eteru naftowego. Wydsaność: 1,2 g (61%). T.t.: 75-78°C.
IR(KBr): 3425, 3225,2932,2853,2400, 1645, 1595,1491,1450, 1348, 1119, 957, 874, 764, 702 cm4.
Ή-NMR (DMSO-d6): 9,50 (1H, br, s, CONHO); 7,35 (4H, m) i 7,20 (6H, m) (fenyl o, m + p); 4,7 (1H, br, s, OH); 6,9-6,5 (3H, m, OC^CH); 2,4-2,1 (6H, m, piperydyna, CHCcHn); 1,55-1,25 (6H, m, piperydyna).
’C-\MR (DMSO-d6): 157,5 (s, CO); 142,7 (s), 129,6, 127,6 i 126,5 (fenyl); 79,5 (t, OCH); 66,0 (d, CHOH); 62,0 (t, CH-CH2-N); 55,1 (t), 25,0 (t) i 24,3 (t) (piperydyna).
Przykład 22.N-(6-pirydylp)-N'-(2-Cydroksy-6-piperydynopropr>ksy)mocznik
4,2 g (0,0284 mola) azydku kwasu nikotynowego ogrzewano przez 8 godzin w toluenie w atmosferze azotu i po dodaniu 4,95 g (0,0284 mola) O-(2-Cydroksy-3-pirerydynppropy^hydroksyloaminy mieszaninę ogrzewano jeszcze przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Tak otrzymany olej poddano krystalizacji z mieszaniny eteru i eteru naftowego.
Wydajność: 1,2 g (14%). T.tt: 118-120°C.
1 H-NMR (DMSO-d6): 9,78 i 9,32 (2 x 1H, br, s, NH); 8,67 (1H, d, J = 2,4Hz, pirydyno-2-H); 8,21 (1H, dd, J = 4,7 i = 1,5 Hz, pirydyno-6-H); 7,97 (1H, ddd, J = 8,3, 2,4 i 1,5Hz, pirydyno-4-H); 7,32 (1H, dd, J = 8,3 i = 4,7Hz, pirydyno-5-H); 5,36 (1H, br, s, OH); 3,95 (1H, m, CH); 3,92 (1H, dd, J = 10,6 i = 3,0 Hz) i 3,70 (1H, dd, J = 10,6 i = 7,5Hz) (OCH); 2,40 (4H, m, piperydyna); 2,30 (2H, d, J = 6,4Hz, CHCHN); 1,55-1,25 (6H, m, piperydyna).
13C-NMR (DMSO-d6): 157,3 (s, CO); i 140,5 (2 x d, pirydyno-2-6-C); 135,5 (s, pirydyno-3-C); 125,6 i (2 x d, pirydyno-4-5-C); 79,8 (t, OCH); 65,3 (d, CHOH); 61,2 (t, CH£H); 54,5 (t), 25,3 (t) i 23,8 (t) (piperydyna).
Przykład 23. N-heptylp-^i^(1^^l^^cdr)lk^;^--^-J^ii^^lr^<l^l^OI^r^<^I^ol^^Sy)3^<^<cznik
O-12-Hydrpksy-6-piperydynopropylo)hydroksylpammę g, 7,08 mmola) rozpuszczono w 30 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania wkroplono 1,00 g (7,08 mmola) izocyjanianu heptylu. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i odparowano. Tak uzyskana substancja oleista wykrystalizowała podczas przechowania w lodówce. Kryształy roztarto z eterem naftowym i odsączono białą substancję stałą.
Wyidy:^<^:ść: 1,8 g (80,6%). T.t.: 49-51°C.
‘H-NMR (CDClj): 7,62 (1H, br, s, CONHO); 6,74 (1H, t, J = 5,3 Hz, CH-NHCO);
4,2-3,3 (1H, br, s, OH); 3,98 (1H, m, CHOH); 3,85 (1H, dd, J1=n,1Hz, J2=2,2Hz, OCH); 3,68 (1H, dd, J, = 11,1Hz, J2 = 7,4Hz, OCH) 3,25 (2H, m, CH-NH); 2,7-2,2 (6H, m, piperydyno-DH i piperydyno-N-CH); 1,7-1,2 (10H, m, (CH2)5); 1,7-1,2 (6H, m, piperydyna); 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH).
185 592 l3C-NMR (CDCh): 161,0 (s, CONH); 79,0 (t, OCH2); 64,0 (d, CHOH); 60,0 (t,
CH(OH)CH2); 54,5 (t, piperydyno-NCH.,); 39,6 (t, CH2NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 28,9 (t); 26,7 (t); 25,9 (t); 24,0 (t); 22,5 (t); (piperydyna,-(CH2)5-); 14,0 (q, CH3).
Przykład 24.N-oktylo-N,-(2-hyyd'oksy-3-pipeiryd}yiopiOpoksy)mocznik
O-(2-Hydroksy-3-piperydynopropylo)hydroksyloaminę (1,74 g, 10,0 mmoli) rozpuszczono w 30 ml absolutnego chloroformu i w trakcie mieszania dodano 1,55 g (10,0 mmoli) izocyjanumuoktylu. Mieszzninęmieszanopprez 24 goodinnw temperaturzeppkojowej, odparowano, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Związek poddano krystalizacji metodą roztarcia z eterem naftowym i odsączono substancję stałą. Wydajność: 2,27 o (68,7%). T.t.: 55-56°C.
Ή-NMR (CDCl3): 7,72 (1H, s, NH); 6,73 (1H, t, J = 5,3Hz, NH), 4,4-3,6 (1H, s, OH); 3,97 (1H, m, CHOH); 3,88 (1H, dd, J, = 11,1Hz, J2 = 2,4Hz, OCH.); 3,67 (1H, dd, J. = 11,1Hz, J2 = 7,5Hz, OCH3); 3,23 (2H, m, CH^NH); 2,57 (2H, m, CHCH2N); 4,4-4,1 (4H, m, piperydyna); 1,7-1,2 (6H, m, piperydyna); 1,7-1,2 (12H, m, CH3(CH2)6CH2NH); 0,87 (3H, t, J = 6,8Hz, CH3).
13C-NMR (CDCl,): 161,1 (s, CO); 79,0 (t, OCH2), 64,1 (d, CHOH); 59,8 (t, CUCHA);
54,5 (t, piperydyna); 39,6 (t, CH^NH); 31,7 (t); 29,7 (t); 29,2 (t); 29,1 (t); 26,8 (0; 25,9 (t); 24,1 (t); 22,6 (t) (piperydyna i C-H3 (<3Η22) CH2INH; 14,0 (q, CH^.
Poniższe związki wytworzono zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 24.
Przykład 25.N-eeutylo-N'-(4-hydroksy-3-pieerydyuoprkeoksy)moczuik
Wydajność: 85,5%, t.t.: 63-65°C.
Przykład 26.N-eentylo-N'-(3-piperydynopropoksy)moczuik
Związek tytułowy otrzymano z użyciem O-(3-piperydynopropylo)hydroksylonmiuy jako substancji wyjściowej. Wydajność: 70,8%.
H-NMR (CDCy: 8,05 (1H, br, s, NH); 6,3 (1H, t, J = 5,6Hz, ΟΙ,! CO); 3,85 (2H, t, J = OCH2); 3,25 (2H, dd, CC2NC); 2,3 (6H, m, piperydyna); 1,85 (2H, m, OCC2CC4CC2);
1,7-1,2 (^H, m, piperydyna + CC3(CH4))); 0,9 (3H, t, ^3).
13C-NMR (CDO3): 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH ); 56,2 (t, OCIhCI hCHN); 54,4 (t, piperydyna); 39,6 (t, CH2Nd); 29,9 (t), 29,0 (t); 25,4 (t); 25,4 (t); 25,3 (t); 24,1 (t); 22,3 (t), (eiperydyuo-OCH2gC2CH2-CC3(CH4))); 13,9 (q, CH3).

Claims (8)

1. Nowe pochodne hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I)
O
II
-X—C \ 3
N—O —CH, -CH—CH,—R (O w którym X oznacza atom tlenu, grupę -NH lub grupę o wzorze -NR'-, w którym R' oznacza fenyl, R oznacza Cj-C12-alkil, C3-C3-cykloalkil, fenyło-C.-C6-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chlorowco-Cj-C6-alkilem, C*1-C6-alkoksylem lub grupą nitrową, albo pirydyl. R1 oznacza atom wodoru lub Ci-C^-alkilokarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony C,-C6-alkilokarbonylem, a R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl podstawiony fenylo-^-(^-alkilem, -NCCj^-alkil^ lub grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza C,-Cs-alkil, a R5 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3-Cg-cykloalkil, albo morfolinyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związki według zastrz. 1, o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, a R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Związki według zastrz. 1, o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza NH lub -NR', a R, R', R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, o ogólnym wzorze (I), w którym R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl ewentualnie podstawiony fenylo-^1-C6-alkilem lub morfolinyl.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, o ogólnym wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza C^Cg-alkil, a R5 oznacza -C(=O)-NH-R.
6. Nowe pochodne hydroksyloaminy o ogólnym wzorze (I)
O
II
R—X—C
O—CH,—CH—CH,(I) w którym X oznacza atom tlenu, grupę -NH lub grupę o wzorze -NR'-, w którym R' oznacza fenyl, R oznacza ^-^-ΟΜ, C3-Cg-cykloalkil, fenylo-Cj^-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chłorowco-C1 ^-alkilem, C1-C6-alkoksylem lub grupą nitrową, albo pirydyl. R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkilokarbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony C,-C6-alkilokarbonylem, a R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl podstawiony fenylo-Cj ^-alkilem, -N(C,-C6-alkil)2 lub grupę o wzorze
-N(R4)R5, w którym R4 oznacza Cj-Cs-alkil, a R5 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3-Cs-cykloalkil, albo morfolinyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, do stosowania jako lek zwłaszcza do leczenia niedokrwienia.
7. Środek famkfeutyc2eiy,znamieniiy tjnn, żejakosubstancję czyimązywiera zwirozk o ogólnym wzorze (I)
O
II
R—X—C
N—O —CH,— CH CH2 R
I, l·
R R (O którym X oznacza atom tlenu, grupę -NH lub grupę o wzorze -NR'-, w którym R' oznacza fenyl, R oznacza Cj-C^-alkil, C3-Cs-cykloalkil, fenylo-Cj^-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chlorowco-Cj ^-alkilem, C1-C6-alkoksyle.m lub grupą nitrową, albo pirydyl, Ri oznacza atom wodoru lub Cl-C6-alkilokerbozyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony Cj^-alkilokarbonylem, a R3 oznacza piperydynyl, piperezyzyl podstawiony fenylo-Cj ^-alkilem, -N^^-alkil^ lub grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza Cj-Cs-alkil, a R5 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3-Cs-cykloalkil, albo morfolinyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy i o ogólnym wzorze (I)
O
II
R-X—C.
O —Cf-L,— CH—CH,—R (1) w którym X oznacza atom tlenu, grupę -NH lub grupę o wzorze -NR'-, w którym R' oznacza fenyl, R oznacza Cj-C^-alkil, C3-Cs-cykloalkil, fenylo-C^-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, chlorowco-Cj^-alkilem, Cj^-alkoksylem lub grupą nitrową albo pirydyl, Rj oznacza atom wodoru lub CJ-C6-alkilokerbonyl, R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl ewentualnie podstawiony CJ-C6-alkilokerbozylem, a R3 oznacza piperydynyl, piperazynyl podstawiony fenylo-Cj^-alkilem, -NCCj^-alkil^ lub grupę o wzorze -N(R4)R5, w którym R4 oznacza Cj-Csalkil, a R5 oznacza grupę o wzorze -C(=O)-NH-R, w którym R oznacza C3-Cs-cykloalkil, albo morfolinyl, oraz ich farmaceutyąrzie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, Oe a) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, i) związek o ogólnym wzorze (II)
185 592
Η^-Ο —CH2— CH—CH2—R3 R2 w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III)
O
R-O—C (III) w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupę azydową, albo ii) związek o ogólnym wzorze
O
U
R-O—C
ΉΗ—OH (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VII)
Y—CH,—CH—CH,—R3 l2 2 (VII) R albo iii) związek o ogólnym wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (VIII)
CH,— CH—CH,—R3
V (VIII)
185 592 albo iv) związek o ogólnym wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (IX)
CH,—CH—CH,—Y
V 2 w i następnie ze związkiem o ogólnym wzorze R3H, przy czym we wzorach (VI), (VII), (VIII) i (IX) R, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, b) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o ogólnym wzorze (II), w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) lub (IVa)
R—N=C=O (IV)
O //
R—NH-C (lVa) ©
w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, albo c) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH- lub grupę -NR'-, związek o ogólnym wzorze (X)
O
II 3
Z—O—C—N—O —-CHj—— CH—CHj—R (X) w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza Cj-C8-alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze RNH2 lub RR'NH, w których R i R' mają wyżej podane znaczenie, albo d) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -NH-, R3 oznacza -N(R4)R5, R4 oznacza C1-Cg-alkil, a R5 oznacza -C(O)-NH-R, związek o ogólnym wzorze (II), w którym R3 oznacza grupę -N(R4)R5, r4 oznacza C1-Cg-alkil, R5 oznacza atom wodoru, a R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem związku o wzorze (IV), w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, albo e) w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I), w którym X oznacza grupę -Nr'-, związek o ogólnym wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (V) \
V)
R’ \
Y
185 592 w którym R, R', R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym wszystkie powyższe reakcje ewentualnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego oraz, gdy jest to konieczne, związek o ogólnym wzorze (I) przeprowadza się w jego sól addycyjną z kwasem, albo w razie potrzeby związek o ogólnym wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza hydroksyl, przeprowadza się w inny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R2 oznacza Ci-C^alkilokarbonyloksyl, albo R1 oznacza C-CMalkilokarbonyl, a R2 oznacza Cj^-alkilokarbonyloksyl, po czym ewentualnie wytwarza się sól.
PL96324197A 1995-06-15 1996-06-14 Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy PL185592B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501756A HU218480B (hu) 1995-06-15 1995-06-15 Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PCT/HU1996/000033 WO1997000251A1 (en) 1995-06-15 1996-06-14 Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324197A1 PL324197A1 (en) 1998-05-11
PL185592B1 true PL185592B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=10986948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324197A PL185592B1 (pl) 1995-06-15 1996-06-14 Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6002002A (pl)
EP (1) EP0832079B1 (pl)
JP (1) JP4083800B2 (pl)
KR (1) KR100444780B1 (pl)
AT (1) ATE215075T1 (pl)
AU (1) AU703163B2 (pl)
BR (1) BR9608929A (pl)
CA (1) CA2221689C (pl)
CZ (1) CZ295547B6 (pl)
DE (1) DE69620175T2 (pl)
DK (1) DK0832079T3 (pl)
ES (1) ES2174077T3 (pl)
HR (1) HRP960279B1 (pl)
HU (1) HU218480B (pl)
IL (1) IL122141A (pl)
IN (1) IN185781B (pl)
PL (1) PL185592B1 (pl)
PT (1) PT832079E (pl)
SI (1) SI0832079T1 (pl)
SK (1) SK282953B6 (pl)
WO (1) WO1997000251A1 (pl)
YU (1) YU49419B (pl)
ZA (1) ZA964978B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
PL365909A1 (pl) * 2000-02-21 2005-01-10 Astrazeneca Ab Piperydyno-i piperazyno-podstawione N-hydroksyformamidy jako inhibitory metaloproteinaz
WO2003057664A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
JP2007526912A (ja) 2004-01-30 2007-09-20 グレート・レークス・ケミカル・コーポレーション 製造方法並びにシステム、組成物、界面活性剤、モノマー単位、金属錯体、燐酸エステル、グリコール、水性皮膜形成フォーム、及びフォーム安定剤
US8318656B2 (en) 2007-07-03 2012-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
KR101405103B1 (ko) * 2014-03-25 2014-06-10 재 남 우 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE369944C (de) * 1918-03-07 1923-02-24 Anilin Fabrikation Ag Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11507662A (ja) 1999-07-06
HRP960279A2 (en) 1997-12-31
SI0832079T1 (en) 2002-08-31
DE69620175D1 (de) 2002-05-02
JP4083800B2 (ja) 2008-04-30
BR9608929A (pt) 1999-06-15
CA2221689A1 (en) 1997-01-03
YU36996A (sh) 1998-11-05
IN185781B (pl) 2001-04-28
SK282953B6 (sk) 2003-01-09
PT832079E (pt) 2002-07-31
ATE215075T1 (de) 2002-04-15
ZA964978B (en) 1997-02-24
DK0832079T3 (da) 2002-06-03
MX9710172A (es) 1998-07-31
DE69620175T2 (de) 2002-08-22
HRP960279B1 (en) 2002-02-28
CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
IL122141A0 (en) 1998-04-05
AU6237696A (en) 1997-01-15
CA2221689C (en) 2007-08-07
KR19990022961A (ko) 1999-03-25
EP0832079B1 (en) 2002-03-27
KR100444780B1 (ko) 2004-11-26
HUT74621A (en) 1997-01-28
SK171397A3 (en) 1998-06-03
AU703163B2 (en) 1999-03-18
US6002002A (en) 1999-12-14
ES2174077T3 (es) 2002-11-01
IL122141A (en) 2003-07-06
YU49419B (sh) 2006-01-16
PL324197A1 (en) 1998-05-11
CZ295547B6 (cs) 2005-08-17
WO1997000251A1 (en) 1997-01-03
HU218480B (hu) 2000-09-28
EP0832079A1 (en) 1998-04-01
HU9501756D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
US4451467A (en) 4(3H)-Quinazolinone derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds
US5977130A (en) Intimal hypertrophy inhibitors
US7838023B2 (en) Furoxan compounds, compositions and methods of use
RU2281282C2 (ru) Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения
PT97422A (pt) Metodo para a utilizacao de acidos hidroxamicos e n-hidroxi-ureias como anti-inflamatorios e metodo para a sua producao
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
EP0570294B1 (en) 2-Formylpyridine thiosemicarbazone derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
IE832058L (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
PT99368A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ20014690A3 (cs) Způsob přípravy amlodipinbenzensulfonátu
PL185592B1 (pl) Nowe pochodne hydroksyloaminy, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania nowych pochodnych hydroksyloaminy
US4221793A (en) N,N&#39;-Disubstituted piperazine derivative
IL103229A (en) Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
US5908842A (en) Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
PT91884A (pt) Processo para a preparacao de 4-aril-di-hidropiridinamidas basicas uteis como medicamentos
PT91883A (pt) Processo para a preparacao de nitro-fenil-di-hidropiridinamidas basicas, uteis como medicamentos, atraves de novos produtos intermediarios
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
GB2104889A (en) Phenethylpiperidine compounds
MXPA97010172A (en) Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions
HU185953B (en) Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines
US5264559A (en) Azoxy compounds
JPH0155268B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090614