PL185744B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego

Info

Publication number
PL185744B1
PL185744B1 PL96326419A PL32641996A PL185744B1 PL 185744 B1 PL185744 B1 PL 185744B1 PL 96326419 A PL96326419 A PL 96326419A PL 32641996 A PL32641996 A PL 32641996A PL 185744 B1 PL185744 B1 PL 185744B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fibrinogen
amount
citrate buffer
pharmaceutically acceptable
piperidin
Prior art date
Application number
PL96326419A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326419A1 (en
Inventor
Karl M. Gelotte
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603721.3A external-priority patent/GB9603721D0/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL326419A1 publication Critical patent/PL326419A1/xx
Publication of PL185744B1 publication Critical patent/PL185744B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego, zawierająca:
a) farmaceutycznie skuteczną ilość związku (określanego dalej także jako „składnik czynny”), przedstawionego wzorem:
185 744 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil C^o, lub ayloalkil Cj.^;
R5 oznacza:
D
-C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub alkoksylowąC,.10;
p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć;
charakteryzująca się tym, że zawiera:
b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego, skutecznie zapewniającą pH pomiędzy około 5 i 7; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność, skutecznie nadającego preparatowi znaczącą izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta.
Kompozycja zasadniczo nie zawiera buforu fosforanowego. Przez,,zasadniczo nie zawiera” rozumie się ilość fosforanu nie wywierającą znaczącego farmaceutycznie buforującego wpływu na pH. Ilość ta może być łatwo określona przez osoby biegłe w sztuce, znające zasady buforowania preparatów i dopuszczalne farmaceutycznie wartości pH takich preparatów.
Jedną klasę kompozycji według wynalazku stanowią kompozycje zawierające farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego określonego powyżej, ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą pH pomiędzy około 5,8 a 6,2 oraz około 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność.
Podklasę tych kompozycji stanowią kompozycje, w których ilość substancji czynnej wynosi około 0,01-0,5 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego wynosi około 2 do 100 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność wynosi około 50-500 miliosmoli. W jednej z grup tej podklasy kompozycji ilość buforu cytrynianowego wynosi około 2 do 20 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli. Stężenie składnika czynnego kompozycji odnosi się do ilości bezwodnej wolnej zasady równoważnej ilości substancji obecnej w roztworze.
Substancję czynną w podgrupie tej grupy kompozycji stanowi kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]-propionowy.
W rodzinie tej podgrupy kompozycji ilość kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego wynosi około 0,05 do około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego około 2-20 mM, a ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli.
W specjalnym przykładzie tej rodziny ilość kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego wynosi około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego około 10 mM, ilość czynnika regulującego toniczność około 290 miliosmoli, a pH wynosi około 6.
Szczegółowy opis wynalazku
Kompozycje według wynalazku zapewniają podwyższoną stabilność fizyczną i chemiczną kompozycji farmaceutycznej. Jedną z korzyści wynikających z podwyższonej stabilności jest wydłużony czas trwałości produktu farmaceutycznego. Cytrynianowe kompozycje składnika czynnego zachowują stabilność przez ponad 18 miesięcy, podczas gdy preparaty fosforanowe tego samego składnika nie są stabilne. Zaobserwowano na przykład, że po 24 miesiącach preparaty fosforanowe zawierają widzialne cząstki, to znaczy cząstki o wymiarach przekraczających 50 pm. Przedłużony czas przechowywania farmaceutyku zapewnia znaczące korzyści ekonomiczne.
Kolejną zaletę kompozycji według wynalazku stanowi podwyższony profil bezpieczeństwa produktu farmaceutycznego. Niestabilność produktu wynikająca z przedłużonego czasu jego przechowywania objawia się powstawaniem nierozpuszczalnych cząstek, stanowiących
185 744 potencjalny czynnik ryzyka dwojakiego rodzaju: grożący dostaniem się nierozpuszczalnych cząsteczek do żył pacjenta oraz zapchaniem przez nierozpuszczalne cząsteczki filtru znajdującego się na ich drodze podczas dożylnego podawania pacjentowi. Klarowność płynów dożylnych podczas podawania następującego po ich przygotowaniu w szpitalu stanowi ważną zaletę produktu. Nieobecność widzialnych cząstek materii przybiera znaczącą rolę w świetle możliwego ryzyka wynikającego z ich istnienia.
Okazało się, że substancje o wzorze ogólnym
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil Cj-Cjo, lub aryloałkil CrC10;
R5 oznacza
O
-C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub alkoksylowąC]-C10;
p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć;
których przykładami są:
kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, kwas (2S)-^enzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy i kwas (2S)-(2-fenetylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są znacznie bardziej stabilne podczas przechowywania w przypadku gdy są przygotowane w obecności buforu cytrynianowego niż w przypadku buforu fosforanowego. Stwierdzenie to jest nieoczekiwane ze względu na fakt, że bufory fosforanowe są powszechnie stosowane przez specjalistów biegłych w dziedzinie przygotowywania preparatów farmaceutycznych.
Preparaty według wynalazku buforowane cytrynianem zawierają ilość cytrynianu skutecznie nadającą im dopuszczalne farmaceutycznie pH, to znaczy pH z zakresu pomiędzy 5 a 7, korzystnie pomiędzy około 5,8 i 6,2, na przykład 6. Dla zapewnienia dopuszczalnej farmaceutycznie ilości buforu cytrynianowego skutecznej dla nadania pożądanego pH, mogą być stosowane odpowiednie ilości cytrynianu sodu i kwasu cytrynowego.
Czynniki regulujące toniczność, takie jak chlorek sodowy, stosuje się dla dostosowania toniczności preparatu do ciśnienia osmotycznego i zapobieżenia lizie krwinek. Czynniki te minimalizują ból i zakrzepowe zapalenie żył, którego często doświadczają pacjenci otrzymujący dożylnie kompozycje farmaceutyczne. Stosuje się je w ilościach nadających preparatom izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta. Korzystna ilość czynnika regulującego toniczność mającego zastosowanie w niniejszym wynalazku, na przykład chlorku sodowego, wyrażona w jednostkach osmolamości, wynosi pomiędzy 50 a 500 milosmoli, bardziej korzystnie około 290 miliosmoli. W kompozycjach według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną osmolamość można uzyskać przez formulację z chlorkiem sodowym w ilości pomiędzy około 1,5 a 15 mg/ml, korzystnie około 9 mg/ml. Osmolalność taką można także nadać przez zastosowanie mannitolu w ilości około 7 do 75 mg/ml,
185 744 korzystnie około 50 mg/ml. Spośród innych środków używanych dla regulacji toniczności można stosować, nie ograniczając się do nich, dekstrozę i inne cukry.
Kompozycje nie są ograniczone do składnika czynnego, buforu cytrynianowego i czynnika regulującego ciśnienie osmotyczne, ale mogą zawierać oprócz tego inne dopuszczalne farmaceutycznie rozpuszczalniki, substancje pomocnicze i nośniki. Preparaty nadają się do długotrwałego przechowywania w szklanych pojemnikach zazwyczaj stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, na przykład w postaci stężonej w odpowiadających wymaganiom pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP (Farmakopea USA).
Generalnie, proces otrzymywania kompozycji według wynalazku obejmuje połączenie poszczególnych składników w mieszalniku, np. w temperaturze pokojowej. Składnik czynny (w postaci soli lub wolnej zasady), składniki buforu cytrynianowego (na przykład kwas cytrynowy i cytrynian sodowy) i czynnik regulujący toniczność łączy się do uzyskania stężenia substancji aktywnej pomiędzy około 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml.
Według jednego ze sposobów otrzymywania kompozycji, odpowiednią porcję wody zawartej w produkcie finalnym (na przykład pomiędzy 60 i 100%) wprowadza się do typowego mieszalnika farmaceutycznego. W wodzie rozpuszcza się składnik aktywny w ilości zapewniającej jego odpowiednie stężenie w produkcie finalnym. Dodaje się cytrynian sodowy i kwas cytrynowy w ilościach odpowiednich do uzyskania stężenia buforu cytrynianowego w końcowym produkcie pomiędzy 2 i 20 mM. Dodaje się farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność w przedziale izotoniczności. Następnie dodaje się pozostałą ilość wody do uzyskania wymaganego stężenia końcowego składników. Ilość wody wstępnie użytej do otrzymania preparatu oraz pozostała ilość wody dodana na końcu procesu, nie wpływa na własności produktu końcowego. Ilości te dobiera się dowolnie zgodnie z wiedzą specjalisty, co umożliwia regulowanie pH w trakcie procesu.
Kompozycje według wynalazku przechowywano w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach kompozycje, badane za pomocą analizy w świetle elektronowego mikroskopu skaningowego, opisanej w USP National Formulary, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., (Rockville, MD), 1994, str. 1954-1957, nie wykazywały oznak tworzenia cząsteczek.
Stężone kompozycje według wynalazku mogą być rozcieńczone przed podaniem za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika, do uzyskania końcowego stężenia na przykład 0,01 mg/ml, odpowiedniego do przelania do pojemników infuzyjnych i stosowania przez pacjenta potrzebującego określonego składnika czynnego.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza nietoksyczne sole składnika aktywnego, które generalnie wytwarza się w znany sposób, poddając wolną zasadę reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykładowo sole obejmują następujące sole: octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, boran, bromek, wersenian wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dwuchlorowodorek, wersenian, edyzylan, estolan, fumaran, gluceptanian, glukonian, glutaminian, glikoloarsanilan, heksylorezorcynian, hydrabaminian, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłczan, maleinian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosulfonian, śluzanian, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, pamoesan, pahnitynian, pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, podoctan, bursztynian, taninian, winian, teoklanian, tozylan, trójtiojodan, walerianian.
Substancje czynne zawarte w kompozycjach według wynalazku stanowią związki chiralne, jednakże w zakres niniejszego wynalazku wchodzą także mieszaniny racemiczne jak i pojedyncze enancjomery objęte wzorem ogólnym. Ponadto w zakresie wynalazku zawarte są wszystkie diastereoizomery, w tym izomery E i Z. Poza tym wynalazek obejmuje zarówno wodziany jak i kompozycje bezwodne oraz formy polimorficzne objęte wzorem ogólnym.
Określenie „ilość farmaceutycznie skuteczna” oznaczać będzie ilość składnika czynnego, która zdaniem badacza lub klinicysty wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu bądź zwierzęcia.
185 744
Określenie „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony alkan zawierający od 1 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, pentylowy, izoamylowy, heksylowy, oktylowy i tym podobne, proste lub rozgałęzione alkeny zawierające od 2 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik propylenylowy, buten-1-ylowy, izobutenylowy, pentenylen-l-ylowy, 2,2-metylobuten-l-ylowy, 3-metylobuten-l-ylowy, heksen-1-ylowy, hepten-l-ylowy, okten-1-yIowy i tym podobne, lub proste lub rozgałęzione alkiny zawierające 2 do 10 atomów węgla, na przykład rodnik etynylowy, propynylowy, butyn-1-yIowy, butyn-2-ylowy, pentyn-1-ylowy, 3-metylobutynyl-l-owy, heksyn-1-ylo wy, heksyn-2-ylowy, heksyn-3-ylowy, 3,3-dimetylobutyn-l-ylowy i tym podobne.
Określenie „aiyl” oznacza 5-cio lub 6-cioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający 0, 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród O, N i S, na przykład fenylowy, pirydynowy, pirymidynowy, imidazolowy, tiofenylowy, oksazolowy, izoksazolowy, tiazolowy, i ich aminoi halogeno-podstawione pochodne.
Określenie „alkiloksy” obejmuje część alkilową, gdzie alkil został zdefiniowany powyżej, na przykład metoksy, propoksy i butyloksy.
Określenie „aryloalkil” obejmuje fenyloalkil, pirydyloalkil, tienyloalkil, tetrazoliloalkil lub oksazoliloalkil. Oznaczenie C^Cjo odnosi się do alkilowej części łańcucha aryloalkilowego. Przykłady aryloalkilu stanowią benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzył, fenyloetyl, fenylopropyl, fluorofenyloetyl, chlorofenyloetyl, tienylometyl, tienyloetyl i tienylopropyl. Przykładami alkiloaryli są toluen, etylobenzen, propylobenzen, metylopirydyna, etylopirydyna, propylopirydyna, butylopirydyna, butenylopirydyna, pentenylopirydyna.
Kompozycje według wynalazku mogąbyć podawane pacjentowi w przypadku konieczności zapobiegania zakrzepicy przez hamowanie wiązania fibrynogenu do błony kompleksu glikoproteinowego receptora Ilb/IIIa płytek. Znajdują one zastosowanie w chirurgii tętnic obwodowych (przeszczepy tętnic, endarterektomia tętnicy szyjnej) i chirurgii sercowonaczyniowej, gdzie zabiegi manualne na tętnicach i narządach, i/lub wzajemne oddziaływanie płytek ze sztucznymi powierzchniami wywołują agregację i zużycie. Zlepione płytki mogą tworzyć skrzepimy i zatory z zakrzepami. Kompozycje według wynalazku mogą być podawane choremu aby zapobiec tworzeniu się skrzeplin i zatorów z zakrzepami.
Krążenie pozaustrojowe jest rutynowo stosowane w chirurgii sercowo-naczyniowej w celu nasycenia krwi tlenem. Płytki krwi przywierają do powierzchni obwodu pozaustroj owego. Adhezja zależy od oddziaływania pomiędzy grupami Ub/HIa błony płytkowej a fibrynogenem adsorbowanym na powierzchni obwodu (Głuszko i wsp., Amer. J. Physiol., 252(H),615-621 (1987). Płytki uwalniające się z powierzchni niefizjologicznych wykazują zaburzenia funkcji hemostatycznych. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane w celu zapobiegania adhezji.
Inne zastosowania kompozycji obejmują zapobieganie zakrzepicy płytkowej, zakrzepom z zatorami i ponownemu zamknięciu (reokluzji) tętnic w trakcie i po zakończeniu leczenia zakrzepów oraz zapobieganiu zakrzepicy płytkowej, zakrzepom z zatorami i ponownemu zamknięciu po angioplastyce lub operacji bypassu tętnic wieńcowych. Mogą być także stosowane dla zapobiegania zawałom mięśnia sercowego.
Sposób dawkowania wykorzystujący kompozycje według niniejszego wynalazku wybiera się w zależności od różnych czynników obejmujących rodzaj, gatunek, wiek, wagę, płeć i stan zdrowia chorego; stan chorobowy mający podlegać leczeniu, drogę podawania, czynność nerek i wątroby oraz określony stosowany składnik czynny lub jego sól. Skuteczną ilość leku wymaganą do zapobieżenia, przeciwdziałania lub wstrzymania postępu choroby może łatwo określić przeciętnie uzdolniony lekarz lub weterynarz.
Przy podawaniu dożylnym najbardziej preferowane dawki składnika czynnego mieszczą się w zakresie od około 0,01 do 0,25 pg/kg/minutę przy stałej szybkości infuzji, na przykład 0,15 pg/kg/minutę. Dla dostarczenia wymaganej ilości składnika czynnego, kompozycja według wynalazku zawierająca 0,05 mg/ml składnika aktywnego powinna być podawana z szybkością między 0,001 i 0,005 ml/kg/min, na przykład 0,003 ml/kg/min. Kompozycje
185 744 według wynalazku o większym stężeniu składnika aktywnego powinny być podawane z odpowiednio mniejszą szybkością.
Przykład I
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą kwas (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy, bufor cytrynianowy i chlorek sodowy sporządzono w temperaturze pokojowej stosując kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowy w postaci chlorowodorku, w ilości 0,25 mg/ml w przeliczeniu na wolną zasadę.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono w niej 0,28 g chlorowodorku kwasu (2S)-(n-butylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego.
Dodano 2,7 g cytrynianu sodu i 0,16 g kwasu cytrynowego, uzyskując stężenie cytrynianu 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego. Następnie dodano 200 g wody do uzyskania żądanego stężenia końcowego składników. Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenia składników:
Składnik________________________________________________________________Ilość_____________
Kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy 0,5 mg/ml bufor cytrynianowy 10 mM chlorek sodowy 9 mg/ml
Otrzymany skoncentrowany preparat przechowywano w typowych pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwowano w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Skoncentrowany preparat rozcieńczono w stosunku 4:1, uzyskując końcowe stężenie 0,05 mg/ml, odpowiednie do podawania pacjentowi.
Przykład Π
Preparat kwasu (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą kwas (2S)-(benzylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, bufor cytrynianowy i chlorek sodowy przygotowano w temperaturze pokojowej stosując kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy w postaci chlorowodorku, uzyskując stężenie kwasu (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego 0,25 mg/ml w przeliczeniu na wolną zasadę.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono w niej 0,28 g chlorowodorku kwasu (2S)-(benzylo-sulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego. Dodano 2,7 g cytrynianu sodowego i 0,16 g kwasu cytrynowego, uzyskując stężenie buforu 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego. Następnie dodano 200 g wody do uzyskania odpowiedniego końcowego stężenia składników. Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenie składników:
Składnik________________________________________________________________Ilość_____________
Kwas (2S)-(benzylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butylo- 0,5 mg/ml ksy)-fenylo]propionowy bufor cytrynianowy 10 mM chlorek sodowy 9 mg/ml
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego odpowiadających wymaganiom USP Typ I w temperaturze 5, 30
185 744 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwuje się w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Stężony preparat rozcieńcza się w stosunku 4:1, uzyskując końcowe stężenie 0,05 mg/ml, odpowiednie do podania pacjentowi.
Przykład ΙΠ
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)-fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, rozpuszczając w wodzie 0,05 g, zamiast 0,28 g, kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku.
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. Po 18 miesiącach w preparacie nie obserwuje się w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego widzialnych cząstek.
Nie jest konieczne rozcieńczanie kompozycji przed podaniem jej pacjentowi.
Przykład IV
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat otrzymano w sposób opisany w przykładzie I, rozpuszczając w wodzie 0,5 g, zamiast 0,28 g, kwasu (2S)-(n-butylosułfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku.
Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Przed podaniem pacjentowi wymagane jest rozcieńczenie.
Przykład V
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Postępowano zgodnie z przykładem I, stosując zamiast chlorku sodu 8 g dekstrozy jako czynnika regulującego toniczność. Gotowy preparat przechowywano w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Przed podaniem pacjentowi nie jest wymagane rozcieńczenie preparatu.
Przykład VI
Preparat kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem cytrynianowym.
Preparat wytworzono w sposób analogiczny jak w przykładzie I, stosując 15 g chlorku sodowego jako czynnika regulującego toniczność. Gotowy stężony preparat jest przechowywany w typowych pojemnikach szklanych ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W preparacie nie obserwuje się widzialnych cząstek. Nie jest konieczne rozcieńczanie preparatu przed podaniem pacjentowi.
Przykład VH
Preparat kwasu (2S)-(n-butyłosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)-butyloksy)fenylo]propionowego z buforem fosforanowym.
W celu porównania stabilności preparatów cytrynianowych i fosforanowych przygotowano preparat buforowany fosforanem, zawierający kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowy, bufor fosforanowy i chlorek sodowy, przechowywano go i poddano analizie w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego mającej określić zawartość cząstek widzialnych.
Do typowego mieszalnika farmaceutycznego wprowadzono 800 g wody i rozpuszczono 0,56 g kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowego w postaci chlorowodorku. Dodano 0,4 g jednozasadowego fosforanu sodowego i 1,02 g dwuzasadowego fosforanu sodowego, uzyskując końcowe stężenie buforu fosforanowego 10 mM. Dodano 9 g chlorku sodowego, a następnie dodano 200 g wody do uzyskania zakładanego stężenia końcowego składników.
185 744
Otrzymany preparat wodny posiadał następujące stężenie składników:
Składnik_________________________________________________________________Ilość
Kwas (2S)-(benzylosulfonyłoamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butylo- 0,5 mg/ml ksy)fenylo]propionowy bufor fosforanowy lOmM chlorek sodowy 9 mg/ml
Gotowy stężony preparat był przechowywany w typowych pojemnikach ze szkła borokrzemianowego typu I według USP w temperaturze 5, 30 i 40°C. W ampułkach przechowywanych przez 24 miesiące w temperaturze 30 i 40°C, w preparacie obserwowano cząstki o średnicy większej niż 50 pm, widoczne bez użycia mikroskopu elektronowego.
Również w ampułkach przechowywanych przez 36 miesięcy w temperaturze 30 i 40°C w preparacie obserwowano cząstki o średnicy większej niż 50 pm, widoczne bez użycia mikroskopu elektronowego.
Badano tworzenie nierozpuszczalnych zanieczyszczeń cząstek o średnicy większej niż 10 pm, stosując analizę w świetle skaningowego mikroskopu elektronowego, określając „zliczenia” przypadające na ampułkę o pojemności 125 ml, odpowiednio dla preparatów przechowywanych w ampułkach przez 36 miesięcy w temperaturze 5, 30 i 40°C. Podobnie zbadano podzbiór cząstek posiadających średnicę powyżej 25 pm.
Temp. (°C) >10 pm (ilość/ampułkę) > 25 pm (ilość/ ampułkę)
5 417 50
30 283 50
40 323083 42
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego, zawierająca jako substancję czynną farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym R4 oznacza: aryl, alkil C].1O lub aryloalkil C].I0;
    R5 oznacza:
    -C-R8 przy czym R8 stanowi grupę hydroksylową lub C^o alkoksylową, p wynosi 0 lub 1; i m stanowi liczbę całkowitą od dwa do sześć, znamienna tym, że zawiera:
    b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą farmaceutycznie dopuszczalne pH w zakresie między 5 a 7; i
    c) farmaceutycznie dopuszczalną ilość czynnika regulującego toniczność, skutecznie nadającą kompozycji izotoniczność z ciśnieniem osmotycznym układu biologicznego pacjenta.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera
    b) farmaceutycznie dopuszczalną ilość buforu cytrynianowego skutecznie zapewniającą pH pomiędzy 5,8 a 6,2; i
    c) około 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera około 0,01-0,5 mg/ml około 2-100 mM buforu cytrynianowego, pomiędzy 50-500 miliosmoli czynnika regulującego toniczność oraz wodę.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera 0,01-0,5 mg/ml substancji czynnej, około 2-20 mM buforu cytrynianowego, około 290 miliosmoli czynnika regulującego toniczność oraz wodę.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)fenylo]propionowy.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawartość kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowego wynosi od 0,05 do 0,25 mg/ml, a ilość buforu cytrynianowego wynosi 2-20 mM.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawartość kwasu (2S)-(n-butylosulfonyloamino)-3-[4-(4-(piperydyn-4-ylo)butyloksy)-fenylo]propionowego wynosi
    185 744 około 0,25 mg/ml, ilość buforu cytrynianowego wynosi 10 mM, ilość czynnika regulującego toniczność wynosi 290 miliosmoli, a pH wynosi około 6.
    * * *
    Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych do podawania dożylnego, zawierających jako składniki czynne związki inhibitujące wiązanie fibrynogenu do płytek krwi i hamujących agregację płytek krwi przez wiązanie antagonistów receptora fibrynogenu do miejsc receptora nb/IIIa fibrynogenu.
    Fibrynogen jest zawartą w osoczu krwi glikoproteiną biorącą udział w agregacji płytek i powstawaniu fibryny. Płytki stanowią bezjądrzaste fragmenty komórko-podobne, znajdujące się w krwi wszystkich ssaków, biorące również udział w procesie koagulacji krwi. Wzajemne oddziaływanie fibrynogenu i miejsc receptora Hb/IIIa jest niezbędne do normalnego funkcjonowania płytek.
    W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego w wyniku urazu lub innej przyczyny, płytki przywierają do uszkodzonej powierzchni podśródbłonkowej. W następstwie tego płytki uwalniają biologicznie aktywne składniki i ulegają agregacji. Agregacja jest inicjowana przez wiązanie agonistów, takich jak trombiną epinefryna czy ADP do specyficznych receptorów błony płytkowej. W wyniku pobudzenia przez agonistów, uśpione receptory fibrynogenu ujawniają się na powierzchni płytek i następuje wiązanie fibrynogenu do kompleksu glikoproteiny receptorowej Ilb/IIIa.
    Znana jest duża ilość związków czy analogów peptydów, które jak się uważa hamują agregację płytek poprzez hamowanie wiązania fibrynogenu do płytek krwi. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5,292,756 Duggan i in. opisują sulfonamidy stanowiące antagonistów receptorów fibrynogenu, wykazujące zdolność zapobiegania i leczenia chorób powodowanych przez tworzenie się skrzepu. W przypadku konieczności podawania takich związków w trakcie leczenia szpitalnego, związki mogą być podawane dożylnie (w postaci szybkiego wlewu jednorazowego lub wlewów ciągłych), dootrzewnowe, podskórnie lub domięśniowo, w postaci preparatów dobrze znanych specjalistom z dziedziny farmacji. Związki te podaje się pacjentom w przypadkach, gdy konieczne jest zapobieganie zakrzepicy poprzez hamowanie wiązania fibrynogenu z błoną kompleksu glikoproteiny receptora Ilb/IIIa. Są one użyteczne w chirurgii tętnic obwodowych (przeszczepy tętnic, endarterektomia tętnic szyjnych) i chirurgii sercowo-naczyniowej, gdzie zabiegi manualne na tętnicach’! narządach, i/lub wzajemne oddziaływanie płytek z powierzchniami nie fizjologicznymi powoduje ich agregację i zużycie.
    Kompozycje według wynalazku stanowią bezpieczne, zachowujące stabilność podczas przechowywania roztwory dożylne, szczególnie przydatne dla dostarczania inhibitorów agregacji płytek pacjentom potrzebującym takiej terapii.
PL96326419A 1995-10-27 1996-10-23 Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego PL185744B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US590795P 1995-10-27 1995-10-27
GBGB9603721.3A GB9603721D0 (en) 1996-02-22 1996-02-22 Composition for inhibiting platelet aggregation
PCT/US1996/017193 WO1997015328A1 (en) 1995-10-27 1996-10-23 Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326419A1 PL326419A1 (en) 1998-09-14
PL185744B1 true PL185744B1 (pl) 2003-07-31

Family

ID=26308777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326419A PL185744B1 (pl) 1995-10-27 1996-10-23 Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0859634B1 (pl)
JP (1) JP3452367B2 (pl)
KR (1) KR100362799B1 (pl)
CN (1) CN1158107C (pl)
AT (1) ATE213648T1 (pl)
AU (1) AU712755B2 (pl)
BG (1) BG63623B1 (pl)
BR (1) BR9610878A (pl)
CA (1) CA2234364C (pl)
CO (1) CO4770960A1 (pl)
CY (1) CY2292B1 (pl)
CZ (1) CZ290381B6 (pl)
DE (1) DE69619540T2 (pl)
DK (1) DK0859634T3 (pl)
DZ (1) DZ2110A1 (pl)
EA (1) EA000628B1 (pl)
EE (1) EE03518B1 (pl)
ES (1) ES2171749T3 (pl)
HU (1) HU228757B1 (pl)
IL (1) IL123790A (pl)
IS (1) IS1948B (pl)
MX (1) MX9803275A (pl)
MY (1) MY116837A (pl)
NO (1) NO324415B1 (pl)
NZ (1) NZ323134A (pl)
PL (1) PL185744B1 (pl)
PT (1) PT859634E (pl)
SA (1) SA96170527B1 (pl)
SI (1) SI0859634T1 (pl)
SK (1) SK282353B6 (pl)
TR (1) TR199800716T2 (pl)
TW (1) TW385248B (pl)
UA (1) UA45423C2 (pl)
WO (1) WO1997015328A1 (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
CN1322863C (zh) * 2004-10-29 2007-06-27 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法
CN100386079C (zh) * 2005-03-24 2008-05-07 武汉远大制药集团股份有限公司 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法
CN100367961C (zh) * 2005-09-30 2008-02-13 天津南开允公医药科技有限公司 盐酸替罗非班冻干粉针注射剂及其制备方法
CN102125519B (zh) * 2011-02-28 2012-07-11 正大青春宝药业有限公司 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931441A (en) * 1988-11-09 1990-06-05 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ127898A3 (cs) 1998-10-14
AU7718996A (en) 1997-05-15
BG102405A (en) 1999-08-31
MX9803275A (es) 1998-09-30
NO981869D0 (no) 1998-04-24
EA199800336A1 (ru) 1998-10-29
TW385248B (en) 2000-03-21
DZ2110A1 (fr) 2002-07-22
CZ290381B6 (cs) 2002-07-17
NO981869L (no) 1998-04-24
IL123790A (en) 2001-11-25
NO324415B1 (no) 2007-10-08
EP0859634B1 (en) 2002-02-27
CA2234364A1 (en) 1997-05-01
DK0859634T3 (da) 2002-03-25
HUP9902521A3 (en) 2000-01-28
SK282353B6 (sk) 2002-01-07
WO1997015328A1 (en) 1997-05-01
CN1158107C (zh) 2004-07-21
SI0859634T1 (en) 2002-04-30
IS1948B (is) 2004-10-13
EE03518B1 (et) 2001-10-15
KR100362799B1 (ko) 2003-07-16
EE9800134A (et) 1998-10-15
JPH10512296A (ja) 1998-11-24
CY2292B1 (en) 2003-07-04
BR9610878A (pt) 1999-07-13
MY116837A (en) 2004-04-30
EA000628B1 (ru) 1999-12-29
SA96170527B1 (ar) 2005-12-21
CA2234364C (en) 2000-02-08
IL123790A0 (en) 1998-10-30
IS4699A (is) 1998-03-24
SK51298A3 (en) 1998-12-02
KR19990067020A (ko) 1999-08-16
UA45423C2 (uk) 2002-04-15
CO4770960A1 (es) 1999-04-30
EP0859634A1 (en) 1998-08-26
AU712755B2 (en) 1999-11-18
JP3452367B2 (ja) 2003-09-29
DE69619540T2 (de) 2002-08-22
HU228757B1 (en) 2013-05-28
PL326419A1 (en) 1998-09-14
HK1017846A1 (en) 1999-12-03
PT859634E (pt) 2002-07-31
NZ323134A (en) 1999-11-29
TR199800716T2 (xx) 1998-07-21
DE69619540D1 (de) 2002-04-04
ATE213648T1 (de) 2002-03-15
BG63623B1 (bg) 2002-07-31
ES2171749T3 (es) 2002-09-16
CN1200676A (zh) 1998-12-02
HUP9902521A2 (hu) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3232085B2 (ja) ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法
JPH08504755A (ja) インターロイキン−１インヒビターの薬学的処方物
RU2242232C2 (ru) Фармацевтические комбинации
KR100546450B1 (ko) 약학 조성물
JP2574585B2 (ja) 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤
US12496306B2 (en) Low-sorbing glyburide formulation and methods
JP2008542260A (ja) 新規の注射可能組成物及びその調製方法
CA3245141A1 (en) LOW-SORPTION GLYBURIDE KIT, FORMULATION AND METHODS
PL185744B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania dożylnego
US5972967A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5965581A (en) Compositions for inhibiting platelet aggregation
US4968703A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of occlusive vascular diseases
JPH021126B2 (pl)
JP2004051594A (ja) 血管新生抑制剤
HK1017846B (en) Pharmaceutical compositions containing platelet aggregation inhibitors
EP3311812A1 (en) COMBINATION OF TAFIa INHIBITOR WITH PLASMINOGEN ACTIVATOR

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20141023