PL186504B1 - Pochodne benzamidowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne - Google Patents
Pochodne benzamidowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodneInfo
- Publication number
- PL186504B1 PL186504B1 PL95316757A PL31675795A PL186504B1 PL 186504 B1 PL186504 B1 PL 186504B1 PL 95316757 A PL95316757 A PL 95316757A PL 31675795 A PL31675795 A PL 31675795A PL 186504 B1 PL186504 B1 PL 186504B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- composition
- wetting agent
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 94
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 anti-baetary Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010061182 Genitourinary tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 claims 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 19
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 6
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 4
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 4
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 3
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 2
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000244159 Taenia saginata Species 0.000 description 2
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 2
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000288951 Callithrix <genus> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000157306 Dientamoeba fragilis Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000596569 Encephalitozoon intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000146368 Endolimax nana Species 0.000 description 1
- 241000146407 Entamoeba coli Species 0.000 description 1
- 241000204733 Entamoeba dispar Species 0.000 description 1
- 241001442406 Enterocytozoon bieneusi Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605991 Fusobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N Gerin Natural products COC(=O)C(=C)C1CC2C(=C)C(=O)C=CC2(C)CC1OC(=O)C GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 1
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/58—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek o wzorze I w którym podstawnik R1 oznacza grupe hydroksylowa, zas pozostale podstawniki R2 , R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca skladniki aktywne i ewentualnie zawierajaca czynnik zwilzajacy i pochodne skrobi jako skladniki pomocnicze, znamienna tym, ze jako czynnik aktywny zawiera mieszanine zwiazku o wzorze I w którym R 1 = OH, zas R2 = R3 = R4 = R5 = H i zwiazku o wzorze II przy czym ilosc zwiazku o wzorze I w stosunku do ilosci mieszaniny zwiazku o wzorze I i zwiazku o wzorze II miesci sie w zakresie 0,5-20% wagowych PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja do zwalczania chorobowych dolegliwości dolnych partii podbrzusza, przy czym wymieniona kompozycja zawiera aktywny składnik o wzorze I
NO2
O
NH—(!
s) Λ2
H.
r3
Rs Rą w którym podstawnik R, oznacza grupę hydroksylową, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, i czynnik zwilżający, oraz wymieniona kompozycja korzystnie zawiera również pochodną skrobi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc nowy związek o wzorze I
w którym podstawnik R, oznacza grupę hydroksylową, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest również farmaceutyczna kompozycja zawierająca jako składnik aktywny związek o wzorze I, w którym R! oznacza grupę hydroksylową.
Kompozycja, jako składnik aktywny zawiera mieszaninę związku o wzorze I
w którym R, = OH, zaś R2 = R3 = R4 = R5 = H; oraz związku o wzorze II
Η H
186 504
Taka kompozycja łączy zasadniczo bezpośrednie działanie przeciwko pasożytom, grzybom, bakteriom i wirusom lub zasadniczo bezpośrednie działanie na dolegliwości jelitowe i tym samym przedłuża działanie lub leczenie.
Taka kompozycja jest odpowiednia do leczenia ludzkich dolegliwości lub do zapobiegania ludzkim dolegliwościom, takim jak, zakażenia pasożytami, zakażenia bakteriami, zakażenia grzybami, biegunka, lub inne dolegliwości jelitowe, takie jak, dolegliwości wywołane wirusami.
W kompozycji według wynalazku wagowa zawartość związku o wzorze I
HO H
w odniesieniu do masy mieszaniny związku o powyższym wzorze I, oraz związku o wzorze II
NO2
zawarta jest między 0,5 i 20%, korzystnie między 0,5 i 10%, najkorzystniej między 0,5 i 5%.
Kompozycja według wynalazku zawierająca związek według niniejszego wynalazku może mieć zastosowanie jako czynnik przeciwpasożytmczr, czynnik przeciwbakteryjny, czynnik przeciwgrzybowy lub czynnik prraciwwirusowy.
Kompozycja może również zawierać inne aktywne czynniki, takie jak środek przeciwko robakom i środek przeciwko wirusom.
Kompozycja może także zawierać czynnik zwilżający i/lub pochodną skrobi i/lub substancję dodatkową.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jest stałą kompozycją do podawania doustnie, do zwalczania dolegliwości lub zakażeń dolnych partii podbrzusza odcinków dróg pokarmowych, korzystnie chorób jelit i pochwy i zawiera:
- skuteczną ilość związku o wzorze II
- czynnik zwilżający i ewentualnie, lecz korzystnie
- przynajmniej jedną pochodną skrobi.
Η H
186 504
Ta ostatnia kompozycja może również zawierać inne aktywne czynniki, na przykład środki przeciwko robakom, takie jak febantel, praziquantel, lewamizol, albendazol, oksfendazol, moksydektynę, iwermektynę, milbemycynę i tym podobne.
Wytwarzanie i zastosowanie związku o wzorze Π zastrzeżono w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3.950.351 i 4.315.018.
Czynnik zwilżający, obecny w kompozycji zawierającej związek o wzorze I i ewentualnie związek o wzorze II, dogodnie jest anionowym czynnikiem powierzchniowo-czynnym i korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej estry cukrów, polioksyetylen, polioksypropylen, pochodne anhydroheksytolu, amidy alkoholi tłuszczowych, tlenki amin tłuszczowych, sacharozę, mannitol, sorbitol, lecytyny, poliwinylopirolidony, estry kwasów tłuszczowych, glicerydy sacharozy, estry ksylozy, glicerydy polioksyetylenu, estry kwasów tłuszczowych i eteru polioksyetylenu z alkoholami tłuszczowymi i polioksyetylenowymi estrami kwasu tłuszczowego z sorbitanem, polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, estry glicerydopoliglicydowe alkoholi poliglicydowych i ich mieszaniny.
Szczególnie odpowiednimi czynnikami zwilżającymi są distearyniany sacharozy, PVP (poliwinylopirolidon) itp.
Kompozycja według niniejszego wynalazku korzystnie zawiera pochodną skrobi, zwłaszcza karboksylową pochodną skrobii, taką jak, karboksymetyloskrobię, jej sodową pochodną lub jej sól.
Kompozycja zawiera, na przykład do 20% wagowych, korzystnie 1 do 10% wagowych środka powierzchniowo-czynnego w odniesieniu do masy składnika aktywnego (składników aktywnych) i do 20% wagowych, korzystnie 1 do 10% wagowych pochodnej skrobi w odniesieniu do masy składnika aktywnego (składników aktywnych).
Przedmiotem wynalazku jest również galenowa forma do podawania doustnie przeciwko wirusom i/lub do zwalczania dolegliwości dolnych partii podbrzusza, takich jak, dolegliwości lub schorzenia jelitowe, pochwy lub dróg moczowo-płciowych, przy czym wymieniona postać galenowa zawiera rdzeń obejmujący:
- skuteczną ilość aktywnego środka czyli związku A i ewentualnie związku B,
- czynnik zwilżający i ewentualnie, lecz korzystnie
- pochodną skrobi lub jej sól,
- przy zawartości wody w wymienionej kompozycji mniejszej niz 25% wagowych, zaś wymieniony rdzeń korzystnie powleczony jest błoną. Taka błona może być błoną nierozpuszczalną w środowisku kwasu żołądkowego lecz rozpuszczalną w jelitach.
Korzystne kompozycje, zwilżające czynniki i tym podobne galenowe preparaty zastrzega się poniżej jako kompozycje według niniejszego wynalazku.
Kompozycja według wynalazku w postaci preparatu galenowego jest stosowana do zwalczania biegunki i zwalczania zaburzeń w pracy wątroby..
Kompozycja według wynalazku może mieć także postać maści lub żelu, kremu lub czopków do działania na organy dolnych odcinków dróg pokarmowych, takie jak, pochwa lub układ moczowo-płciowy, do zwalczania na nich zmian lub chorób, albo do zwalczania chorób odbytu. Maść, korzystnie żel, zawiera związek A o wzorze I i ewentualnie związek B, czynnik zwilżający, jak również zaróbkę.
Czynnik zwilżający korzystnie jest jednym z wymienionych powyżej dla kompozycji i/lub formy galenowej.
Ponadto kompozycja według wynalazku może być kompozycją przeciwbakteryjną zawierającą związek o wzorze I i/lub związek o wzorze II oraz czynnik zwilżający. Taka kompozycja jest aktywna przeciwko tlenowym, jak również beztlenowym bakteriom, tak więc wykazuje bardzo szeroki zakres aktywności.
Kompozycja według wynalazku ma właściwości zabijania bakterii lub zapobiegania obecności lub wzrastania bakterii w środowisku. W procesie takim bakteria lub środowisko jest poddawane działaniu bakteriobójczej kompozycji według niniejszego wynalazku, przykładowo za pomocą zraszania bakterii kompozycją, za pomocą włączania jej do podłoża i tym podobnych.
186 504
Kompozycja według niniejszego wynalazku do poZkwcnia doustnego, stosowana jest także w procesie zwalczania biegunki u zwierząt, korzystnie u ludzi, w którym stosuje się kompozycje zawierającą:
- skuteczną ilość aktywnego czynniec - związek o wzorze I i ewentualnie związek o wzorze II
- czynnik zwilżający
- pochodną skrobi.
Ponadto kompozycja według wznalcaeu może być też stosowana jako komayzzcjc żywnośziowc, taka jak pasta żywnościowa lub jogurt.
Rysunek na figurze 1 przedstawia widmo w ultrafiolecie związku o wzorze I
HO H
NO2
Rysunek na figurze 2 przedstawia widmo w podczerwieni związku o wzorze I, oraz Rysunek na figurze 3 przedstawia zapis badania HPLC przy detekcji spektrografią masową związku o wzorze I.
Sposób wytwarzania czystego związku o wzorze I i Ro
NO2
NH—C
Rs' *4 w którym podstawnik R, oznacza grupę hydroksylową, pydcaks gdy pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i Rj oznaczają atomy wodoru, można prowadzić ąyzhoZaąz ze związków o wzorze I
w którym podstawnik Rj oznacak grupę acyloksylową, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Powyższy związek w postaci zawiesiny umlnszcak się w słabej mlesakninie kwasu solnego i wody. Poddany temu daiałcniu związek następnie sączy się i przemywa wodą. Przemyty związek następnie ewentualnie suszy się.
186 504
P r z y k ł a d wytwarzania. Wytwarzanie związku o wzorze I.
g 2-(acetoliloksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu (to znaczy PH 5776) - związku o wzorze II, wytworzonego sposobem zastrzeżonym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3.950.351, zawiesza się w 20 ml 37% kwasu solnego. Całość utrzymuje się w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin i powoli miesza, po czym sączy się w celu wydzielenia stałych cząstek. Wymienione cząstki przemywa się wodą do uzyskania wartości pH 7 i suszy w suszarce w temperaturze 50°C. Uzyskuje się produkt w postaci mikrokrystalicznych igieł o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 254°C (pomiar temperatury topnienia przeprowadza się w kapilarze przy użyciu aparatu Mettler FP).
Budowę potwierdza się metodą analizy elementarnej, widmem w nadfiolecie (patrz rysunek Fig. 1), widmem w podczerwieni (patrz rysunek Fig. 2) oraz widmem gazowej chromatografii masowej (patrz rysunek Fig. 3).
Otrzymano następujące wyniki: C10, H7, N3, O4, Si: 258
Obliczono: C46,5 1% 37^% 1% N 40,40% S 40,40%
Znaleziono: 45,98% 2,63% 16,71% 16,667/% ^max = 350 nm (OD = 0,605).
Test 1
Wytwarzanie kompozycji O
Kompozycję według wynalazku wytwarza się za pomocą zmieszania PH 5776 i związku uzyskanego sposobem opisanym powyżej, przy czym wagowa zawartość związku o wzorze I w odniesieniu do masy związku o wzorze I i PH 5776 wynosi 4%.
Kompozycja A1
100g nitazoksanidu (PH 5776) miesza się w 100ml wody z 10g poliwinylopirolidonem (czynnik zwilżający) i 5g skrobi karboksymetylowej. Mieszaninę suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wymienioną kompozycję można następnie stosować do wytwarzania granulek, saszetek, tabletek lub kapsułek do podpoliczkowego lub doustnego podawania.
Kompozycje B1, C1, D1, E1, F1, G1
Wytwarza się kompozycje podobne do kompozycji A1, z tą różnicą, że stosuje się tylko 5g i 2g poliwinylopirolidonu oraz 2g i 1g skrobi karboksymetylowej.
W poniższej tabeli zamieszcza się zawartości (g) nitazoksanidu „N”, poliwinylopirolidonu „PVP” i skrobi karboksymetylowej „CS” w kompozycjach.
| Kompozycja | N (g) | PVP(g) | CS (g) |
| Bl | 100 | 5 | 5 |
| Cl | 100 | 2 | 2 |
| Dl | 100 | 5 | 2 |
| El | 100 | 5 | 1 |
| Fl | 100 | 2 | 1 |
| Gl | 100 | 5 | 0 |
Kompozycje H1, I1, J1
Kompozycje zawierające nitazoksanid, jak również inny aktywny czynnik można wytwarzać za pomocą przygotowania wodnej mieszaniny zawierającej PVP i skrobię karboksymetylową i dodania do wymienionej mieszaniny nitazoksanidu i innego czynnika aktywnego. Następnie mieszaninę suszy się do uzyskania produktu o zawartości wody niższej niż 5%.
186 504
| Kompozycja | N (g) | PVP | CS | Inne czynniki aktywne (g) | Zawartość wody (%) |
| HI | 50 | 5 | 2 | Praziąuantel 50 | 2 |
| 11 | 75 | 5 | 2 | Praziąuantel 50 | 1 |
| Jl | 75 | 5 | 2 | Praziąuantel 50 | 2 |
Kompozycje A2 do J2
Przygotowuje się kompozycje A2 do J2 podobne do kompozycji Al do Jl.
Kompozycje A2 do J2 różnią się od kompozycji Al - Jl tylko tym, ze zawierają one mieszaninę nitazoksanidu (PH 5776 - związek o wzorze II) i związku o wzorze I:
(zamiast samego nitazoksanidu w kompozycjach Al - Jl).
W poniższej tabeli zestawia się ilość związków o wzorze I i związku o wzorze II, które stosuje się do przygotowania kompozycji A2 - J2.
| Kompozycja | Związek o wzorze I (g) | Związek wzorze II (g) |
| A2-G2 | 4 | 96 |
| H2 | 2 | 48 |
| 12 | 3 | 72 |
| J2 | 3 | 72 |
Wytwarzanie form galenowych Preparat Kl
500 g nitazoksanidu w postaci proszku miesza się z 10 g poliwinylopirolidonu, 20 g skrobi karboksymetylowej, 25 g skrobi kukurydzianej, 5 g stearynianu magnezu i 50 g wody, po czym z otrzymanej mieszaniny formuje się granulki o masie 560 mg (to znaczy granulki zawierające 500 mg aktywnego czynnika). Uzyskane granulki o średnicy około 1 cm suszy się w temperaturze około 50°C.
Tak uzyskane mikrogranulki poddaje się następnie procesowi powlekania za pomocą spryskiwania gorącym roztworem cukru. Powlekający cukier tworzy błonę.
Preparat K2
Sproszkowaną mieszaninę 480g nitazoksanidu (PH 5776) i 20g związku o wzorze I miesza się z lOg poliwinylopirolidonu, 20g skrobi karboksymetylowej, 25g skrobi kukurydzianej, 5g stearynianu magnezu i 50g wody i z tak otrzymanej mieszaniny formuje się granulki o masie 560mg (to znaczy zawierające 500mg czynnika aktywnego). Granulki te posiadają średnicę 1 cm i suszy się je w temperaturze około 50°C. Tak uzyskane mikrogranulki poddaje się następnie procesowi powlekania za pomocą spryskiwania gorącym roztworem cukru. Powlekający cukier tworzy błonę.
186 504
Jest oczywiste, że mikrogranulki mogą zawierać ponadto jeden lub więcej dodatków lub innych aktywnych czynników, takich jak celuloza mikrokrystaliczna (Avicel® FMC), metylocelulozę, etylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, skrobię i tym podobne.
Ponadto błona może również zawierać:
- dopuszczony do stosowania w farmacji dodatek, taki jak plastyfikator, barwnik, wypełnienie, czynnik zwilżający, czynnik poślizgowy, lub ich mieszaninę, oraz
- kompozycję tworzącą błonę, która zawiera substancje nierozpuszczalne w kwasie żołądkowym lecz rozpuszczalne w soku jelitowym, substancje polimerowe lub nie, na przykład, acetoftalan celulozy, acetoftalan poliwinylowy, hydroksypropylometyloceluloza).
Testy Test 1
Podczas I fazy badań, badania farmakokinetyczne przeprowadza się na 6 ochotnikach, którzy otrzymują pojedynczą dawkę 500 mg doustnie w postaci kompozycji O. W przybliżeniu 3 mcg/ml 2-(hydroksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu oznacza się we krwi za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Produkt ten wydziela się w postaci niezmienionej w moczu w czasie 24 pierwszych godzin po podaniu. Nie stwierdza się śladów 2-(acetoliloksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu we krwi i w moczu.
W czasie II fazy badań klinicznych, próby przeprowadzano na 80 pacjentach. Po poddaniu leczeniu pobierano próbki kału i/lub wymazy z pochwy. Stwierdzono, że kompozycja Al podawana w dawkach 500 mg dwa razy dziennie w czasie kolejnych 3 do 7 dni była wysoce skuteczną (60-95%) przeciwko Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardia lamblia, Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Taenia solium, Diphylobottrium latum i Hymenolepis nana. Obserwowano dobrą tolerancję i tylko kilka przypadków bólu w okolicy nadbrzusznej, nudności, wymiotów i biegunki u około 10 % pacjentów, wywołanych w czasie leczenia. Przed i po podaniu kompozycji przeprowadzano badania chemiczne i hematologiczne krwi, które wykazały brak wpływu kompozycji na krew.
W badaniach in vitro przeciwko Trichomonas vaginalis stwierdzono, że podczas gdy 2-(acetoliloksy)-N-(5-nitro-2-tiazoliło)benzamid wykazuje najmniejsze stężenie hamujące w granicach 0,5 do 1,25 mcg/ml to w tych samych warunkach doświadczalnych 2-(hydroksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamid charakteryzuje wartość 1 do 1,25 mcg/ml. Dane te demonstrują, że aktywność 2-(hydroksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu przeciwko pasożytom jest równoważna aktywności 2-(acetoliloksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu. Jednak w badaniach tych wykazano, że 2-(hydroksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo) wykazuje działanie zasadniczo natychmiastowe, którego nie stwierdza się w przypadku 2-(acetoliloksy)-N-(5-nitro-2-tiazolilo)benzamidu.
Końcowe badania in vitro wykazały, że kompozycja była skuteczna przeciwko gram-dodatnim i gram-ujemnym bakteriom tlenowym, takim jak, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Shigella sonei, Helicobacter pylon; beztlenowym bakteriom, takim jak, Bacteroides fragilis, Fusobacterium ulcerans, YeilloneUa alcadescens, Gardnerella vaginalis, dermatofitycznym drożdżom i grzybom, takim jak, Trichophyton mentographytes, Microsporum audovini, Epidermophyton Flocosum i Candida albicans.
Przy użyciu związku A o wzorze I
186 504 w którym R, oznacza grupę hydroksylową, gdy pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, nawet w bardzo niewielkich ilościach, możliwe jest zwiększenie skuteczności związków o wzorze II, zwłaszcza związku PH 5776.
Testy 2 i 3
W celu określenia skuteczności kompozycji według wynalazku, dwie grupy po 5 myszy (w wieku 4-8 tygodni i wadze 18-20 g każda) poddaje się badaniu. Każda z grup zostaje zakażona szczepem Cryptosporidium parmum. Zakażone myszy ulegają przewlekłej biegunce. Przed poddaniem leczeniu myszy chore na przewlekłą biegunkę określa się za pomocą analizy kału. Leczenie przeprowadza się przy użyciu kompozycji Dl z nitazoksanidem, zastrzeżonej powyżej. Myszom chorym na przewlekłą biegunkę za pomocą doustnego zgłębnika podaje się codziennie około 0,01 g nitazoksanidu (to znaczy około 0,6 g/kg wagi ciała) w czasie jednego tygodnia. Po upływie jednego tygodnia nie można było określić za pomocą analizy kału, która grupa myszy uprzednio chorowała na biegunkę. Zakażone myszy leczono również przy użyciu kompozycji D2. Wymienionym myszom za pomocą doustnego zgłębnika w czasie jednego tygodnia podawano codziennie około 0,0096 g nitazoksanidu i około 0,0004 g związku o wzorze I.
Przed końcem tygodnia w którym przeprowadzano leczenie nie można było określić za pomocą analizy kału, która grupa myszy uprzednio chorowała na biegunkę.
Testy 4 i 5
Przygotowuje się wodną kompozycję (100 g) zawierającą 10 g aktywnego czynnika.
W przypadku kompozycji zawierającej jako czynnik aktywny nitazoksanid lub mieszaninę nitarnksanidu (9,6 g) i związku o wzorze I, kompozycja zawiera ponadto 0,5 g distearynianu sacharozy.
Kompozycje stosuje się przeciwko różnym pasożytom, robakom, bakteriom i grzybom. Aktywność tych kompozycji podano w poniższej tabeli.
| Aktywność | |||||
| P1 | P2 | P3 | P4 | P5 | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Protozoa Trichomonas vaginalis | + | + | Nie | Nie | + |
| Trichomonas inestinalis | + | + | Nie | Nie | + |
| Entamoeba histolytica | + | + | Nie | Nie | + |
| Entamoeba dispar | + | + | Nie | Nie | + |
| Entamoeba coli | + | + | Nie | Nie | + |
| Endolimax nana | + | + | Nie | Nie | + |
| Balantidium coli | + | + | Nie | Nie | + |
| Dientamoeba fragilis | + | + | Nie | Nie | + |
| Giarda lamblia | + | + | Nie | Nie | + |
| Isospora belli | + | + | ± | Nie | + |
| Cryptosporidium parvum | + | Nie | Nie | Nie | |
| Bladtocystis hominis | + | + | Nie | Nie | Nie 1 |
186 504 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Enterocytozoon bieneusi | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Septata intestinalis | + | + | Nie | Nie | Nie |
P1 = Nitazoksanid + distearynian sacharozy
P2 = Nitazoksanid + związek o wzorze I + distearynian sacharozy P3 = Albendazol
P4 = Mebendazol
P5 = Metronidazol
| Aktywność | |||||
| P1 | P2 | P3 | P4 | P5 | |
| Robaki Enterobius vermicularis | + | + | + | + | Nie |
| Ascaris lumbricoides | + | + | + | + | Nie |
| Necator americanus | + | + | + | + | Nie |
| Anycylosloma duodenale | + | + | + | + | Nie |
| Trichuris trichiura | + | + | + | + | Nie |
| Strongyloides stercoralis | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Taenia saginata | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Taenia solium | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Hymenolepsis nana | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Bakterie tlenowe Staphylococcus aureus | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Escherichia coli | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Proteus vulgaris | + | + | Nie | Nie | Nie |
P1 = Nitazoksanid + distearynian sacharozy
P2 = Nitazoksanid + związek o wzorze I + distenryyiny sacharozy P3 = Albendazol
P4 = Mebendazol
P5 = Metronidazol
186 504
| Aktywność | |||||
| P1 | P2 | P3 | P4 | P5 | |
| Bakterie beztlenowe Szczepy Clostridium | + | + | Nie | Nie | + |
| Szczepy Bacteroides | + | + | Nie | Nie | + |
| Szczepy Peptococcus | + | + | Nie | Nie | + |
| Peptostreptococcus SPP | + | + | Nie | Nie | + |
| Fusobacterium SPP | + | + | Nie | Nie | + |
| Grzyby Candida Albicans Trychophyton | + | + | Nie | Nie | Nie |
| Men tagrophytes | + | + | + | Nie | Nie |
| Microsporum audovini | + | + | + | Nie | Nie |
| Epidermophyton flocosum | + | + | + | Nie | Nie |
P1 - Nitazoksanid + distearynian sacharozy
P2 = Nitazoksanid + związek o wzorze I + distearynian sacharozy P3 = Albendazol
P4 = Mebendazol
P5 = Metronidazol
Test 5
Ogólny sposób postępowania dla oznaczania przeciwwirusowej skuteczności i toksyczności przedstawia się poniżej.
Przepis laboratoryjny oznaczania przeciwwirusowej skuteczności i toksyczności
A. Wytwarzanie fibroblastowych komórek z ludzkich napletków
Napletki ludzkich noworodków uzyskuje się w wyniku obrzezania i umieszcza w minimalnym podłożu podstawowym (MEM) zawierającym wankomycynę, fungizon, penicylinę i gentamycynę, w zwykle stosowanych stężeniach w czasie czterech godzin. Następnie usuwa się podłoże, napletki rozdrabnia na małe kawałki i przemywa wielokrotnie, dotąd aż usunie się czerwone komórki. Tkankę poddaje się trypsynowaniu przy użyciu typsyny w stężeniu 0,25% mieszając w czasie 15 minut w temperaturze 37°C w inkubatorze z dwutlenkiem węgla. Po upływie okresów 15 minutowych pozostawia się aby tkanka osiadła na dnie naczynia. Roztwór z nad osadu, zawierający komórki przeprowadza się przez tkaninę typu ang. cheesecloth do kolby zawierającej MEM i 10% krowiej surowicy płodowej. Kolbę zawierającą pożywkę utrzymuje się w lodzie w czasie przeprowadzania trypsynizowania. Po każdym dodaniu komórek tkaninę przemywa się niewielką ilością MEM zawierającej surowicę. Za każdym razem do kawałków napletków dodaje się świeżą trypsynę i postępowanie powtarza się aż do zaprzestania uwalniania się komórek. Pożywkę zawierającą komórki poddaje się wirowaniu przy 1000 obrotach/minutę w temperaturze 4°C w czasie dziesięciu minut. Ciecz z nad osadu odrzuca się i komórki zawiesza w niewielkiej ilości MEM z 10% FGS (krowia
186 504 surowica płodowa). Następnie komórki umieszcza się w odpowiedniej ilości kolb do prowadzenia hodowli tkankowych o powierzchni 25 cm2. Gdy komórki zlewają się i wymagają trypsynizacji, to stopniowo przenosi się je do większych kolb. Komórki utrzymuje się w obecności wankomycyny i fugizonu do czwartego pasażu.
B. Próba hamowania efektu cytopatycznego - HSV, HCMV, VZV
Komórki fibroblastowe ludzkiego napletka z niskich pasaży, wysiewa się do 96-studzienkowych płytek do hodowli tkankowej na 24 godziny przed zastosowaniem, przy stężeniu komórek wynoszącym 2,5 x 104 komórek w ml, w 0,1 ml minimalnego podłoża zasadniczego (MEM) uzupełnionego 10% krowiej surowicy płodowej (FBS). Komórki inkubuje się w czasie 24 godzin w temperaturze 37°C w inkubatorze z dwutlenkiem węgla. Po inkubacji usuwa się podłoże i 100 fil MEM zawierającej 2% FBS dodaje się do wszystkich poza pierwszym rzędem. W pierwszym rzędzie 125 μ1 badanego leku dodaje się w trójkach studzienek. Samo podłoże dodaje się do komórkowych i wirusowych studzienek kontrolnych. Lek w pierwszym rzędzie studzienek rozcieńcza się kolejno 1:5 do pozostałych studzienek poprzez przeniesienie 25 jil przy użyciu urządzenia Cetus Liquid Handling Machine. Po rozcieńczeniu leku, do każdej studzienki dodaje się 100 mikrolitrów roztworu o odpowiednim stężeniu wirusa, poza studzienkami kontrolnymi do których wprowadza się 100 pl MEM. Dla prób z HSV-1 i HSV-2 wirus stosuje się w stężeniu 1000 PFU na studzienkę. Dla prób z CMZ i VZV wirus dodaje się w stężeniu 2500 PFU na studzienkę. Płytki inkubuje się następnie w temperaturze 37°C w inkubatorze z dwutlenkiem węgla w ciągu trzech dni w przypadku HSV-1 i HSV-2, dziesięciu dni w przypadku VZV lub 14 dni w przypadku CMV. Po okresie inkubacji pożywkę odsysa się i komórki barwi 0,1% roztworem fioletu krystalicznego w czasie 30 minut. Następnie usuwa się barwnik i płytki przemywa za pomocą wody wodociągowej aż do usunięcia nadmiaru barwnika. Płytki pozostawia się do wyschnięcia w czasie 24 godzin i następnie odczytuje przy pomocy urządzenia S^ki^^^on Plate Reader przy 620 nm.
C. Próba zmniejszania łysinek dla HSV-1 i HSV-2 przy pomocy półstałej warstwy nakładanej
Dwa dni przed zastosowaniem komórki HFF (fibroblasty ludzkiego napletka) umieszcza się w sześciostudzienkowych płytkach i inkubuje w temperaturze 37°C, przy 5% dwutlenku węgla i wilgotności 90%. W dniu przeprowadzania próby lek przygotowuje się w dwóch pożądanych stężeniach w 2 x MEM i następnie seryjnie rozcieńcza 1:5 w 2xMEM, po czym seryjnie rozcieńcza 1:5 w 2xMEM otrzymując sześć roztworów o różnych stężeniach leku. Początkowe wyjściowe stężenie wynosi zwykle 200 pg/ml, zaś dolne 0,06 pg/ml. Stosowany wirus rozcieńcza się MEM zawierającym 10% FBS do pożądanego stężenia, które będzie dawało 20-30 łysinek w studzience. Następnie podłoże wysysa się ze studzienek i dodaje 0,2 ml roztworu wirusa do każdej pary studzienek oraz 0,2 ml pożywki do studzienek z próbami toksyczności leku. Płytki inkubuje się w czasie jednej godziny wytrząsając po każdych 15 minutach. Po okresie inkubacji do każdego rozcieńczenia leku dodaje się równą mu objętość 1% roztworu agarozy. Powoduje to, że końcowe stężenie leku zaczyna się od 100 pg/ml i kończy przy 0,03 pg/ml oraz końcowe stężenie nalewanej warstwy agarozy wynosi 0,5%. Mieszaninę leku i agarozy stosuje się do każdej studzienki w objętości 2 ml, płytki inkubuje w czasie trzech dni, po czym komórki wybarwia się za pomocą 1,5% roztworu obojętnej czerwieni. Po zakończeniu 4-6 godzinnej inkubacji, barwnik wysysa się i zlicza łysinki przy pomocy stereomikroskopu o 10-krotnym powiększeniu .
Wartość ED50 (stężenie 50% skuteczności) oznacza stężenie konieczne do zahamowania cytopatogeniczności wirusa w 50%.
Wartość IC50 (stężenie hamujące 50%) oznacza stężenie konieczne do zahamowania proliferacji komórek w 50%.
Wartość współczynnika selektywności (S.I.) oznacza stosunek IC50/EC50
186 504
D. Próba zmniejszenia łysinek VZV - przy pomocy półstałej warstwy nakładanej
Próbę przeprowadza się zasadniczo sposobem identycznym jak dla łysinek HSV opisanym powyżej z dwoma różnicami:
1. Po dodaniu leku płytki inkubuje się w czasie 10 dni.
2. W dniu trzecim i szóstym dodatkowo nakłada się warstwę lml z równych ilości 2xMEM i 1% roztworu agarozy.
E. Próba z łysinkami cMv - za pomocą półstałej warstwy nakładanej
Powtarza się sposób postępowania prawie identyczny jak dla HSV z kilkoma niewielkimi zmianami. Agarozę stosuje się w stężeniu raczej 0,8% niż 1%o zarówno w początkowej warstwie nakładanej jak i w dwóch kolejnych warstwach nakładanych. Próby inkubuje się w czasie 14 dni z dodatkowo nadkładaną warstwą o objętości 1 ml w dniu czwartym i ósmym.
F. Próba zmniejszenia łysinek przy użyciu ciekłej warstwy nakładanej
Dla próby z ciekłą warstwą nakładaną na łysinki stosuje się sposób postępowania podobny do stosowanego dla nakładanej agarozy. Sposób dodawania wirusa jest taki sam jak typowych prób z łysinkami. Roztwory leku o odpowiednich stężeniach przygotowuje się przy użyciu MEM z 2% FBS. Leku nie przygotowuje się przy stężeniach wykonywanych 2x, jak czyni się to w poprzednich próbach lecz uzyskuje się pożądane stężenia. Dla wirusów HSV-1 i HSV-2, preparat z przeciwciałem uzyskany z Baxter Health Care Corporation rozcieńcza się w stosunku 1:500 i dodaje do pożywki, w której rozpuszcza się lek. Dla wirusa CMV i VZV nie stosuje się przeciwciała w nakładanej warstwie. W próbie z wirusem CMV dodaje się dodatkowe podłoże bez nowego leku w piątym dniu i pozostawia do inkubowania łącznie w czasie 10 dni. W próbie z VZV dodatkową pożywkę dodaje się piątego dnia i inkubuje łącznie w czasie 10 dni. Pod koniec okresu inkubacji we wszystkich próbach dodaje się 2 ml rozcieńczonego w stosunku 1:10 podstawowego roztworu obojętnego do każdej ze studzienek i inkubuje w czasie 6 godzin. Następnie ciecz odsysa się i zlicza łysinki przy użyciu stereomikroskopu.
G. Próby przesiewania i potwierdzenia dla wirusa EBV
1. Wirus
Występują dwa prototypy zakażającego wirusa EBV. Przykładem jednego jest wirus uzyskany z cieczy zlewanej z nad hodowli komórkowej P3HR-1. Ta linia komórkowa wytwarza nietransformujący wirus, który wywołuje wytwarzanie wczesnego antygenu (EA) po pierwszym zakażeniu lub superinfekcję linii komórkowych B. Przykładem innego prototypu jest wirus B-95-8. Wirus ten utrwala sznury limfocytów krwi i wywołuje nowotwory u małpek z rodzaju Callithrix, Leontocebus i tym podobnych. Nie wywołuje jednak przerywanych zakażeń, również w liniach komórkowych niosących kopie genomu EBV. W naszych próbach stosowano wirus P3HR-1.
2. Linie komórkowe
Ramos jest wyjątkową linią komórkową B uzyskiwaną z guza chłoniaka Burkitt’a lecz zawierającą niewykiywalne kopie genomu eBv i jest negatywna w odniesieniu do EBNA. Ramos/AW uzyskuje się za pomocą in vitro zakażenia Ramos wirusem P3RH-1 i zawiera jedną rezydującą kopię genomu EBV w komórce. Raji jest linią komórkową chłoniaka Burkitt’a zawierającą 60 genomów EBV w komórce i będzie pierwszą komórką zastosowaną do oznaczania przeciwwirusowej aktywności przeciwko EA ekspresji wirusa EBV. Daudi jest producentem niskiego poziomu i zawiera 152 kopii genomu EBV w komórce. Spontanicznie poddaje EA ekspresji EBV w 0,25% - 0,5% komórkach. Będzie on zastosowany w dalszych badaniach w celu potwierdzenia aktywności. Te linie komórkowe odpowiadają za superinfekcje wirusem EBV przez ekspresję EA(D), EA(R) i VCA. Wszystkie linie komórkowe utrzymuje się w podłożu RPMI-1640 wzbogaconym 10% FCS, L-glutaminą i 100 pg/ml gentamycyny. Hodowle karmi się dwukrotnie w czasie tygodnia i stężenie komórek doprowadza do wartości 3 x 105/ml. Komórki utrzymuje się w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% dwutlenku węgla.
186 504
3. Immunofluorescencyjne próby z monoklonalnymi przeciwciałami
Komórki zakaża się szczepem P3HR-1 EBV i badany lek dodaje się po adsorbcji (45 minut w temperaturze 37°C) i przemyciu hodowli komórkowej. Hodowle inkubuje się w czasie dwóch dni w kompletnym podłożu i pozwala na ekspresję genu wirusa. Po upływie 48 godzin inkubowania zlicza się ilość komórek w każdej próbie i rozsmarowuje. Monoklonalne przeciwciała dla różnych EA komponentów i VCA dodaje się do komórek, inkubuje i przemywa. Powtarza się proces z fluoresceiną związaną z króliczymi przeciwmysimi Ig przeciwciałami; po czym zlicza się fluoresceino-pozytywne komórki w wymazach. Następnie oblicza się i porównuje łączną liczbę komórek w hodowlach pozytywnych w odniesieniu do EA lub VCA.
H. Próba proliferacji komórek - toksyczność godziny przed przeprowadzeniem badania, komórki HFF wysiewa się na 6-studzienkowych płytkach przy stężeniu 2,5 x 104 komórki/studzienkę w MEM zawierającym 10% FBS. W dniu próby leki rozcieńcza się seryjnie w MEM zawierającym 10% FBS przy wzroście 1:5, co odpowiada zakresowi stężeń od 100 pag/ml do 0,03 pg/ml. Dla leków, które muszą być rozpuszczane w dimetylosulfotlenku, do kontrolnych studzienek wprowadza się MEM zawierający 10% dimetylosulfotlenku. Następnie pożywkę ze studzienek wysysa się i do każdej studzienki dodaje się 2 ml roztworu leku o badanym stężeniu. Komórki inkubuje się następnie w inkubatorze o temperaturze 37°C z dwutlenkiem węgla w czasie 72 godzin. Pod koniec tego czasu usuwa się pożywkę i roztwór leku i komórki przemywa. Do każdej studzienki dodaje się 1 ml 0,25% roztworu trypsyny i inkubowanie kontynuuje się dotąd aż komórki zaczynają opuszczać płytkę. Mieszaninę komórek i podłożą odpipetowuje się, silnie wstrząsa w celu rozerwania zawiesiny komórek, po czym 0,2 ml mieszaniny dodaje się do 9,8 ml roztworu Isoton III i oznacza przy użyciu Coulter Counter. Każdą próbkę oznacza się trzykrotnie i stosuje się trzy studzienki dla jednej próbki.
I. Próba MTT dla komórkowej cytotoksyczności godziny przed przeprowadzeniem próby komórki HFF umieszcza się w 96-studzienkowych płytkach przy stężeniu 2,5 x 104 komórki/studzienkę. Po upływie 24 godzin wysysa się podłoże i dodaje 125 jul leku do pierwszego rzędu studzienek i następnie rozcieńcza seryjnie w stosunku 1:5 przy użyciu automatycznego urządzenia Cetus Liquid Handling System sposobem podobnym do opisanego dla próby CPE. Płytki inkubuje się w inkubatorze z dwutlenkiem węgla w temperaturze 37°C w czasie 7 dni. W tym czasie do każdej studzienki wprowadza się 50 jj.11 pigml roztworu MTT w solance buforowanej fosforanem według Dulbecco. Płytki inkubuje się następnie w czasie dodatkowych 4 godzin. Po tym czasie podłoże usuwa się i zastępuje 100 jil 0,04 normalnego roztworu chlorowodoru w izopropanolu. Krótko wytrząsa się i płytki odczytuje przy użyciu urządzenia do odczytywania płytek przy 550 nm.
J. Próba z obojętną czerwienią - toksyczność
Stosuje się taki sam sposób umieszczenia komórek na płytkach i dodawania leku jaki opisano dla próby MTT. Po dodaniu leku płytki inkubuje się w czasie 7 dni w inkubatorze z dwutlenkiem węgla w temperaturze 37°C. Po tym czasie podłoże i lek odsysa się i dodaje 200 pl/studzienkę 0,01% roztworu obojętnej czerwieni w DPBS. Płytki inkubuje się w inkubatorze z dwutlenkiem węgla w czasie jednej godziny. Barwnik odsysa się i komórki przemywa za pomocą Nunc Plate Washer. Po usunięciu przemycia DPBS dodaje się 200 pl/studzienkę 50% etanolu w wodzie z dodatkiem 1% lodowatego kwasu octowego. Płytki poddaje się wirowaniu w czasie 15 minut i odczytuje gęstości optyczne przy 550 nm za pomocą urządzenia do odczytywania płytek.
Test 5a
Przeciwwirusowa aktywność przeciwko replikacji HBV w hodowlach (Hepatites B)
Protokół badania aktywności przeciwwirusowej związków w hodowlach komórek 2.2.15 można w skrócie przedstawić w sposób następujący (Karba i Milman, 1991, Antiviral Res. 217,217):
186 504
- Chronicznie HBV-wytwarzaj ące komórki ludzkiej wątroby (Acs i współpracownicy, 1987, PNAS 84,4641) wysiewa się na 24-studzienkowych płytkach do hodowli tkankowej i poddaje wzrostowi do zlewania.
- Badane związki dodaje się codziennie dla zapewnienia ciągłego okresu dziewięciodniowego. Podłoże hodowlane (zmieniane codziennie w czasie trwania badania) zbiera się i przechowuje w celu analizy zewnątrzkomórkowej (wirion) HBV DNA w dniach 0, 3, 6 i 9 po poddaniu działaniu.
- Komórki poddane działaniu poddaje się lizie po upływie 24 godzin od dnia 9 próby w celu zanalizowania wewnątrzkomórkowych form genomowych HBV.
- HBV DNA analizuje się ilościowo i jakościowo dla wszystkich poziomów DNA HBV (zarówno zewnątrzkomórkowy jak i wewnątrzkomórkowy DNA) oraz określa się względną szybkość replikacji HBV (wewnątrzkomórkowy DNA).
Protokół określania toksyczności związków w hodowlach komórek 2.2.15 można w skrócie przedstawić w następujący sposób (Korba i Gerin, praca przedłożona do publikacji):
- komórki 2.2.15 poddaje się wzrostowi do zlewania w 96 studzienkowych płytkach do hodowli tkankowej z warstwą tłuszczu na dnie. Płytki poddaje działaniu związków (0,2 ml podłoża hodowlanego na studzienkę) sposobem opisanym powyżej. Każdy związek bada się w czterech stężeniach, każde w trzykrotnie powtórzonych hodowlach, w 3 do 10 etapach.
- Niepoddawane działaniu związków, kontrolne hodowle utrzymuje się na każdej 96-studzienkowej płytce. Na każdej 96-studzienkowej płytce, studzienki nie zawierające komórek wykorzystuje się w celu korekty rozpraszania światła.
- Toksyczność określa się za pomocą hamowania zwiększania ilości barwnika obojętnej czerwieni, określanego za pomocą absorbancji przy 510 nm w stosunku do absorbancji dla komórek niepoddawanych działaniu związków (Finter i jego współpracownicy, 1969, J. Med. Chem. 5,419) w próbie wykonywanej 24 godziny po 9 dniu działania.
Przeciwwirusowa aktywność związku o wzorze I porównuje się z aktywnością, zalcitabiny.
Stwierdza się, że dla związku o wzorze I stężenie skuteczne (EC50) wynosi 1,8 ± 0,1 pg/ml w odniesieniu do 50% hamowania wirusowej cytopatogeniczności, zaś stężenie cytotoksyczne (w odniesieniu do 50% hamowania proliferacji komórek) było większe niż 1000 μ-gml. Współczynnik selektywności SI dla związku o wzorze I był tym samym większy niż stosunek 1000/1,8, to znaczy współczynnik był większy niż 500.
Dla zalcitabiny badania wykazały następujące wyniki: EC50: 1,8 ± 0,2 pg-rnl; CC50: 261 ± 24 pg/ml, to znaczy współczynnik selektywności wynosi 261/1,8, to znaczy wynosi około 145.
Jak wynika z badania przeprowadzonego w tym teście, związek o wzorze I był mniej toksyczny niż zalcitabina, tym samym wykazuje bardziej odpowiednie działanie przeciwko replikacji HBV z mniejszymi drugorzędowymi efektami.
Test 5b
Przeciwwirusowa aktywność przeciwko VZV
Mieszaninę nitazoksanidu (96%) i związku o wzorze I (4%) stosuje się w celu określenia jej aktywności przeciwko Varicetta Zoster Vrus (standardowy szczep laboratoryjny).
Oznacza się EC50 4 ptgml i CC50 34 |J.gml dla wymienionej mieszaniny przeciwko wymienionemu Varicetta Zoster Virus, to znaczy współczynnik S.I. wynosi około 8,5.
Ze względu na niską toksyczność i na jej skuteczność mieszanina jest szczególnie odpowiednia dla zwalczania VariceUa Zoster Virus, który znany jest z oporności na działanie takich czynników przeciwwirusowych jak acyklowir.
Związek o wzorze I i kompozycję według wynalazku można podawać doustnie, na przykład w postaci tabletek.
Kompozycje według wynalazku, zwłaszcza zawierające PH 5776 i/lub inny czynnik przeciwwirusowy są kompozycjami o szerokim zakresie działania na wirusy Herpes, takie jak:
Herpes Simplex Vi.rus typu 1 (HSV-1, HSV-1 oporny na działanie acyklowiru);
Herpes Simplex Virus typu 2 (HSV-S, HSV-2 oporny na działanie acyklowiru);
186 504 ludzki Cytomegalovirus (HCMV, HCMV oporny na działanie gancyklowiru);
Vaaicella Zoster Virus (YZV, VZV oporny na działanie azzklowirz);
Epstein Barr Biruss (EBV);
mysi Cytomegalovirus (MCMV).
Kompozycje mogą zawierać dodatki znane jako odpowiednie do wytwarzania form odpowiednich do podawknia doustnie.
Kompozycje korzystnie zawierają czynnik zwilżający i ewentualnie zawierają pochodną skrobi.
186 504
4—
CŁ
OJ
-+
-Η
C4 —Η co c5
-4O <5.
o o
o
OJ
186 504
ο ο
ο
Ο
Ο
LD
Ο
IX.
186 504
Intensywność
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek o wzorze INO2NH—CR/ Rą w którym podstawnik R! oznacza grupę hydroksylowa, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
- 2. Kompozycja farmaceutycznu zawierająca rkładniki cdrtywne i ewentualnie zawierająca czynnik zwilżający i pochodne skrobi jako składniki pomocnicze, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera mieszaninę związku o wzorze I i związku o wzorze II przy czym ilość związku o wzorze I w stosunku do ilości mieszaniny związku o wzorze I i związku o wzorze II mieści się w zakresie 0,5-20% wagowych.
- 3. Forma galengwe do poc^woma douarnie, znamienna tym, t^em star^owtirour zz^erający kompozycję obejmującą:- skuteczną ilość związku o wzorze I186 504 w którym podstawnik R oznacza grupę hydroksylowa, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, zmieszanego ze związkiem o wzorze II- czynnik zwilżający, i- pochodną skrobi, przy zawartości wody w wymienionej kompozycji mniejszej niż 25% wagowych, przy czym ilość związku o wzorze I w stosunku do ilości mieszaniny związku o wzorze I i związku o wzorze II mieści się w zakresie 0,5-20% wagowych.
- 4. Forma oalengwa według :dłstrz.3, znamienna tym, że zawiera k;eboksrbnetyloskrobię lub jej sól.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek o wzorze (I) w którym podstawnik R] oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru; oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca wymieniony związek, znajdujące zastosowanie jako środka przaciwpasożytnicrego, przeciwbaeteryjnago, przeciwgrzybowego oraz pr'zeciwwirusowago.Nitrotiazolowy związek PH 5776 (2-(acetoliloksr)-N-(5-nitro-2-tiαzolilo)banrαmid) jest związkiem o wzorze I i RoRs w którym R] oznacza grupę o wzorze O-COCH3, zaś R2 = R3= R4 = R5 = H. Wytwarzanie i zastosowanie tego związku (określanego niżej jako Związek o wzorze II) zastrzeżono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3.950.351 jak również przedstawiono w publikacji zgłaszającego.186 504W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3.950.351 związek o wzorze II wytwarza się w reakcji związku o wzorze w którym Hal oznacza atom chlorowca, ze związkiem o wzorzeNO2 nh2Reakcja ta nie jest odpowiednia do uzyskania czystego związku o wzorze I w którym podstawnik Rj oznacza grupę hydroksylową, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.Ponadto, w przeciwieństwie do faktu znanego w tej dziedzinie dotychczas, to znaczy stwierdzenia, że obecność grupy acyloksylowej jest konieczna dla nadania związkowi aktywności i skuteczności działania przeciwko bakteriom i pasożytom, obecnie stwierdzono, że związek o wzorze INO2R3 w którym podstawnik R, oznacza grupę hydroksylową, zaś pozostałe podstawniki R2, R3, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, wykazuje zadowalającą skuteczność działania przeciwko pasożytom, bakteriom i grzybom, jakkolwiek nie posiada grupy acyloksylowej. Związek o wzorze I ma zasadniczo natychmiastowe działanie przeciwko pasożytom, grzybom i bakteriom. Stwierdzono również, że związek charakteryzuje aktywność przeciwko wirusom.Stwierdzono także, że kompozycja zawierająca wymieniony związek I, korzystnie zawiera również czynnik zwilzający. Najkorzystniej kompozycje takie zawierają czynnik zwilżający i pochodną skrobi.186 504Badania wykonane przez zgłaszającego wykazały, że zastosowanie odpowiedniego związku według wynalazku i czynnika zwilżającego, powoduje znaczne zwiększenie skuteczności związku i zastosowanie takiej mieszaniny umożliwia zwalczanie chorobowych dolegliwości dolnych partii podbrzusza, takich jak dolegliwości jelitowe (biegunka), zakażenia żołądkowo-jelitowe, zakażenia jelitowe, zakażenia przenoszone drogą stosunków płciowych, zakażenia pochwy, oraz zakażenia dróg moczowo-płciowych.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/227,033 US5387598A (en) | 1994-04-13 | 1994-04-13 | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
| US08/301,407 US5578621A (en) | 1994-09-08 | 1994-09-08 | Benzamide derivatives |
| US38385595A | 1995-02-06 | 1995-02-06 | |
| PCT/EP1995/001334 WO1995028393A1 (en) | 1994-04-13 | 1995-04-11 | Benzamide derivative, compositions containing said derivative and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL316757A1 PL316757A1 (en) | 1997-02-03 |
| PL186504B1 true PL186504B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=27397680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95316757A PL186504B1 (pl) | 1994-04-13 | 1995-04-11 | Pochodne benzamidowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0755386B1 (pl) |
| JP (1) | JP3224395B2 (pl) |
| KR (2) | KR100348440B1 (pl) |
| CN (1) | CN1072654C (pl) |
| AP (1) | AP645A (pl) |
| AT (1) | ATE218557T1 (pl) |
| AU (1) | AU689582B2 (pl) |
| BG (1) | BG62932B1 (pl) |
| BR (1) | BR9507371A (pl) |
| CA (1) | CA2187110C (pl) |
| CZ (1) | CZ287002B6 (pl) |
| DE (1) | DE69526936T2 (pl) |
| DK (1) | DK0755386T3 (pl) |
| ES (1) | ES2161201T3 (pl) |
| FI (1) | FI120258B (pl) |
| HU (1) | HUT77404A (pl) |
| NZ (1) | NZ284800A (pl) |
| OA (1) | OA10463A (pl) |
| PL (1) | PL186504B1 (pl) |
| PT (1) | PT755386E (pl) |
| RU (1) | RU2140915C1 (pl) |
| SI (1) | SI0755386T1 (pl) |
| SK (1) | SK281949B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995028393A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856348A (en) * | 1994-09-08 | 1999-01-05 | Romark Laboratories, L.C. | Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| US5968961A (en) | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| CA2467321A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-14 | Paul J. Santerre | Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom |
| CA2574282A1 (en) | 2004-07-21 | 2006-03-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lentiviral vectors and uses thereof |
| UA90864C2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
| CA2636527C (en) * | 2006-01-09 | 2016-05-17 | Romark Laboratories, L.C. | Viral hepatitis treatment |
| ES2550755T3 (es) | 2007-08-03 | 2015-11-12 | Romark Laboratories, L.C. | Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo |
| NZ596538A (en) * | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Romark Lab Lc | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds |
| CN108042535A (zh) | 2009-06-26 | 2018-05-18 | 罗马克实验室有限公司 | 用于治疗流感的化合物和方法 |
| DE112010004110T8 (de) * | 2009-10-22 | 2012-12-06 | Thomas Julius Borody | Neue parasitentherapie |
| CN104094927B (zh) * | 2013-04-02 | 2016-06-01 | 兴邦（武汉）生物科技有限公司 | 一种处理植物的助剂组合物 |
| TW201630606A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-09-01 | 諾華公司 | 包含局部藥物之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃ）調配物 |
| CN111971292B (zh) | 2018-02-02 | 2024-12-13 | 波纹疗法公司 | 包含类固醇二聚体的玻璃制剂及其用途 |
| WO2020154815A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Ripple Therapeutics Corporation | Crystalline forms of dexamethasone dimers and uses thereof |
| US12509469B2 (en) | 2019-08-07 | 2025-12-30 | Ripple Therapeutics Corporation | Compositions and methods for the treatment of pain and dependence disorders |
| WO2021220061A2 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Ripple Therapeutics Corporation | Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders |
| WO2022250692A1 (en) * | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Henderson Theodore | Treatment using an antiviral compound and nitazoxanide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1306603A (fr) * | 1958-08-14 | 1962-10-19 | Innothera Lab Sa | Dérivés thiazoliques et leur procédé de préparation |
| FR716M (pl) * | 1960-08-05 | 1961-08-07 | ||
| GB1437800A (en) * | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| GB1440212A (en) * | 1973-08-29 | 1976-06-23 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-phenoxyacetamido-5-nitrothiazoles |
| FR2435905A1 (fr) * | 1978-09-13 | 1980-04-11 | Anvar | Nouveaux agents molluscicides derives du benzamido-2 nitro-5 thiazole |
| US4315018A (en) * | 1978-12-07 | 1982-02-09 | Rossignol Jean F | Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives |
| US4447414A (en) * | 1982-12-21 | 1984-05-08 | Cutter Laboratories, Inc. | Carnivore anthelmintics |
| US5387598A (en) * | 1994-04-13 | 1995-02-07 | Rossignol; Jean-Francois | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen |
-
1995
- 1995-04-11 PL PL95316757A patent/PL186504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 NZ NZ284800A patent/NZ284800A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 SK SK1307-96A patent/SK281949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 RU RU96119364A patent/RU2140915C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 ES ES95917310T patent/ES2161201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 AT AT95917310T patent/ATE218557T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 KR KR1019960705785A patent/KR100348440B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 JP JP52669395A patent/JP3224395B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 BR BR9507371A patent/BR9507371A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 CN CN95192524A patent/CN1072654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 DK DK95917310T patent/DK0755386T3/da active
- 1995-04-11 CZ CZ19962959A patent/CZ287002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 EP EP95917310A patent/EP0755386B1/en not_active Revoked
- 1995-04-11 CA CA002187110A patent/CA2187110C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 HU HU9602798A patent/HUT77404A/hu unknown
- 1995-04-11 SI SI9530607T patent/SI0755386T1/xx unknown
- 1995-04-11 KR KR10-2000-7003874A patent/KR100373081B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 AP APAP/P/1996/000866A patent/AP645A/en active
- 1995-04-11 DE DE69526936T patent/DE69526936T2/de not_active Revoked
- 1995-04-11 AU AU23440/95A patent/AU689582B2/en not_active Ceased
- 1995-04-11 WO PCT/EP1995/001334 patent/WO1995028393A1/en not_active Ceased
- 1995-04-11 PT PT95917310T patent/PT755386E/pt unknown
-
1996
- 1996-10-03 BG BG100884A patent/BG62932B1/bg unknown
- 1996-10-04 OA OA60900A patent/OA10463A/en unknown
- 1996-10-08 FI FI964031A patent/FI120258B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186504B1 (pl) | Pochodne benzamidowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne | |
| MXPA96004483A (en) | Derivatives of benzamide, compositions that contain such derivative and use of the mis | |
| EP3790540A1 (en) | Methods for treating or limiting development of cardiovascular disease-related neurological disorders | |
| US5935591A (en) | Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides | |
| LT4751B (lt) | Tizoksanido ir nitazoksanido farmacinės kompozicijos | |
| AU740022B2 (en) | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide | |
| SK50696A3 (en) | Flavin and its derivatives as anti-viral agents | |
| US5116600A (en) | Composition and method for inhibiting inflammation caused by non-parenteral administration of 5-fluorouracil type compounds | |
| MXPA00010855A (es) | Uso de derivados de benzamida como agentes parasitarios, antibacterianos, antivirales y antifungicos | |
| WO2001064192A2 (de) | Verwendung von benzo-thieno'2,3-d!pyrimidinen mit pde v-inhibitorischer wirkung zur behandlung von erektiler dysfunktion | |
| RO118293B1 (ro) | Derivat de benzamida, compozitii continand acest derivat si utilizarea acestuia | |
| WO2014159814A1 (en) | Formulations and tablets for treatment or prevention of neurological disorders | |
| HK40049011B (en) | Salts of heterocyclic compound and use thereof | |
| JPS6323969B2 (pl) | ||
| HK40049011A (en) | Salts of heterocyclic compound and use thereof | |
| CS209860B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin | |
| FR2845003A1 (fr) | Utilisation de derives de thiazolidinedione comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| WO2006000863A1 (en) | Use of nitrogen heterocyclic compounds and relative compositions as microbicides | |
| GB1585630A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH09508150A (ja) | Ｂ型肝炎の予防または治療のためのチオケテン誘導体の用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120411 |