PL186714B1 - Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka

Info

Publication number
PL186714B1
PL186714B1 PL96326365A PL32636596A PL186714B1 PL 186714 B1 PL186714 B1 PL 186714B1 PL 96326365 A PL96326365 A PL 96326365A PL 32636596 A PL32636596 A PL 32636596A PL 186714 B1 PL186714 B1 PL 186714B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
cholesterol
methylethyl
hmg
coa reductase
Prior art date
Application number
PL96326365A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326365A1 (en
Inventor
Thomas M. A. Bocan
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21719566&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL186714(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL326365A1 publication Critical patent/PL326365A1/xx
Publication of PL186714B1 publication Critical patent/PL186714B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stezenia lipidów u ssaka zawieraja- ca inhibitor acylotransferazy acylokoenzymu A: cholesterolu (ACAT) i inhibitor HM G- -CoA reduktazy lacznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem, znam ienna tym, ze jako inhibitor AC AT zawiera zwiazek wybrany sposród: estru 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowego kwasu {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)feny- lojacetylo} sulfaminowego, soli monosodowej kwasu 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylo-{[2,6-bis(1-metyloety) fe- nylo] sulfonylo } karbaminowego, estru dodecylowego kwasu N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-fenylomalonaminowego, N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu, 2,2-dimetylo-N-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-dodekanamidu i monochlorowodorku N-[2,6-bis(1-metyloetylo)fenylo]-N'-{[1-[4-(dimetyloamino)fenylo]cyklopentylo]metylo}- mocznika a jako inhibitor HMG-CoA reduktazy zawiera zwiazek wybrany sposród riw- astatyny, lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, fluwastatyny i atorwastatyny. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenia lipidów u ssaka zawierająca inhibitor acylotransferazy acylokoenzymu A: cholesterolu (ACAT) i inhibitor HMG-CoA reduktazy łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, charakteryzująca się tym, że jako inhibitor ACAT zawiera związek wybrany spośród:
estru 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowego kwasu {[2,4,6-tris(l-metyloetylo)fenylo]acetylo} s ulfamino wego, soli monosodowej kwasu 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo-{[2,6-bis(l-metyloetylo)fenylo]sulfonylo} karbamino wego, estru dodecylowego kwasu N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-fenylomalonaminowego,
N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu,
2,2-dimetylo-N-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-dodekanamidu i monochlorowodorku N-[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo] -Ν'- {[ 1 - [4-(dimetyloamino)fenylo]cyklopentylo]metylo}mocznika a jako inhibitor HMG-CoA reduktazy zawiera związek wybrany spośród riwastatyny, lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, fluwastatyny i atorwastatyny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako inhibitor ACAT zawiera {[2,4,6-tris(l-metyloetylo)-fenylo]acetylosulfaminian 2,6-bis(l-metyloetylo)fenylowy a jako inhibitor HMG-CoA reduktazy zawiera atorwastatynę.
Leczenie polega na podaniu pacjentowi zagrożonemu ryzykiem rozwoju miażdżycy bądź pacjentowi, u którego zdiagnozowano tę chorobę, inhibitora ACAT i inhibitora HMG-CoA reduktazy, które przywrócą endogenne, zależne od śródbłonka, czynności naczyń, w tym poprawią normalną zdolność rozkurczową śródbłonka. Do tego celu służą nowe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku. Powyższy sposób można zastosować do wywołania rozkurczu w celu modulowania napięcia naczyniowego i przepływu krwi. Innym rodzajem poprawy zależnych od śródbłonka czynności naczyń jest obniżanie właściwości przyczepnych ścian naczyń krwionośnych oraz zmniejszenie koagulacji płytek. Leczenie może być prowadzone u tych osób, u których aktualnie występują objawy miażdżycy i u tych osób, które są zagrożone ryzykiem rozwoju różnych ostrych objawów niedokrwienia, w tym u osób z wysokim ciśnieniem krwi, chorych na cukrzycę lub hiperlipidemię oraz u palaczy papierosów.
Do różnych ostrych objawów niedokrwienia, które mogą być leczone należą: dusznica bolesna, choroba naczyń wieńcowych (CAD), nadciśnienie, udary mózgowe, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, chroniczna obstrukcyjna choroba płuc, przewlekła niedokrwienna
186 714 choroba płuc, nadciśnienie płucne, nadciśnienie nerkowe, chroniczna choroba nerek, mikronaczyniowe komplikacje u diabetyków i komplikacje okluzyjne naczyń w anemii sierpowatej.
Inhibitor HMG-CoA reduktazy do użycia w nowym sposobie można wybrać spośród atorwastatyny, lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, fluwastatyny i riwastatyny, korzystnie atorwastatyny, lowastatyny bądź simwastatyny, najkorzystniej atorwastatyny.
Wiadomo, że inhibitory HMG-CoA reduktazy działają jako środki antyhipercholesterolemiczne. Zmniejszają one wątrobową biosyntezę cholesterolu przez hamowanie enzymu HMG-CoA reduktazy, katalizującej wczesny, kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu, konwersję hydroksymetyloglutaranu do mewalonianu. Znane inhibitory HMG-CoA reduktazy obejmują atorwastatynę, Mevacor® (lowastatynę), Zocor® (simwastatynę), Pravachol® (pravastatynę), Lescol® (fluwastatynę) i riwastatynę.
prawastatyna fluwastatyna
186 714
riwastatyna
Inhibitor HMG-CoA reduktazy zastosowany w kompozycji według wynalazku będzie podawany w dawkach wynoszących od około 5 do 80 mg dziennie, korzystnie w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych.
Korzystnie, podczas leczenia inhibitorem HMG-CoA reduktazy pacjent będzie utrzymywany na umiarkowanej diecie obniżającej poziom lipidów.
Terapia obniżająca poziom lipidów za pomocą inhibitorów HMG-CoA reduktazy normalizuje funkcję naczyń u pacjentów z hipercholesterolemią i/lub chorobą naczyń wieńcowych, u których to pacjentów nie jest wymagana znacząca regresja zmian miażdżycowych. Mikrokrążenie w naczyniach wieńcowych, które w hipercholesterolemii i w chorobie miażdżycowej objawia się znacznym upośledzeniem zależnych od śródbłonka odpowiedzi rozszerzania naczyń, ale zazwyczaj jest wolne od ognisk miażdżycowych, na ogół wykazuje znaczącą poprawę, co świadczy o skuteczności terapii obniżającej poziom lipidów pod względem zatrzymywania postępu i/lub wspomagania cofania się miażdżycy w tętnicach nasierdzia u ludzi.
Atorwastatyna jest ujawniona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.273.995. Związki pokrewne są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.681.893.
Lowastatyna i związki pokrewne są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.231.938, simwastatyna i związki pokrewne są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.450.171 i 4.346.227. Prawastatyna i związki pokrewne są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.346.227 a fluwastatyna i związki pokrewne są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.739.073. Riwastatyna i związki pokrewne są ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5.177.080 i 5.006.530.
Związki, które skutecznie hamują enzym, acylotransferazę acylokoenzym A: cholesterol (ACAT) zapobiegają jelitowej absorpcji cholesterolu przyjmowanego z pokarmem do prądu krwi bądź reabsorpcji cholesterolu uprzednio uwolnionego do jelit w wyniku własnej czynności regulacyjnej organizmu. Związki hamujące ACAT leczą hipercholesterolemię i miażdżycę tętnic. Związki te obejmują na przykład związek o wzorze I:
R,-X—S— N—c— Y— R 2 o 1 wzór I
186 714 i jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym to wzorze I:
X i Y oznaczają tlen, siarkę i grupę o wzorze (CR'R)n', w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4 a R' i R oznaczają niezależnie wodór, grupę alkilową, alkoksylową, chlorowiec, grupę hydroksyl ową acyloksylową, cykloalkilową, ewentualnie podstawiony fenyl albo R' i R tworzą łącznie grupę spirocykloalkilową albo karbonylową, z zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z symboli X i Y oznacza grupę o wzorze (CR'R)n i z następnym zastrzeżeniem, że jeśli zarówno X jak i Y oznaczają (CR'R)ri, R' i R oznaczają wodór a n ma wartość 1, wówczas Ri i R2 oznaczają aryl, R oznacza wodór, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 1 do 8 atomów węgla albo grupę benzylową,
R] i R2 oznaczają niezależnie:
(a) grupę fenylową lub fenoksylową, przy czym każda z tych grup może być niepodstawiona lub podstawiona ilością od 1 do 5 podstawników wybranych spośród grupy fenylowej, grupy alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupy alkoksylowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupy fenoksylowej, hydroksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trójfluorometylowej, -COOH, -COO-alkilowej, w której alkil ma łańcuch prosty lub rozgałęziony zawierający od 1 do 4 atomów węgla, grupy o wzorze -(CI DpNRjIŁj, w którym p oznacza 0 lub 1, a każdy z podstawników R3 i R4 może oznaczać wodór albo grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 4 atomów węgla, (b) grupę 1- lub 2-naftylową, niepodstawioną lub podstawioną ilością od 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy fenylowej, alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 6 atomów węgla, grupy alkoksylowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 6 atomów węgla, grupy hydroksylowej, fenoksylowej, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowej, trójfluorometylowej, -COOH, -COO-alkilowej, w której alkil ma łańcuch prosty lub rozgałęziony zawierający od 1 do 4 atomów węgla, grupy o wzorze -(CH2)pNR3R4, w którym p, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, (c) grupę aryloalkilową, (d) prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy posiadający od 1 do 20 atomów węgla, nasycony lub zawierający od 1 do 3 podwójnych wiązań, albo (e) grupę adamantylową bądź cykloalkilową, w której reszta cykloalkilowa zawiera od 3 do 6 atomów węgla, z następującymi wykluczeniami:
(i) jeśli X oznacza grupę (CH2)n, Y oznacza tlen a R1 oznacza podstawiony fenyl, wówczas R2 oznacza podstawiony fenyl, (ii) jeśli Y oznacza tlen, X oznacza grupę (CH2)n, R2 oznacza fenyl lub naftyl, wówczas R1 nie oznacza prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego i (iii) wykluczone są następujące związki:
X Y R R1 R2
ch2 0 H (CH2)2CH3 fenyl
ch2 0 H ch3 fenyl
ch2 0 H γΛι izopropyl
Me
Inhibitor ACAT do użycia w leczeniu można wybrać spośród dowolnego skutecznego związku, zwłaszcza ze związków o powyższym wzorze I, zwłaszcza spośród estru 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowego kwasu {[2,4,6-tris(metyloetylo)fenyło]acetylo}sulfaminowego, soli monosodowej kwasu 2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo- {[2,6-bis( 1 -metyloetylo)-fenylo]sulfony186 714 lo}karbaminowego, estru dodecylowego kwasu N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-fenylomalonaminowego, N-(2,6-diizopropylcf'enylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazol-5,-ilo)-2-fenyloacetamidu, 2,2-dimetylo-N-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-dcdekanamidu i monochlorowodcrku N-[2,6-bis(1-metyloetylo)fenylo]-N'-{1-[4-(dimetylcamino)fenylo]cyklcpentylc]metylcmccznika.
Inhibitor ACAT w kompozycji według wynalazku będzie podawany w dawkach od 50 mg do 1500 mg dziennie, korzystnie w jednorazowej dawce dziennej lub w dawkach podzielonych.
Szczególnie użytecznym inhibitorem ACAT jest {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetyl^sulfaminian 2,6-bis(1-metylcetylo)fenylowy ujawniony w opisie zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/223,932 dokonanego 13 kwietnia 1994r., włączonym do niniejszego opisu jako odnośnik.
Innymi przedstawicielami inhibitorów ACAT są: sól monosodowa kwasu 2,6-bis(1-metylcetylo)fenylo-{[2,6-bis(1-metyloetylo)fencksy]sulfonylo}karbaminowego i podobne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.245.068, ester dodecylowy kwasu N-(2,6-diizcprcpylofenylc)-2-fenylcmalonaminowegc i podobne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.420.339, N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazd-5-ilo)-2-fenyloacetamid i podobne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.366.987 i w opisie patentu z wydzielenia, nr 5.441.975, monochlcrowcdorek N-[2,6-bis(l.-^u^e:tyioetylo)fenylo]-N'-{1-[4-(dimetyloaminc)fenylo]cyklopentylo]metylomccznika ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.015.644 i 2,2-dimetylc-N-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-dodekanamid oraz dimetylo-N-(2,4,6-trimetcksyfenylo)-dodekanamid oraz podobne związki ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.716.175.
Właściwości modyfikowania lipidów i działanie antymiażdżycowe {[2,4,6-tris(1-metylcetylo)fenylo]acetylo}sulfammianu 2,6-bis(1-metylcetylo)fenylowego, atorwastatyny i kombinacji tych dwóch związków oznaczano na króliczym modelu miażdżycy, w którym zmiany chorobowe wywoływano przez połączenie hipercholesterolemii i długotrwałego odsłonięcia śródbłonka tętnicy biodrowo-udowej.
Ten model miażdżycy składa się z fazy indukowania zmian chorobowych trwającej 15 tygodni i następującej po niej 8-tygodnicwej fazy interwencji lekiem. Istotą tej procedury jest to, że po 9 tygodniach podawania diety zawierającej 0,5% cholesterolu (C), 3% oleju z orzeszków ziemnych (PNO), 3% oleju kokosowego (CNO) normalizowano poziomy cholesterolu w osoczu przez karmienie dietą o zawartości 0% C, 3% PNO, 3% CNO i dopiero następnie podawano lek. Zwierzęta randomizowano w oparciu o ich średnie poziomy całkowitego cholesterolu w osoczu i podawano przez następne 8 tygodni albo samą dietę zawierającą 0% C, 3% PNO, 3% cNo albo tę dietę z dodatkiem N-(2,6-diizcprcpylofenylc)-2-(2-dodecylo-:2H-tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu w dawce 10 mg/kg albo dietę z dodatkiem atorwastatyny w dawce 5 mg/kg bądź dietę z dodatkiem zarówno N-(2,6-diizcpropylofenylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu w dawce 10 mg/kg jak i atorwastatyny w dawce 5 mg/kg.
W porównaniu do zwierząt kontrolnych, nietraktowanych lekami i karmionych dietą z cholesterolem, poziomy całkowitego cholesterolu w osoczu pozostawały niezmienione po stosowaniu {[2,4,6-tris(1-metylcetylo)fenylo]acetylo}sulfaminianu 2,6-bis(1-metylcetylc)fenylowego ale były obniżone o 43% u zwierząt, którym podawano atorwastatynę i o 67% u zwierząt, którym podawano {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylc]acetylc}-sulfaminian 2,6-bis(1-metylcetylo)fenylowy i atorwastatynę. Zmianom całkowitego cholesterolu w osoczu towarzyszyły wyraźne zmiany w rozkładzie lipoprotein w osoczu. {|2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sułfaminian 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylcwy obniżał procentową zawartość MLOL-cholesterolu (VLDL-C) i zwiększał procentową zawartość LOL-cholesterolu (LDL-C). Atorwastatyna wywierała ograniczone działanie. W wyniku leczenia kombinacją tych dwu związków obniżyła się procentowa zawartość VLDL-C i LDL-C a zwiększyła się procentowa zawartość HDE-cholesterolu.
Wyniki są podsumowane w tabeli I.
186 714
Tabela I
Rozkład lipoprotein wyrażony jako procent całkowitego cholesterolu w osoczu
VLDL LDL HDL
Kontrola progresji 16 60 24
{[2,4,6-Tris( 1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sulfaminian 2,6(bis(1-metyloetylo)fenylowy (10 mg/ kg) 5 73 22
Atorwastatyna (5 mg/kg) 14 48 38
{[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sulfaminian 2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowy + atorwastatyna (10 mg + 5 mg/kg) 4 35 60
Przeprowadzono również analizę gromadzenia się estru cholesterolu (CE) w naczyniach, częstości występowania kompleksowych zmian miażdżycowych, makroskopowe badanie rozległości miażdżycy tętnicy piersiowej oraz wielkości i składu zmian w tętnicy biodrowo-udowej. {[2,4,6-Tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sulfaminian 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowy nie wywierał wpływu na gromadzenie się CE w tętnicy piersiowej i w tętnicy biodrowo-udowej ani na rozległość zmian makroskopowych w tętnicy piersiowej, jednakże częstość występowania złożonych, zwłókniałych płytek miażdżycowych w tętnicy biodrowo-udowej była zmniejszona z 50% do 14%. Atorwastatyna obniżała gromadzenie się CE w obydwu regionach naczyniowych o 27% do 41% bez zmiany w rozległości makroskopowych zmian w tętnicy piersiowej ani w częstości występowania zwłókniałych płytek miażdżycowych. Podawanie {[2,4,6-tris( 1 -metyloetylo)fenylo]acetylo} sulfaminianu 2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylowego + atorwastatyny nie miało wpływu na gromadzenie się CE w tętnicy piersiowej ani na ocenianą makroskopowo rozległość zmian w tętnicy piersiowej, jednak zawartość CE w tętnicy biodrowo-udowej zmniejszyła się o 23%, a częstość występowania zwłókniałych płytek miażdżycowych obniżyła się do 17%. Porównanie tych danych z danymi z grupy kontrolnej w czasie zero, to znaczy, przed rozpoczęciem podawania leków, wykazało, ze sama atorwastatyna i atorwastatyna w kombinacji z {['2,-4.6-tri>s(1-metyloetylo)fenylo|acetylo}sulfaminianem 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowym znacząco zmniejszała gromadzenie się CE w tętnicy biodrowo-udowej. Analiza morfometryczna tętnicy biodrowo-udowej ujawniła, ze atorwastatyna zmniejszała rozmiar zmiany, podczas gdy kombinacja atorwastatyny i {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sulfaminianu 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowego znacząco obniżała zawartość monocytów i makrofagów w tej zmianie chorobowej nie wpływając na jej rozmiary. Sam {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo}sulfamiman 2,6-bis(1-metyloetylo)fe nylowy nie wywierał wpływu ani na rozmiary ani na skład zmian chorobowych w tętnicy biodrowo-udowej.
Tak więc, jest oczywiste, że kombinacja N-(2,6-diizoprop_vlld'eipvlco)--^-((^--kok't^>do--^Il·tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu i atorwastatyny, podana w diecie karma/tłuszcz daje większe obniżenie stężenia lipoprotein zawierających apoproteinę B niż każdy z tych związków osobno i że uzyskuje się normalizację dystrybucji lipoprotein w osoczu. Atorwastatyna nie tylko tłumi gromadzenie się estru cholesterolu w układzie naczyniowym lecz również zmniejsza odkładanie się lipidów w uprzednio istniejących zmianach miażdżycowych. Kombinacja {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo} sulfaminianu 2,6(bis(1(metyloetylo)fenylowego z atorwastatyną zmniejsza gromadzenie się CE w uprzednio istniejących zmianach miażdżycowych w tym samym stopniu co sama atorwastatyna ale te zmiany miażdżycowe są mniej skomplikowane pod względem ich charakteru histologicznego.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, można stosować obojętne nośniki dopuszczalne farmaceutycznie, zarówno stałe jak i ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, granulaty dyspergowalne, kapsułki i saszetki.
186 714
Jako stały nośnik można użyć jedną lub większą ilość substancji, które mogą również służyć jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, solubilizatory, środki poślizgowe, zawieszające, wiążące bądź jako środki rozsadzające tabletkę. Może to być również materiał kapsułkujący.
W proszkach, nośnik jest jednorodnie rozdrobnioną substancją stałą, znajdującą się w mieszaninie z jednorodnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym. W tabletkach, składnik aktywny jest zmieszany w odpowiednich proporcjach z nośnikiem posiadającym niezbędne właściwości wiążące i sprasowany z nadaniem określonego kształtu i rozmiarów.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 5% do 70% wagowych składnika aktywnego. Jako odpowiednie nośniki stosuje się dwuwęglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, laktozę, cukier, pektynę, dekstrynę, skrobię, tragakantę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i substancje podobne.
Termin „preparat” obejmuje w niniejszym opisie postać farmaceutyczną zawierającą związek aktywny razem z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, w formie kapsułki, w której składnik aktywny (z dodatkiem lub bez dodatku innych nośników) jest otoczony nośnikiem, który zatem znajduje się w połączeniu z tym składnikiem aktywnym. Na podobnej zasadzie termin ten obejmuje saszetki i układy transdermalne.
Tabletki, proszki, saszetki i kapsułki można stosować jako stałe formy leku odpowiednie do podawania doustnego.
Do preparatów ciekłych należą roztwory, zawiesiny albo emulsje odpowiednie do podawania doustnego. Roztwory wodne do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie związku aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich środków zapachowych, barwiących, stabilizatorów i jeśli trzeba, środków zagęszczających. Wodne zawiesiny do stosowania doustnego można wytwarzać przez zdyspergowanie jednorodnie rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie łącznie z materiałem lepkim, takim jak gumy i żywice naturalne lub syntetyczne, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne środki zawieszające znane w technologii form farmaceutycznych.
Korzystnie, ten preparat farmaceutyczny występuje w jednostkowej formie dawkowania. W takiej formie preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Jednostkowa forma dawkowania może być preparatem pakowanym, zawierającym oddzielne ilości tego preparatu, np. mogą to być zapakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach albo w ampułkach. Jednostkową formą dawkowania może być również sama kapsułka, saszetka albo tabletka albo może to być odpowiednia ilość takich zapakowanych form.
Powyższe formy dawkowania są znane przez lekarzy, którzy w dawkowaniu leku potrafią uwzględnić takie czynniki, jak pora dnia i inne stosowne okoliczności.
186 714
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenia lipidów u ssaka zawierająca inhibitor acylotransferazy acylokoenzymu A: cholesterolu (ACAT) i inhibitor HMG-CoA reduktazy łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienna tym, że jako inhibitor ACAT zawiera związek wybrany spośród:
    estru 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowego kwasu {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)fenylo]acetylo} sulfaminowego, soli monosodowej kwasu 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylo-{[2,6-bis(1-metyloetylo)fenylo] sulfonylo} karbaminowego, estru dodecylowego kwasu N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-fenylomalonaminowego,
    N-(2,6-diizopropylofenylo)-2-(2-dodecylo-2H-tetrazol-5-ilo)-2-fenyloacetamidu,
  2. 2,2-dimetylo-N-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-dodekanamidu i monochlorowodorku N-[2,6-bis( 1 -metyloetylo)fenylo] -N'- {[ 1 -[4-(dimetyloamino)fenylo]cyklopentylo] metylo} mocznika a jako inhibitor HMG-CoA reduktazy zawiera związek wybrany spośród riwastatyny, lowastatyny, simwastatyny, prawastatyny, fluwastatyny i atorwastatyny.
    2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako inhibitor ACAT zawiera {[2,4,6-tris(1-metyloetylo)-fenylo]acetylosulfaminian 2,6-bis(1-metyloetylo)fenylowy a jako inhibitor HMG-CoA reduktazy zawiera atorwastatynę.
    Znane jest leczenie pacjentów zagrożonych rozwojem choroby niedokrwiennej przez podawanie inhibitora HMG-CoA reduktazy dla obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego i cholesterolu o niskiej gęstości (LDL). Postępowanie to ma na celu przywrócenie endogennych, zależnych od śródbłonka, czynności naczyń krwionośnych, w tym między innymi odpowiedzi rozszerzania naczyń modulujących napięcie naczyń i przepływ krwi, antyprzyczepnych właściwości ściany naczynia krwionośnego i antykoagulacji płytek krwi (publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT, WO 95/13063).
    W piśmiennictwie opisany jest pochodzący z doświadczeń na modelach zwierzęcych dowód na to, że związki, które hamują enzym acylotransferazę acylokoenzym A: cholesterol (ACAT) są skutecznymi środkami przeciwmiażdżycowymi (Curr. Med. Chem. 1994,1: 204-225). Ustalono, że jeśli większość cholesterolu osoczowego jest przenoszona w lipoproteinach zawierających apolipoproteinę B, takich jak lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL-C) i lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C) to wzrasta ryzyko choroby wieńcowej (Circulation, 1990, 81: 1721-1733). Odwrotnie, wysokie poziomy cholesterolu przenoszonego w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL-C) chronią przed chorobą wieńcową (Am. J. Med., 1977, 62: 707-714). Tak więc, lek, który obniża poziomy miażdżycorodnych LDL-C i VLDL-C i podnosi poziomy ochronnego HDL-C będzie dawał mniej miażdzycorodny profil lipoprotein, a zatem będzie wywierał korzystne działanie w chorobie miażdżycowej i w jej komplikacjach. Takie korzystne działanie wykazano u ludzi w badaniach o nazwie „Helsinki Heart Study” (Helsińskie Badania Serca), stosując regulator lipidów, gemfibrozil, który obniżał poziom LDL-C, zwiększał poziom HDL-C i obniżał częstość zachorowań na chorobę naczyń wieńcowych (N. Engl. J. Med. 1987, 317, 1237-1245).
    Z publikacji „The effect of 25-hydroxycholesterol on the regulation of apolipoprotein E mRNA levels and secretion in the human hepatoma HepG2” w Atherosclerosis, 95, 1992, str. 137-146, znana jest kompozycja zawierająca ACAT: Sandoz związek 58-035 i inhibitor reduktazy HMG-CoA, taki jak 25 OH cholesterol, która może być stosowana do leczenia lub regulacji poziomu lipidów, takich jak cholesterol. Środowisko opisane w powyższej publika186 714 cji zawiera dodatkowo do inhibitora HMG-CoA reduktazy (tj. 25 OH cholesterol) i inhibitora ACAT (tj. związek Sandoz'a 58-035) 10% lipoproteinę bez surowicy (LPDS). Jak dobrze wiadomo dla fachowca w tej dziedzinie techniki, LPDS jest surowicą, z której usunięto lipoproteiny (LDL, HDL, VLDL). Surowica jako taka jest cieczą, która może być oddzielona od skrzepniętej krwi. Surowica zawiera wszystkie składniki, co osocze oprócz fibrogenu, który jest przekształcany we wlóknik i pozostaje w skrzepie. Osocze, z którego otrzymuje się surowicę, zawiera poniższe składniki: woda 92%, białka od 6 do 8%, sole 0,8%, tłuszcze 0,6%, glukoza (cukier we krwi) 0,1%. Zatem, medium (D) w tej kompozycji zawiera albuminę surowicy i dużą różnorodność globulin surowicy. Fachowiec w tej dziedzinie jest daleki od podawania kompozycji zawierającej surowicę, gdyż może spowodować powstanie alergii, wywołać choroby lub nawet wstrząs.
    Obecnie wykazano, że kombinacja inhibitora ACAT z inhibitorem HMG-CoA reduktazy, podawana w diecie: karma/tłuszcz powoduje większe obniżenie poziomu lipoprotein zawierających apolipoproteinę B niż każdy z tych środków podany pojedynczo i że można uzyskać normalizację profilu lipoprotein osocza. Oznacza to, że dzięki leczeniu skojarzonemu uzyskuje się korzystniejszy profil lipoprotein w osoczu z jednoczesnym obniżeniem ryzyka choroby naczyń wieńcowych.
    Wykazano również, że kombinacja inhibitora ACAT i inhibitora HMG-CoA reduktazy zmniejsza odkładanie się estrów cholesterolu (CE) w uprzednio istniejących zmianach miażdżycowych w tym samym stopniu, co sam inhibitor HMG-CoA reduktazy, jednak charakter histologiczny zmian miażdżycowych jest mniej skomplikowany. Zmiany te w mniejszym stopniu stają się przyczyną zawału serca.
PL96326365A 1995-11-02 1996-10-02 Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka PL186714B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US615595P 1995-11-02 1995-11-02
PCT/US1996/015854 WO1997016184A1 (en) 1995-11-02 1996-10-02 Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326365A1 PL326365A1 (en) 1998-09-14
PL186714B1 true PL186714B1 (pl) 2004-02-27

Family

ID=21719566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326365A PL186714B1 (pl) 1995-11-02 1996-10-02 Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6124309A (pl)
EP (1) EP0858336B1 (pl)
JP (1) JPH11515025A (pl)
KR (2) KR100449604B1 (pl)
CN (2) CN1679953A (pl)
AR (1) AR004527A1 (pl)
AT (1) ATE348607T1 (pl)
AU (1) AU720853B2 (pl)
BG (1) BG64018B1 (pl)
BR (1) BR9611410A (pl)
CZ (1) CZ127198A3 (pl)
DE (1) DE69636783T2 (pl)
EA (1) EA000514B1 (pl)
ES (1) ES2279526T3 (pl)
GE (1) GEP20001898B (pl)
HU (1) HUP9901865A3 (pl)
IL (1) IL123902A (pl)
IS (1) IS4720A (pl)
NO (1) NO981961L (pl)
NZ (2) NZ512484A (pl)
PL (1) PL186714B1 (pl)
RO (1) RO120816B1 (pl)
SK (1) SK284142B6 (pl)
UA (1) UA46069C2 (pl)
WO (1) WO1997016184A1 (pl)
ZA (1) ZA969187B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
AU720853B2 (en) * 1995-11-02 2000-06-15 Warner-Lambert Company Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
EP1514543A1 (en) * 1997-08-29 2005-03-16 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
EP1063991A1 (en) * 1998-03-17 2001-01-03 Warner-Lambert Company Llc Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
YU23901A (sh) * 1998-09-30 2003-07-07 Warner-Lambert Company Upotreba sredstva za snižavanje holesterola u sprečavanju i odlaganju revaskularizacije pomoću katetera
CO5140104A1 (es) * 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
WO2001022962A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
EP1092432A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) Composes anti-ischemiques
HUP0203160A3 (en) * 1999-11-05 2006-02-28 Warner Lambert Co Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
WO2002020009A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004531459A (ja) 2000-10-11 2004-10-14 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロールマネージメント用スルホキシドおよびビススルホキシド化合物ならびに組成物および関連する使用
CN101426763A (zh) 2000-10-11 2009-05-06 埃斯佩里安医疗公司 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN1894195A (zh) 2000-10-11 2007-01-10 埃斯佩里安医疗公司 用于控制胆固醇以及相关用途的醚化合物以及组合物
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2478184A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
JP2005522504A (ja) * 2002-04-10 2005-07-28 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド パントラクトンおよびパントテン酸誘導体を含むアシル補酵素−ａのミミック、その組成物、ならびにコレステロール管理の方法および関連の使用
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
ES2625429T3 (es) * 2003-01-23 2017-07-19 Esperion Therapeutics Inc. Compuestos de hidroxilo y composiciones para el control del colesterol y utilizaciones correspondientes
KR20060111898A (ko) 2003-08-29 2006-10-30 교와 가부시키가이샤 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
JPWO2005046706A1 (ja) * 2003-11-17 2007-05-31 株式会社東洋新薬 松樹皮抽出物を含む脂質代謝改善剤
JP2007525408A (ja) 2003-12-24 2007-09-06 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物
US20050234068A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Baldwin Dalton D Composition and method of decreasing renal ischemic damage
TW200605890A (en) * 2004-07-28 2006-02-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for inhibiting arteriosclerosis
TW200619191A (en) * 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2308947C1 (ru) * 2006-02-26 2007-10-27 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "симваглизин"
US9597289B2 (en) 2006-04-26 2017-03-21 Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Liquid oral simvastatin compositions
US20130254787A1 (en) 2006-05-02 2013-09-26 Invidi Technologies Corporation Method and apparatus to perform real-time audience estimation and commercial selection suitable for targeted advertising
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US8314080B2 (en) 2010-04-06 2012-11-20 Kuwait University Method of treating type I diabetes
CN103274985B (zh) * 2010-12-03 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐
US8586527B2 (en) * 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
AU2012328526B2 (en) 2011-10-28 2017-05-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US20130108573A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease
CN103304496A (zh) * 2012-03-08 2013-09-18 南京工业大学 一种合成申嗪霉素方法
US10047034B2 (en) 2012-05-16 2018-08-14 Prairie Berry Europe Gmbh Polyhydroxylated pentacyclic triterpene acids as HMG-COA reductase inhibitors
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
MX2021015936A (es) 2019-06-21 2022-04-26 Esperion Therapeutics Inc Metodos para preparar acido bempedoico y composiciones del mismo.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2048395A1 (en) * 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
JP2525125B2 (ja) 1991-07-23 1996-08-14 シェリング・コーポレーション 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
AU5538794A (en) * 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Biologically active compounds and process therefor
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
AU720853B2 (en) * 1995-11-02 2000-06-15 Warner-Lambert Company Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration

Also Published As

Publication number Publication date
US6093719A (en) 2000-07-25
BG102417A (en) 1999-01-29
US6143755A (en) 2000-11-07
GEP20001898B (en) 2000-01-05
BR9611410A (pt) 1999-01-05
ATE348607T1 (de) 2007-01-15
NO981961D0 (no) 1998-04-30
NO981961L (no) 1998-05-04
AU7253996A (en) 1997-05-22
BG64018B1 (bg) 2003-10-31
PL326365A1 (en) 1998-09-14
CN1201389A (zh) 1998-12-09
EA199800420A1 (ru) 1998-10-29
IS4720A (is) 1998-04-17
ES2279526T3 (es) 2007-08-16
NZ319906A (en) 2000-02-28
HUP9901865A3 (en) 2000-06-28
ZA969187B (en) 1997-05-29
SK284142B6 (sk) 2004-10-05
IL123902A0 (en) 1998-10-30
HUP9901865A2 (hu) 1999-10-28
AU720853B2 (en) 2000-06-15
EA000514B1 (ru) 1999-10-28
DE69636783D1 (de) 2007-02-01
JPH11515025A (ja) 1999-12-21
DE69636783T2 (de) 2007-10-18
CN1217656C (zh) 2005-09-07
KR100449604B1 (ko) 2004-11-16
CZ127198A3 (cs) 1998-12-16
UA46069C2 (uk) 2002-05-15
RO120816B1 (ro) 2006-08-30
KR20040029459A (ko) 2004-04-06
KR19990067270A (ko) 1999-08-16
NZ512484A (en) 2003-02-28
US6124309A (en) 2000-09-26
SK55798A3 (en) 1999-06-11
AR004527A1 (es) 1998-12-16
WO1997016184A1 (en) 1997-05-09
IL123902A (en) 2003-01-12
EP0858336A1 (en) 1998-08-19
HK1016509A1 (en) 1999-11-05
CN1679953A (zh) 2005-10-12
EP0858336B1 (en) 2006-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186714B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka
US5691375A (en) Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
RU2239456C2 (ru) Применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент а-редуктазы в производстве лекарственного средства для лечения диабетической невропатии
JP5902760B2 (ja) 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法
EP1919466B1 (en) Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin and a methylnicotinamide derivative
EA002435B1 (ru) Способ снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих
CA2233558C (en) Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
EA016855B1 (ru) Применение l-карнитина и/или алканоил l-карнитина в комбинации со статином для лечения диабета 2 типа
PL197899B1 (pl) Zastosowanie przeciwlipemiczne środka zawierającego statyny i karnityny
CA2309588A1 (en) Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
CA2413906A1 (en) Carboxyalkylether-acat inhibitor combinations
US20050234124A1 (en) Carboxyalkylether-ACAT inhibitor combinations
CA2494801A1 (en) Medicinal composition containing hmg-coa reductase inhibitor
HK1078456A (en) A pharmaceutical combination for regulating lipid concentration

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061002