PL186888B1 - Pochodne gemcytabiny - Google Patents
Pochodne gemcytabinyInfo
- Publication number
- PL186888B1 PL186888B1 PL98334856A PL33485698A PL186888B1 PL 186888 B1 PL186888 B1 PL 186888B1 PL 98334856 A PL98334856 A PL 98334856A PL 33485698 A PL33485698 A PL 33485698A PL 186888 B1 PL186888 B1 PL 186888B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gemcitabine
- ester
- elaidic acid
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 73
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 67
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 cis-eicosenoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 3
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 108010083618 deoxycytidine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038076 DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G Human genes 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220091827 rs1059046 Human genes 0.000 description 1
- 102200143917 rs2271615 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Pochodna gemcytabiny o wzorze (I) ( I ) w którym kazdy z R 1, R2 i R3 jest niezaleznie wybrany sposród atomu wodoru oraz C1 8 i C 2 0 nasyconych i mononienasyconych grup acylowych, przy czym R,, R2 i R3 nie moga równoczesnie oznaczac atomów wodoru. P L 186888 Bi PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy pewnych 2',2,-difluorodezoksycytydynowych (gemcytabinowych) pochodnych długołańcuchowych nasyconych i mononienasyconych kwasów tłuszczowych, oraz środków farmaceutycznych zawierających takie pochodne. Gemcytabina jest określona wzorem
NH2
Gemcytabina jest analogiem nukleozydowym wykazującym działanie lecznicze w przypadku stanów nowotworowych, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. (New anticancer agents, Weiss i inni, Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers Annual 16, red.. Pinedo, Longo i Chabner, 1996. Elsevier Science B.V., Supplement to Seminars in Oncology, Vol. 22, nr 4, Supl. 11, 1995, red. Yarbo i inni. Gemcitabine Hydrochloride: Status of Preclinical Studies). Korzystne działanie zaobserwowano również w klinicznych badaniach gemcytabiny. W badaniach tych stwierdzono, że zarówno działanie kliniczne, jak i uboczne gemcytabiny jest w znacznym stopniu zależne od schematu leczenia (Seminars in Oncology, Vol. 22, nr 4, Supl. 11, 1995, 42-46).
Gemcytabina jest uaktywniana, w komórkach przez kinazę dezoksycytydynową do postaci aktywnej, tnfosforanu gemcytabiny (dFdCTP). Równcześnie gemcytabina jest dezaktywowana przez deaminazę dezoksycytydynową do odpowiedniej pochodnej uracylu (nieaktywnej).
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne gemcytabinowe pochodne kwasów tłuszczowych wykazują całkowicie zmienioną farmakokinetykę i rozkład w tkance. W szczególności dotyczy to chorób złośliwych układu siateczkowo-śródbłonkowego, płuc, trzustki, jelita, przełyku, macicy, jajników i sutka, oraz czerniaka.
Związki według wynalazku można przedstawić wzorem NHR,
R.O-1
ORj (I) w którym każdy z Ri, R2 i R3 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru oraz Cie 1 C2o nasyconych 1 mononienasyconych grup acylowych, przy czym Ri, R2 1 R3 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru.
Gemcytabina zawiera 3 grupy funkcyjne, które można przeprowadzać w pochodne, a mianowicie grupy hydroksylowe 5' i 3' oraz grupę aminową N4. Każdą z tych grup można selektywnie przeprowadzić w pochodną estrową lub amidową, przy czym można również
186 888 wytworzyć diaddukty (diestry lub estroamidy) i triaddukty. W przypadku di- i triadduktów podstawniki stanowiące grupy acylowe nie muszą być takie same.
Obecnie korzystne są monoacylowe pochodne według wynalazku, czyli związki, w których dwie z grup R1; R 2 i R3 oznaczają atomy wodoru. Szczególnie korzystne jest monopodstawienie grupą acylową w pozycjach 3'-0 i 5'-0, a najkorzystniej w pozycji 5’-0.
Wiązanie podwójne w mononienasyconych grupach acylowych może być w konfiguracji cis lub trans, z tym, że działanie terapeutyczne może różnić się w zalezności od tej konfiguracji.
Wydaje się, że położenie wiązania podwójnego w mononienasyconych grupach acylowych wpływa na aktywność. Obecnie korzystnie stosuje się estry lub amidy zawierające wiązanie nienasycone w pozycji co-9. W systemie nomenklatury ω pozycję co wiązania podwójnego w mononienasyconym kwasie tłuszczowym liczy się od końcowej grupy metylowej, tak ze np kwas ejkozenowy (C20:1 ω-9) zawiera 20 atomów węgla w łańcuchu oraz jedno wiązanie podwójne pomiędzy węglami 9 i 10, licząc od metylowego końca łańcucha. Korzystnie stosuje się estry, estroamidy i amidy pochodzące od kwasu oleinowego (Ci 1 ω-9, cis), kwasu elaidynowego (C)8:1 ω-9, trans), kwasów ejkozenowych (C2o:1 ω-9, cis) i (C2o:1 ω-9, trans)), przy czym amidy i 5'-estry stanowią obecnie najkorzystniejsze pochodne według wynalazku.
W pewnych przypadkach korzystnie stosuje się estry, estroamidy i amidy gemcytabiny pochodzące od kwasu stearynowego (Ci 8-0) i ejkozanowego (C20-0).
Pochodne gemcytabiny według wynalazku można ogólnie wytwarzać zgodnie z następującym równaniem reakcji:
Z M
Nu-YH + FaX -> Nu-Y-Fa
-HX w którym Nu-YH oznacza gemcytabinę, Y oznacza atom tlenu w pozycji 3' i/lub 5' grupy cukrowej lub atom azotu w pozycji 4 grupy pirymidynowej gemcytabiny, Fa oznacza grupę acylową mononienasyconego kwasu tłuszczowego Ci lub C2o, a X oznacza grupę odszczepiającą się, np Cl, Br, ugrupowanie 3-tiazolidyno-2-tionu lub OR', gdzie R' oznacza Fa, COCH3, COEt lub COCF3. Tak więc ta reakcja polega na acylowaniu nukleozydu. Osiąga się to poprzez zastosowanie odpowiednich reaktywnych pochodnych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza halogenków kwasowych lub bezwodników kwasowych.
Zazwyczaj należy stosować związek wiążący kwas w celu usunięcia kwasu HX wydzielającego się w reakcji. W tym celu do mieszaniny reakcyjnej można dodać zasady. Przykładowo, w przypadku stosowania halogenku kwasowego, takiego jak chlorek kwasowy, do mieszaniny reakcyjnej można dodać trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak trietyloamina, N,N-dimetyloamlina, pirydyna lub N,N-dimetyloaminopirydyna, w celu związania uwolnionego kwasu chlorowcowodorowego. W innych przypadkach rozpuszczalnik użyty w reakcji może służyć jako środek wiążący protony.
Zwykle reakcja acylowania przebiega bez potrzeby stosowania katalizatora. Reaktywną pochodną kwasu tłuszczowego FaX można w pewnych przypadkach wytworzyć in situ z użyciem środków sprzęgających, takich jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), N-etylo-N'-(3-dimetyłoaminopropylo)karbodiimid (EDC) lub tetrafluoroboran 0-(lH-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU).
Reakcje korzystnie prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan. W razie potrzeby dowolną z wyżej wspomnianych trzeciorzędowych zasad aminowych można stosować jako rozpuszczalnik. zapewniając odpowiedni jej nadmiar. W takim przypadku nie ma potrzeby stosowania odrębnego środka wiążącego protony. Reakcję korzystnie należy prowadzić w temperaturze 5-50°C. Reakcja przebiega zasadniczo do końca w ciągu 1-60 godzin. Postęp reakcji można śledzić metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) z użyciem odpowiednich układów rozpuszczalników. Gdy analiza TLC potwierdzi, że reakcja przebiegła do końca, można przeprowadzić ekstrakcję produktu rozpuszczalnikiem organicznym, po czym produkt
186 888 oczyścić drogą chromatografii i/lub rekrystalizacji z odpowiedniego układu rozpuszczalników. W związku z tym, że gemcytabina zawiera więcej niż jedną grupę hydroksylową oraz grupę aminową, można otrzymać mieszaninę acylowanych związków W razie potrzeby poszczególne niezbędne mono- i wieloacylowane pochodne można rozdzielić, np. drogą chromatografii, krystalizacji, ekstrakcji podkrytycznej itp.
Gdy pożądany jest związek wieloacylowy o wzorze I, w którym Ri i/lub R2, i/lub R3 oznaczają takie same grupy acylowe, korzystnie stosuje się powyższy sposób (sposoby) z użyciem nadmiaru odpowiednich reagentów acylowych.
W celu wytworzenia związków wieloacylowych o wzorze I, w którym Ri i/lub R2, i/lub R3 są różne, korzystnie stosuje się powyzsze sposoby w etapach, z odpowiednim doborem reagentów. Można także stosować odpowiednio dobrane grupy zabezpieczające, aby zapewnić specyficzność reakcji. Wybór takich sposobów przedstawiono poniżej na schemacie 1. W celu wytworzenia konkretnego produktu można stosować dowolną kombinację sposobów.
v
Schemat 1
186 888
Ponizsze przykłady ilustrują wytwarzanie dwóch korzystnych pochodnych gemcytabiny według wynalazku.
Przykład 1
5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego
Do roztworu 2',2'-difluorodezoksyrybofuranozylocytozyny (gemcytabiny) (0,42 g, 1,6 mmola) w 30 ml DMF dodano 0,81 ml DMF zawierającego 1,6 mmola HCl (gazowego), a następnie roztwór chlorku kwasu elaidynowego (0,51 g, 1,7 mmola) w 3 ml DMF i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią, a surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem 15% metanolu w chloroformie jako układu eluującego. Zanieczyszczone frakcje ponownie oczyszczono i otrzymano łącznie 0,25 g (30%) związku tytułowego.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,5 (1H, d, ArH), 7,45 (2H, br. s, NH2), 6,45 (1H, d, -OH), 6,17 (1H, t, CH-1'), 5,8 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH CH), 4,4-4,05 (3H, m, CH2-5' i CH-4'), 3,95 (1H, m, CH-3'), 2,35 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-CH=), 1,55 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
,3C NMR (DMSO-<U, 75 MHz) δ: 172,67 (COO), 165,63 (C-4), 154,51 (C-2), 141,12 (C-6), 130,08 i 130,03 (C-97C-10), 126,09, 122,67 i 119,24 (t, C-2'), 94,86 (C-5), 83,90 (C-D, 77,36 (C-4'), 70,41, 70,11 i 69,80 (t, C-3'), 62,53 (C-5'), 33,24, 31,95, 31,29, 29,00, 28,94, 28,84, 28,72, 28,50, 28,43, 28,33, 24,34, 22,11 (CH2), 13,94 (CH3).
Z zanieczyszczonych frakcji wyodrębniono ponadto niewielką ilość (0,05 g) estru (3')-gemcytabinowego kwasu elaidynowego.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,65 (1H, d, ArH), 7,40 (2H, d, NH2), 6,25 (1H, t, CH-1'), 5,82 (1H, d, ArH), 5,4-5,2 (4H, m, OH-5', CH=CH i CH-3'), 4,15 (1H, m, CH-4'), 3,85-3,55 (2H, m, CH 2-5'), 2,45 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (2H, m, CH 2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 171,70 (COO), 165,69 (C-4), 154,46 (C-2), 141,30 (C-6), 130,10 i 130,03 (C-97C-10), 125,17, 121,72 i 118,27 (t, C-2'), 94,78 (C-5), 83,78 (C-1'), 78,41 (C-4'), 69,93, 69,60 i 69,30 (t, C-3'), 59,15 (C-5'), 32,95, 31,93, 31,26, 28,98, 28,90, 28,81, 28,69, 28,46, 28,28, 28,23, 24,26, 22,09 (CH2), 13,95 (CH3).
Przvklad 2
N4-Gemcytabinoamid kwasu elaidynowego
Do roztworu 2',2'-dinuorodez.oksyrybofuranozylocytozyny. (gemcytabiny) (0,38 g,
1,3 mmola) w 5 ml pirydyny dodano chlorku kwasu elaidynowego (0,57 g, 1,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią, a surowy produkt oczyszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem 15% metanolu w chloroformie jako układu eluującego. Frakcje zawierające produkt odparowano, a pozostałość potraktowano eterem/heksanem w łaźni ultradźwiękowej. Substancję krystaliczną wysuszono i otrzymano 0,1 g (15%) związku tytułowego.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,95 (1H, s, NHCO), 8,25 (1H, d, ArH), 7,25 (1H, d, ArH), 6,30 (1H, d, -OH), 6,15 (1H, t, CH-1'), 5,35 (2H, m, CH=CH), 5,30 (1H, t, -OH), 4,2 (1H, m, CH-4'), 3,9-3,6 (3H, m, CH-3' i CH2-5'), 2,35 (2H, t, CH2-CON), 1,95 (2H, m, CH?-C=), 1,55 (2H, m, CH 2-C-COO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 174,06 (CONH), 162,89 (C-4), 154,22 (C-2), 144,69 (C-6), 130,04 (C-97C-10), 122,94 (JCf = 259 Hz, C-2'), 95,91(C-5), 84,11 (Jcf = 31 Hz, C-1'), 81,02 (C-4'), 68,35 (Jcf = 22Hz, C-3'), 58,76 (C-5'), 36,38, 31,94, 31,28, 28,99, 28,83, 28,71, 28,56, 28,48, 28,30, 24,34, 22,10 (CH2), 13,94 (CH3).
Korzystne pochodne gemcytabiny według wynalazku mają większą wartość terapeutyczną w leczeniu złośliwych chorób niż sama gemcytabina. Wykazano to w dwóch różnych modelach in vivo, zarówno w przypadku pojedynczego, jak i powtarzanego dawkowania. W przypadku leczenia pojedynczą dawką działanie pochodnych jest lepsze lub porównywalne z działaniem gemcytabiny. Jest to szczególnie wyraźne w przypadku pochodnej amidowej, gdy doskonałe wyniki otrzymano juz przy dawce odpowiadającej 25% dawki gemcytabiny
186 888
Przy podawaniu powtarzanym różnica pomiędzy pochodnymi i gemcytabiną jest jeszcze wyraźniejsza. Odzwierciedleniem tego jest zarówno zwiększony czas przeżycia, jak i liczba osobników, które przeżyły długi okres. Inną wyraźnie różniącą cechą jest toksyczność obserwowana w przypadku gemcytabiny przy górnym i średnim zakresie przy powtarzanym dawkowaniu. Choć działanie uzyskiwane przy nietoksycznym, niskim zakresie dawki (1 mg/kg) jest dobre, lepsze wyniki uzyskuje się zarówno w przypadku N4-amidowej, jak i 5'-estrowej Gemcytabina wykazuje optymalne działanie przy stężeniu w osoczu około 20 μΜ, natomiast przy wyższym stężeniu, powyżej 35 μΜ, następuje zahamowanie działania przecrwrakowego na skutek nasycenia mechanizmu fosforylowania (Gandhi, Cellular Pharmacology of Gemcitabine in Gemcitabine: Rationales for Clinical Trial Design and Evaluation, Mini Symposium, 12.3.96, Vrije Universiteit Amsterdam). Natomiast korzystne pochodne gemcytabiny według wynalazku zapewniają optymalny poziom gemcytabiny w osoczu przez dłuższy okres czasu bez osiągania stężenia hamującego (>35 μΜ). Może to być spowodowane tym, ze te pochodne nie ulegają fosforylowaniu oraz prawdopodobnie nie działa na nie również mechanizm hamowania.
Główny problem w leczeniu raka stanowi rozwijanie się oporności na leczenie. Oporność wielolekowa (MDR) stanowi jeden z głównych powodów niepowodzeń w przypadku skutecznych w innych przypadkach leków. Stwierdzono, że korzystne pochodne według wynalazku blokują w pewnym stopniu pompę MDR i w ten sposób omijają ten problem.
Wchłanianie przez komórki nukleozydów i analogów nukleozydowych, takich jak gemcytabina, zachodzi głównie poprzez selektywny receptor transportu nukleozydu (NT).
Modulowanie/hamowanie tego receptora można uznać za oporność na lek w warunkach klinicznych. Zjawisko to można obserwować in vitro po dodaniu inhibitorów NT. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze na pochodne nie wpływa obecność inhibitorów NT, gdyz działanie cytostatyczne korzystnych pochodnych zostaje zachowane w obecności tych inhibitorów.
Okres półtrwania gemcytabiny w osoczu wynosi około 10 minut, ze względu na szybkie deaminowanie przez endogenny enzym dezaminazę dezoksycytydynową do odpowiedniej pochodnej uracylu (P.G Johnston i inni, Cancer Chromatography and Biological Response Modifiers, rok 16, 1996, rozdz. 1, red. Pinedo H.M. i inni).
Natomiast pochodne według wynalazku stanowią złe substraty dla dezaktywującego enzymu i z tego względu ich okres półtrwania jest zwiększony. Zatem pochodne według wynalazku są bardziej przydatne niz sama gemcytabina w układowym i miejscowym leczeniu złośliwych guzów.
Nowe związki według wynalazku są nie tylko potencjalnie przydatne w leczeniu raka, ale wykazują również działanie przeciwwirusowe.
Biologia
Cześć doświadczalna
Działanie cytotoksyczne N4-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego zbadano na dwóch parach linii komórek nowotworowych gryzoni i człowieka, z których każda zawierała linię macierzystą i podlinię oporną lub wykazującą odczyn krzyzowy na gemcytabinę.
Jako linie komórek zastosowano ludzką linię guza jajników A2780 i podlinię AG6000, oporną na gemcytabinę i zubożoną w kinazę dezoksycytydynową, oraz mysią linię komórek nowotworu okrężnicy C26A i podlinię C26G, o niezmienionej zawartości kinazy dezoksycytydynowej, ale z 10-krotnie zmniejszoną zawartością kinazy tymidynowej I. Cytotoksyczność każdego związku oceniono po ciągłej ekspozycji na lek, trwającej 72 godziny. Liczbę komórek określano w teście SRB, a procent zahamowania wzrostu obliczano dla każdej linii komórek jako wartość IC50 w μM, to znaczy jako stężenie związku powodujące zwiększenie do 50% zahamowania wzrostu w porównaniu z próbą kontrolną..
Wyniki
Wartości IC50 w μΚ! działania cytotoksycznego samej gemcytabiny w porównaniu z działaniem cytotoksycznym ^-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego podano w poniższej tabeli. Aktywność pochodnych gemcytabiny jest o wiele wyzsza od cytotoksyczności gemcytabiny w zbadanych liniach komórek
186 888
Tabela. Cytotoksyczność gemcytabiny, N4-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego, jako wartości IC50 (pM) dla linii komórek C26-A, C26-G A2780 i AG6000
| C26-A | C26-G | A2780 | AG6000 | |
| Gemcytabina | 0,0055 | 0,0075 | 0,0005 | 100 |
| N4-Gemcytabinoarrud kwasu elaidynowego | < 0,000 | <0,0001 | <0,0001 | 35 |
| 5'-Ester gemcytabmowy kwasu elaidynowego | 0,0003 | 0,0005 | <0,0001 | 100 |
Zbadano działanie cytotoksyczne gemcytabiny i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego w komórkach CEM w obecności i bez modyfikatorów transportu nukleozydów, nitrobenzylo-tioinozyny (NBMPR) lub persantyny (pirydamolu). Jak to wynika z poniższej tabeli, wartość IC50 gemcytabiny jest ponad dwukrotnie wyższa niz IC50 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego. Po dodaniu inhibitorów NT następuje 1O-krotny wzrost wartości IC50 gemcytabiny, natomiast wpływ na IC50 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego jest nieznaczny (wzrost 1,3-1,5 krotny). W warunkach „oporności” korzystna pochodna jest 15-20 razy skuteczniejsza niż lek macierzysty.
| Związek | 1050 pM bez inhibitora | IC50 HM NBMPR, 100 pM | IC50 pM Persantyna, 4 pg/ml |
| Gemcytabina | 0,11 ±0,01 | 1,11 ± 0,08 | 1,26 ±0,04 |
| 5'-Ester gemcytabmowy kwasu elaidynowego | 0,047 ± 0,006 | 0,072 ± 0,034 | 0,065 ± 0,023 |
Działanie przeciwnowotworowe N4-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego lub 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego zbadano in vivo na myszach dla dwóch różnych nowotworów, w obydwu przypadkach z pojedynczym i powtarzanym dawkowaniem.
Wpływ N4-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego lub 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego na Co-26 wszczepiony dośledzionowo myszom.
Śledziony samic myszy Balb/c zaszczepiono mysim nowotworem okrężnicy Co-26 w dniu 0. W takim modelu nowotwory rozwijają się głównie w wątrobie. Śródotrzewnowe leczenie rozpoczęto w dniu 1. Zbadano pojedyncze dawki związków w porównaniu z pojedynczą dawką gemcytabiny. W próbie kontrolnej stosowano roztwór soli.
| Liczba myszy | Substancja | Dawka mg/kg | Średni czas przezycia T/C [%] | Liczba myszy, które przeżyły długi okres (> 35 dni) | Śmierć wywołana toksycznością |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 10 | Roztwór soli | ||||
| 8 | N4-Gemcytabinomid kwasu elaidynowego | 25 | 103,7 | 5/8 | 1/8 |
| 7 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 75 | 128,6 | 1/7 | 0/7 |
186 888 c d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 7 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 100 | 100,1 | 4/7 | 0/7 |
| 7 | Gemcytabina | 75 | 132,8 | 2/7 | 0/7 |
| 7 | Gemcytabina | 100 | 116,2 | 4/7 | 0/7 |
Średni czas przeżycia zwierząt, które padły, był tego samego rzędu dla badanych związków. N4-Gemcytabinoamid kwasu elaidynowego działał korzystniej niż 5'-ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego i gemcytabina, gdyż zapewniał 5/8 osobników, które przezyły przy dawce zaledwie 25 mg/kg. w porównaniu z dawką zapewniającą podobny wynik w przypadku gemcytabiny, 100 mg/kg.
W równolegle prowadzonym doświadczeniu dawkowanie powtórzono w dniach 1-11.
| Liczba myszy | Substancja | Dawka mg/kg | Średni czas przeżycia T/C [%1 | Liczba myszy, które przeżyły długi okres (>46 dni) | Śmierć wywołana toksycznością |
| 10 | Roztwór soli | ||||
| 8 | N4-Gemcytabmoanud kwasu elaidynowego | 1 | 155 | 2/8 | 0/8 |
| 8 | N4-Gemcytabinoamid kwasu elaidynowego | 4 | 185,6 | 1/8 | 0/8 |
| 8 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 1 | 150,6 | 1/8 | 0/8 |
| 8 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 4 | 166,9 | 3/8 | 2/8 |
| 8 | Gemcytabina | 1 | 170,6 | 2/8 | 1/8 |
| 8 | Gemcytabina | 4 | toksyczna | 0/8 | 8/8 |
W tym doświadczeniu wyniki uzyskane dla N4-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego oraz przy niższych dawkach 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego były lepsze lub takie same jak wyniki uzyskane przy niskiej dawce gemcytabiny. Jakkolwiek przy dużej dawce 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego jest nieznacznie toksyczny, ale mniej niz gemcytabina w wysokiej dawce.
Wpływ ^-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego lub 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego na śródotrzewnowo wstrzyknięty P-388 u myszy, w dawkach pojedynczych i dawkach powtórzonych
Samicom myszy B6D2F1 wstrzyknięto śródotrzewnowo komórki mysiej białaczki limfatycznej P 388. Leczenie rozpoczęto w pierwszym dniu po śródotrzewnowym wszczepieniu komórek. Rejestrowano średni czas przezycia, liczbę osobników, które przezyły długi okres oraz śmierć wywołaną toksycznością rejestrowano przy pojedynczym dawkowaniu, dawkowaniu powtarzanym przez 5 dni i dawkowaniu powtarzanym przez 10 dni. Wyniki przedstawiono
186 888 w ponizszych tabelach. W porównaniu z taką samą dawką gemcytabiny, pojedyncze dawkowanie 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego zapewniło skuteczne wydłużenie czasu przeżycia oraz przezycie długiego okresu przez jednego osobnika.
Dawkowanie jednorazowe
| Liczba myszy | Substancja | Dawka mg/kg | Średni czas przezycia T/C [%] | Liczba myszy, które przezyły długi okres (>35 dni) | Śmierć wywołana toksycznością |
| 9 | Roztwór soli | ||||
| 6 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 75 | 186,3 | 1/6 | 0/6 |
| 6 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego | 100 | 138,9 | 0/6 | 0/6 |
| 6 | Gemcytabina | 75 | 138,9 | 0/6 | 0/7 |
Dawkowanie powtarzane, dni 1-4
| Liczba myszy | Substancja | Dawka mg/kg | Średni czas przeżycia T/C [%] | Liczba myszy, które przeżyły długi okres (>35 dni) | Śmierć wywołana toksycznością |
| 8 | Roztwór soli | ||||
| 6 | ^-Gemcytabmoamid kwasu elaidynowego | 78 | 16 | ^6 | |
| 6 | N^-Gemcytabmoanud kwasu elaidynowego | 83 | /6 | /6 | |
| 6 | Gemcytabina | 5 | 8,0 | 16 | /6 |
Aktywność N^-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego wyraźnie różni się przy dawkowaniu powtarzanym w dniach 1-4, gdyż zarówno przy dawkach 1, jak i 4 mg/kg zaobserwowano osobniki, które przezyły długi okres oraz wydłużenie średniego czasu przezycia. W grupie kontrolnej, leczonej gemcytabiną w dawce 15 mg/kg, wszystkie zwierzęta padły na skutek zatrucia.
186 888
Dawkowanie powtarzane, dni 1-11
| Liczba myszy | Substancja | Dawka mg/kg | Średni czas przeżycia T/C [%] | Liczba myszy, które przeżyły długi okres (>45 dni) | Śmierć wywołana toksycznością |
| 9 | Roztwór soli | ||||
| 6 | N4-Gemcytabmoamid kwasu elaidynowego | 1 | 172,5 | 1/6 | 0/6 |
| 6 | N4-Gemcytabinoamid kwasu elaidynowego | 4 | 215,7 | 0/6 | 0/6 |
| 6 | 5'-Ester gemcytabinowy kwasu elai idynowego | 1 | 317,0 | 0/6 | 0/6 |
| 6 | 5'-Ester gemcytabmowy kwasu elaldynowego | 4 | 220,6 | 2/6 | 0/6 |
| 6 | Gemcytabina | 1 | 178,8 | 0/6 | 0/6 |
| 6 | Gemcytabina | 4 | 71,9 | 0/6 | 6/6 |
Leczenie przez 10 dni spowodowało zwiększenie działania przeciwrakowego w porównaniu z krótszymi okresami leczenia. Toksyczność gemcytabiny, wyrażona w mg/kg, była wyzsza, z 6/6 przypadkami śmierci na skutek toksyczności przy dawce 4 mg/kg. Przypadki długookresowego przeżycia zaobserwowano przy powtarzanym podawaniu zarówno N-gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego, jak i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego, a ponadto zasadnicze wydłużenie średniego czasu przeżycia stwierdzono w przypadku zarówno N^gemcytabinoamidu kwasu elaidynowego, jak i 5'-estru gemcytabinowego kwasu elaidynowego.
Estry i amidy gemcytabiny według wynalazku można podawać doukładowo, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowe.
Do podawania dojelitowego związki według wynalazku można formułować np. w postaci miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, tabletek, granulek, ziarenek lub proszków, drażetek, syropów, zawiesin lub roztworów.
Do podawania pozajelitowego nadają się preparaty estrów lub amidów gemcytabiny w postaci zawiesin lub emulsji do iniekcji lub infuzji.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać dodatki obojętne lub farmakodynamicznie czynne, dobrze znane fachowcom w dziedzinie formułowania leków. Przykładowo, tabletki lub granulki mogą zawierać szereg środków wiążących, wypełniaczy, emulgatorów, nośników lub rozcieńczalników Ciekłe preparaty mogą być np. w postaci sterylnego roztworu.
Kapsułki mogą zawierać oprócz substancji czynnej wypełniacz lub środek zagęszczający. Ponadto można stosować dodatki poprawiające smak/zapach, a także substancje zwykle stosowane jako środki konserwujące, stabilizatory, środki utrzymujące wilgoć i emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory i inne dodatki.
Dawki, w jakich podaje się związki według wynalazku, będą zmieniać się w zależności od sposobu użycia i drogi podawania, a także od wymagań pacjenta. Zwykle dzienna
186 888 dawka w leczeniu układowym dla przeciętnego dorosłego pacjenta będzie wynosić około 0,1-150 mg/kg wagi ciała/dzień, korzystnie 1-40 mg/kg/dzień. Środek do stosowania miejscowego, np maść, może zawierać 0,1 -10% wagowych preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza 0,5-5% wagowych.
W razie potrzeby preparaty farmaceutyczne zawierające estry lub amidy gemcytabiny mogą zawierać jako przeciwutleniacz np. tokoferol, N-metylotokoferminę, butylowany hydroksyanizol, kwas askorbinowy lub butylowany hydroksytoluen.
Bierze się pod uwagę również terapie skojarzone, w których podawanie estru lub amidu gemcytabiny według wynalazku łączy się z innymi terapiami, np. z operacją chirurgiczną, radioterapią i chemioterapią. Np. wydaje się, że korzystne leczenie nowotworów mózgu mogłoby stanowić połączenie operacji chirurgicznej z podawaniem estru lub amidu gemcytabiny według wynalazku, doukładowo lub miejscowo.
Claims (12)
1. Pochodna gemcytabiny o wzorze (I)
NHR,
R,°-| θ θ N'
OR, (I) w którym każdy z R,, R2 i R3 jest niezaleznie wybrany spośród atomu wodoru oraz Ci8 i C20 nasyconych i mononienasyconych grup acylowych, przy czym Ri, R2 i R3 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym tylko jeden spośród Rb R2 i R3 oznacza grupę acylową.
3. Związek według zastrz. 2, w którym monopodstawienie grupą acylową występuje w pozycji 3'-0 lub 5'-0 grupy cukrowej.
4. Związek według zastrz. 3, w którym monopodstawienie grupą acylową występuje w pozycji 5-0 grupy cukrowej.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Ri, R2 i R3 są wybrane z grupy obejmującej oleoil, elaidoil, cis-ejkozenoil i trans-ejkozenoil.
6. (5')-Ester gemcytabinowy kwasu elaidynowego.
7. (N4)-Gemcytabinonoamid kwasu elaidynowego.
8. Środek farmaceutyczny, zawierający ester lub amid gemcytabiny określony w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę.
9. Ester lub amid gemcytabiny według któregokolwiek z zastrz. 1-7, do stosowania jako lek przeciwrakowy.
10. Ester lub amid gemcytabiny określony w zastrz. 1-7, do stosowania jako lek przeciwwirusowy.
11. Zastosowanie estru lub amidu gemcytabiny określonego w zastrz. 1-7, do wytwarzania środka farmaceutycznego o działaniu przeciwrakowym.
12. Sposób wytwarzania pochodnej gemcytabiny określonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze gemcytabinę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
FaX w którym Fa oznacza grupę acylową mononienasyconego kwasu tłuszczowego C l8 lub C20, a X oznacza grupę odszczepiającą się.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9701427A GB2321454A (en) | 1997-01-24 | 1997-01-24 | Gemcitabine esters and amides |
| PCT/NO1998/000020 WO1998032762A1 (en) | 1997-01-24 | 1998-01-23 | Gemcitabine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334856A1 PL334856A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL186888B1 true PL186888B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=26310850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98334856A PL186888B1 (pl) | 1997-01-24 | 1998-01-23 | Pochodne gemcytabiny |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384019B1 (pl) |
| EP (1) | EP0986570B9 (pl) |
| JP (1) | JP4352115B2 (pl) |
| KR (1) | KR100483256B1 (pl) |
| AT (1) | ATE236188T1 (pl) |
| AU (1) | AU720451B2 (pl) |
| CA (1) | CA2278056C (pl) |
| DE (1) | DE69812934T2 (pl) |
| DK (1) | DK0986570T3 (pl) |
| HU (1) | HU224918B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336676A (pl) |
| PL (1) | PL186888B1 (pl) |
| SK (1) | SK283879B6 (pl) |
| UA (1) | UA67736C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998032762A1 (pl) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US6326507B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
| US7435755B2 (en) | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
| EP1427407A4 (en) * | 2001-03-23 | 2005-05-11 | Luitpold Pharm Inc | FAT AMIN DRUG CONJUGATES |
| EA010184B1 (ru) * | 2001-04-06 | 2008-06-30 | Уайт | Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом |
| US7176237B2 (en) | 2002-01-15 | 2007-02-13 | The Trustees Of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
| WO2004041203A2 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| EP1734972A4 (en) * | 2004-03-29 | 2007-08-22 | Roswell Park Cancer Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF SOLID TUMORS AND LEUKIES THROUGH VITAMIN D COMBINATION THERAPY AND ANTI-CHANGE NUCLEOSIDE ANALOGS |
| FR2874016B1 (fr) * | 2004-06-30 | 2006-11-24 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Nanoparticules de derives de la gemcitabine |
| KR100699099B1 (ko) * | 2004-07-29 | 2007-03-22 | 한미약품 주식회사 | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 |
| WO2006029081A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Neopharm, Inc. | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| CA2589850C (en) * | 2004-12-17 | 2012-05-01 | Eli Lilly And Company | Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof |
| NO322682B1 (no) * | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
| KR100680765B1 (ko) * | 2005-04-28 | 2007-02-09 | 주식회사 삼천리제약 | 3'-아미노-2',3'-디데옥시구아노신의 제조 방법 |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| US20090069557A1 (en) * | 2006-02-06 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| EP2043653B1 (en) * | 2006-06-21 | 2013-12-25 | Eli Lilly And Company | Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof |
| EP2094651A1 (en) | 2006-11-17 | 2009-09-02 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
| US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
| US8299046B2 (en) | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| KR100957756B1 (ko) * | 2007-12-12 | 2010-05-12 | 동우신테크 주식회사 | 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘의 제조 방법 |
| SI2203439T1 (sl) | 2007-09-14 | 2011-05-31 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni |
| PL2200985T3 (pl) | 2007-09-14 | 2011-12-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony |
| WO2009042767A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| DK2082745T3 (da) * | 2007-12-28 | 2013-03-25 | Deutsches Krebsforsch | Kræftterapi med en parvovirus kombineret med kemoterapi |
| BRPI0907423A2 (pt) | 2008-01-11 | 2020-10-27 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | composto triterpenoide sintético para uso em um método de melhoria da função renal em um indivíduo, e uso do referido composto |
| WO2009146218A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Compounds including an anti-inflammatory pharmacore and methods of use |
| KR101713140B1 (ko) | 2008-04-18 | 2017-03-08 | 리타 파마슈티컬스 잉크. | Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체 |
| MX2010011439A (es) | 2008-04-18 | 2011-01-25 | Reata Pharmaceuticals Inc | Moduladores de inflamacion antioxidantes: derivados del acido oleanolico homologacion c-17. |
| US8071632B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| JP5529851B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-06-25 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗酸化炎症モジュレーター：ｃ−１７においてアミノ改変およびその他の改変を加えたオレアノール酸誘導体 |
| FR2931152B1 (fr) * | 2008-05-16 | 2010-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau systeme de transfert d'acide nucleique |
| EP2309860B1 (en) | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
| EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010039039A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Clavis Pharma Asa | Oral formulations of gemcitabine derivatives |
| JP5690277B2 (ja) | 2008-11-28 | 2015-03-25 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体 |
| CN101525361B (zh) | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| CN102439008B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| BRPI1010831A2 (pt) | 2009-05-12 | 2016-04-05 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2 |
| KR20120086729A (ko) * | 2009-11-20 | 2012-08-03 | 클라비스 파마 에이에스에이 | 젬시타빈 유도체의 비경구적 제제 |
| GB201006181D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| AU2011328203B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| WO2013009701A2 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
| WO2013019945A2 (en) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Clovis Oncology, Inc.. | Method for selection of chemotherapeutic agents for adenocarcinoma cancer |
| CN102432654A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-05-02 | 宋云龙 | 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102617679B (zh) * | 2012-03-13 | 2014-11-26 | 北京大学 | 一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用 |
| CN108686203A (zh) | 2012-04-04 | 2018-10-23 | 哈洛齐梅公司 | 使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法 |
| US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
| WO2014040073A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| CA2891124A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | BoYen Therapeutics, Inc. | Gemcitabine prodrugs and uses thereof |
| CN103130854A (zh) * | 2013-01-31 | 2013-06-05 | 华东师范大学 | 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用 |
| CN103265594B (zh) * | 2013-03-28 | 2016-05-04 | 东华大学 | 一种藤黄酸酰胺类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103159814B (zh) * | 2013-03-28 | 2015-12-23 | 东华大学 | 一种藤黄酸酯类衍生物及其制备方法和用途 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| EP3060221A1 (en) * | 2013-10-21 | 2016-08-31 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of polyomavirus infections |
| US10517822B2 (en) | 2013-11-06 | 2019-12-31 | The University Of Chicago | Nanoscale carriers for the delivery or co-delivery of chemotherapeutics, nucleic acids and photosensitizers |
| MX386697B (es) | 2014-01-21 | 2025-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| WO2015116782A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nucleobase analogue derivatives and their applications |
| CA2963819A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Epigenetics Pharma Llc | Vitamin e-nucleoside prodrugs |
| EP3439666A4 (en) | 2016-05-20 | 2019-12-11 | The University of Chicago | NANOPARTICLES FOR CHEMOTHERAPY, TARGETED THERAPY, PHOTODYNAMIC THERAPY, IMMUNOTHERAPY AND ALL COMBINATIONS THEREOF |
| EP3638367A4 (en) | 2017-08-02 | 2021-07-21 | The University of Chicago | NANOMETRIC ORGANOMETALLIC AND NANOPLAQUE ORGANOMETALLIC LAYERS FOR X-RAY INDUCED PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOTHERAPY, RADIODYNAMIC THERAPY, CHEMOTHERAPY, IMMUNOTHERAPY, AND ANY COMBINATION OF THESE |
| MA51228A (fr) * | 2017-11-29 | 2020-10-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agent antitumoral |
| AU2019216531A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| AU2019258590B2 (en) * | 2018-04-26 | 2022-09-08 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Gemcitabine amphiphile prodrugs |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
| EP3820879B1 (en) | 2018-06-29 | 2024-11-06 | Changchun Changcheng Pharmaceutical Technology Co., LTD | Phosphorus-containing prodrugs of gemcitabine |
| CN110054659B (zh) * | 2019-05-05 | 2020-09-11 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 提高药物抗肿瘤活性的方法 |
| WO2020245198A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Apterna Limited | APTAMERS AGAINST TRANSFERRIN RECEPTOR (TfR) |
| GB202019692D0 (en) | 2020-12-14 | 2021-01-27 | Apterna Ltd | Aptamer-sirna fusions |
| WO2026076074A1 (en) | 2024-10-02 | 2026-04-09 | Stamford Pharmaceuticals Inc. | Functionalized viruses and related compositions and methods |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
| EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| FI105556B (fi) * | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| GB9515279D0 (en) * | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
-
1998
- 1998-01-23 CA CA002278056A patent/CA2278056C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 AT AT98901592T patent/ATE236188T1/de active
- 1998-01-23 PL PL98334856A patent/PL186888B1/pl unknown
- 1998-01-23 HU HU0000721A patent/HU224918B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 WO PCT/NO1998/000020 patent/WO1998032762A1/en not_active Ceased
- 1998-01-23 DE DE69812934T patent/DE69812934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 US US09/355,112 patent/US6384019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 JP JP53186298A patent/JP4352115B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 EP EP98901592A patent/EP0986570B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-23 DK DK98901592T patent/DK0986570T3/da active
- 1998-01-23 NZ NZ336676A patent/NZ336676A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 KR KR10-1999-7006584A patent/KR100483256B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-23 UA UA99084763A patent/UA67736C2/uk unknown
- 1998-01-23 SK SK1029-99A patent/SK283879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-23 AU AU57827/98A patent/AU720451B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000721A2 (hu) | 2001-05-28 |
| SK283879B6 (sk) | 2004-04-06 |
| NZ336676A (en) | 2000-01-28 |
| JP4352115B2 (ja) | 2009-10-28 |
| HU224918B1 (en) | 2006-04-28 |
| PL334856A1 (en) | 2000-03-27 |
| CA2278056A1 (en) | 1998-07-30 |
| SK102999A3 (en) | 2000-05-16 |
| ATE236188T1 (de) | 2003-04-15 |
| JP2001509160A (ja) | 2001-07-10 |
| DK0986570T3 (da) | 2003-07-28 |
| KR100483256B1 (ko) | 2005-04-15 |
| CA2278056C (en) | 2006-12-12 |
| HUP0000721A3 (en) | 2002-12-28 |
| US20020042391A1 (en) | 2002-04-11 |
| KR20000070351A (ko) | 2000-11-25 |
| WO1998032762A1 (en) | 1998-07-30 |
| US6384019B1 (en) | 2002-05-07 |
| EP0986570A1 (en) | 2000-03-22 |
| DE69812934D1 (de) | 2003-05-08 |
| DE69812934T2 (de) | 2004-01-29 |
| AU5782798A (en) | 1998-08-18 |
| UA67736C2 (uk) | 2004-07-15 |
| EP0986570B9 (en) | 2004-01-02 |
| EP0986570B1 (en) | 2003-04-02 |
| AU720451B2 (en) | 2000-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186888B1 (pl) | Pochodne gemcytabiny | |
| KR100279087B1 (ko) | 신규한누클레오시드일인산염의지질에스테르및면역억제약제로서그의용도 | |
| KR20030032944A (ko) | 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 피리미도[4,5-ｄ]피리미딘뉴클레오시드 | |
| JP2009215326A (ja) | 改良された治療剤 | |
| US4490366A (en) | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivative and a process for producing the same and an antitumor agent comprising the same | |
| RU2194711C2 (ru) | Производные гемцитабина | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| MXPA99006790A (en) | Gemcitabine derivatives | |
| NO318934B1 (no) | Gemcitabinderivater | |
| JPS6383093A (ja) | ヌクレオシド−リン脂質複合体 |