PL187005B1 - Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents

Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki

Info

Publication number
PL187005B1
PL187005B1 PL97320325A PL32032597A PL187005B1 PL 187005 B1 PL187005 B1 PL 187005B1 PL 97320325 A PL97320325 A PL 97320325A PL 32032597 A PL32032597 A PL 32032597A PL 187005 B1 PL187005 B1 PL 187005B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
general formula
compounds
halogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL97320325A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320325A1 (en
Inventor
Jean-Louis Peglion
Mark Millan
Mauricette Brocco
Valérie Audinot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL320325A1 publication Critical patent/PL320325A1/xx
Publication of PL187005B1 publication Critical patent/PL187005B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków 1,2-benzizoksazolowych, sposobów ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Z piśmiennictwa znane są liczne związki typu 3-(piperyd-4-ylo)-1,2-benzizoksazolu i 3(piperazyn-4-ylo)-1,2-benzizoksazolu. W opisach patentowych WO 9418197, US 4458076A i US 4352811A opisano związki, które najbardziej przypominają związki według niniejszego zgłoszenia patentowego. Związki te mają właściwości antypsychotyczne i przeciwbólowe.
Związkami według niniejszego wynalazku są związki typu 3-(piperyd-4-ylo)-1,2-benzizoksazolu i 3-(piperazyn-4-ylo)-1,2-benzizoksazolu, które różnią się od związków znanych posiadaniem podstawnika w pozycji 1 pierścienia piperydynowego lub piperazynowego, a także właściwościami farmakologicznymi. I rzeczywiście, różne testy farmakologiczne przeprowadzone zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że związki według wynalazku sąantagonami receptorów serotoninowych 5HT2a, receptorów adrenergicznych αι i receptorów dopaminergicznych. Wykazują one aktywność antypsyehotyczną porównywalną z aktywnością produktów odniesieniowych, takich jak haloperydol i rysperydon, ale, rzecz szczególna, nie wywołują żądnych skutków ubocznych, zwłaszcza objawów pozapiramidowych. Jest rzeczą znaną, że leki antypsychotyczne często wywierają bardzo znaczące działania uboczne, które ograniczają ich zastosowanie. Działania uboczne wiążące się z układem pozapiramidowym są ściśle związane z przejawianymi przez związki o aktywności antypsychotycznej właściwościami blokowania receptora dopaminergicznego D2 (w zastosowaniu klinicznym). Związki według niniejszego wynalazku są o wiele słabszymi od związków znanych blokerami dopaminergicznymi D2. Z drugiej strony, ich powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D4 jest bardzo wysokie i wyraźnie większe od powinowactwa do receptora D2. Ta selektywność tłumaczy brak działań ubocznych typu pozapiramidowego wykazywany przez związki według niniejszego wynalazku.
Uważa się, że nadczynność układu dopaminergicznego jest zaangażowana nie tylko w przypadkach schizofrenii, ale także w dużej liczbie zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zaburzenia lekowo-depresyjne, zaburzenia na tle pobudliwości i agresywność. A zatem, związki według wynalazku w szczególniejszy sposób nadają się do stosowania jako leki antypsychotyczne, leki przeciwlękowe i leki antyagresyjne. Można je również stosować jako leki przeciwbólowe.
Wynalazek niniejszy dotyczy zwłaszcza związków 1,2-benzizoksazolowych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 10 atomów węgla, albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością atomów chlorowca albo grup hydroksylowych lub alkoksylowych, m oznacza zero lub 1, n oznacza 1 lub 2, E oznacza N lub CH, a Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, a także ich optycznych izomerów, w przypadku gdy one istnieją, oraz addycyjnych soli tych związków utworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi.
Wynalazek niniejszy dotyczy także sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym E i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji albo ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak, na przykład, węglan potasowy, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak, na przykład, keton etylowo-metylowy lub keton izobutylowo-metylowy, w wyniku czego otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 4, w którym η, E i Y maaą wyżej podane znaczenie, który to zz^iią^^t^lk poddaje się następnie reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym A i m mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecności wodorku metalu alkalicznego, takiego jak, na przykład, wodorek sodowy, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak, na przykład, sulfotlenek dimetylowy, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1; albo ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym A, m i n mają wyżej podane znaczenie, w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasowy, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak aceton lub keton izobutylowo-metylowy, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1.
187 005
Związki o ogólnych wzorach 3 i 6 są związkami znanymi, albo można je wytworzyć ze znanych związków wyjściowych zgodnie z typowymi metodami syntezy.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od związków z dotychczasowego stanu techniki nie tylko swą budową chemiczną, ale także pod względem działania farmakologicznego i terapeutycznego. Aktywność tę wykazano in vitro:
- w badaniach nad wiązania klonowanego ludzkiego receptora D2 i D4, receptora 5HT2A i receptora αι, oraz in vivo:
- w mysim modelu wertykalizacji wywołanej apomorfiną,
- w szczurzym modelu z wytworzeniem czynnego warunkowego odruchu unikania, oraz
- w mysim modelu agresywności zwierząt izolowanych.
W końcu, istnieje także możliwość potwierdzenia braku działań ubocznych w szczurzym modelu katalepsji.
Ta aktywność i brak przykrych działań ubocznych czyni związki według niniejszego wynalazku szczególnie cennymi jeśli chodzi o stosowanie w leczeniu zaburzeń psychotycznych, zaburzeń lękowo-depresyjnych i agresywności.
Wynalazek niniejszy dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny związek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie tolerowaną sól, w mieszaninie lub w połączeniu z jedną, lub więcej niż jedną farmaceutycznie stosowną zaróbką.
Kompozycje farmaceutyczne otrzymane na tej drodze mają, na ogół, postać dawki jednostkowej, zawierającej od 0,5 do 25 mg składnika czynnego. Mogą one mieć postać, na przykład, tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków lub roztworów do wstrzykiwań lub do picia i można je podawać drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową.
Dawkowanie może się zmieniać odpowiednio do wieku i masy ciała chorego, drogi podawania, charakteru zaburzenia i towarzyszących zabiegów leczniczych i mieści się w zakresie od 0,5 do 25 mg składnika czynnego, przy podawaniu od 1 do 3 razy dziennie.
Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady, podane jako przykłady nie ograniczające zakresu wynalazku. Temperaturę topnienia oznaczano pod mikroskopem przy użyciu płytki Koflera.
Przykład I. 1-{^^[4-(fli^ior(o-i,2-benzi:^^(^o^.sća^^(^d-^,^^ili^))]piperyd-1-Ylo]etylo}-3-izopropyloimidazolidyn-2-on.
Etap 1. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo}imidazolidyn-2-on.
21,4 g (0,144 mola) 1-(2-chloroetylo)imidazolidyn-2-onu, 23,6 g (0,107 mola) 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperydyny, 92,9 g (0,67 mola) węglanu potasowego, 2,6 g jodku potasowego i 524 ml ketonu izobutylowo-metylowego umieszcza się w kolbie trójszyjnej i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość rozpuszcza w mieszaninie wody i octanu etylu. Po przeprowadzeniu dekantacji, fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, a następnie poddaje ekstrakcji 1 N roztworem kwasu solnego. Następnie fazę kwaśną alkalizuje się przy użyciu roztworu wodorotlenku sodowego i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym i odparowaniu, utworzona pozostałość poddaje się rekrystalizacji z 80 ml acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 22 g ciała stałego odpowiadającego spodziewanemu związkowi.
Temperatura topnienia: 137 - 141 °C.
Wydajność: 46%.
Etap 2. Związek tytułowy.
W 16 ml sulfotlenku dimetylowego rozpuszcza się 5 g (0,015 mola) związku wytworzonego w poprzednim etapie, po czym dodaje, w porcjach, 1,2 g (0,03 mola) 60% wodorku sodowego. Substraty reakcji kontaktuje się ze sobą w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 4,22 ml (0,045 mola) 2-bromo-propanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zadaje wodą, a potem chlorkiem metylenu. Przeprowadza się dekantację i fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem chlorku sodowego, osusza nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość
187 005 poddaje się chromatografii na krzemionce (przy użyciu do elucji układu CdLCCi/CThOH- 95:5), w wyniku czego otrzymuję się oczekiwany związek.
Temperatura topnienia: 121 - 123°C.
Wydajność: 39%.
Przykład II. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1.2-benzizoksazol-3-ilo)piperazyn-1-ylo]etylo}-3-izopropyloimidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób. jaki przyjęto przy wytwarzania związku z przykładu I. z tą różnicą, że zamiast 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperydyny stosowanej w etapie 1 używa się 4-(6-fluoro-1.2-benzizoksazol-3-ilo)piperazyny. Tak otrzymany związek tytułowy wykazuje temperaturę topnienia 125 - 127°C.
Przykład III. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1.2-benzizoksazol-3-ilo)piperazyn-1-ylo]etylo}-3-etyloimidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób. jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu I. z tą różnicą, że zamiast 4-(6-fluoro-1.2-benzizoksazol-3-ilo)piperydyny stosowanej w etapie 1 używa się 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperazyny. a zamiast 2-bromopropanu stosowanego w etapie 2 używa się bromoetanu. Tak otrzymany chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 201 - 204°C.
Przykład IV. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-piperyd-1-ylo]etylo}-3-izobutyloimidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób. jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu I. z tą różnicą. że zamiast 2-bromopropanu stosowanego w etapie 2 używa się 1 -bromo-2-metylopropanu.
Przykład V. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1.2-benzizoksazol-3-ilo)-piperyd-1-ylojetylo}-3-fenyloimidazolidyn-2-on.
Etap 1. 1.1-[Di-(2-hydroksyetylo)]-3-fenylomocznik.
Mieszaninę 15.62 ml (0.136 mola) dietanoloaminy i 163 ml chlorku metylenu wprowadza się. w temperaturze 10°C. do kolby trójszyjnej zawierającej 18.25 ml (0.168 mola) izocyjanianu fenylu rozpuszczonego w 37 ml CI ĘC© Utworzoną tak mieszaninę pozostawia się we wspomnianej temperaturze na godzinę. a potem w temperaturze pokojowej na noc. po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. w wyniku czego otrzymuje się 36.5 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 10%.
Etap 2. 1.1-[Di(2-chloroetylo)-3-fenylomocznik.
g (0.137 mola) związku wytworzonego w poprzednim etapie rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i do utworzonego tak roztworu. przy utrzymywaniu temperatury 0°C. dodaje się 26.64 ml (0.365 mola) chlorku tionylu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin i pozostawia w temperaturze pokojowej na noc. po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. w wyniku czego otrzymuje się 43.7 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 96%.
Etap 3. 1-(2-Chloroetylo)-3-fenyloimidazolidyn-2-on.
Ogrzewa się w temperaturze 120°C? w ciągu 3 godzin. 43.7 g (0.167 mola) związku wytworzonego w etapie 2. po czym ogrzewanie prowadzi się w temperaturze 140°C w ciągu 6 godzin. Gdy tylko ustało wywiązywanie się gazu i po oziębieniu. utworzony produkt o konsystencji oleju poddaje się chromatografii na krzemionce (przy użyciu do elucji 100% chlorku metylenu). w wyniku czego otrzymuje się 23.2 g ciała stałego o barwię białej. które odpowiada oczekiwanemu związkowi.
Temperatura topnienia: 92°C.
Wydajność: 61.7%.
Etap 4. Związek tytułowy.
Stosuje się ten sam sposób postępowania. jaki opisano w etapie 1 przykładu 1. z tym. że zamiast 1-(2-chloroetylo)-imidoazolidyn-2-onu stosuje się 1-(2-chloroetylo)-3-fenyloimidazolidyn-2-on. Po oczyszczeniu metodą chromatograficzną na krzemionce (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/cykloheksan 80 : 20) otrzymuje się 3.8 g oczekiwanego związku.
187 005
Temperatura topnienia: 158 - 160°C.
Wydajność: 56%.
Przykład VI. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-piperyd-1-ylo]etylo}-3-tert-butyloimidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą. różnica, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian tertbutylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 205 - 208°C.
Przykład VII. 3-Benzylo-1-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperydyl-1-ylo]etylo} imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuję się izocyjanian benzylu. Oczekiwany związek wykazuje temperaturę topnienia 126 - 130°C.
Przykład VIII. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo}-3-(2-etoksyfenylo)imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 2-etoksyfenylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 214 - 218°C.
Przykład IX. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-piperydyd-1-ylo]etylo}-3-(2-chlorofenylo) imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnica, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 2-chlorofenylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 223 - 227°C.
Przykład X. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-piperyd-1-ylo]etylo}-3-(3-chloroienylo)imidazolidyn-2-on .
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 3-chlorofenylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 223 - 227°C.
Przykład XI. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-piperydyl-1-ylo]etylo}-3-(2,6-dichlorofenylo)-imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 2,6-dichlorofenylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 237 - 241 °C.
Przykład XII. 1-{2-[4-(6-Fiuoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo}-3-(4-metoksyfenylo)imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 4-metoksyfenylu. Oczekiwany związek wykazuje temperaturę topnienia 154 - 157°C.
Przykład XIII. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo}-3-(2,3-dichlorofenylo)-imidazolidyn-2-on.
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 2,3-dichlorofenylu. Chlorowodorek związku tytułowego wykazuje temperaturę topnienia 218 - 222°C.
Przykład XIV. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo}-3-(4-hydroksyfenylo)imidazolidyn-2-on .
Związek ten wytwarza się w taki sam sposób, jaki przyjęto przy wytwarzaniu związku z przykładu V, z tą różnicą, że w etapie 1 syntezy zamiast izocyjanianu fenylu stosuje się izocyjanian 4-hydroksyfenylu. Oczekiwany związek wykazuje temperaturę topnienia 190 - 194°C.
Przykład XV. 1-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-iio)-piperyd-1-yio]etylo}-3-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-(2H)-pirymidyn-2-on.
Etap 1. 1-Fenyio-3,4,5,6-tetI^ahydro-(2Hi-pirymidyn-2-on.
187 005
W 56,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 2,5 g (16,5 mmola) N -fenylopropano-1,3-diaminy. Do utworzonego tak roztworu wlewa się mieszaninę złożoną z 3,8 g (23,3 mmola) karbonylodiimidazolu i 115 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym otrzymaną mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc. Następnie, mieszaninę zatęża się i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywa się 1N HCl, a potem osusza nad siarczanem magnezowym, w wyniku czego otrzymuje się 2 g ciała stałego o barwie białej, odpowiadającego oczekiwanemu związkowi.
Temperatura topnienia: 210 - 211 °C.
Etap 2. 1-(2-Chloroetylo)-3-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-(2H)-pirymidyn-2-on.
W 15 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego rozpuszcza się 1,76 g (10 mmoli) związku wytworzonego w poprzednim etapie, po czym dodaje się w porcjach, 0,81 g (20 mM) 60% NaH. Substraty reakcji kontaktuje się ze sobą w ciągu 2 godzin, po czym wlewa się 1,7 ml (20 mmoli) 1-bromo-2-chloroetanu. Otrzymaną mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej przez weekend, po czym dodaje się 350 ml wody destylowanej i przeprowadza ekstrakcję chlorkiem metylenu. Po dokonaniu dekantacji, fazę organiczną przemywa się i osusza nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu otrzymuje się 1,8 g produktu o konsystencji oleju, odpowiadającego swoją budową oczekiwanemu związkowi.
Wydajność: 16%.
Etap 3. Związek tytułowy.
Powtarza się sposób postępowania opisany w etapie 1 przykładu I, z tą_ różnicą, że zamiast 1-(2-chloroetylo)imidazolidyn-2-onu stosuje się wytworzony powyżej l-(2-chloroetylo)-3-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-(2H)-pirymidyn-2-on. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na krzemionce (przy użyciu do elucji układu C^Cfe/cykloheksan 80 : 20) otrzymuje się oczekiwany związek.
Przykład XVI. Badania farmakologiczne.
In vitro
Określono stopień wzajemnego oddziaływania między związkami a receptorami: serotoninowym 5HT2A, adrenergicznym αι i dopaminergicznym D4, z wykorzystaniem typowych technik badawczych dotyczących wiązania się, według metody Miliana i in. [J. Pharm. Exp. Ther., 275, 885 - 898 (1995).
Poniżej wyszczególniono warunki przeprowadzania eksperymentów:
Receptor Gatunek, [H]-ligand NSB Czas trwania
tkanka (nM) (10 pM) inkubacji, temperatura
5HT2A szczur, płat czołowy ketanseryna (1/0) spiperon 90 minut, 25°C
a. szczur, prazosyna fentol- 60 minut,
płat czołowy (0,2) amina 25°C
d2 szczur, prążkowie Spiperon (0,2) raklopryd 30 minut, 37°C
D4 człowiek, komórki CHO spiperon (0,2) haloperydol 60 minut, 27°C
Oddzielenia ligandu radioizotopowego związanego z receptorami od ligandu radioizotopowego wolnego dokonuje się za pomocą sączenia przez filtry GF/B, uprzednio potraktowane 0,3% polietylenoiminą, z zastosowaniem aparatu filtracyjnego stanowiącego kolektor komórek (typu Brandle Cell Harvester). Do filtrów wprowadza się płyn scyntylacyjny i jego radioaktywność zlicza się przy użyciu licznika cząstek beta. Wartość IC50 (stężenie związku, przy w którym hamuje on w 50% wiązanie się ligandu radioizotopowego) ustala się metodą regresji nieliniowej. Następnie oblicza się wartość K1, z zastosowaniem równania ChengaPrussofa:
Ki - IC 50/(1 + L*/Kd),
187 005 w którym L* oznacza stężenie ligandu radioizotopowego, a Kd oznacza stidćidysocjacji ligandu radioizotopowego wyznaczoną w testach nasycenia.
Związki według wynalazku wykazują wartości Kj dla receptorów 5HT2A i «1 niższe od 10’8M. Jeśli chodzi o selektywność względem D2 w porównaniu z selektywnością względem D4, powinowactwo do receptora D4 jest, na ogół, 10 razy większe niż do receptora D4 (< 5 nM dla D4 wobec > 50 nM dla D2) .
In vivo
1. Wertykalizacja wywołana u myszy apomorfiną(0,75mg/kg, s. c.).
Test ten opisany przez Protaisa i in. [Psychopharmacology, 50,1 - 6 (1976)] umożliwia dokonanie oceny aktywności związków o prawdopodobnym działaniu atypsychotycznym jako antagonów dopaminergicznych. Polega on na tym, że mysz, której podano apomorfinę, umieszczona w klatce z pionowymi prętami pozostanie (w większości przypadków) nieruchomo na górze klatki, kurczowo trzymając się prętów wszystkimi czterema łapami. Takie zachowanie się, polegające na wertykalizacji, zostaje zablokowane wtedy, gdy przed zastosowaniem apomorfiny poda się myszy związek działający jako antagon dopaminy.
Test
Natychmiast po podskórnym (s.c.) podaniu związku lub rozpuszczalnika (grupa kontrolna) mysz zostaje umieszczona w okrągłej klatce (o średnicy 14 cm i o wysokości 14 cm) z pionowymi prętami. Następnie, po upływie 30 minut, zwierzę otrzymuję dawkę apomorfiny (0,75 mg/kg, s.c.). Przeprowadza się obserwację zwierząt po upływie 10 i 20 minut od wstrzyknięcia apomorfiny i w każdym wyznaczonym momencie dokonywania pomiaru ocenia się zachowania się zwierząt przez przyznanie im jednego z następujących punktów według poniższej skali ocen :
punktacja na skali ocen 0 : tztery łapy nadnie k.laiki, punktacja na skali ocen 1 : mysz w pozj^^ji stojąced, denie p^ndnia kipy na prętach, punktacja na skali ocen 2 : myk/ lzprczowo trryma ηίρ prętów wezkstPimi czterema łapami
Zapis na skali ocen dotyczący wertykalizacSi dla uzyskanych wyników wynosi od 0 do 4 (suma dwóch ocen). Wszystkie grupy myszo użyte w tych eksperymentach liczyły po 5 sztuk zwierząt.
Analiza statystyczna
Wpływ badanego związku na wertykalizację ocenia się przez porównanie punktacji dlr każdej grupy moszo, które otrzymały dawkę związku, z punktacją dla grupy kontrolnej (rozpuszczalnik) z zastosowaniem testu „u” Manna i Whitneo'a, z prawdopodobieństwem p < 0,05.
Dawka hamującą ID50 jest to taka dawka danego związku, która powoduje zmniejszenie o połowę wyników punktacji dotyzzazej wertykalizrcSi, w porównaniu ze średnią dla grupy kontrolnej.
Wyniki
Przykładowo, związek wytworzony w przykładzie 5 wykazuje w tym teście wartość ID50 wynoszącą 0,22 mg/kg.
2. Test z wytworzeniem czynnego warunkowego odruchu unikania u szczura.
Test ten jest zwykle wykorzystywany do charakteryzowania związków aytypsyzhotocz[patrz: P.A. Janssen i C.J.E. Niemegeers, Arzn^m-Forsch., 1037 - 1043 (1961)].
Test, z zastosowaniem klatki z dwoma przedziałami z elektryzowaną podłogą, przeprowadzany jest na szczurach, z odruchem warunkowym, wytworzonym w sposób następujący.
Przy pojawieniu się bodźca świetlnego, zwierzę musi przemieścić się z przedziału, w którym się znajduje, do drugiego przedziału, aby uniknąć wstrząsu elektrycznego. Odpowiedź zwierzęcia na bodziec świetlny stanowi wytworzony warunkowy odruch unikania. Jeżeli zwierzę nie reaguje w ten sposób, pod koniec działania bodźca świetlnego zostaje ono poddane wstrząsowi elektrycznemu, trwającemu aż do przeniesienia się zwierzęcia do drugiego przedziału. Odpowiedź na wstrząs elektryczny stanowi bezwarunkowy odruch ucieczki.
Zazwyczaj, związki o działaniu αytypsycaotozznym hamują wytworzony warunkowy odruch unikania przy podawaniu w dawkach niższych od tych, które powodują zahamowanie bezwarunkowego odruchu ucieczki. To właśnie wyróżnia je spośród innych grup związków
187 005 (zwłaszcza barbituranów i benzodiazepin), które hamują zarówno jedną jak i drugą odpowiedź.
Wyposażenie
Wyposażenie składa się z klatki przedzielonej w środku przegrodą, z utworzeniem dwóch przedziałów. Otwór znajdujący się w przegrodzie umożliwia zwierzęciu przemieszczanie się z jednego przedziału do drugiego (model LE 916, LETICA). Podłogę w każdym przedziale stanowi metalowa, elektryzowana krata. Działaniem klatki (bodziec świetlny, przepuszczanie prądu elektrycznego przez kratę) i rejestrowaniem przemieszczeń się zwierzęcia z jednego przedziału do drugiego kieruje komputer [COMPAQ 386S, z oprogramowaniem SHUTTLE 8 (LETICA)].
Test
Zwierzęta stanowią swoją własną kontrolę. Każda eksperymentalna sesja dzienna obejmuje 10 testów rozdzielonych 30-sekundowymi przerwami. Test polega na podziałaniu bodźcem świetlnym (trwającym 10 sekund), po którym następuje (albo nie następuje) wstrząs elektryczny (0,460 mA, czas trwania najwyżej 5 sekund), w zależności od reakcji zwierzęcia na bodziec świetlny. Oceny wpływu badanego związku na odpowiedź polegającą na unikaniu dokonuje się podczas sesji testowej, odbywanej w następnym dniu po sesji kontrolnej, w trakcie której zwierzęta będą otrzymywać rozpuszczalnik. Związek, lub rozpuszczalnik, podaje się zwierzętom na 30 minut przed rozpoczęciem sesji. Przyjętym parametrem jest liczba reakcji unikania.
Analiza statystyczna
Dla każdej dawki badanego związku liczbę reakcji unikania zarejestrowanych w sesji testowej porównuje się z liczbą reakcji zarejestrowanych dla tych samych zwierząt w sesji kontrolnej, z zastosowaniem testu Wilcoxona, z prawdopodobieństwem p < 0,05.
Średnia dawka hamująca ID50 jest to taka dawka związku, która powoduje zmniejszenie o 50% liczby reakcji unikania w porównaniu z wartością kontrolną.
Wyniki
Przykładowo, związek z przykładu 5 podany drogą podskórna wykazuje w tym teście wartość ID50 wynoszącą 0,88 mg/kg.
3. Test na agresywność myszy izolowanych.
Test ten umożliwia dokonanie oceny związku pod względem wykazywanej przez niego wewnątrzgatunkowej aktywności przeciwagresyjnej u myszy przetrzymywanych w izolacji w ciągu kilku miesięcy.
Zwierzęta
W teście tym używa się myszy CD (Charles River), samców o masie ciała w zakresie od 22 do 25 g w chwili przybycia do zwierzętami. Natychmiast po przybyciu, zwierzęta izoluje się od siebie w osobnych klatkach wykonanych z nieprzezroczystego tworzywa poliwęglanowego o barwie czarnej i o wymiarach 23 x 14 x 13 cm, wyposażonych w wieko w postaci kraty, po czym umieszcza na dłuższy czas (w przybliżeniu na 6 miesięcy) w pokoju eksperymentalnym.
Dobór par myszy
Dobór par myszy agresywnych, które w dalszej perspektywie zostaną użyte do badań, rozpoczyna się po upływie jednego miesiąca od umieszczenia myszy w izolacji. Raz lub dwa razy na tydzień mysz z którejś z klatek (stająca się w ten sposób intruzem) umieszcza się w klatce innej myszy (stającej się w ten sposób gospodarzem) i przeprowadza się obserwację zachowania się myszy, zwracając uwagę na to, czy w trakcie trwania tej próby atakują się one wzajemnie (obwąchiwanie, ściganie, szczypanie, gryzienie). Po zakończeniu próby (trwającej najwyżej 10 minut) obie myszy ponownie izoluje się w ich klatkach. Jeżeli zdarzyły się zaatakowania, parę taką testuje się ponownie w następnej próbie; jeżeli ataków nie było, każdą z myszy tej pary umieszcza się razem z inną myszą, w ramach następnej próby. Tak wiec, w wyniku kolejnych prób (1 lub 2 próby tygodniowo) dobiera się ostatecznie pary myszy, których użyje się we właściwych eksperymentach. Dobór par myszy oparty jest na stabilności wojowniczego charakteru zwierząt utrzymującej się z jednej próby na następną, krótkości okresu utajenia przed pierwszym atakiem oraz częstotliwością i długością czasu trwania ataków.
187 005
Dla par wyselekcjonowanych w ten sposób, parametry te kontroluje się każdego tygodnia w szybko przeprowadzanej próbie, bez podawania związku, na dwa dni przed dniem przeprowadzenia testu.
Test
Test przeprowadza się raz na tydzień. Na 30 minut przed umieszczeniem myszy, stanowiących parę, razem ze sobą, każda z myszy otrzymuje taką samą dawkę (związku lub rozpuszczalnika) i pozostaje w izolacji w swej klatce. W minucie T0 wkłada się mysz-intruza do klatki myszy-gospodarza na okres 3 minut. Obserwuje się zachowanie się myszy w okresie utajenia (mierzonym w sekundach) przed pierwszym atakiem oraz liczbę i łączny czas trwania ataków (w sekundach). Notuje się także jakiekolwiek odwrócenie dominacji jednej myszy nad drugą (na ogół, myszą dominującą jest mysz będąca gospodarzem danej klatki).
Po zakończeniu testu, mysz intruz wraca do swej klatki. Zwierzęta pozostają w izolacji do następnej szybkiej próby i właściwego testu w następnym tygodniu.
Analiza statystyczna
Oceny wpływu poddawanych badaniu związków na agresywność dokonuje się na postawie porównania liczby i czasu trwania ataków u par myszy, którym podano związek (grupy potraktowane związkiem) z danymi dla par myszy otrzymujących rozpuszczalnik (grupa kontrolna), wykorzystując w tym celu analizę wariancji (ANOVA) i następujący po tym test Dunnetta, z prawdopodobieństwem p < 0,05.
Dawka hamująca ID50, ustalona na podstawie liczby i czasu trwania ataków, jest to dawka związku, która powoduje zmniejszenie o połowę każdej z tych wartości w porównaniu z odpowiednimi wartościami średnimi dla grupy kontrolnej.
Wyniki
Przykładowo, związek z przykładu V podany drogą podskórną wykazuje w tym teście wartość 1D50 wynoszącą 0,18 mg/kg.
4. Wywoływanie katalepsji u szczura.
Długotrwałe podawanie schizofrenikom „typowych” neuroleptyków lub leków antypsychotycznych (haloperydolu, chlorpromazyny) często powoduje pojawienie się u nich niepożądanych objawów pozapiramidowych (EPS) typu Parkinsona, w szczególności zjawiska znieruchomienia [patrz: Davis i in.: „Neuroleptics: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspec-tives”, red. J.T. Coyle i S.J. Enna, Raven Press, Nowy Jork (1983)]. Jednakże antypsychotyki „nietypowe” (klozapina), wywołują mniej objawów pozapiramidowych.
Intensywne stosowanie „typowych” antypsychotyków u zwierząt wywołuje stan kataleptyczny, co oznacza, że zwierzę pozostaje w pozycji, często nienormalnej, narzuconej mu przez osobę przeprowadzającą eksperyment [patrz: P.C. Waldmeier i in., Eur. J. of Pharmacology. 55, 363 - 373 (1979)]. Toteż, ocena właściwości kataleptogennych danego związku zaobserwowanych u szczura umożliwia zorientowanie się, czy w przypadku zastosowaniu u ludzi związek ten będzie, czy też nie będzie stwarzać ryzyka wywoływania objawów typu pozapiramidowego.
Test
Zwierzęta umieszcza się w osobnych klatkach. Na dzień przed wykonaniem testu zaprzestaje się dostarczania karmy, z tym, że pić zwierzęta mogą tyle, ile chcą. Test kataleptyczny polega na umieszczeniu obu tylnych łap zwierzęcia przy łapach przednich z tej samej strony ciała i pomiarze czasu (w sekundach), w którym zwierzę pozostaje w tej pozycji „skrzyżowanych łap” (najwyżej 30 sekund). Każde ze zwierząt poddaje się trzem kolejnym testom (jeden test co dwie minuty). W tym celu zwierzęta wyjmuje się z klatek i umieszcza na powierzchni roboczej. Testy przeprowadza się po upływie godziny od podskórnego wstrzyknięcia (lub podania drogą doustną) związku lub jego rozpuszczalnika. Średnia wyników z trzech testów przedstawia czas (w sekundach) trwania katalepsji u każdego zwierzęcia. Jedna grupa eksperymentalna liczy 5 lub 6 szczurów.
Analiza statystyczna
Oceny wpływu badanego związku na czas trwania stanu kataleptycznego dokonano wykorzystując w tym celu metodę ANOVA i następujący po tym test Dunnetta, z prawdopodobieństwem p < 0,05.
187 005
Średnia dawka skuteczna ED50 dla wywołania katalepsji jest to dawka powodująca stan kataleptyczny o czasie trwania wynoszącym 50% czasu maksymalnej wartości 30 sekund (z korektą uwzględniającą wartość dla kontrolnej grupy myszy, którym podano rozpuszczalnik).
Wyniki
Przykładowo, związek z przykładu V wykazuje w tym teście wartość ED50, wynoszącą 34 mg/kg, co jest bardzo korzystne, zwłaszcza w zestawieniu ze związkami porównawczymi, takimi jak haloperydol lub rysperydon, które w tym teście, przy podaniu drogą podskórną, wykazują wartość ED50, odpowiednio, 0,15 mg/kg i 1,2 mg/kg.

Claims (6)

1. Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 10 atomów węgla lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością atomów chlorowca albo grup hydroksylowych lub alkoksylowych, m oznacza zero lub 1, n oznacza 1 lub 2, E oznacza N lub CH, a Y oznacza atom chlorowca albo grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla oraz ich sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, sfcmowiący l-{2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ilojpiperazyn-1 -ylo]etylo}-3-izopropyloimidazolidyn-2-on.
3. Związek według zastrz. b stanowąący l-{2-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ilojpiperazyn-1 -ylo]etylo)-3-etyloimidazolidyn-2-on oraz jego chlorowodorek.
4. Związek według zastrz. k ^On^c^whccy l-{2-[4-(6-ffuoro-l,2-benzizoksazol-3-ilo)piperyd-1-ylo]etylo} -3-fenyloimidazolidyn-2-on.
5. Sposób wytwarzania nowych 1,2-benzoizoksazolowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym, A oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 10 atomów węgla lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością atomów chlorowca albo grup hydroksylowych lub alkoksylowych, m oznacza zero lub 1, n oznacza 1 lub 2, E oznacza N lub CH, a Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, i ich izomery optyczne, w przypadku gdy one istnieją, oraz ich sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym E i Y mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji: ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, w wyniku czego otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 4, w którym n, E i Y mają wyżej podane znaczenie, który to związek poddaje się następnie reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym A i m mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, w obecności wodorku metalu alkalicznego i w środowisku rozpuszczalnika polarnego, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1, albo związek o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym A, m i n mają wyżej podane znaczenie, w obecności węglanu metalu alkalicznego i w środowisku rozpuszczalnika polarnego, w wyniku czego otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 1.
6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń psychotycznych, zaburzeń lękowo-depresyjnych i agresywności, zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 10 atomów węgla lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym, lub większą ilością atomów chlorowca albo grup hydroksylowych lub alkoksylowych, m oznacza zero lub 1, n oznacza 1 lub 2, E oznacza N lub CH, a Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, i ich izomery optyczne, w przypadku gdy one istnieją, oraz ich sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
PL97320325A 1996-06-04 1997-06-03 Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki PL187005B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9606866A FR2749304B1 (fr) 1996-06-04 1996-06-04 Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320325A1 PL320325A1 (en) 1997-12-08
PL187005B1 true PL187005B1 (pl) 2004-04-30

Family

ID=9492694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97320325A PL187005B1 (pl) 1996-06-04 1997-06-03 Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5780474A (pl)
EP (1) EP0811622B1 (pl)
JP (1) JPH1059967A (pl)
CN (1) CN1073565C (pl)
AT (1) ATE192745T1 (pl)
AU (1) AU715266B2 (pl)
BR (1) BR9703447A (pl)
CA (1) CA2207835C (pl)
DE (1) DE69701923T2 (pl)
DK (1) DK0811622T3 (pl)
ES (1) ES2148916T3 (pl)
FR (1) FR2749304B1 (pl)
GR (1) GR3033996T3 (pl)
HU (1) HUP9700992A3 (pl)
NO (1) NO308360B1 (pl)
NZ (1) NZ314992A (pl)
PL (1) PL187005B1 (pl)
PT (1) PT811622E (pl)
ZA (1) ZA974919B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9286294B2 (en) 1992-12-09 2016-03-15 Comcast Ip Holdings I, Llc Video and digital multimedia aggregator content suggestion engine
US7168084B1 (en) 1992-12-09 2007-01-23 Sedna Patent Services, Llc Method and apparatus for targeting virtual objects
US6263443B1 (en) * 1997-10-11 2001-07-17 Agere Systems Guardian Corp. Simplified data link protocol processor
ES2291023T3 (es) * 1998-02-09 2008-02-16 Duphar International Research B.V Derivados de benzisoxazol que tienen actividad antagonista de d4.
US9924234B2 (en) 1998-07-23 2018-03-20 Comcast Ip Holdings I, Llc Data structure and methods for providing an interactive program
US6754905B2 (en) 1998-07-23 2004-06-22 Diva Systems Corporation Data structure and methods for providing an interactive program guide
KR100655248B1 (ko) * 1998-07-23 2006-12-08 세드나 페이턴트 서비시즈, 엘엘씨 대화형 사용자 인터페이스
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
US7096487B1 (en) 1999-10-27 2006-08-22 Sedna Patent Services, Llc Apparatus and method for combining realtime and non-realtime encoded content
US6754271B1 (en) 1999-04-15 2004-06-22 Diva Systems Corporation Temporal slice persistence method and apparatus for delivery of interactive program guide
US6904610B1 (en) 1999-04-15 2005-06-07 Sedna Patent Services, Llc Server-centric customized interactive program guide in an interactive television environment
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
EA200200356A1 (ru) * 1999-09-14 2002-10-31 Авентис Фармасьютикалз Инк. Бензизоксазолил-, пиридоизоксазолил- и бензтиенилфеноксипроизводные, используемые в качестве антагонистов рецептора d4
ATE359669T1 (de) 1999-10-27 2007-05-15 Sedna Patent Services Llc Vielfache videoströme unter verwendung von slice- basierter kodierung
FR2803298A1 (fr) * 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2001292276A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-08 Toray Industries, Inc. Nitrogen-containing compounds and ccr3 inhibitors containing the same as the active ingredient
US7793326B2 (en) 2001-08-03 2010-09-07 Comcast Ip Holdings I, Llc Video and digital multimedia aggregator
US7908628B2 (en) 2001-08-03 2011-03-15 Comcast Ip Holdings I, Llc Video and digital multimedia aggregator content coding and formatting
EP1547650A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050203130A1 (en) * 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7855195B2 (en) * 2003-12-02 2010-12-21 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
CA2547639A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7884096B2 (en) * 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US20050119249A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-02 Erik Buntinx Method of treating neurodegenerative diseases using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
ES2523459T3 (es) * 2005-02-25 2014-11-26 Raqualia Pharma Inc Derivados de benzisoxazol
EP2337783A1 (en) * 2008-09-23 2011-06-29 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulatorsof dopamine d3 receptors
ES2391712T3 (es) * 2008-09-23 2012-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzo(D)-isoxazol-3-il-piperazina de utilidad como moduladores de receptores de dopamina D3
US9154813B2 (en) 2011-06-09 2015-10-06 Comcast Cable Communications, Llc Multiple video content in a composite video stream
CN116354925B (zh) * 2021-12-27 2025-09-09 江苏恩华药业股份有限公司 吡唑衍生物及其应用
CN116354924B (zh) * 2021-12-27 2025-05-30 江苏恩华药业股份有限公司 一种2-咪唑酮衍生物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754641A (fr) * 1969-08-11 1971-02-10 Geigy Ag J R Derives de l'imidazolidinone et medicaments contenant de tels derives
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO972510D0 (no) 1997-06-02
DE69701923T2 (de) 2000-12-14
NZ314992A (en) 1999-05-28
AU715266B2 (en) 2000-01-20
GR3033996T3 (en) 2000-11-30
HUP9700992A3 (en) 1999-03-29
ES2148916T3 (es) 2000-10-16
PT811622E (pt) 2000-08-31
NO972510L (no) 1997-12-05
HU9700992D0 (en) 1997-07-28
CN1171401A (zh) 1998-01-28
ATE192745T1 (de) 2000-05-15
EP0811622B1 (fr) 2000-05-10
FR2749304A1 (fr) 1997-12-05
NO308360B1 (no) 2000-09-04
EP0811622A1 (fr) 1997-12-10
PL320325A1 (en) 1997-12-08
ZA974919B (en) 1997-12-30
CA2207835A1 (fr) 1997-12-04
CN1073565C (zh) 2001-10-24
AU2464997A (en) 1997-12-11
US5780474A (en) 1998-07-14
DE69701923D1 (de) 2000-06-15
CA2207835C (fr) 2001-10-02
JPH1059967A (ja) 1998-03-03
BR9703447A (pt) 1998-11-10
FR2749304B1 (fr) 1998-06-26
HUP9700992A2 (hu) 1998-12-28
DK0811622T3 (da) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187005B1 (pl) Nowe związki 1,2-benzizoksazolowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
AU657799B2 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
AU777760B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
AU633858B2 (en) Arylpiperidine derivatives
US7098210B2 (en) 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
PL129174B1 (en) Process for preparing novel derivatives of piperidine
US20030236283A1 (en) 4-Substituted piperidines, and methods of use thereof
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
CZ350796A3 (en) Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists
CZ358996A3 (en) 4-phenylpiperazine, 4-phenylpiperidine and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
CN1989128A (zh) 新的4－苯亚甲基－哌啶衍生物
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US4358456A (en) Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
AU642570B2 (en) New benzisoxazole and benzisothiazole compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US20040254195A1 (en) Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
EP0726898B1 (en) Phenylindole compounds
JPH0747574B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
HK31197A (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
JP2021104931A (ja) 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
US5519023A (en) New aminoalkylchromones, processes for the preparation thereof
CA1123440A (en) 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050603