PL187045B1 - Proszek odwróconych pęcherzyków, sposób wytwarzania proszku, kompozycja oraz sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków - Google Patents
Proszek odwróconych pęcherzyków, sposób wytwarzania proszku, kompozycja oraz sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzykówInfo
- Publication number
- PL187045B1 PL187045B1 PL97329764A PL32976497A PL187045B1 PL 187045 B1 PL187045 B1 PL 187045B1 PL 97329764 A PL97329764 A PL 97329764A PL 32976497 A PL32976497 A PL 32976497A PL 187045 B1 PL187045 B1 PL 187045B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- inverted
- powder
- powder according
- dispersion
- surfactant
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 2
- 150000002971 pentose derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 7
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 244000027321 Lychnis chalcedonica Species 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 1
- UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl tetradecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UEYVMVXJVDAGBB-ZHBLIPIOSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Proszek odwróconych pecherzyków, znamienny tym, ze zawiera jeden lub wiecej niejonowych srodków powierzchniowo czynnych. 9. Sposób wytwarzania proszku wedlug zastrz. 1, obejmujacy wytwarzanie dys- persji odwróconych pecherzyków z niejonowego srodka (srodków) powierzchniowo czynnego i ewentualnie lipofilowego czynnika stabilizujacego oraz srodka bioaktywnego w nosniku niepolarnym, znamienny tym, ze nastepnie usuwa sie nosnik niepolarny. 16. Kompozycja, znamienna tym, ze wytworzona jest z proszku wedlug zastrz. 1 lub z produktu otrzymanego sposobem wedlug zastrz. 9. 17. Sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pecherzyków w oleju biodegra- dowalnym, znamienny tym, ze proszek wedlug zastrz. 1 lub produkt otrzymany sposo- bem wedlug zastrz. 9 dysperguje sie w oleju biodegradowalnym. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest proszek odwróconych pęcherzyków, sposób wytwarzania proszku, kompozycja oraz sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków·'.
187 045
Pęcherzyki w rozpuszczalnikach niepolamych opisali w 1991 H. Kunieda i in. (J. Am. Chem. Soc. 113 (3) 1051-1052) . Stwierdzono, że odwrócone pęcherzyki, składające się zasadniczo z hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego eteru dodecylowego glikolu tetraetylenowego w dodekanie, zapadają się i przekształcają z powrotem w lamelamą fazę ciekłokrystaliczną w ciągu godzin lub dni, mimo dodania około 2,5 cząsteczek wody na jednostkę tlenku etylenu. Dalsze publikacje tych samych autorów w tej samej kwestii ujawniły preferencję stosowania związków węglowodorowych o łańcuchu prostym jako środowiska niepolamego (H. Kunieda i in., Langmuir 1991 (7) 1915-1919, J. Coli. Interf. Sci. 1991 (147) 286288, J. Coli. Interf. Sci. 1993 (156) 446-453). Jednak takie dyspersje mają bardzo ograniczone znaczenie praktyczne przy opracowywaniu produktów wobec bardzo złych właściwości kosmetycznych i smakowych tych związków, ich właściwości toksycznych, a także dlatego, że te związki nie są biodegradowalne. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/00069 ujawniło dyspersje odwróconych pęcherzyków w nośnikach niepolamych, które to pęcherzyki były trwałe w znaczym okresie czasu. Ujawnione tam dyspersje pęcherzyków wytwarzano przez sonikację mieszaniny złożonej z jednego lub więcej środków powierzchniowo czynnych, lipofilowego czynnika stabilizującego, ewentualnie hydrofilowego czynnika stabilizującego i nośnika niepolarnego. Składniki do wytwarzania odwróconych pęcherzyków w zasadzie można wybrać z różnych materiałów. Jednak według doświadczenia niniejszych wynalazców, przy zastąpieniu związków węglowodorowych przez biodegradowalne związki niepolame takie jak triestry glicerolu i wyższych nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych mających 10-30 atomów węgla oraz oleje roślinne, wydajność odwróconych pęcherzyków, oceniona metodą mikroskopii w świetle spolaryzowanym, jest raczej słaba w porównaniu z wydajnością, kiedy takie pęcherzyki wytwarza się w nośniku węglowodorowym.
Ponieważ dyspersje odwróconych pęcherzyków wykazują wyraźne zalety wobec pęcherzyków w nośnikach wodnych, między innymi wysoką zdolność pułapkowania (encapsulating capacity) leków zarówno lipofilowych i hydrofilowych i wysoką wydajność pułapkowania (efficienty encapsulating) leków hydrofilowych, powstało zapotrzebowanie na opracowanie sposobu zwiększenia wydajności odwróconych pęcherzyków w niepolamych nośnikach farmaceutycznie i kosmetycznie dopuszczalnych takich jak wyżej wymienione triestry glicerolu oraz oleje roślinne, bez szkodliwego wpływu na ich zdolność pułapkowania i wydajność. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 95/20945 ujawnia dyspersję odwróconych pęcherzyków, którą wytworzono ze specjalnie przetworzonych galaktolipidów, otrzymanych z ziaren owsa, w oleju MTC metodą sonikacji przez 1 godzinę w 30-40°C. Obecność dużych odwróconych pęcherzyków oceniono przy pomocy różnicowego mikroskopu interferencyjnego z kontrastem fazowym, lecz ani nie robiono oceny ilości powstałych pęcherzyków, ani nie podano rozkładu wielkości cząstek. Stwierdzono, że dyspersje były stałe przez około jeden tydzień.
Obecnie stwierdzono, że robiąc pierwotną dyspersję odwróconych pęcherzyków w odpowiednim nośniku niepolamym, a następnie usuwając ten niepolamy nośnik otrzymuje się proszek odwróconych pęcherzyków, który przy dyspergowaniu tych odwróconych pęcherzyków utrzymuje swoją strukturę pęcherzykową, a więc ponownie otrzymuje się natychmiast dyspersję odwróconych pęcherzyków. Niespodziewanie ten sam proszek odwróconych pęcherzyków przy dyspergowaniu w innym nośniku niepolamym, takim jak olej biodegradowalny, również utrzymuje swoją strukturę pęcherzykową i w ten sposób otrzymuje się natychmiast wtórną dyspersję odwróconych pęcherzyków. Ilość odwróconych pęcherzyków w oleju biodegradowalnym wydaje się być bardzo wysoka w porównaniu z wydajnością odwróconych pęcherzyków, gdyby były one wytwarzane wprost w oleju biodegradowalnym.
Proszek odwróconych pęcherzyków zawiera jeden lub więcej niejonowych środków powierzchniowo czynnych i ewentualnie lipofilowy czynnik stabilizujący taki jak cholesterol. Inne przykłady związków stosowanych jako lipofilowy czynnik stabilizujący można znaleźć w WO 93/00069. Produkt może dodatkowo zawierać środek bioaktywny. Korzystnie niejonowy środek powierzchniowo czynny jest pochodną pentozy, heksozy lub ich oligomeru, taką jak ester kwasu tłuszczowego lub eter alkoholu tłuszczowego. Z wyboru niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest ester kwasu tłuszczowego i pentozy takiej jak ksyloza, heksozy takiej jak glukoza, fruktoza, gałaktoza, mannoza lub maltitol, lub ich oligomeru ta4
187 045 kiego jak sacharoza, laktoza lub laktuloza. Ponieważ pentozy i heksozy dają więcej niż jedną estryfiko walną grupę hydroksylową, to estry kwasów tłuszczowych tych związków składają się z mieszaniny mono-, di-, tri- i poliestrów. Korzystniej stosuje się te produkty, które zawierają co najmniej 50% wag. monoestrów, a istnieje jeszcze większa preferencja dla związków zawierających co najmniej 70% wag. monoestrów, w przeliczeniu na wagę środka powierzchniowo czynnego. To samo stosuje się do odpowiednich związków eterowych. Kwasami tłuszczowymi przydatnymi do estryfikacji są nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe C8-C30 o łańcuchu prostym takie jak kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy, kwas behenowy i kwas oleinowy. W szczególności i wobec swojej dostępności handlowej do wytwarzania produktu do natychmiastowego użycia stosuje się estry kwasów tłuszczowych sacharozy. Ich przydatnymi przykładami są S-970 (stearynian sacharozy, 50% monoestru, 50% di-, tri- i poliestru); P-1570 (palmitynian sacharozy, 70% monoestru); S-1670 (stearynian sacharozy, 75% monoestru); M-1695 (mirystynian sacharozy, 80% monoestru) i L-1695 (laurynian sacharozy, 80% monoestru).
Proszek odwróconych pęcherzyków wytwarza się sposobem, który obejmuje takie etapy jak:
- wytwarzanie dyspersji pierwotnej przez sonikację lub mikrofluidyzację mieszaniny zawierającej jeden lub więcej niejonowych środków powierzchniowo czynnych i ewentualnie lipofilowy czynnik stabilizujący oraz środek bioaktywny w odpowiednim nośniku niepolarnym i
- następnie usunięcie nośnika niepolamego.
Odwrócone pęcherzyki i/lub składniki tworzące pęcherzyki, włączając środek bioaktywny, są nierozpuszczalne lub praktycznie nierozpuszczalne w rozpuszczalniku niepolamym stosowanym do wytwarzania dyspersji pierwotnej odwróconych pęcherzyków. Nośnik niepolamy wybiera się ze związków lub ich mieszanin, które, przy stosowanych technikach odparowania, korzystnie mąją wysoką prężność pary, w szczególności poniżej temperatury przy której pęcherzyki się topią. Przykładami takich nośników niepolamych są lotne oleje silikonowe takie jak Abił® K4, izoalkany takie jak izoparafiny, oraz alkaniany (Cl-C4)-alkilu takie jak octan etylu.
Dyspersję pierwotną odwróconych pęcherzyków można wytworzyć zgodnie ze sposobami znanymi w technice, na przykład jak ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/00069. Korzystnie podczas wytwarzania dyspersji pierwotnej odwróconych pęcherzyków dodaje się hydrofilowy czynnik stabilizujący taki jak woda. Okazało się, że jej małe ilości wystarczają do zmniejszenia wielkości cząstek pęcherzyków, a wskutek tego do zwiększenia ilości odwróconych pęcherzyków i szybkości, z którą tworzą się odwrócone pęcherzyki. Na przykład w przypadku stosowania estru sacharozy jako niejonowego środka powierzchniowo czynnego korzystnie stosuje się ilość do 15% wag. wody, gdzie procenty odnoszą się do wagi środka powierzchniowo czynnego.
Korzystniej podczas wytwarzania dyspersji pierwotnej odwróconych pęcherzyków dodaje się 5-10% wag. wody. Jak się wydaje, wodę można dodawać podczas wytwarzania na różnych etapach, ale korzystnie jest gdy jest ona obecna na samym początku.
Usuwanie nośnika niepolamego z dyspersji pierwotnej odwróconych pęcherzyków można przeprowadzić kilkoma sposobami, takimi jak odparowanie, odwirowanie, sączenie, liofilizacja, itd. Jednak ważne jest, żeby podczas usuwania nie zakłócić dwuwarstwowej struktury pęcherzyków. Istnieje preferencja dla technik odparowania, w szczególności odparowania na wyparce obrotowej i suszenia rozpyłowego. Okazało się, że przy stosowaniu tych procesów nie jest konieczne dodawanie zarobek, tak zwanych krioprotektantów, stosowanych podczas procesów liofilizacji.
Produkt, otrzymany tak jak opisano wyżej, a w szczegółach w załączonych przykładach, składa się ze struktury pęcherzykowej, wskutek czego środek bioaktywny, jeśli jest włączony do dyspersji pierwotnej odwróconych pęcherzyków, zostaje zapułapkowany. Może on wraz z jedną lub więcej zarobek zostać wprowadzony do kompozycji, co stanowi inny aspekt wynalazku. Zarobki mogą być stałe w postaci suchych proszków lub granulatów przy wytwarzaniu tabletek, kapsułek itd. Zarobki mogą również być ciekłe lub półstałe przy wytwarzaniu dyspersji.
187 045
Ciecz może być związkiem polarnym takim jak woda lub glikol propylenowy, albo jest związkiem biodegradowalnym. Pokazano, że w ten sposób można wytwarzać dyspersje odwróconych pęcherzyków w biodegradowalnym związku niepolamym w dużej ilości, w porównaniu z dyspersjami wytwarzanymi wprost w związku biodegradowalnym według sposobów znanych w technice. Przykładami takich biodegradowalnych związków naturalnych lub syntetycznych są kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy, oleje roślinne takie jak olej arachidowy i olej sezamowy, oraz mono-, di- i triglicerydy nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych o łańcuchu prostym o 12 do 30 atomów węgla takie jak kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i kwas arachidonowy.
Jakimkolwiek sposobem produkt według niniejszego wynalazku włączony jest do kompozycji, jasne jest, że złe właściwości kosmetyczne i smakowe nielotnych niepolamych dyspersji węglowodorowych będą usunięte. Ponieważ wydajność pułapkowania odwróconych pęcherzyków dla środków bioaktywnych jest wysoce zależna od wyboru nośnika niepolamego, to dalszą zaletą jest to, że produkt według niniejszego wynalazku otrzymuje się stosując nośnik niepolamy, który nie jest rozpuszczalnikiem, korzystnie również dla środka bioaktywnego.
Przy dyspergowaniu produktu w innym rozpuszczalniku niepolamym dla natychmiastowego otrzymania dyspersji wtórnej odwróconych pęcherzyków stwierdzono wysoką wydajność pułapkowania środka bioaktywnego. Inną zaletą proszku odwróconych pęcherzyków jest wzrost trwałości rozmaitych składników, a zwłaszcza dzięki jedności strukturalnej, zapobieżenie wyciekaniu związków bioaktywnych z pęcherzyków.
Chociaż dla klarowności i zrozumienia wynalazek opisano szczegółowo w przykładach, to w świetle omówionego wynalazku oczywiste dla specjalistów jest to, że można w nim poczynić pewne zmiany i modyfikacje bez odbiegania od istoty i zakresu załączonych zastrzeżeń.
Następujące przykłady obrazują wynalazek.
Przykład 1
44,375 g oleju silikonowego (Abil® K4), 5 g palmitynianu sacharozy P1570 (mieszanina 70% monoestryfikowanej i 30% di- i poliestryfikowanej sacharozy, jaką otrzymano z C.N. Schmidt B.V., Amsterdam, Holandia), 0,5 g cholesterolu i 0,125 g kwasu p-aminobenzoesowego (PABA) odważono do termostatowanego naczynia w 90°C. · Mieszaninę sonikowano przy mocy wyjściowej 97 watów przez 30 minut stosując urządzenie Branson Sonifier 250 (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, U.S.A.), a następnie chłodzono naczynie wodą chłodzącą o temperaturze 7,5°C przez 15 minut aż osiągnięto temperaturę pokojową. Podczas chłodzenia mieszaninę sonikowano przy mocy wyjściowej 97 watów z 50% cyklem pracy. Zapobiegano krystalizacji oleju silikonowego na ściance naczynia podczas chłodzenia, mieszając również mieszaninę prętem magnetycznym.
1.1 Usunięcie nośnika niepolamego metodą odparowania na wyparce obrotowej ml tak otrzymanej dyspersji pęcherzyków przeniesiono do kolby okrągłodennej 250 ml. Olej silikonowy odparowano stosując Buchi Rotavap (Buchi Laboratoriums AG, Flawil, Szwajcaria), utrzymując łaźnię w 30°C. Szybkość obrotową kolby okrągłodennej nastawiono na pięć, a ciśnienie zmniejszono do 0,1 bar. Po zakończeniu odparowania pozostałą warstewkę zebrano i zmielono w moździerzu.
1.2 Usunięcie nośnika niepolamego przez suszenie rozpyłowe ml dyspersji pęcherzyków przeniesiono do minisuszarki rozpyłowej (Buchi 190, Buchi Laboratoriums AG, Flawil, Szwajcaria), warunki pracy: przepływ powietrza 500 NL/h, temperatura wlotowa 67°C, temperatura wylotowa 56°C.
Przykład 2
890 g oleju silikonowego Abil® K4, 100 g palmitynianu 5 sacharozy PI570 i 10 g cholesterolu odważono w termostatowanym naczyniu utrzymywanym w 70°C. Składniki mieszano przez dziesięć minut stosując homogenizator Ultra Turrax o wysokim ścinaniu. Po tej wstępnej homogenizacji mieszaninę przeniesiono do urządzenie Ml 10 T Microfluidiser działającego pod ciśnieniem 9000 psi (Microfluidics Corp., Newton, U.S.A.) i wykonano kilka cykli. Mikrofluidyzer termostatowano w 30°C stosując urządzenie Neslab Exacal Ex-410 (Neslab, Newington, U.S.A.). Po ostatnim cyklu dyspersję ochłodzono stosując przepływowe
187 045 urządzenie chłodzące Neslab Endocal RTE 220 (Neslab, Newington, U.S.A.), temperaturę łaźni wodnej nastawiono na 25°C.
2.1 Usunięcie nośnika niepolamego metodą odparowania na wyparce obrotowej ml tak otrzymanej dyspersji pęcherzyków przeniesiono do kolby okrągłodennej 250 ml. Olej silikonowy odparowano stosując Buchi Rotavap (Buchi Laboratoriums AG, Flawil, Szwajcaria), utrzymując łaźnię w 30°C. Szybkość obrotową kolby okrągłodennej nastawiono na pięć, a ciśnienie zmniejszono do 0,1 bar. Po zakończeniu odparowania pozostałą warstewkę zebrano i zmielono w moździerzu.
2.2 Usunięcie nośnika niepolamego przez suszenie rozpyłowe ml dyspersji pęcherzyków przeniesiono do minisuszarki rozpyłowej (Buchi 190, Biichi Laboratoriums aG, Flawil, Szwajcaria), warunki pracy: przepływ powietrza 500 NL/h, temperatura wlotowa 67°C, temperatura wylotowa 56°C.
Przykład 3
1,125 g sproszkowaneoo produktu otrzymmiego zgogniez drzykladem ld i 8,875 g oleju wybranego z grupy obejmującej tridliceiyd eapryluwy/kpprynowg (Miglyol® 812N), olej arachidowy, olej rycynowy, kwas oleinowy i lotny olej ailieunowy Abil® K4, odważono w probówce 20 ml. Mieszaninę mieszano przez 10 minut z szybkością 150 obrotów na minutę, stosując mieszadło magnetyczne. Obecność odwróconych pęcherzyków w dyspersji jako tak zwane krzyże maltańskie oceniano metodą mikroskopii w świetle spolaryzowanym (Olympus® BH2 Tokio, Japonia) bezpośrednio po wytworzeniu i po przechowywaniu dyspersji przez 2 tygodnie w temperaturze pokojowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Proszek zOgaoorduwang w | Wygląd |
| Miglgol® 812N | odwrócone pęcherzyki i mnóstwo aglomeratów odwróconych pęcherzyków |
| Oleju arachidowym | odwrócone pęcherzyki i mnóstwo aglomeratów odwróconych pęcherzyków |
| Oleju rycynowym | odwrócone pęcherzyki i mnóstwo aglomeratów odwróconych pęcherzyków |
| Kwasie oleinowym | odwrócone pęcherzyki i mnóstwo aglomeratów odwróconych pęcherzyków |
| Abil® K4 | odwrócone pęcherzyki i mnóstwo aglomeratów odwróconych pęcherzyków |
Po przechowywaniu przez dwa tygodnie w temperaturze pokojowej nie zaobserwowano zmiany wyglądu.
Przykład 4
1,125 g sprasz^ws^^ ρπ^ιΑΚι οηγνη^Γ^ο agogmez orzyklodem ld i 8,875 g 0I7ju wybranego z grupy obejmującej trigliceryO kapryluwg/eαorynuwy (Miglyo®' 812N), olej arachidowy, olej rycynowy, kwas oleinowy i lotny olej ailieonowg Abil® K4, odważono w probówce 20 ml. Mieszaninę mieszano przez 10 minut z szybkością 150 obrotów na minutę stosując mieszadło magnetyczne.
Wydajność pułapkowania PABA wprost po wytworzeniu, zdefiniowaną jako procent zawartego PABA na gram dyspersji odwróconych pęcherzyków obliczono przy pomocy wzoiu:
EF = [1- (f . FP/TP)] . 100% w którym:
f = ułamdk ^ι^οοζιό aio oggpkowanego uiepelarneoo
FP = stężenie (mg/g) PABA rozpuszczonego w nie eαpułαpkowanym nośniku gieoulamym
TP = stężenie (mg/g) PABA rozpuszczonego w dyspersji odwróconych pęcherzyków w nośniku nieoolarnym
Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
187 045
Tabela 2
| Proszek zdyspergowany w | Wydajność zawierania (%) średnia ± odchylenie normalne (n=3) |
| Miglyol® 812N | 71,8 ± 14,2 |
| Oleju arachidowym | 71,2 ± 0,9 |
| Oleju rycynowym | 57,9 ± 0,8 |
| Abil® K4 | 98,5 ± 0,1 |
Przykład 5
Dyspersję odwróconych pęcherzyków w środowisku niepolarnym, którym jest trigliceryd kaprylowy/kaprynowy (Miglyol® 812N), olej arachidowy, olej rycynowy, kwas oleinowy i lotny olej silikonowy Abil® K4 , wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1.
Wygląd dyspersji oceniano przy pomocy mikroskopu w świetle spolaryzowanym jak opisano w przykładzie 3, bezpośrednio po wytworzeniu i po przechowywaniu dyspersji przez 2 tygodnie w temperaturze pokojowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
| Dyspersja odwróconych pęcherzyków wytworzonych wprost w | Wygląd |
| Miglyol® 812N | nieco ogromnych odwróconych pęcherzyków i mnóstwo materiału nie pęcherzykowego |
| Oleju arachidowym | nieco odwróconych pęcherzyków, nieco kryształów PABA i mnóstwo materiału nie pęcherzykowego |
| Oleju rycynowym | tylko materiał nie pęcherzykowy |
| Kwasie oleinowym | tylko materiał nie pęcherzykowy |
| Abil® K4 | tylko odwrócone pęcherzyki |
Po przechowywaniu przez dwa tygodnie w temperaturze pokojowej nie zaobserwowano zmiany wyglądu.
Nie określono wydajności pułapkowania PABA wskutek braku (dostatecznej) ilości materiału pęcherzykowego.
Przykład 6
Olej silikonowy Abil® K4, palmitynian sacharozy P-1570, cholesterol, wodę w ilościach, jak wskazano w tabeli 4, odważono do termostatowanego naczynia 100 ml w 88°C. Mieszaninę sonikowano stosując urządzenie Branson Sonifier 250 wyposażone w mikrokońcówkę o średnicy 4,8 mm przy mocy wyjściowej 97 watów przez 30 minut. Następnie próbkę ochłodzono do temperatury otoczenia, stosując łaźnię chłodzącą o temperaturze 15 °C. Chłodzenie prowadzono przez 20 minut mieszając dla zapobiegania aglomeracji.
Wytworzono dwie partie, do których wodę dodano odpowiednio po 15 i 30 minutach od rozpoczęcia sonikowania.
Wszystkie partie mieszano w zamkniętych probówkach szklanych w temperaturze pokojowej.
Przy dyspergowaniu proszku odwróconych pęcherzyków w Abil® K4 zaobserwowano, że struktura pęcherzykowa nie zmieniła się wskutek usunięcia nośnika niepolarnego.
187 045
Tabela 4
| Palmitynian sacharozy | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Cholesterol | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Olej silikonowy | 89 | 86, 5 | 84 | 79 | 79 | 79 | 74 |
| Zawartość wody (%) | 0 | 2,5 | 5 | 10 | 10 po 15 min | 10 po 30 min | 15 |
| Wielkość cząstek (mikroskopowa) | 6-12 pm | 2-6 pm | 1-4 pm | 1-4 pm | 1-4 pm | 8-16 pm | 1-4 pm |
| Ilość cząstek | - | + /- | + + | + + | + + | - | + + |
| Rozkład wielkości cząstek | - | - | + /- | + | + /- | + | + |
| Krople wody | - | - | - | - | - | + | + |
| Widoczne kryształy | - | - | - | - | - | - | - |
| Szybkość sedymentacji* | + | - | - | -- | - | + + | - |
* szybkość sedymentacji: ++ bardzo szybko,-- powoli
Przykład 7
Dyspersje odwróconych pęcherzyków, mające skład jak pokazano w tabeli 5, wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 6. Zamiast naczynia reakcyjnego zastosowano zamknięte naczynie o podwójnych ściankach. Próbki ochłodzono stosując łaźnię chłodzącą w temperaturze 7,5°C. W przypadku stosowania octanu etylu jako nośnika niepolarnego, temperaturę, w której sonikowano mieszaninę, zmniejszono do 60°C. Przy dyspergowaniu proszku odwróconych pęcherzyków w Abil® K4 zaobserwowano, że struktura pęcherzykowa nie zmieniła się wskutek usunięcia nośnika niepolarnego.
Tabela 5
| Dyspersje odwróconych pęcherzyków | |||||||||
| Składniki | |||||||||
| Palmitynian sacharozy P1570 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Cholesterol | - | 1 | 2 | - | 1 | 2 | - | 1 | 2 |
| Woda | - | - | - | 1 | 1 | 1 | - | - | - |
| Idoparafisα ([sopoi® E, z Exxon Chemical Istarsationsl) | 90 | 89 | 88 | 89 | 88 | 87 | - | - | - |
| Octan etylu | - | - | - | - | - | - | 90 | 89 | 88 |
| Średnia wielkość cząstek (nm) | 324 | 471 | 432 | 142 | 120 | 169 | 5138 | 1097 | 426 |
| Odchylenie normalne | 10 | 15 | 58 | 12 | 8 | 3 | 6396 | 163 | 104 |
Przykład 8
Dyspersje odwróconych pęcherzyków, mające skład jak pokazano w tabeli 6, wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 7.
Po usunięciu nośnika niepolarnego 0,5 g proszku z odwróconych pęcherzyków zdyswedgowsno w 15 g glikolu propylenowego mieszając z szybkością 150 obrotów na minutę. Po 6
187 045 godzinach we wszystkich partiach można było zaobserwować krzyże maltańskie, co jest porównywalne z wynikami otrzymanymi po zdyspergowaniu tego samego produktu w oleju silikonowym Abil® K4.
Tabela 6
| Składniki | % | % | % | % |
| Palmitynian sacharozy | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Cholesterol | 1 | 2 | 1 | 1 |
| Woda | - | - | 0,5 | 1 |
| Abil® K4 | 89 | 88 | 88,5 | 88 |
187 045
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Proszek odwróconych pęcherzyków, znamienny tym, że zawiera jeden lub więcej niejonowych środków powierzchniowo czynnych.
- 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako niejonowy środek powierzchniowo czynny zawiera pochodną pentozy, heksozy lub ich oligomeru.
- 3. Proszek według zastrz. 2, znamienny tym, że jako pochodną pentozy, heksozy lub ich oligomeru zawiera ester kwasu tłuszczowego.
- 4. Proszek według zastrz. 3, znamienny tym, że ester kwasu tłuszczowego pentozy, heksozy lub ich oligomeru składa się z monoestru w ilości co najmniej 50% wag., przeliczonych na wagę środka powierzchniowo czynnego.
- 5. Proszek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera monoester w ilości co najmniej 70% wag., w przeliczeniu na wagę środka powierzchniowo czynnego.
- 6. Proszek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że jako niejonowy środek powierzchniowo czynny zawiera ester kwasu tłuszczowego sacharozy.
- 7. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera lipofilowy czynnik stabilizujący.
- 8. Proszek według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że zawiera zapułapkowany związek bioaktywny.
- 9. Sposób wytwarzania proszku według zastrz. 1, obejmujący wytwarzanie dyspersji odwróconych pęcherzyków z niejonowego środka (środków) powierzchniowo czynnego i ewentualnie lipofilowego czynnika stabilizującego oraz środka bioaktywnego w nośniku niepolarnym, znamienny tym, że następnie usuwa się nośnik niepolarny.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że nośnik niepolarny usuwa się metodami odparowania.
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że nośnik niepolarny jest związkiem lotnym.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że związek lotny jest wybrany z grupy obejmującej oleje silikonowe, izoparafiny i alkaniany (C1-C4)-alkilu.
- 13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że hydrofilowy czynnik stabilizujący w ilości do 15% wag., w przeliczeniu na wagę środka powierzchniowo czynnego, dodaje się podczas wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że hydrofilowy czynnik stabilizujący stosuje się w ilości pomiędzy 5 a 10%o wag., w przeliczeniu na wagę środka powierzchniowo czynnego.
- 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako hydrofilowy czynnik stabilizujący stosuje się wodę.
- 16. Kompozycja, znamienna tym, że wytworzona jest z proszku według zastrz. 1 lub z produktu otrzymanego sposobem według zastrz. 9.
- 17. Sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków w oleju biodegradowalnym, znamienny tym, że proszek według zastrz. 1 lub produkt otrzymany sposobem według zastrz. 9 dysperguje się w oleju biodegradowalnym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201290 | 1996-05-10 | ||
| PCT/EP1997/002598 WO1997042937A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-12 | Instant vesicular product |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329764A1 PL329764A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL187045B1 true PL187045B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=8223974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329764A PL187045B1 (pl) | 1996-05-10 | 1997-05-12 | Proszek odwróconych pęcherzyków, sposób wytwarzania proszku, kompozycja oraz sposób wytwarzania dyspersji odwróconych pęcherzyków |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090291105A1 (pl) |
| EP (1) | EP0909164B1 (pl) |
| JP (2) | JP4263771B2 (pl) |
| AT (1) | ATE222486T1 (pl) |
| AU (1) | AU706076B2 (pl) |
| BG (1) | BG63659B1 (pl) |
| CA (1) | CA2253358C (pl) |
| CZ (1) | CZ292346B6 (pl) |
| DE (1) | DE69714847T2 (pl) |
| DK (1) | DK0909164T3 (pl) |
| EA (1) | EA001116B1 (pl) |
| ES (1) | ES2182076T3 (pl) |
| HU (1) | HU225106B1 (pl) |
| IS (1) | IS1996B (pl) |
| NO (1) | NO321343B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331693A (pl) |
| PL (1) | PL187045B1 (pl) |
| PT (1) | PT909164E (pl) |
| SI (1) | SI0909164T1 (pl) |
| SK (1) | SK283405B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802278T2 (pl) |
| UA (1) | UA70286C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997042937A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974083B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ331693A (en) * | 1996-05-10 | 2000-04-28 | Yamanouchi Europ Bv | reversed vesicules containing powder having one or more non ionic surfactant |
| FR2936704B1 (fr) * | 2008-10-03 | 2011-01-07 | Bcm Cosmetique | Composition cosmetique de base comprenant une dispersion de vesicules inversees destinee a incorporer des principes actifs hydrophiles dans des compositions de maquillage. |
| JP6239822B2 (ja) * | 2012-12-27 | 2017-11-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 逆ベシクル組成物 |
| WO2014103742A1 (ja) * | 2012-12-25 | 2014-07-03 | ポーラ化成工業株式会社 | 逆ベシクル組成物及びその製造方法 |
| JP6242581B2 (ja) * | 2013-04-01 | 2017-12-06 | ポーラ化成工業株式会社 | 逆ベシクル組成物の製造方法 |
| WO2022107622A1 (ja) * | 2020-11-20 | 2022-05-27 | 株式会社カネカ | 逆ナノディスク |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4021083C2 (de) * | 1990-07-03 | 1995-08-17 | Hans Dr Lautenschlaeger | Phospholipidformulierungen und ihre Verwendung für die Zubereitung liposomaler medizinischer und kosmetischer Bäder |
| ATE233547T1 (de) * | 1991-06-26 | 2003-03-15 | Yamanouchi Europ Bv | Vesiculae in nichtpolaren medien |
| EP0815852A1 (en) * | 1993-08-06 | 1998-01-07 | Opperbas Holding B.V. | A method for high loading of vesicles with biopolymeric substances |
| GB9323588D0 (en) * | 1993-11-16 | 1994-01-05 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparation |
| CA2182577C (en) * | 1994-02-04 | 2002-08-20 | Anders Carlsson | Lipophilic carrier preparations |
| IT1269569B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Ugo Citernesi | Procedimento per la preparazione di complessi fra fosfolipidi e principi attivi utili per la produzione di liposomi e principi attivi e liposomi ottenuti con il procedimento |
| US5693516A (en) * | 1995-11-27 | 1997-12-02 | Novo Nordisk Biotech, Inc. | Method for solubilizing proteins in organic solvents |
| NZ331693A (en) * | 1996-05-10 | 2000-04-28 | Yamanouchi Europ Bv | reversed vesicules containing powder having one or more non ionic surfactant |
| DE19713096A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Ölfreie Glycerophospholipid-Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung |
-
1997
- 1997-05-12 NZ NZ331693A patent/NZ331693A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CZ CZ19983624A patent/CZ292346B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 JP JP54054497A patent/JP4263771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-12 EP EP97923963A patent/EP0909164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 HU HU9903958A patent/HU225106B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 DK DK97923963T patent/DK0909164T3/da active
- 1997-05-12 ES ES97923963T patent/ES2182076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 PT PT97923963T patent/PT909164E/pt unknown
- 1997-05-12 CA CA002253358A patent/CA2253358C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002598 patent/WO1997042937A1/en not_active Ceased
- 1997-05-12 AU AU29590/97A patent/AU706076B2/en not_active Ceased
- 1997-05-12 DE DE69714847T patent/DE69714847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ZA ZA974083A patent/ZA974083B/xx unknown
- 1997-05-12 SK SK1513-98A patent/SK283405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 PL PL97329764A patent/PL187045B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 SI SI9730337T patent/SI0909164T1/xx unknown
- 1997-05-12 EA EA199800997A patent/EA001116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AT AT97923963T patent/ATE222486T1/de active
- 1997-05-12 TR TR1998/02278T patent/TR199802278T2/xx unknown
- 1997-12-05 UA UA98126510A patent/UA70286C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-09 IS IS4845A patent/IS1996B/is unknown
- 1998-11-09 NO NO19985212A patent/NO321343B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 BG BG102909A patent/BG63659B1/bg unknown
-
2008
- 2008-10-22 JP JP2008272186A patent/JP2009062386A/ja not_active Withdrawn
- 2008-11-26 US US12/324,177 patent/US20090291105A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-11 US US13/046,285 patent/US20120039948A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5885486A (en) | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof | |
| AU676279B2 (en) | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof | |
| US5785976A (en) | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof | |
| US5776429A (en) | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids | |
| AU691250B2 (en) | Lipophilic carrier preparations | |
| RU2207859C1 (ru) | Фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие длинноцепочечные триглицериды и липофильные поверхностно-активные вещества | |
| JPH09502963A (ja) | 改変された物理化学的性質の粒子、それらの製造および使用 | |
| JPH02502094A (ja) | 少層脂質小胞 | |
| PL182989B1 (pl) | Kulista mikrokapsułka, sposób wytwarzania kulistych mikrokapsułek, kompozycja iniekcyjna i sposób wytwarzania środka kontrastowego | |
| JP2007501213A (ja) | 両親媒性粒子に活性因子を装填する方法 | |
| US20120039948A1 (en) | Instant Vesicular Product | |
| JP3187622B2 (ja) | リポソーム | |
| JP3609827B2 (ja) | 非極性基剤における小胞 | |
| KR100468226B1 (ko) | 순간소포생성물 | |
| JP3831958B2 (ja) | リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液 | |
| Sivaprasad et al. | Innovative Drug Discovery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130512 |