PL187092B1

PL187092B1 - Sposób otrzymywania glikali i/lub glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy

Info

Publication number: PL187092B1
Application number: PL98326262A
Authority: PL
Inventors: Jan Ramza; Grzegorz Grynkiewicz; Ewa Chojecka-Koryn; Ewa Niewiadomska; Waldemar Priebe
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1998-05-13
Filing date: 1998-05-13
Publication date: 2004-05-31
Also published as: PL326262A1

Abstract

Sposób otrzymywania glikali i/lub glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy ' 1 o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową, R3 oznacza grupę alkilo- lub arylokarbonylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca; symbol - - - - oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, Z oznacza atom wodoru w przypadku gdy - - - - stanowi wiązanie podwójne lub grupę XRt w przypadku gdy - - - - stanowi wiązanie pojedyncze, przy czym Rt oznacza grupę alkilową Ci-C6, grupę arylową jedno- lub wielopier ścieniową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a X stanowi atom tlenu lub siarki, obejmujący zmianę konfiguracji na atomie węgla C-4 odpowiedniej pochodnej akozaminy i glikozylowanie, znamienny tym, że pochodną akozaminalu o wzorze 5, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1 sulfonyluje się i tak otrzymany akozaminal o wzorze 6, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1, R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego odczynnikiem nukleofilowym, a następnie otrzymaną pochodną daunozaminalu o wzorze 1 a, w którym symbol - - - - oznacza wiązanie podwójne a Z oznacza atom wodoru, ewentualnie poddaje się reakcji glikozylowania z akceptorem glikozylowym w obecności promotora, otrzymując glikozyd L-daunozaminy o wzorze 1b, w którym symbol- - - - oznacza wiązanie pojedyncze, a Z oznacza grupę XRt

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania glikali i/lub glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy, stanowiących cenne surowce w syntezie antybiotyków antracyklinowych.

L-daunozamina (3-amino-2,3,6-trideoksy-L-/ikso-heksopiranoza) jest monosacharydem stanowiącym składnik cukrowy antybiotyków antracyklinowych, na przykład daunomycyny, doksorubicyny i idarubicyny, które ze względu na silne działanie przeciwnowotworowe są przedmiotem intensywnych badań zmierzających do opracowania nowych pochodnych o jeszcze lepszych własnościach terapeutycznych. Antybiotyki antracyklinowe otrzymuje się dwoma sposobami: na drodze fermentacji i następującej po niej ewentualnej modyfikacji chemicznej otrzymanej substancji, bądź w wyniku chemicznej syntezy produktu.

Kluczowym etapem w chemicznej syntezie antybiotyków antracyklinowych jest utworzenie wiązania glikozydowego pomiędzy antracyklinowym aglikonem a odpowiednią pochodną aminocukru (donorem glikozylowym) w obecności odpowiednich reagentów aktywujących (promotorów). Dzięki szerokiemu arsenałowi syntetycznych sposobów tworzenia wiązania glikozydowego, zabezpieczania i odbezpieczania grup funkcyjnych, metoda syntezy chemicznej daje większe możliwości otrzymania różnych modyfikowanych pochodnych antybiotyków antracyklinowych. Warunkiem koniecznym dla powodzenia tej drogi syntetycznej jest dostępność odpowiednich pochodnych aminocukru w formie dogodnej do przeprowadzenia reakcji glikozylowania i następnych planowanych reakcji.

W znanych sposobach otrzymywania antybiotyków antracyklinowych jako donory glikozylowe stosuje się 1 -pochodne glikozylowe: halogenki glikozylowe, estry glikozylowe, etery 1 -O-sililowe cukrów oraz glikale z grupą aminową odpowiednio zabezpieczoną, z której po zakończeniu syntezy usuwa się grupy zabezpieczające, najczęściej przez hydrolizę zasadową. Typowe donory glikozylowe i warunki reakcji opisane są na przykład w pracy K.Toshima, K.Tatsuta: Recent Progress in O-Glycosylation Methods and its Application to Natural Product Synthesis, Chem.Rev., 1993, 93, 1503-1531.

Struktura daunozaminy, występującej w nietypowej dla większości znanych z natury węglowodanów konfiguracji L, charakteryzującej się ponadto brakiem grup hydroksylowych w pozycjach 2, 3 i 6 oraz obecnością grupy aminowej w pozycji 3, bardzo ogranicza możliwość wyboru surowców wyjściowych do syntezy pochodnych tego związku.

Znany sposób otrzymywania pochodnych L-daunozaminy polega na wprowadzeniu odpowiedniej grupy zabezpieczającej funkcję aminową i ewentualnie hydroksylową do daunomycyny otrzymywanej metodą fermentacji, a następnie hydrolizie lub alkoholizie wiązania glikozydowego i przekształceniu otrzymanego w ten sposób zabezpieczonego aminocukru w aktywny donor glikozylowy, np. bromek.

Inny opisany w literaturze (J. Chem.Soc. Chem.Comm., 1987, 13(24), s. 1171-72 i Bull.Chem. Soc.Japan, 1986,59, s.663-64) sposób otrzymywania L-daunozaminy polega na przyłączeniu do 1,2-nienasyconej pochodnej L-ramnozy (3,4-di-O-acetylo-L-ramnalu) kwasu

187 092 azydowodorowego, a następnie redukcji otrzymanej pochodnej azydkowej. Przekształcenia pochodnej akozaminy w pochodną daunozaminy dokonuje się na drodze inwersji konfiguracji na czwartym atomie węgla przez utlenienie pochodnej hydroksylowej do ketonu i stereoselektywną redukcję lub przez substytucję nukleofilową odpowiedniej aktywnej pochodnej alkoholu w pozycji 4, tak jak to zostało opisane w Synlett.,1995, s. 272-74. Poważnym ograniczeniem tego sposobu jest niska stereoselektywność reakcji przyłączania kwasu azydowodorowego do wiązania podwójnego L-ramnozy.

Okazało się, że grupę aminową można wprowadzić w stosunkowo nieskomplikowany i stereoselektywny sposób do cząsteczki łatwo dostępnego cukru - pochodnej ramnozy, otrzymując pochodne akozaminy z grupą aminową zabezpieczoną w postaci pochodnych N-alkiloksykarbonylowych. Pochodne akozaminy można następnie w łatwy sposób przekształcić w pochodne daunozaminy przez inwersję konfiguracji na atomie węgla w pozycji C-4.

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania glikali i/lub glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy o wzorze 1, w którym IR oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową, R3 oznacza grupę alkilo- lub arylokarbonylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, symbol oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, Z oznacza atom wodoru w przypadku gdy ---stanowi wiąaanie podwójne lub grupę XR<4 w przypadku gdy

----stanowi wiąaamę pójodynąze , ριγν zymm Rę on^^ę grapę alkUową Ci-Có , grapę ayylową jedno- lub wielopierścieniową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca lub grapami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksdlowdmi, a X stanowi atom tlenu lub siarki, polegający na tym, że pochodną akozaminalu o wzorze 5, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1 sulfonyluje się i tak otrzymany akozaminal o wzorze 6, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1, R2 oznacza grupę alkilo- lub aaylosulfoaową, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego odczynnikiem nukleofilowdm, a następnie pochodną gαunozαminαlu o wzorze

1a, w której symbco----o/iacza wiązamę p^i^f^Y^ijneę a Z oznacza atom wodoru , ewenluajnie poddaje się reakcji glikozdlowaniα z akceptorem glikozdlowzm w obecności promotora, otrzymując glikozyd L-dαunoztmind o wzorze lb, w którym syr^m^d----oznacza pojedyncze, a Z oznacza grupę XR4.

Pochodną akozaminalu o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupę alkilową lub alkoksdlową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub αrdloαlkilową, można otrzymać dowolnymi znanymi sposobami. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku otrzymuje się ją z pochodnej L-ramnalu o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową, alkoksylową, alkilosililową lub alkiloarylosililo ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, korzystnie meSdlokarboadlową, przez przekształcenie w wyniku reakcji przegrupowania Ferriea'α z alkoholem o wzorze R₍oH wramnozyd o wzorze 3, który następnie poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem i z tak otrzymanego akozaminalu o wzorze 4 usuwa się grupy zabezpieczające R. Sposób ten stanowi przedmiot odrębnego zgłoszenia nie opublikowanego w dacie zgłoszenia niniejszego wynalazku.

Na schemacie zilustrowano sposób otrzymywania glikalu i glikozydu N-alkiloksdkαabondlowych pochodnych L-dαunoąaminy o wzorze 1 z pochodnych L-ramnalu.

Pochodną L-ramnalu o wzorze 2, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak alkilowa, alkoksylowa, trialkilosililowa lub alkiloardlosililowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, korzystnie grupę meSylokarbondlowa, poggąje się reakcji przegrupowania Fenie^a opisanej w J.Chem.Soc.,1969, s. 570 z alkoholem o wzorze RiOh, w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1. Przegrupowanie prowadzi się w rozpuszczalniku apaoSonowdm, w obecności k/S/lityazaej ilości kwasu Lewisa, na paądkł/g czterochlorku cyny lub eteratu trifluorku boru.

Otrzymaną surową mieszaninę aamnozygów o wzorze 3 poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem, opisanej w literaturze (J.Chem.Soc.Perkin I, 1973, s. 38-44 i 1975, s. 626-629) dla D-glukozydu metylowego. Stosuje się izocyjanian podstawiony grupami elektaoaoakaepSoaowymi, korzystnie izocyjanian ahlorosulfoadlowd. Reakcję prowadzi się

187 092 w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład w dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tertbutylowym, dioksanie, tetrahydrofuranie lub w ich mieszaninie, korzystnie w dioksanie lub tetrahydrofuranie.

Surowy akozaminal o wzorze 4, w którym R i Ri mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, wyodrębnia się z mieszaniny poreakcyjnej poprzez hydrolizę w roztworze wodnym soli o charakterze zasadowym i redukującym, korzystnie w roztworze kwaśnego węglanu sodowego i jodku potasowego. Produkt po hydrolizie poddaje się ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy chlorowcowanych węglowodorów, eterów, estrów, węglowodorów aromatycznych lub ich mieszaniny, korzystnie octanem etylowym.

Następnie z akozaminalu usuwa się grupę zabezpieczającą R przez działanie odczynnikiem o charakterze zasadowym. Odczynnik o charakterze zasadowym wybiera się z grupy amin, soli, wodorotlenków lub alkoholanów alkilowych. Korzystnie stosuje się trietyloaminę, węglan potasowy lub metanolan sodowy. Reakcję odbezpieczania prowadzi się w alkoholu, wodzie lub układzie woda/rozpuszczalnik mieszający się z wodą.

Tak otrzymany akozaminal o wzorze 5 poddaje się reakcji sulfonylowania związkiem stanowiącym donor grup sulfonylowych, na przykład chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, ewentualnie podstawionego atomami chlorowca, korzystnie chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu metanosulfonowego. Sulfonylowanie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym w obecności związku o charakterze zasadowym, wybranym z grupy amin, soli zasadowych lub wodorotlenków. Korzystnie reakcję prowadzi się wobec trietyloaminy, pirydyny lub węglanu potasowego.

W kolejnym etapie akozaminal o wzorze 6, w którym Ri ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego, stosując jako odczynnik nukleofilowy sól metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych kwasu alkilo- lub arylokarboksylowego ewentualnie podstawionego atomami chlorowca, korzystnie sól cezową kwasu octowego lub sól potasową kwasu benzoesowego. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tert-butylowym, korzystnie w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku.

Otrzymany glikal L-daunozaminy przedstawiony jest wzorem la, w którym R) ma znaczenie jak we wzorze 1, symbol----oznacza wizzanie podwójne , Z stanowi atom wodoru,

R3 oznacza resztę kwasową kwasu użytego w reakcji podstawienia nukleofilowego. Stanowi on donor glikozylowy, który poddaje się znanej w chemii węglowodanów reakcji glikozylowania opisanej na przykład przez Mioskowskiego (V.Bolitt, C.Mioskowski; J. Org. Chem., 1990,55, s.58l2) z akceptorem glikozylowym zawierającym grupę funkcyjną hydroksylową lub tiolową. Jako akceptor stosuje się alkohol alifatyczny, fenol lub merkaptan o wzorze RsXH, gdzie X oznacza atom tlenu lub siarki, R4 oznacza grupę alkilową Cj-Cś, grupę arylową jedno lub wielopierścieniową ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi.

Reakcję glikozylowania prowadzi się w obecności promotora, stanowiącego organiczny związek fosforu, korzystnie wobec bromowodorku trifenylofosfmy. Glikozylowanie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tert-butylowym, lub mieszaninie rozpuszczalników'.

Otrzymany glikozyd dauzozamizy przedstawiony jest wzorem lb, w którym symboo---oznacza wiązanie pojedyncze, X i R4 mają zdefiniowane powyżej znaczenie.

Sposób według wynalazku pozwala otrzymać w wyniku stosunkowo prostej i wysoce sSeoeoselekSywzej syntezy z łatwo dostępnych surowców wyjściowych glikale daunozaminy, stanowiące dogodny donor glikozylowy. Otrzymane z glikali glikozydy stanowią cenny donor glikozylowy w syntezie antybiotyków anSracyklinowych. Zabezpieczenie grupy aminowej w postaci pochodnych N-alkiloksykarbozylowyah umożliwia łatwe odblokowanie grupy zabezpieczającej w produkcie glikozylowania.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, niczym nie ograniczając jego zakresu.

187 092

Przykład I

Otrzymywanie 3-N-alliloksykarbonyio-3-amino-1,2,3,6-tetradeoksy-L-arabino-heks-1enopiranozy (3-N-alliloksyarbon^lo-L-akozaminal);

wzór 2 (R^allil)

Do roztworu zawierającego 3-N-alliloks^l^^i^l^(^r^;^l(^-^‘4-^O-aeetylo-L-akozaminal (1 g) w metanolu (20 mL) dodano w temperaturze pokojowej 25 mg węglanu potasowego, całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę zobojętniono przy pomocy kwasu octowego i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 mL) i przemyto wodą. Warstwę organiczną po wysuszeniu zatężono otrzymując oleistą pozostałość 3-N-alliloksykarbonyio-L-akozaminalu.

^JH NMR, (200 MHz), CDCla, δ: 6.40 (dd, J126.O, J_t a2.0, 1H, H-1), 5.91 (m., 1H, -CH=), 5.29 (m. 2H, =CH2), 4.60 (m„ 2H, CH2a».O, 4.48 (dd/MO, 1H, H-2), 4.30 (bs, 1H, OH), 4.23 (m., 2H, NH, H-3), 3.84 (dq, J₅ó6.2, J49.7, 1H, H-5),'3.42 (dd, Ja,48.1, J459.7, 1H, H-4), 1.40 (d, Js.66.2, 3H, H-6).

Przykład Ii

Otrzymywanie 3-N-alliloksykarbonylo-3-amino-4-O-metanosulfonylo-1,2,3,6-tetradeoksy-L-arabi no-hcks-1 -enopiranozy (3-N-aiiiioksvkarbonylo-4-O~metaln--sulfonyk--L-akozaminal);

wzór 3 (R₁=aHil, RrometanosufonyL)

Do roztworu zawierającego 3-N-aliiioksykarbonylo-L-akozaminai (5 g) w dichlorometanie (50 mL) dodano chlorek kwasu metanosulfonowego (1.2 równoważnika) i pirydynę (1.2 równoważnika). Całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne po wysuszeniu zatężono, a oleistą pozostałość krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu, otrzymując 3-N-allilokskkarbonylo-4-0-mztanosulfynylo-L-akozaminal. tt 142043.5°C

Ttl NMR, (200 MHz), CDCl₃, δ: 6.38, (dd, J, ₂ 5.8, J₁₃1.5, 1H, H-1), 5.90 (_m, 1H, -CH=), 5.48 (bd, J° _NH, 7.7, 1H, NH), 5.66 (m, 2H, =CH₂), 4.67 (dd, J₂₃2.4, 1H, H_-2), 4.55 (m, 4H, H-3 , H-4, CH_2alld), 4.10 (d^ J₅₆ 6.2, J_{4 5}2.5, 1H, H-5), 3.12 (s, 3H, CH^), 4.40 (d,J_5>6 6.2, 3H, H⁴6).

Przykład III

Otrzymywani e y-N-alliloksykarbynylo-3-amino-4-O-4'-nitrobznzoilo-1,2,3,6-tetradzoksy-L-/ikso-heksa 1 -enopiranozy (3-N-iol li koksy karbonylo-4-O-4·^,-nitrobe7zo^-lo-L-daunozaminal);

wzór 4 (R^allil, R^^-nitrobenzoil)

3-N-aU ilyksykarbonkⁱo-4-O-me^lrrlosulfonyly-L-akyzaminal (2,5 g) rozpuszczono w dimetklofo4mam^-dzie (10 mL) i dodmno 4-nitrobenzoesan cezoavk (3 2ównoważnikie. Mie szaninę ogrzewmao przez W godz in do temperatury 125°C, po czym mi^szwninę ochłodzono i wylano do wody, a następnie eks^rrahowhno chlorkiem metylenu. Połączone nkstrakty oRganiczne· po w^uwzeniu zatężono, a pozostak^ oczyszczono na kolumnie ehroma⁾ogaafie znej nuklnd eluuaąck:heksan/eter ey^,lyzvy), ożryymyjąc 3--N-a^-likak)^ykaibozyks-4-O-4'initrobrzzoik)-Ldaunozaminal w postaci oleau;

*H NNMR (200 MHz), CDCh, δ: 8.77^ HH, Ar-C₂, H-4), 6.77(dd, 1i ₆ (5.:2, Jj 1H,

H-1), 1.83 (m, 1H, - CH=), 5.58 (bd, J_{3 4}3.9, 1H, H-4), 5.2 2 (m, 2H, =CH₂), 4.60 (_m/5H, H-2, H-3, NH, CH₂ allil), 4.31 (bq, J₅,₆ 6.6,J₄₅ 0.5, m, H-5), 4.28 (d, J^A 3H, H_-6).

Przykład IV

Otrzymywanie fenylo 3-N-riiilykskkarbonylo-3-amino-4-O-4'-nitrobznzoilo-2,3,6tridzoksyl^y -S-α-L-Zz)y?o-heksopirayo4ydu (Fenylo 4-0-4'-nihΌbynzoil4-2,3,^o-tz¹deo^zsy53-Nall⁽loksk k7rbonyⁱo-1 -S-L-daunoarmiy⁽d);

wzór 5 (R^allil, R3=nitrobellhoil, X=S, Rfenyl)

Do roztworu zawierającego y-N-alhioks^rkarbonylo-4-O-4'-nitrobenzyilo-L-daun_y)amirai (5 g) w chlo rku metylenu (50 mL) doda— 10 mL tiofenolu i 5% mol. b-omowddyrku trifenkiyfysfin^D. Cato^ miesze— przez 12 godzin w temperaturze pokojmioe), po czym mieszaninę rozcieńczono 100 mL chlorku metylenu i wylano do intensywnie mieszanego nalkey187 092 nego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej otrzymując fenylo 4-O-4^,-nitrobenzollo-2,3-trideoksy-3-Nalliloksy-karbonylo-1-S-L-daunozaminid w postaci oleju z wydajnością 63%.

*H NMR, (200 MHz), CDCI3, δ: 8.23 (m, 5H, Ar), 7.15 (m, 4H, Ar), 5.88 (m, 1H, -CH=), 5.78 (dd, Jj 2a 4.9, Ji2e<0.5, 1H, H-1), 5.26 (m, 2H, =CHi), 5.01 (bd, J₃,nh6.0, 1H, NH), 4.84 (dd, J12,3.5, J12e<0.5, 1H, H-1), 5.50 (bd, 1H, H-4), 4.63 (m, 4H, H-5, NH, CH₂allil), 4.41 (m, 1H, H-3), 2.33 (ddd, J2e2_a13.2, J12a6.5, J2_a313.0, 1H, H-2a), 2.16 (ddd, J2^_>22l3.8J_ej4.9,Ji 2e<0.5, 1H, H-2e), 1.18 (d, Js.66.2, 3H, H-6).

NHCOOR!

wzór 1

NHCOO^

NHCOOR!

wzór 1a wzór 1b

187 092

wzór2 wzór3 wzór4

NHCOOR., NHCOORj NHCOOR,

R₃O

NHCOOR wzór5 wzór6 wzór la wzórlb

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania glikali i/lub glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-daunozaminy o wzorze 1, w którym R| oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową, R3 oznacza grupę alkilo- lub arylokarbonylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca; symbol

-----oznacza wiązanie pojedyncze lub ]^(^^(^wóńie, Z oznacza atom ν^χχ^οπι w przypadku gdy

----stanowi wiąaanie podwójne Rb grppę iRR w f^zzppakuu gdy----stanowi ^.1^11116 pojedyncze, przy czym R4 oznacza grupę alkilową C1-C6, grupę arylowąOednn- lub wielopierścieniową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a X stanowi atom tlenu lub siarki, obejmujący zmianę konfiguracji na atomie węgla C-4 odpowiedniej pochodnej akozaminy i glikozzlowanin, znamienny tym, że pochodną akozaminalu o wzorze 5, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1 sulfonyluje się i tak otrzymany akozaminal o wzorze 6, w którym Ri ma znaczenie jak we wzorze 1, R2 oznacza grupę alkilo- lub arylosulfonylową, poddaje się reakcji podstawienia auklepfilowego odczynnikiem nukleofilowym, a następnie otrzymaną pochodną daunozaminalu o wzorze la, w którym synlboO oznacaa wizaanie podwójna a Z oznacza atom wodom, ewentualnie poddaje się reakcji glikozylowania z akceptorem glikozylowym w obecności promotora, otrzymując glikozyd L-daunozaminy o wzorze lb, w którym symlDtO oznacza wąązanie pojedyncze, a Z oznacza grupę XR4.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji sulfonylowania poddaje się akozaminal o wzorze 5, w którym Ri oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową, otrzymany z pochodnej L-ramnalu o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową, alkoksylową, alkilosililową lub alkiloarzlosililową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, korzystnie meSylokarbpnylową, przez przekształcenie w wyniku reakcji przegrupowania Ferriefa z alkoholem o wzorze RiOH w ramaozyO o wzorze 3, który następnie poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem i z tak otrzymanego akozaminalu o wzorze 4 usuwa się grupy zabezpieczające R.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że grupy zabezpieczające R w pozycji 4 usuwa się działając odczynnikiem o charakterze zasadowym, wybranym z grupy amin, soli, wodorotlenków lub alkoholanów alkilowych.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że odbezpieczanie grup hydroksylowych prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym, wodzie lub układzie woda/rozpuszczalnik mieszający się z wodą.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że akozaminal o wzorze 5 sulfonyluje się chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkilo- lub agylosulfρnpwego, ewentualnie podstawionego atomami chlorowca, korzystnie chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu metanosulfnaowegp.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję sulfonylowania prowadzi się w obecności aminy, wodorotlenku lub soli o charakterze zasadowym w rozpuszczalniku aprotonowym.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako odczynnik nuklnofilowy w reakcji podstawienia nukleofitowego stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych kwasu alkilo- lub agzlokagbpkszlpwegp, którego reszta kwasowa jest ewentualnie podstawiona atomami chlorowca.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że stosuje się sól cezową kwasu octowego.
9. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że stosuje się sól potasową kwasu benzoesowego.

187 092
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję podstawienia nukleofilowego prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie w dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako akceptor glikozylowy w reakcji glikozylowania stosuje się związek o wzorze R4XH, w którym R4 oznacza grupę alkilową zawierającą od 1 do 3 atomów węgla, grupę arylową jedno- lub wielopierścieniową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu aromatycznym atomami chlorowca lub grupami nitrowymi, a X oznacza atom tlenu lub siarki.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako promotor glikozylowania stosuje się organiczny związek fosforu.
13. Sposób według zastrz. 1 albo 12, znamienny tym, że jako promotor glikozylowania stosuje się bromowodorek trifenylofosfrny.