PL187407B1 - Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania - Google Patents

Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania

Info

Publication number
PL187407B1
PL187407B1 PL97323364A PL32336497A PL187407B1 PL 187407 B1 PL187407 B1 PL 187407B1 PL 97323364 A PL97323364 A PL 97323364A PL 32336497 A PL32336497 A PL 32336497A PL 187407 B1 PL187407 B1 PL 187407B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
tetrahydro
treatment
naphthyl
pentamethyl
Prior art date
Application number
PL97323364A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323364A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL323364A1 publication Critical patent/PL323364A1/xx
Publication of PL187407B1 publication Critical patent/PL187407B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1 . Bicykliczne zwiazki aromatyczne o wzorze ogólnym 1 . w którym: R 1 oznacza grupe o wzorze -C O R 6 gdzie R6 ma nizej podane znaczenie, - A r oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorach 2, 5 lub 6, - X oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, w których to wzorach w R 8 i R9 maja nizej podane znaczenie, - R2 i R3, które m oga byc takie sam e lub rózne, ozna- czaja (i) grupe alkilow a wybrana sposród grupy skladajacej sie z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dim etyloheksylo- wej i 1,1-dim etylodecylow ej, (ii) grupe o wzorze OR5, w których to wzorach R5 ma nizej podane znaczenie, przy czym rozumie sie, ze R2 i R3 razem moga utworzyc, z sasiednim pierscieniem aromatycznym 6-czlonowy pierscien, ewentualnie podstawiony grupami m etylowymi l/lub ewentual- nie przerwany atomem siarki, - R4 i R7, które m oga byc takie same lub rózne, ozna- czaja atom wodoru, grupe alkilow a o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zaw ierajaca od 1 do 20 atomów wegla, albo grupe o wzorze -OR5. - R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, - R6 oznacza (a) grupe o wzorze 9, w którym R ' i R" maja nizej podane znaczenie WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 7 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy bicyklicznych związków aromatycznych, które są nowymi i użytecznymi produktami przemysłowymi. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych nowych związków w postaci kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do wykorzystania w medycynie i weterynarii albo, alternatywnie w postaci kompozycji kosmetycznych.
Związki według wynalazku odznaczają się wyraźnie zaznaczoną aktywnością wykazywaną w stanach, w których ma się do czynienia z różnicowaniem się i proliferacją komórek. Bardziej szczegółowo, znajdują one zastosowanie w miejscowym i ogólnoustrojowym leczeniu dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniami keratynizacji, dolegliwości skórnych i innych ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, oraz rozrostami naskórkowymi, przy czym mogą to być zmiany o charakterze łagodnym lub złośliwym. Związki te można także stosować w leczeniu zwyrodnieniowych chorób tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry (tak wywołanego działaniem światła, jak i postępującego w miarę upływu czasu) oraz do leczenia zaburzeń procesu bliznowacenia. Ponadto, znajdują one zastosowanie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu chorób rogówki.
Związków według wynalazku można także używać w składzie kompozycji kosmetycznych przeznaczonych do utrzymywania higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku obejmuje wzór ogólny 1, w którym:
- R] oznacza grupę o wzorze -CORó gdzie R<, ma niżej podane znaczenie,
- Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 2, 5 lub 6,
- X oznacza grupę o wzorze 7 lub grupę o wzorze 8, w których to wzorach w Rg i R9 mają niżej podane znaczenie,
- R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają:
(i) grupę alkilową wybraną spośród grupy składającej się z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dimetyloheksylowej i 1,1-dimetylodecylowej;
(ii) grupę o wzorze OR5,
187 407 w których to wzorach R5 ma niżej podane znaczenie, przy czym rozumie się, że R2 i R3 razem mogą utworzyć, z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
- R4 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, albo grupę o wzorze -OR5,
- R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- R(l oznacza:
(a) gmpę o wzorze 9, w którym R' i R mają niżej podane znaczenie
- Rs i R9, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Ri 1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla,
- R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową albo alternatywnie, razem tworzą ugrupowanie morfolilowe przy czym niższa grupa alkilowa zawiera od 1 do 12 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
Wynalazek ukierunkowany jest również na sole związków o wzorze 1, gdy R? oznacza ugrupowanie kwasu karboksylowego, a także na geometryczne i optyczne izomery wspomnianych związków o wzorze 1.
W przypadku, gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, korzystnie są to sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo, alternatywnie, sole cynku lub aminy organicznej.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, termin niższa grupa alkilowa rozumie się w ten sposób, że odnosi się on do grupy zawierającej od 1 do 12, korzystnie od 1 do 9 atomów węgla, i że korzystnie oznacza on grupę metylową, grupę etylową, grupę propylową, grupę izopropylową, grupę butylową, grupę tert-butylową, grupę pentylową, grupę heksylową, grupę heptylową, grupę nonylową, grupę decylową i grupę dodecylową.
Wyrażenie grupa alkilowa o łańcuchu prostym zawierająca od 1 do 20 atomów węgla rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, w szczególności, do grupy metylowej, grupy etylowej, grupy propylowej, grupy pentylowej, grupy heksylowej, grupy oktylowej, grupy decylowej, grupy dodecylowej, grupy heksadecylowej i grupy oktadecylowej.
Wyrażenie grupa alkilowa o łańcuchu rozgałęzionym zawierająca od 1 do 20 atomów węgla rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, w szczególności, do grupy 2-etyloheksylowej, grupy 2-metylobutylowej, grupy 2-metylopentylowej, grupy 1-metyloheksylowej i grupy 3-metyloheptylowej.
Spośród grup alkilowych zawierających co najmniej 3 atomy węgla, w przypadku których atom węgla połączony z grupą fenylową jest podstawiony co najmniej dwoma atomami węgla, wyróżnić należy grupę tert-butylową, grupę izopropylową, grupę 1,1-dimetyloheksylowrą i grupę 1,1-dimetylodecylową. Korzystnie, grupy te zawierają nie więcej niż 20 atomów węgla, a jeszcze korzystniej nie więcej niż 12 atomów węgla. Korzystnie, grupą wymienioną w punkcie (ii) jest grupa tert-butylowa.
Spośród związków o powyżej wspomnianym wzorze 1, objętych zakresem niniejszego wynalazku, wyróżnić można, zwłaszcza, związki następujące:
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenockiylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydIΌ-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydIo-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakIy4owy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetIahydIO-2-naftylo)-2-tiofenopIopiolowy,
187 407
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwasN-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-propoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas2-heptyloksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftylo)fenylo akrylowy,
-kwas 2-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-metoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy,
- N-etylo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
-N-(4-hydroksyfenylo)-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
- morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- ester etylowy kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- kwas 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-enowy.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, do korzystnych w szczególniejszy sposób związków o wzorze 1 należą te związki, w przypadku których spełniony jest co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie następujące warunki:
- Ri oznacza grupę o wzorze -COR6,
- Ar oznacza grupę o wzorze (2) lub (5),
- X oznacza grupę o wzorze 7,
- R? i R3 razem tworzą, wraz z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 5- lub 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem tlenu lub siarki.
Związki według wynalazku wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie reakcji - patrz fig. 1.
I tak, pochodne o wzorze la można wytworzyć z aldehydowych lub ketonowych pochodnych typu związku 5 zgodnie z reakcją typu Homera, z udziałem litowej lub sodowej pochodnej fosfonianu (związek 7).
Związki karbonylowe (typu związku 5) można wytworzyć:
- albo na drodze reakcji sprzęgania zachodzącej między kwasem boronowym (związek 3) i pochodną chlorowcową (związek 4). Reakcję tę przeprowadza się w obecności katalizatora palladowego, na przykład tetrakis(trifenylofosfina)palladu, z zachowaniem warunków, które opisali N. Miyaura i in., Synthetic Communications, 11 (7), 513 - 519 (1981). Pochodną kwasu boronowego (związek 3) można wytworzyć, na przykład, z pochodnej chlorowcowej (związek 1) za pomocą przekształcenia w odczynnik litowy (związek 2), z następującą potem reakcją z trimetyloboranem i hydrolizą,
- albo na drodze reakcji sprzęgania między pochodną cynkową (związek 8) a chlorowcowaną pochodną estrową (związek 9) w obecności katalizatora, na przykład pochodnej palladu lub niklu (kompleks NiCh/dppe), z następującym potem przekształceniem grupy estrowej (związek 10) w grupę alkoholową (związek 11), a potem utlenienia do aldehydu (związek 5).
Związki o wzorze lb można wytworzyć (fig. 1) z pochodnej acetylenowej (związek 6) na drodze reakcji z n-butylolitem, z następującym potem karboksylowaniem w obecności CO2.
187 407
Związki acetylenowe (typu związku 6) można wytworzyć :
- albo z pochodnych aldehydowych (typu związku 5), w przypadku których Rg oznacza atom wodoru, na drodze reakcji z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiną, w celu otrzymania pochodnej 2',2'-dibromostyrenu, którą następnie przekształca się w pochodną acetylenową z udziałem zasady nienukleofilowej, takiej jak n-butylolit, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran,
- albo z pochodnych ketonowych (typu związku 5), w przypadku których Rg oznacza niższą grupę alkilową, w sekwencji reakcji obejmującej podziałanie zasadą taką jak diizopropyloamidek litowy, a następnie chlorofosforanem dialkilu i ponownie diizopropyloamidkiem litowym.
W przypadku, gdy Ri oznacza grupę -COOH, omawiane związki wytwarza się z zabezpieczeniem podstawnika o symbolu Ri grupą zabezpieczającą typu grupy alkilowej, allilowej, benzylowej lub tert-butylowej.
Przekształcenia w postać związku wolnego dokonać można w sposób następujący:
- w przypadku alkilowej grupy zabezpieczającej, przy użyciu wodorotlenku sodowego lub wodorotlenku litowego w środowisku rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, lub w środowisku THF,
- w przypadku allilowej grupy zabezpieczającej, przy użyciu katalizatora, takiego jak kompleksy pewnych metali przejściowych, w obecności aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina,
- w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej, na drodze odbenzylowania w obecności wodoru, przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad na węglu,
- w przypadku grupy zabezpieczającej typu grupy tert-butylowej, przy użyciu jodotrimetylosililanu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, stanowiące leki.
Niektóre spośród omawianych związków wykazują aktywność w teście polegającym na identyfikacji cząsteczek będących agonami RXR jak to opisał zgłaszający we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95/07301 z 19 czerwca 1995. Test ten obejmuje następujące stadia:
(i) na fragment skóry ssaka nanosi się miejscowo, w dostatecznej ilości, związek będący aktywnym ligandem co najmniej jednego receptora z nadrodziny receptorów steroidowych/tyroidowych, innym niż ligand swoisty w stosunku do receptorów RXR, który może heterodimeryzować z RXR, takimi jak cząsteczka agona RAR;
(ii) na ten sam fragment skóry ssaka przed, w trakcie lub po przeprowadzeniu etapu (i) nanosi się układowo lub miejscowo cząsteczkę zdolną do przejawiania aktywności agona RXR;
(iii) dokonuje się oceny odpowiedzi na tak potraktowanym fragmencie skóry ssaka.
Tak więc, odpowiedź na miejscowe naniesienie (na ucho ssaka) cząsteczki agona RAR, odpowiadającą pogrubieniu tego ucha, można wzmóc przez układowe lub miejscowe podanie cząsteczki agona RXR. Pewne związki według wynalazku wykazują także aktywność w teście różnicowania komórek mysiego zarodkowego potworniaka złośliwego (F9) [Cancer Research, 43, 5268 (1983)] i/lub w teście hamowania dekarboksylazy ornitynowej po zaindukowaniu przy użyciu TPA u myszy [Cancer Research, 38, 793 - 802 (1978)]. Testy te wykazują występowanie aktywności tych związków jeśli chodzi, odpowiednio, o różnicowanie się komórek i proliferację komórek.
Związki według wynalazku szczególnie nadają się do wykorzystania w następujących dziedzinach zastosowań terapeutycznych:
1) Do leczenia dolegliwości skórnych stowarzyszonych z zaburzeniem keratynizacji związanym z różnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowania krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, trądzik lękowy i trądzik zawodowy.
2) Do leczenia zaburzeń keratynizacji innych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dło187 407 ni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych (policzków).
3) Do leczenia innych dolegliwości skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, takiej jak wyprysk atopowy, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; omawiane związki można także stosować w przypadku niektórych dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji.
4) Do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zepół Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi możliwość leczenia brodawczakowatości jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływania promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego.
5) Do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak pęcherzykowatość skóry i kolagenozy.
6) Do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki.
7) Do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym.
8) Do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo jakiejkolwiek innej postaci zaniku skóry.
9) Do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu bliznowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg.
10) Do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, takich jak łojotok nadmierny związany z trądzikiem lub łojotok pospolity.
11) W leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych.
12) W leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, takich jak zapalenie stawów.
13) W leczeniu jakiejkolwiek ogólnoustrojowej lub skórnej dolegliwości pochodzenia wirusowego.
14) W zapobieganiu lub leczeniu łysienia.
15) W leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrójowych ze składową immunologiczną.
16) W leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic lub nadciśnienie, jak równie cukrzycy insulino-zależnej.
17) W leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
W powyżej wymienionych dziedzinach zastosowań terapeutycznych, związki według wynalazku korzystnie można stosować łącznie z innymi związkami o aktywności typu retinoidów, z witaminami z grupy witamin D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, z α-hydroksykwasami lub z α-ketokwasami, lub ich pochodnymi albo, alternatywnie, z blokerami kanałów jonowych.
Wyrażenie witaminy D lub ich pochodne rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do pochodnych witamin D2 lub D3, a w szczególności do pochodnej 1,25-dihydroksylowej (witaminy D3). Wyrażenie środek przeciwwolnorodnikowy rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do α-tokoferolu, dysmutazy ponadtlenkowej, ubichinolu lub pewnych środków chelatujących metale. Wyrażenie α-hydroksykwasy lub α-ketokwasy, lub ich pochodne rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu cytrynowego, kwasu glikolowego, kwasu migdałowego, kwasu winowego, kwasu glicerynowego lub kwasu askorbinowego lub ich soli,
187 407 amidów lub estrów. W końcu, wyrażenie blokery kanałów jonowych rozumie się w ten sposób, że odnosi się ono, na przykład, do minoksydylu (3-tlenku 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także kompozycje terapeutyczne zawierające związki o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych łub jedną z jego soli.
Według wynalazku nowa kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub jedną z jego soli.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub doocznie.
Jeśli chodzi o dojelitową drogę podawania, omawiane leki mogą mieć postać tabletek, kapsułek żelatynowych, tabletek z powłoką cukrową, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków polimerycznych lub lipidowych, umożliwiających uwalnianie leku w sposób kontrolowany. Drogą pozajelitową kompozycje można podawać jako roztwory lub zawiesiny przeznaczone do dokonywania wlewu lub do wstrzykiwania.
Związki według wynalazku podaje się, na ogół, w dawce dziennej wynoszącej od około 0,01 mg/kg do około 100 mg/kg masy ciała, przyjmowanej w jednej, dwu lub trzech dawkach podzielonych.
Jeśli chodzi o stosowanie miejscowe, kompozycje farmaceutyczne oparte na związkach według wynalazku są w szczególniejszy sposób przeznaczone do leczenia skóry i Won śluzowych i w takim przypadku mogą mieć postać maści, kremów, mleczka, balsamów, proszków, impregnowanych opatrunków, roztworów, żelów, spray'ów, płynów kosmetycznych lub zawiesin. Mogą one także mieć postać mikrokulek lub nanokulek, albo polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków, albo polimerycznych przylepców i hydrożelów, umożliwiających uwalnianie leku w sposób kontrolowany.
Ponadto, kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego mogą mieć postać albo bezwodną, albo uwodnioną, w zależności od wskazań klinicznych.
Jeśli chodzi o dooczną drogę podawania, omawiane związki sformułowane są przede wszystkim jako krople do oczu.
Kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego lub doocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo, alternatywnie, jedną z jego soli, w ilości korzystnie wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku także znajdują zastosowanie w kosmetyce, a w szczególności do utrzymywania higieny ciała i włosów, zwłaszcza do zabiegów na skórze tych typów, w przypadku których ma się do czynienia z tendencją do zapadania na trądzik, a także w pobudzaniu odrastania włosów, do zwalczania utraty włosów, do likwidowania tłustego wyglądu skóry i włosów, do ochrony przed szkodliwym działaniem światła słonecznego, lub w leczeniu skóry typu skóry fizjologicznie suchej, oraz do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry wywołanego oddziaływaniem światła lub postępującego w miarę upływu czasu.
W dziedzinie kosmetyki, związków według wynalazku można także z powodzeniem używać w kombinacji z różnymi innymi związkami o aktywności typu aktywności retinoidów, a więc z witaminami z grupy witamin D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciwwolnorodnikowymi, z α-hydroksykwasami lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi albo, alternatywnie, z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te inne związki zostały zdefiniowane w powyższej części niniejszego opisu.
Wynalazek niniejszy ukierunkowany jest więc także na kompozycję kosmetyczną do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierającą substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzującą się tym, że jako substancję aktywną zawiera, co najmniej jeden związek o wzorze 1 powyżej zdefiniowanym, albo jeden spośród jego izomerów optycznych lub geometrycznych, albo jedną z jego soli, przy czym możliwe
187 407 jest nadanie omawianej kompozycji postaci kremu, mleczka, płynu kosmetycznego, żelu, mikrokulek lub nanokulek, albo polimerycznych lub lipidowych pęcherzyków, albo postaci mydła lub szamponu.
Ilość związku o wzorze 1 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku wynosi korzystnie wynosi od 0,001% do 3% wag. w odniesieniu do ciężaru całej kompozycji.
Terapeutyczne i kosmetyczne kompozycje według wynalazku mogą także zawierać obojętne dodatki, a nawet dodatki aktywne pod względem farmakodynamicznym lub kosmetycznym, albo kombinacje tych dodatków. W szczególności, omawiane kompozycje mogą zawierać środki zwilżające; środki usuwające pigmentację skóry, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające skórę; środki nawilżające, takie jak gliceryna, PEG 400, tiomorfolinon i jego pochodne, lub mocznik; leki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole i pochodne, albo nadtlenek benzoilowy; antybiotyki, takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry oraz tetracykliny; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; leki pobudzające odrastanie włosów, takie jak minoksydyl (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne, diazoksyd (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzo-tiadiazyny) i fenytoina (5,4-difenylimidazolidno-2,4-dion); niesteroidowe leki przeciwzapalne; karotenoidy, a szczególnie β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak ditranol i jego pochodne, a w końcu kwas ejkoza-5,8,11,14-tetraynokarboksylowy oraz kwas ejkoza-5,8,11-triynokarboksylowy, a także ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki aromatyzujące, środki konserwujące, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgotności, środki korygujące pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, środki filtrujące promieniowanie nadfioletowe UV-A i UV-B oraz przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Poniżej podano dla objaśnienia wynalazku szereg przykładów, nie ograniczających w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku, w których przedstawiono sposoby wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, a także różne, oparte na tych związkach, preparaty w postaci stałej. Zarówno w poprzedzającym opisie, jak i w następujących przykładach, udziały procentowe podano jako wagowe, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono.
Przykład 1
Kwas 5-(3-tert4Hltylo-4-met)6sy{enyk))-2-ti)fenoakrylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksylowego.
Do zawiesiny 300 mg (12 mmoli) magnezu w 10 ml THF wkrapla się roztwór 2 g (8,2 mmola) 3-tert-butylo-4-metoksybromobenzenu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny. Następnie, wprowadza się, w temperaturze pokojowej, 1,35 g (9,9 mmola) bezwodnego chlorku cynkowego i utworzoną mieszaninę miesza w ciągu godziny, po czym dodaje się stopniowo 1,2 g (5,5 mmola) estru metylowego kwasu 5-bromo-2-tiofenokarboksylowego i 60 mg (0,12 mmola) kompleksu NiCh/dppe, po czym otrzymaną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny heksanu i dichlorometanu (50/50% obj/obj). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,56 g (93%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia : 94 - 95°C.
(b) 5-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenometanol.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,5 g (5 mmoli) powyższego estru metylowego i 50 ml bezwodnego tHf. Następnie, dodaje się 280 mg (7,4 mmola) tetrahydrydogiinianu litowego i utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym poddaje się hydrolizie przy użyciu roztworu winianu sodowopotasowego. Sól odsącza się, a przesącz odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mie12
187 407 szaniny dichlorometanu i heksanu (70/30% obj/obj). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 1,26 g (92%) oczekiwanego alkoholu, w postaci bezbarwnego oleju.
(c) 5-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 7,15 g (19 mmoli) dichromianu pirydyniowego i 350 ml dichlorometanu. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 3,9 g (14 mmoli) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenometanolu w 50 ml dichlorometanu, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę krzemionki i po odparowaniu otrzymuje się 3,26 g (84%) oczekiwanego aldehydu w postaci oleju o barwie brązowej.
(d) Ester etylowy kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Do kolby trój szyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 200 mg (6,6 mmola) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i 50 ml dimetoksyetanu, po czym wkrapla się roztwór 1,3 ml (6,6 mmola) fosfonooctanu trietylu w 10 ml dimetoksyetanu. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym, w temperaturze 0°C, wkrapla się roztwór 1,5 g (5,5 mmola) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu w 20 ml dimetoksyetanu. Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, a następnie wlewa do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heksanu (30/70% obj/obj). Otrzymuje się 1,88 g (100%) oczekiwanego estru etylowego w postaci oleju o barwie brązowej.
(e) Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy..
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,88 g (5,4 mmola) powyższego estru etylowego, 20 ml metanolu i 1,88 g (47 mmoli) wodorotlenku sodowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w wodzie i zakwasza do pH 1. Utworzoną substancję stałą odsącza się i suszy, po czym poddaje rekrystalizacji z etanolu. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 1,09 g (63%) oczekiwanego kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 218 - 219°C.
Przykład 2
Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenylopropiolowy.
(a) 2',2'-Dibromo-5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoetylen.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,79 g (6,5 mmola) 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu wytworzonego w przykładzie 1(c) i 50 ml dichlorometanu. Następnie, dodaje się stopniowo 4,32 g (13 mmoli) tetrabromku węgla, 3,41 g (13 mmoli) trifenylofosfiny i 850 mg (13 mmoli) pyłu cynkowego, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Otrzymuje się 2,5 g (89%) oczekiwanego związku.
(b) 5 -(3 -tert-B utylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoacetylen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 2,48 g (5,7 mmola) 2',2'-dibromo-5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoetylenu i 40 ml THF. Następnie, w temperaturze -78°C, wkrapla się 5,1 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (12,7 mmola) w heksanie, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej, w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza się siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji heptanu. Otrzymuje się 1,1 g (71%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) Kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolovy
187 407
Do kolby trój szyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,1 g (4 mmole) powyższej pochodnej acetylenowej i 20 ml THF. Następnie, wkrapla się 1,95 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (4,9 mmola) w heksanie i utworzoną tak mieszaninę miesza w ciągu 30 minut. W ciągu 15 minut, w temperaturze -78°C, przepuszcza się strumień CO2, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymuje się 300 mg (23%) kwasu 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowego.
Temperatura topnienia : 124 - 126°C.
Przykład 3
Kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy (a) Kwas 3-tert-Butylo-4-metoksyfenyloboronowy.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 4 g (16,5 mmola) 3-tert-butylo-4-metoksybromobenzenu i 50 ml THF. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -78°C, 7,9 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (19,8 mmola) w heksanie, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w tej samej temperaturze, a potem dodaje 5,6 ml (49,5 mmola) trimetyloboranu i całą mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin. Następnie, wprowadza się, w temperaturze -50°C, 20 ml 1 N kwasu solnego, po czym mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 3,79 g (100%) oczekiwanego kwasu boronowego, którego używa się z pominięciem dalszego oczyszczania w dalszym ciągu prowadzenia omawianej syntezy.
(b) Ester etylowy kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksylowego.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 260 mg (0,5 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0), 50 ml toluenu i 2,59 g (10,9 mmola) estru etylowego kwasu 2-bromo-4-tiofenokarboksylowego, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut. Następnie, dodaje się 3,7 g (16,5 mmola) kwasu 3-tert-butylo-4-metoksyfenyloboronowego i 11 ml wodnego 2 N roztworu węglanu sodowego, po czym mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i eteru etylowego. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i heptanu (10/90% obj/obj). Otrzymuje się 3,53 g (69%) estru etylowego kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksylowego.
(c) 3-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenometanol.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(b), przy użyciu 3,5 g (11 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(3-teIt-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokaIboksylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 3,2 g (100%) oczekiwanego alkoholu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(d) 2-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(c), przy użyciu 3,2 g (11 mmoli) powyższego alkoholu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,3 g (76%) 2-(3-teIt-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokaIboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(e) Ester etylowy kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania
1,3 g (4,7 mmola) 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 1,28 g (5,7 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,1 g (67%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 119- 120°C.
(f) Kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakrylowy.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,1 g (3,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 750 mg (74%) kwasu 2-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-4-tiofenoakiylowego.
Temperatura topnienia : 197 - 198°C.
Przykład 4
Kwas 4-(3 -tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy (a) 4-(3-tert-Butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania 2,68 g (12,3 mmola) kwasu 3-tert-butylo-4-metoksyfenyloboronowego reakcji z 1,55 g (2,12 mmola) 4-bromo-2-tiofenokarboksyaldehydu, otrzymuje się 2,13 g (95%) 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie żółtej.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania
1.2 g (4,3 mmola) 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 1,17 g (5,2 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,55 g (100%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(c) Kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,55 g (4,5 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,14 g (88%) kwasu 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 206 - 207°C.
Przykład 5
Kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6),7,8-tctrahydro-2-naiftylo)-2-tiofericaikrylowy.
(a) Kwas 3,5,5,8,8-pcntametylc-5,6,7,8-tctrahydrc-2-nafίtyloboroncwy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5 g (17,8 mmola) 3,5,5,8,8-pentamctylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-bromoraftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,22 g (100%) kwasu boronowego.
(b) 5-(3,5,5,8,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboks\,aldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4.2 g (17 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pcrtametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-rafΐtylcbororowcgo reakcji z 2,17 g (11,3 mmola) 5-bromo-2-tioferokarboksyaldchydu, otrzymuje się 2,1 g (60%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 130 - 135°C.
(c) Ester etylowy kwasu 5-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-raftylo)-2-ticfenoaakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2 g (6/4 mmolaO 5-(3,5,5,8,8-pecrameCtloc5,6,7,8-tetrahhyroc2-nratyloC-2-tioCfnokkaroCksaldehydu reakcji z 1,73 g (7,7 mmola) fosfonccctanu trietylu, otrzymuje się 2,02 g (82%) oczekiwanego estru etylowego.
(e) Kwas 5-(3,5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-ticfenoakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2 g (5,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,79 g (96%) kwasu 5-(3,5,5,8,8-pcntametylc-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-tioferoakrylowego.
Temperatura topnienia : 175 - 177°C.
Przykład 6
Kwas 4-(3,5,5,8,8-pertamctylo)-5,6,7,8-tctrahydro-2-raftylo)-2-tiofenoakry4owy.
(a) 4-(3,5,5,8,8-Pertamctylo-5,6,7,8-tctrahydrc-2-raftylc)-2-tioferokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4,2 g (17 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-raftylcborcnowcgo reakcji z 2,17 g (11,3 mmola) 4-bromo-2-ticferckarboksyaldchydu, otrzymuje się 2,75 g (78%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 144 - 146°C.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3,5,5,8,8-pertamctylc-5,6,7,8-tctrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoaakrylowego.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 2,1 g (8,6 mmola) 4-(3,-,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 2,1 ml (10,4 mnola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,76 g (84%) oczekiwanego estru etylowego.
(c) Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-et6l7,--tetrahydro-2-naftylo)f2-ttofenoakrntowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2,1 g (7,1 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 2,5 g (98%) kwasu 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 215 - 220cC.
Przykład 7
Kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy (a) Kwas -,6,7,8-tetrahydto--,-,8,8-tetra.metylo-2-nafttyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5 g (18,7 mmola) 5,6,7,8-tetrahydro--,-,8,8-tetrametylo-2-bromonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,3 g (100%) oczekiwanego kwasu boronowego.
(b) 4-(-,6,7,8-Tettahydro--,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
4,3 g (18,7 mmola) kwasu 5,6,7,8-tettahydto-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloboronowego reakcji z 2,36 g (12,3 mmola) 4-bromo-2-tiofenokarboksyaldehydu, otrzymuje się 2,3 g (63%) oczekiwanej pochodnej aldehydowej.
Temperatura topnienia : 84 - 85°C.
(c) Ester etylowy kwasu 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,-,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2,28 g (8,3 mmola) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu reakcji z 2 ml (9,9 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 810 mg (26%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 82 - 84°C.
(d) Kwas 4-(5,6,7.8-tettahydto-5,-,8,8-tetrametylo-2-naίtyΊo)-2-t.iofenoaktyTowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 810 mg (2,2 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 720 mg (96%) kwasu 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nffitylo)-2-tiofenoakrylowego.
Temperatura topnienia : 182 - 185°C.
Przykład 8
Kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowy.
(a) 2'.2'^Dibromo-5-((.5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)-2-tiofenoetyTen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 3 g (9,6 mmola) --((,-,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenokarboksyaldehydu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,56 g (100%) 2',2'-dibromo-5-(3,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoetylenu.
(b) --((,5,5,8,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoacetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(b), przy użyciu 4,5 g (9,6 mmola) 2',2'-dibtomo-5-((,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoetylenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,42 g (48%) 5-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tet:^iahydro-2-naftylo)-2-tiofenoacetylenu.
(c) Kwas 5-((,-,-,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)-2-tiofenoptΌpiolowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(c), przy użyciu 1,4 g (4,5 mmola) powyższej pochodnej acetylenowej jako związku wyjściowego, otrzymuje się 800 mg (51%) kwasu 5-((,5,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowego.
Temperatura topnienia : 138 - 140°C.
Przykład 9
Kwas (-((,-,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydto-2-naftylo)fenylopropiolowye (a) Kwas (,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tettahydto-2-naftylobotonowy.
187 407
Do 2-litrowego reaktora wprowadza się, w strumieniu azotu, 100 g (0,356 mola) 2-bromo-3,5,5,8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu i 1 litr THF, po czym utworzony roztwór oziębia się do temperatury -60°C. Następnie, wkrapla się 157 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (0,392 mola) w heksanie i utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu godziny. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -70°C, ł2ł ml (1,07 mola) trimetyloboranu i mieszaninę miesza się w ciągu godziny, a potem dodaje się, w temperaturze -35°C, 500 ml 1 N kwasu solnego i całą mieszaninę pozostawia się dla powrotu do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa 2 razy po 500 ml 1 N kwasu solnego, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 83 g (95%) oczekiwanego kwasu boronowego.
(b) 3-(3,5,5,8-Pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 700 ml DME, 2,4 g (2 mmole) tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) i 8,44 g (45,6 mmola) 3-bromobenzaldehydu, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut. Następnie, dodaje się roztwór 17 g (69,1 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloboronowego w 25 ml etanolu, a potem 46 ml (91 moli) 2 M roztworu węglanu potasowego i całą mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładza się i sączy. Osad przemywa się roztworem wodorowęglanu, a następnie octanem etylu, po czym poddaje rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 7 g (50%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 104 - 105°C.
(c) 2',2'-Dibronxo-3-(3,5,5,8.8-pentamietylo-5,6,7,8-tetTahydlro-2-naftylo)ienYloetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 2 g (6,5 mmola) powyższego aldehydu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,96 g (65%) oczekiwanego związku, w postaci bezbarwnego oleju.
(d) 3-(3,5,5,8,8-Pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-ra)tylo)fenyloacetyler.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(b), przy użyciu 1,96 g (4,23 mmola) 2',2'-dibromo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydiO-2-naftylo)fenyloetylenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,29 g (99%) oczekiwanej pochodnej acetylenowej, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(e) Kwas 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-ra)ΐtylo)ferlylopropiolovy,.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(c), przy użyciu 1,17 g (3,9 mmola) powyższej pochodnej acetylenowej jako związku wyjściowego, otrzymuje się 900 mg (67%) kwasu 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflylo)fenylopropiolowego.
Temperatura topnienia : 180 - 181°C.
Przykład 10
Kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakiyllowy.
(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)-2-pirolokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
5,9 g (25,6 mmola) kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenobororowego reakcji z 3,7 g (21,3 mmola) 4-bromo-2-pirolokarboksyaldehydu, otrzymuje się 1,3 g (21,6%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 211 - 2222C3.
(b) N-Metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pirolokarboksyaldehyd.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 1,3 g (4,6 mmola) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pirolokarboksyaldehydu i 50 ml THF. Następnie, dodaje się, w porcjach, 300 mg (10 mmoli) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie, dodaje się 640 pl (10 mmoli) jodometanu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii
187 407 na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i heptanu (70/30). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 600 mg (44%) oczekiwanego związku.
(c) Ester etylowy kwasu N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 480 g (1,3 mmola) N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pnOlokarboksyaldehydu reakcji z 400 pl (152 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 350 mg oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(d) Kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydIo-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piIoloakIylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 350 mg (0,94 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 170 mg (23%) kwasu N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-pnOloakrylowego.
Temperatura topnienia : 185 - 186°C.
Przykład 11
Kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 3- (5,6,7,8-TetIahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenylokaIboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
6,43 g (27,7 mmola) kwasu 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloborowego reakcji z 2,7 ml (23,1 mmola) 4-bromoaldehydu, otrzymuje się 2,05 g (24%) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylokarboksyaldehydu, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(b) Ester etylowy kwasu 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 800 mg (2,7 mmola) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetIametylo-2-naftylo)fenylokaIboksyaldehydu reakcji z 650 ml (3,3 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 900 mg (91%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci bezbarwnego oleju.
(c) Kwas 3-(5,6,7,8-tetIahydIo-5,5,8,8-tetraπ^etylo-2-naftylo)fenyk)akrylo\vy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,22 g (2,7 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 380 mg (41%) kwasu 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetr^ame1ylo-2-nafiylo)fe^yloakrylow^ego.
Temperatura : 210 - 211 °C.
Przykład 12
Kwas N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piIoloakIylowy.
(a) N-Metylo-4-bromo-2-pirolokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania 4 g (23 mmoli) 4-bromo-2-pirolokarboksyaldehydu reakcji z 1,7 ml (27,6 mmola) jodometanu, otrzymuje się 2,3 g (50%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 123 (b) N-Metylo-4-(3.5,5,8,8-pcntametylo-5,6,7,8-tetIahydro-2-naftγlo)-2-piIolokarboksyaldchyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania 3 g (12,1 mmola) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloboronowego reakcji z 1,9 g (10,1 mmola) N-metylo-4-bIomo-2-pirolokaIboksyaldehydu, otrzymuje się 1,85 g (59%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(e) Ester etylowy kwasu N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloj-ż-piroloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,85 g (6 mmoli) N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-pirolokar boksyaldehydu reakcji z 1,4 ml (7,2 mola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,1 g (92%) oczekiwanego estru etylowego w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
(d) Kwas N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetIahydro-2-naftylo)-2-piIoloakIylowy.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2 g (5,3 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 730 mg (39,5%) kwasu N-metylo-4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowego.
Temperatura topnienia : 185 - 186°C.
Przykład 13
Kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-56\7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-pirc>k)akryk)Yvy (a) 4-(3.5,5,8,8-Pertametylc-5,6,7,8-tetrahydrc-2-raftylo)-2-pilΌlokarboksyaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(b), za pomocą poddania
2,47 g (10 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloborcnowegc reakcji z 1,5 g (8,4 mmola) 4-bromo-2-pirclckarboksyaldehydu, otrzymuje się 950 mg (38,5%) oczekiwanego aldehydu.
Temperatura topnienia : 125 - 129°C.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-nafylo)-2-pirolo akrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 500 mg (1,7 mmola) 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)-2-pirolokarboksy aldehydu reakcji z 400 pl (2 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 570 mg (92%) oczekiwanego estru etylowego.
(c) Kwas 4-(3,5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylo)-2-pirolo£krylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 570 mg (1,9 mmola) estru etylowego kwasu 4-(3.5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-raftylc)-2-pircloakrylowegc jako związku wyjściowego, otrzymuje się 240 mg (37%) kwasu 4-(3.5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylow’ego.
Temperatura topnienia : 245 - 246°C.
Przykład 14
Kwas 3-(3.5,5,8,8-pentaITletylo-567,7,8-tetrahydro-2-nafty lo) fenyloakrylo wy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
73,4 g (0,30 mola) kwasu 3,5,5.8.8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-nafylcboronowego reakcji z 44,7 g (0,20 mola) kwasu 4-bromofenyloakrylcwegc, z następującą potem rekrystalizacją z etanolu, otrzymuje się 48 g (61%) kwasu 3-(3,5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowegc.
Temperatura topnienia : 207 - 208°G.
Przykład 15
Kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydrc-5,5.8,8-tetrametylc-2-naftylc)fenylopropiolowyy (a) 2',2'-Dibronw-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyk)-2-naitylo)feriyloetylen.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 2(a), przy użyciu 2,05 g (7 mmoli) 3-(5,6,7.8-tetrahydro-5,5,8.8-tetrametylc-2-nafylc)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 11 (a)] jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,07 g (35%) oczekiwanego produktu, w postaci oleju.
(b) Kwas 3-(5.6,7.8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)ferylopropiolowy'.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 900 mg (2 mmole) 2',2'-dibrcmc-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylc-2-raftylo)fenyloetylenu i 40 ml THF. Następnie, wkrapla się, w temperaturze -50°C, 2,2 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (5,2 mmola) w heksanie, po czym utworzoną tak mieszaninę pozostawia się w celu powrotu do temperatury pokojowej'. W ciągu 20 minut wprowadza się, w temperaturze 0°C, CO2 i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym pH doprowadza się do 1 przy użyciu kwasu solnego i mieszaninę poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji mieszaniny dichlorometanu i metanolu (95/5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 80 mg (12%) kwasu 3-(5.6,7.8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naftylc)ferylopropiolowego.
187 407
Temperatura topnienia : 164 - 165°C.
Przykład 16
Kwas 2-metoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-Hydroksy-5-(3.5,5.8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania g (61 mmoli) kwasu 3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafyloboronowego reakcji z 8,16 g (41 mmolami) 5-bromo-2-hydroksybenzaldehydu, otrzymuje się 11,7 g (89%) 2-hydroksy-5-(3.5.5,8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-nafty'lo)benzaldehydu.
Temperatura topnienia : 138 - 139°C.
(b) 2-Metoksy-5-(3.5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (6,2 mmola) 2-hydroksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu reakcji z 425 pl (6,8 mmola) jodometanu, otrzymuje się 1,68 g (88%) oczekiwanego związku.
(c) Ester etylowy kwasu 2-metoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5.6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,65 g (5 mmoli) 2-metoksy-5-(3,5,5.8.8-pentametylo-5,6.7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu reakcji z 1,68 g (7,5 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,7 g (83%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju.
(d) Kwas 2-metoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,6 g (3,9 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,4 g (93%) kwasu 2-metoksy-5-(3.5.5.8.8-pentametylo-5,6.7.8-tetrahydro-2-nafylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 18- - 182°C.
Przykład 17
Kwas 2-propoksy-5-(3,5.5.8,8-pentametylo-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-Propoksy-5-(3,5,5,8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (6,2 mmola) 2-hydroksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-nafylo)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 670 pl (6,8 mmola) 1-jodopropanu, otrzymuje się 2,2 g (88%) oczekiwanego związku, w postaci bezbarwnego oleju.
(b) Ester etylowy kwasu 2-propoksy-5-(3,5,5.8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 2,18 g (6 mmoli) 2-propoksy-5-(3,5.5.8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)benzaldehydu reakcji z 2,03 g (9 mmolami) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 2,13 g (82%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) KwίLs2prop)ksy-5-(3,5,5,8.8-pcntametylo-5.6).7.8-tetfίώydro-2-Ila{tyk))fenyk)akryk)\\y'.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 2,1 g (4,8 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,68 g (86%) kwasu 2-propoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 125 - 126°C.
Przykład 18
Kwas 2-heptyloksy-5--3,5.5.8,8-ptntymetylc>-5,6,7,8--yttahydro-2-naf{ylo)ffnyloalk·ylowy.
(a) 2-Heptyloksy-5--3,5.5.^.,^-p^t^in.tmK?tyyc^-i^.,6^,i^-tetrrah^y^i^ro'^-iKd'tt^ylbkbi.^in^^tUl^ielh^a2.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania 2 g (9,3 mmola) 2thydroksyt5t(3.5,5,8,8-pentametylot5.6.7.8-tetrahydIΌ-2-naftylo)benzaldehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 1,1 ml (6,8 mmola) 1-bromoheptanu, otrzymano 1,88 g (72%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie żółtej.
187 407 (b) Ester etylowy kwasu 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylofenyloakrylowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania 1,78 g (4,2 mmola) 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-benzaldehydu reakcji z 1,44 g (6,3 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 1,89 g (90%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej, (c) Kwas 2-heptyloksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,89 g (3,9 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,2 g (67%) kwasu 2-heptyloksγ-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydIO-2-rlaftylc>)ferlyloakrylo\vego.
Temperatura topnienia : 13Ί - 138°C.
Przykład 19
Kwas 2-metoksymetoksy-5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy.
(a) 2-\4etoksy-5-(3,5,5,8.8-perltametylt)-5,6,7,8-tetIahγdIC)-2-naiΐyk))benz.aldehyd.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 10(b), za pomocą poddania g (93 mmola) 2-hydroosy-55(3.5.5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrrhyyro-2-riaftYlo)benzak dehydu [wytworzonego w przykładzie 16(a)] reakcji z 777 pl (10,2 mmola) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się 3,5 g (100%) oczekiwanego związku, w postaci oleju.
(b) Ester etylowy kwasu 2-metoksymetoksyd5-r9,5,5,8,8-pena^aeetylo-5,6,7,8rtetrahydro-2rnaftylo)fnadloakrdlowego.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1 (d), za pomocą poddania
3,4 g 99,3 mmoh- 2ane-okdyme-okdγ55((3,5,5,8.8-pen)antety0r55,6.7,8tteI)ahydo5-2anafty^benzaldehydu reakcji z 4,16 g (18,6 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 3,5 g (86%) oczekiwanego estru etylowego.
Temperatura topnienia : 100 - 101CC.
(c) Kwas 2rmntokydmetokyy-5-(3,5,5,8,8rpnatametylor5,6,7,8-tetrahydror2-naftdlo)fer nyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,5 g (3,4 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,2 g (86%) kwasu 2-metokyymetoksdr5r(3,5,5,8,8-pentamntylor5,6,7,8rtetrayddro-2-naftdlo)fenylo akrylowego.
Temperatura topnienia : 191 - 192°C.
Przykład 20
Kwas 2-yydroksy-5-(3,5,5,8,8-eentametylo--5,6,7,8-tetrahydro-2-nafdlloffenyloak]ddowy.
(a) Ester metylowy kwasu 2-yydroksyr5r(3,5,5,8,8-eentametdlor5,6,7,--tetrahydro-2r rnaflylo)fendloakIdlowego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 1,9 g (4,35 mmola) kwasu 2-metokydmetokyy-5r(3,5,5.8,8-eentametylor5,6.7,8-tetrahydro-2-llaftylo)fenylohkrdlowngo. 20 ml metanolu i 30 ml THF. Następnie, dodaje się 2,8 ml stężonego kwasu siarkowego i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 1,63 g (95%) estru metylowego kwasu 2-hydrokyy-5-(3,5,5,8,8rpentamntdlo-5,6,7,8rtntrahydro-2-naftylo)feadloakIylowego.
(b) Kwas 2-yddrokyd-5-(3,5,5,8,8rpentametdlor5,6,7,8-tetrahydro-2-naftdlo)fnndloakIdlowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,63 g (4,25 mmola) powyższego estru etylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,3 g (85%) kwasu 2-yddrokyy-5-(3,5,5,8,-renntamntylo-5,6,7,8rtetrhhddIO-2-naftylo)fnndloakrdlowego.
Temperatura topnienia : 204 - 205°C.
187 407
Przykład 21
Kwas 3-(3-metcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylc-2-nafitylo)fenyloak]yllowy.
(a) 3-Bromo-2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się, w strumieniu azotu, 7 g (24,7 mmola) 3-bromo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu i 40 ml dMf. Następnie, dodaje się, w porcjach, 890 mg (29,6 mmola) wodorku sodowego (w postaci 80% zawiesiny olejowej) i utworzoną tak mieszaninę miesza się, aż do ustania wywiązywania się gazu. Następnie dodaje się 1,7 ml (27 mmoli) jodometanu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 7,3 g (99%) oczekiwanego związku, w postaci oleju, który powoli krystalizuje.
Temperatura topnienia : 77 - 78°C.
(b) Kwas 2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 6,7 g (22,5 mmola) 3-bromo-2-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 4,54 g (77%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 151 - 152°C.
(c) Kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-teTrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naityto)fenyicaikryiowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
2,62 g (10 mmoli) kwasu 2-metoksy-5,6,7,8-tetrametylonaftylobcronowego reakcji z 1,51 g (6,7 mmola) kwasu 3-bromofenyloakrylowegc, otrzymuje się 1,1 g (45%) kwasu 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylc)feryloakrylcwego.
Temperatura topnienia : 187 - 188°C.
Przykład 22
Kwas 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylo-2-naflyilo)fenyloałαyιlowy.
(a) 3-Brcmc-2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylona)taien.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania 7 g (24,7 mmola) 3-brcmc-2-hydrcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcnaftaienu reakcji z 2,45 ml (27 mmolami) 1-bromopropanu, otrzymuje się 8,1 g (100%) 3-bromo-2-prcpcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylona)talenu, w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
(b) Kwas 2-propcksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylcnaftyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), za pomocą poddania reakcji 8 g (24,6 mmola) 3-brcmo-2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftaleru otrzymuje się 5,7 g (80%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 138 - 139°C.
(c) Kwas 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyk)akIyllowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania g (17,2 mmola) kwasu 2-propoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcna)tylcbororowego reakcji z 2,6 g (11,5 mmola) kwasu 3-bromoferyloakrylowegc, otrzymuje się 1,66 g (35%) kwasu 3-(3-propcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-na)t:ylo)fenylcakrylowego.
Temperatura topnienia : 172 - 173°C.
Przykład 23
Kwas 3-(3-heptylcksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafityllo)fenyloakIyi)owy.
(a) 3-Brcmc-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcna)taler.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania 7 g (24,7 mmola) 3-brcmo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu reakcji z 4,24 ml (27 mmolami) 1-bromcheptaru, otrzymuje się 10 g (100%) 3-brcmc-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylcnaftaleru, w postaci oleju o barwie brązowej.
(b) Kwas 2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftylcboIΌnovy
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 10 g (26,2 mmola) 3-brcmo-2-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftaleru jako związku wyjściowego, otrzymuje się 6,1 g (67%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 102 - 103°C.
187 407 (c) Kwas 3-(3ahep(yloCst-5,k,7,8-tetrahyCto-5,5,8,8-t5trameCylo-2-naftyło)aenylofCryloakr
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5 g (14,4 mmola) kwasu 2-hcptyloksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametyloraftyloboronowego reakcji z 2,52 g (11,1 mmola) kwasu 3-bromcfcryloakrylowego, otrzymuje się 2,1 g (54%) kwasu 3-(3-heptylcksy’-5,6,7,8-tclraιhydrc)-5,5,8,8-tctralrlctylo-2-na^ftylo)fenylc)akrylowego.
Temperatura topnienia : 112 - 113°C.
Przykład 24
Kwas 3-(3-mctoksymetoksy-5,6,7,8-tetIahydro-5,5,8,8-tetramctylo-2-nafyllo)fenyloaιkrylcwy.
(a) 3-Bromo-2-mctcksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tctrametyloraftalcn.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 21 (a), za pomocą poddania g (24,7 mmola) 3-bromo-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyloraftaleru reakcji z 2,05 ml (27 mmolami) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się 8,1 g (100%) 3-bromo-2-metoksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetramctyloraftalenu, w postaci oleju o barwie jaasnobraązowej.
(b) Kwas 2-metoksymctoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tctrametylonaflyloboron.cwy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 8 g (24,4 mmola) 3-brcmo-2-metcksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydrc-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 5,5 g (77%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 133 - 134°C.
(c) Kwas 3-(3-metoksyπletoksy.-5,6,7,8-tctraLhydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5,3 g (18,1 mmola) kwasu 2-mctcksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftyloboronowego reakcji z 3,16 g (14 mmolami) kwasu 3-bromofenyloakrylcwego, otrzymuje się 4,39 g (80%) kwasu 3-(3-mctcksymctcksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylc)ferylcakrylowegc.
Temperatura topnienia : 156 - 157°C.
Przykład 25
Kwas 3-(3-hydroksy-5.6,7,8-teąrahydro-5,5,8,8-tetrameyylo-2-naftylloffenyloaikrylowy.
(a) Ester metylowy kwasu 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tctrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-raftylc)fenyloakrylcwego.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 2 g (5 mmola) kwasu 3-(3-metoksymetoksy-5,6,7,8-tctrahydrc-5,5,8,8-tctraLmctylc-2-naftylo)fcnylcakrylowcgc, 10 ml metanolu i 10 ml THF. Następnie, dodaje się 2,8 ml stężonego kwasu siarkowego i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, przemywa wodą, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,80 g (99%) oczekiwanego estru metylowego.
Temperatura topnienia : 182 - 183°C.
(b) Kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramctylo-2-nafΐtylo)fenylcakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e), przy użyciu 1,5 g (4,1 mmola) powyższego estru metylowego jako związku wyjściowego, otrzymuje się 1,3 g (90%) kwasu 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetraLhydrc-5,5,8,8-tetrametylo-2-naflylo)fenyloakrylcwego.
Temperatura topnienia : 244 - 245°C.
Przykład 26
Kwas 3-(4,4,7-trimetylotiocłnc)man-6-ylo)fenyloakrylowy (a) 1-MeCylo-33-3-metylobutt2-enyloCsulfaniiobemen.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 5 g (40 mmoli) 3-metylotioferolu, 5,6 g (40 mmoli) węglanu potasowego i 50 ml DMF. Następnie, dodaje się 7,2 g (48 mmoli) bromku 3-metylo-2-butenu i utworzoną mieszaninę tak miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 7,8 g (100%) oczekiwanego związku, w postaci oleju o barwie żółtej.
187 407 (b) 4,4,7-Trimetylotiochroman.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 7 g (36,4 mmola) 1-metylo-3-(3-metylobut-2-enylo)sulfanilobenzenu i 50 ml toluenu, po czym dodaje się 10,4 g (54,6 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego. Utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i eteru etylowego. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się 6,8 g (97%) tiochromanu, w postaci oleju o barwie brązowej.
(c) 6-Bromo-4,4,7-trimetylotiochroman.
Do kolby trójszyjnej wprowadza się 6,2 g (32,2 mmola) 4,4,7-trimetylotiochromanu, 40 ml dichlorometanu i 90 mg żelaza w proszku. Następnie, dodaje się 1,65 ml (32,2 mmola) bromu i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji heptanu. Otrzymuje się 5,9 g (67%) pochodnej bromowej, w postaci oleju o barwie bladożółtej.
(d) Kwas 4,4,7-trimetylotiochromanyloboronowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 3(a), przy użyciu 5,8 g (21,4 mmola) 6-bromo-4,4,7-trimetylotiochromanu jako związku wyjściowego, otrzymuje się 3,88 g (76%) oczekiwanego kwasu boronowego.
Temperatura topnienia : 252 - 253°C.
(e) Kwas 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania
1,5 g (6,3 mmola) kwasu 4,4,7-trimetylotiochromanyloboronowego reakcji z 1,,2 g (5,3 mmola) kwasu 3-bromofenyloakrylowego, otrzymuje się 1,1 g (99%) kwasu 3-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 102 - 103°C.
Przykład 27
N-Etylo-(-(3,5,5,8,8,-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloa.kryloamid.
(a) Chlorek 3-((,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydro-2-naftylo)fenyloakr-yloilu.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 3,5 g (10 mmoli) kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tettahydro-2-nafΐtylo)fenyloakrylowego i 50 ml dichlorometanu, po czym dodaje się 2 ml (10 mmoli) dicykloheksyloaminy. Utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut i dodaje się, przy mieszaniu, w ciągu 15 minut, 729 pl (10 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w eterze dietylowym. Powstałą sól dicykloheksyloaminy odsącza się, a przesącz odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 3,7 g (100%) surowego chlorku kwasowego, którego używa się z pominięciem dalszego oczyszczania w dalszym ciągu syntezy.
(b) N-Etylo-3-((,-,-,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid.
Do kolby okrągłodennej wprowadza się 20 ml THF i dodaje 2,8 ml (35 mmola) 70% roztworu etyloaminy. Następnie, wkrapla się roztwór 1,2 g (3,2 mmola) chlorku 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloilu w 40 ml THF i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się kwasem solnym i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Po odstaniu się, fazę organiczną oddziela się, osusza siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na kolumnie krzemionki, przy użyciu do elucji dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 817 mg (68%) N-etylo-(-(3,-,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamidu.
Temperatura topnienia : 158 - 159°C.
Przykład 28
N-(4-Hydroksyfenylo)-3-(3,-,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid.
187 407
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 27(a), za pomocą poddania
1.2 g (3,2 mmola) chlorku 3-(3,5,5,8.8-pentametylc-5,6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakJyloilu reakcji z 349 mg (3,2 mmola) 4-hydroksyaniliny, otrzymuje się 810 mg (57%) N-(4-hydrcksyfenylo)-3-(3,5.5.8,8-pentametylo-5,6,7.8-tetrahydrc-2-naftylo)fenyloakryloamidu.
Temperatura topnienia : 240 - 241°C.
Przykład 29
Morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pertametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylc)fenyloakrylcwegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 27 (a), za pomocą poddania
1.3 g (3,4 mmola) chlorku 3-(3.5.5,8.8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylo)fenyloakryloilu reakcji z 620 pl (7,12 mmola) morfolmy. otrzymuje się 1,25 g (88%) morfolidu kwasu 3-(3,5.5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylc)fenyloakrylowego.
Temperatura topnienia : 15- - 159°C.
Przykład 30
Ester etylowy 3-(3,5,5,8,8-perltametylc-5,6.7.8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 5 g (16,3 mmola) 3-(3,5,5,8,8-pentanιetylo-5,6.7,8-tetrahydro-2-naftylo)berzaldehydu reakcji z 4,79 g (21,2 mmola) fosfonooctanu trietylu, otrzymuje się 5 g (81%) estru etylowego kwasu 3-(3.5.5,8,8-pentametylc-5,6,7,8-te1lrahydro-2-raftylc)fenyloakr·ylowegc.
Temperatura topnienia : 70 - 72°C.
Przykład 31
Kwas 3-[3-(3.5.5,8.8-pentametyk>5.6,7,84etrahydro-2-naftykD)feny·lc]but-2-nc>vΛl (a) 3-(3,5,5,8.8-Pentametylc-5.6,7.8-tetrahydro-2-nafylo)acetcferon.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 9(b), za pomocą poddania 5 g (20,3 mmola) kwasu 3,5.5,8,8-pentametylo-5.6.7.8-tetrahydro-2-rafyloborcrowegc reakcji z 2,7 g (13,5 mmola) 3-bromcacetcfenonu, otrzymuje się 4,3 g (90%) oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia : 89 - 90°C.
(b) Ester etylowy kwasu 3-[3-(3,5.5,8,8-pentametyło-5.6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-erowegc.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(d), za pomocą poddania 3,7 g (11,5 mmola) 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-rafylo)acetofencru reakcji z 3,9 g (17,3 mmola) trietylu, otrzymuje się 2,67 g (60%) oczekiwanego estru etylowego, w postaci oleju o barwie żółtej.
(c) Kwas 343-(3,55,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2-naftylc)fenylo]but-2-enowy.
Sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1(e) przy użyciu 2,5 g (6,4 mmola) powyższego estru etylowego, otrzymuje się 1,63 g (70%) kwasu 3-[3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylc]but-2-encwegc.
Temperatura topnienia : 166 - 167°C.
Przykład 32
W niniejszym przykładzie przedstawiono rozmaite preparaty w postaci stałej oparte na związkach według wynalazku.
A. Stosowanie doustne. (a) Tabletka 0,2 g.
- Związek z przykładu 1
- Skrobia
- Fosforan diwapniowy
- Krzemionka
- Laktoza -Talk
- Stearynian magnezowy (b) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 5 ml.
0,001 g 0,114 g 0,020 g 0,020 g 0,030 g
0,010 g
0,005 g
- Związek z przykładu 3
- Gliceryna
0,001 g 0,500 g
187 407
- Sorbitol 70% 0,500 g
- Sacharynian sodu 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,040 g
- Środek aromatyzujący q.s.
- Woda oczyszczona q.s. 5 ml (c) Tabletka 0,8 g.
- Związek z przykładu 5 0,500 g
- Skrobia wstępnie zżelatynowana 0,100 g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,115 g
- Laktoza ' 0,075 g
- Stearynian magnezowy 0,010 g (d) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 10 ml.
- Związek z przykładu 2 0,(,50 g
- Gliceryna 1,000 g
- Sorbitol 70% 1,000 g
- Sacharynian sodu 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g
- Środek aromatyzujący q.s.
- Woda oczyszczona q.s. 1 0 ml
B. Stosowanie miejscowe.
(a) Maść
- Związek z przykładu 21 0,000 g
- Mirystynian izopropylu 81,770 g
- Wazelina płynna 9,100 g
- Krzemionka (Aerosil 200, sprzedawana 9,180 g przez firmę Degussa) (b) Maść
- Związek z przykładu 9 0,300 g
- Wazelina biała codex q.s. 100 g (c) Niejonowy krem typu woda w oleju
- Związek z przykładu 7 0,100 g
- Mieszanina emulgujących alkoholi, wosków 30,990 g olejów lanoliny (Anhydrous Eucerin sprzedawana przez firmę BDF)
- p-Hydroksybenzoesan 0,007 g
- p-Hydroksybenzoesan propylu 0,007 g
- Jałowa woda demineralizowana q.s. 100 g (d) Płyn kosmetyczny
- Związek z przykładu 00 0,100 g
- Glikol polietylenowy (PEG 400) 69,990 g
- Etanol 95% 30,000 g (e) Maść hydrofobowa
- Związek z przykładu 25 0,300 g
- Mirystynian izopropylu 30,440 g
- Olej silikonowy (Rhodorsil 47 V 370, 30,440 g sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc)
- Wosk pszczeli 10,690 g
- Silikon (Abil 307777 cst, q.s. 100 g sprzedawany przez firmę Goldschmidt) (f) Niejonowy krem typu olej w wodzie
- Związek z przykładu 14 0,550 g
- Alkohol cetylowy 4,000 g
- Monostearynian glicerydu 2,500 g
- Stearynian PEG 50 22550 g
187 407
- Masło Karate 9,200 g
- Glikol propylenowy 2,000 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
- p-Hydroksybenzoesan propylu 0,07i) g
- Jałowa woda demineralizowana q.s 100 g

Claims (16)

1. Bicykliczne związki aromatyczne o wzorze ogólnym 1, w którym:
Ri oznacza grupę o wzorze -CORg gdzie Rg ma niżej podane znaczenie,
- Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 2, 5 lub 6,
- X oznacza grupę o wzorze 7 lub grupę o wzorze 8, w których to wzorach w Rs i R9 mają niżej podane znaczenie,
- R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają:
(i) grupę alkilową wybraną spośród grupy składającej się z grupy tert-butylowej, izopropylowej, 1,1-dimetyloheksylowej i 1,1-dimetylodecylowej, (ii) grupę o wzorze OR5, w których to wzorach R5 ma niżej podane znaczenie, przy czym rozumie się, że R2 i R3 razem mogą utworzyć, z sąsiednim pierścieniem aromatycznym 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
- R4 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla, albo grupę o wzorze -OR5,
- R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Rg oznacza:
(a) grupę o wzorze 9, w którym R' i R mają niżej podane znaczenie (b) grupę o wzorze -ORn, gdzie Rn ma niżej podane znaczenie
- Rs i R9, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 20 atomów węgla,
- R' i R, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową albo alternatywnie, razem tworzą ugrupowanie morfolilowe, przy czym niższa grupa alkilowa zawiera od 1 do 12 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
2. Związki według zastrz. 1, w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo, alternatywnie, soli cynku lub amin organicznych.
3. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy związków obejmującej związki następujące:
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 2-(3-tert-butylo-4-metoksyi'enylo)-4-tioienoa^krylowy·,
- kwas 4-(3-tert-butylo-4-metoksyfenylo)-2-tiofenoaJaylowy,
- kwas 5-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 4-(5,6,7,8-tetrahydro-5.5.8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-tiofenoakrylowy,
- kwas 5-(3,5,5.8.8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-2-tiofenopropiolowy,
- kwas 3-(3.5,5,8.8-pentametylo-5.6,7,8-ΐetrahydro-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas N-metylo-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas (5,6,7,8-tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas N-metylo-4-(3.5,5,8.8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-naftylo)-2-piroloakrylowy,
- kwas 4-(3,5.5,8,8-pentametylo-5.6,7.8-tetrahydro-2-na{tylo)-2-piroloakrylowy,
187 407
- kwas 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiylowy,
- kwas 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenylopropiolowy,
- kwas 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiylowy,
- kwas 2-propoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 2-heptyloksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafitylo)fenyloakiy'lowy,
- kwas 2-metoksymetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8,-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakry lowy,
- kwas 2-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakiyrlowy,
- kwas 3-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyloffenyloal<r:ylcm7,
- kwas 3-(3-propyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8.8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakiy4owy.
- kwas 3-(3-heptyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
-kw£si3((3-metoks3mietoky-5,6,7,8ttetnhydrc>-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)fenyloakrylowy,
- kwas 3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydto-5,-,8,8-tetrametylo-2-naftyloffenyloalαylłowy,
- kwas (-(4,4,7-trimetylotiochroman-6-ylo)fenyloakrylowy,
- N-etylo-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakryloamid,
-N-(4-hydrolϋ>yfenyło)-3-(3,5,5,8,8-pentametylo--,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloaktyloamid,
- morfolid kwasu 3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- ester etylowy kwasu 3-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenyloakrylowego,
- kwas 3-[3-(3,5,-,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)fenylo]but-2-enowty
4. Związki według zastrz. 1, o co najmniej jednej, a korzystnie o wszystkich następujących cechach znamiennych:
- Ri oznacza grupę o wzorze -COR,
- Ar oznacza grupę o wzorze (2) lub (5),
- X oznacza grupę o wzorze 7,
- R2 i R razem tworzą, wraz z sąsiednim pierścieniem aromatycznym, 6-członowy pierścień, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwas 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydto-2-naftylo)fenyloakrylowy lub jego estry.
6. Związek określony w zastrz. 5 do zastosowania jako lek przeznaczony do leczenia dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniem keratynizacji związanym z różnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowaniem krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, w szczególności trądzika posłonecznego, polekowego i zawodowego; do leczenia zaburzeń keratynizacji odmiennych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych zwłaszcza policzków;
do leczenia schorzeń skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, w szczególności wyprysku atopowego, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji; do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, w szczególności brodawek zwykłych, młodzieńczych brodawek płaskich oraz zepołu Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi tu możliwość leczenia brodawczakowatosci jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego; do leczenia zaburzeń dermatologicznych, w szczególności pęcherzykowatości skóry i kolagenozy; do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki; do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to
187 407 wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym; do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo innych postaci zaniku skóry; do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu blizowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg; do stymulowania procesu bliznowacenia; do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, w szczególności nadmiernego łojotoku związanego z trądzikiem lub łojotoku pospolitego; w leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych, a bardziej szczegółowo, w leczeniu białaczki promielocytowej; w leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, w szczególności zapalenia stawów; w leczeniu ogólnoustrojowej lub skórnej dolegliwości pochodzenia wirusowego; w zapobieganiu lub leczeniu łysienia; w leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrojowych ze składową immunologiczną; w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, w szczególności stwardnienia tętnic lub nadciśnienia, jak również cukrzycy insulino-zależnej; w leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
7. Związek określony w zastrz. 5 do zastosowania jako lek przeznaczony do leczenia cukrzycy insulino-zależnej.
8. Związki określone w zastrz. 1-4, przeznaczone do stosowania jako leki.
9. Związki według zastrz. 8, przeznaczone do stosowania jako leki, przewidziane do leczenia dolegliwości skórnych połączonych z zaburzeniem keratynizacji związanym zróżnicowaniem się i proliferacją, a w szczególności do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, występowaniem krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika różowatego, trądzika guzkowato-pęcherzykowego, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, w szczególności trądzika posłonecznego, polekowego i zawodowego; do leczenia zaburzeń keratynizacji odmiennych typów, a w szczególności do leczenia rybiej łuski, zmian chorobowych podobnych do rybiej łuski, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, rogowacenia białego i zmian chorobowych w postaci rogowacenia białego oraz liszaju płaskiego błon śluzowych, zwłaszcza policzków;
do leczenia schorzeń skórnych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną, a w szczególności wszelkich postaci łuszczycy, czy to skóry, czy błon śluzowych, czy wreszcie płytek paznokciowych, a nawet gośćca łuszczycowego, albo, alternatywnie, do leczenia atopii skórnej, w szczególności wyprysku atopowego, albo atopii oddechowej, albo, alternatywnie, do leczenia przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, ale nie wykazujących zaburzeń procesu keratynizacji; do leczenia nadmiernej proliferacji skórnej i naskórkowej wszelkich odmian, czy to łagodnych, czy złośliwych, zarówno pochodzenia wirusowego, jak i innego, w szczególności brodawek zwykłych, młodzieńczych brodawek płaskich oraz zepołu Lewandowskiego i Lutza, przy czym zachodzi tu możliwość leczenia brodawczakowatości jamy ustnej oraz nadmiernej proliferacji wywoływanej oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego; do leczenia zaburzeń dermatologicznych, w szczególności pęcherzykowatości skóry i kolagenozy; do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki; do reperacji lub zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem światła, czy postępującego w miarę upływu czasu, albo do redukowania zrogowacenia popromiennego i pigmentacji, albo jakichkolwiek stanów patologicznych związanych ze starzeniem się postępującym w miarę upływu czasu lub popromiennym; do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub zaniku skóry wywołanego miejscowym lub układowym działaniem kortykosteroidów, albo innych postaci zaniku skóry; do zapobiegania lub leczenia zaburzeń procesu blizowacenia lub do zapobiegania lub reperowania krwawych pręg; do stymulowania procesu bliznowacenia; do zwalczania zaburzeń funkcji wydzielania łoju, w szczególności nadmiernego łojotoku związanego z trądzikiem lub łojotoku pospolitego; w leczeniu lub zapobieganiu stanów rakowych lub przedrakowych, a bardziej szczegółowo, w leczeniu białaczki promielocytowej; w leczeniu dolegliwości połączonych ze stanem zapalnym, w szczególności zapalenia stawów; w leczeniu ogólnoustrojowej lub skór187 407 nej dolegliwości pochodzenia wirusowego; w zapobieganiu lub leczeniu łysienia; w leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólnoustrojowych ze składową immunologiczną; w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, w szczególności stwardnienia tętnic lub nadciśnienia, jak również cukrzycy insulino-zależnej; w leczeniu zaburzeń skórnych spowodowanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego.
10. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 w ilości wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
12. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 5.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 5 w ilości wynoszącej od 0,001% do 5% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
14. Kompozycja kosmetyczna, do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1 w ilości wynoszącej od 0,001% do 3% wag. w odniesieniu do całej kompozycji.
16. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrz. 14 albo 15 do utrzymywania higieny ciała lub włosów.
PL97323364A 1996-03-14 1997-03-05 Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania PL187407B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603235A FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1996-03-14 Composes bicycliques-aromatiques
PCT/FR1997/000391 WO1997033881A1 (fr) 1996-03-14 1997-03-05 Composés bicycliques-aromatiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323364A1 PL323364A1 (en) 1998-03-30
PL187407B1 true PL187407B1 (pl) 2004-07-30

Family

ID=9490195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97323364A PL187407B1 (pl) 1996-03-14 1997-03-05 Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6147255A (pl)
EP (1) EP0832081B1 (pl)
JP (1) JP2991502B2 (pl)
KR (2) KR100255418B1 (pl)
CN (2) CN100345827C (pl)
AT (1) ATE231852T1 (pl)
BR (1) BR9702200A (pl)
CA (1) CA2218766C (pl)
DE (1) DE69718734T2 (pl)
DK (1) DK0832081T3 (pl)
EA (1) EA001216B1 (pl)
ES (1) ES2192668T3 (pl)
FR (1) FR2746101B1 (pl)
HU (1) HUP9901452A3 (pl)
IL (1) IL122196A0 (pl)
MX (1) MX9708800A (pl)
NO (1) NO975192L (pl)
NZ (1) NZ329199A (pl)
PL (1) PL187407B1 (pl)
PT (1) PT832081E (pl)
WO (1) WO1997033881A1 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
DK0859608T3 (da) * 1995-09-18 2004-06-14 Ligand Pharm Inc Behandling af NIDDM med RXR-agonister
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
FR2776657B1 (fr) 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
US20030113281A1 (en) * 1998-05-06 2003-06-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Assay for identification of compounds that promote melanin production and retinoid-like compounds identified by said assay
KR100538417B1 (ko) * 1998-05-06 2005-12-22 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨. 멜라닌 생성을 촉진하는 화합물의 확인을 위한 분석법 및그 분석법에 의해 확인되는 레티노이드류 화합물
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
JP2007297283A (ja) * 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
EP2130908A3 (en) 2006-08-29 2010-01-06 Reinnervate Limited Retinoid compounds and their use
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP2013014534A (ja) * 2011-07-04 2013-01-24 Daicel Corp ベンゾイルギ酸化合物、及びその製造方法
CA2848540A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
SI23949A (sl) 2011-12-19 2013-06-28 Silverstone Pharma Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji
KR20150127208A (ko) * 2013-03-14 2015-11-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비시클로 [2.2.1] 산 gpr120 조절제
WO2015109318A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Therapeutic methods
US9908856B2 (en) 2014-02-26 2018-03-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5995229A (ja) * 1982-11-24 1984-06-01 Tsumura Juntendo Inc 新規ハイドロオキシビフエニル化合物
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4792567A (en) * 1987-06-09 1988-12-20 Fmc Corporation Acaricidal aryl arylthien-2-yl ethenes
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
FR2719043B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
PL180048B1 (en) * 1994-08-10 2000-12-29 Fhoffmann La Roche Ag Ligands of retinic acid x-receptors
FR2729664A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques a forte activite biologique compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
WO1999032468A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
EP1039899A2 (en) * 1997-12-19 2000-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
US5994379A (en) * 1998-02-13 1999-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Bisaryl COX-2 inhibiting compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE231852T1 (de) 2003-02-15
AU2030597A (en) 1997-10-01
EP0832081B1 (fr) 2003-01-29
US20030135053A1 (en) 2003-07-17
EA001216B1 (ru) 2000-12-25
KR19990014804A (ko) 1999-02-25
HUP9901452A3 (en) 2001-02-28
US6515021B1 (en) 2003-02-04
EA199700380A1 (ru) 1998-08-27
CA2218766A1 (fr) 1997-09-18
MX9708800A (es) 1998-02-28
NZ329199A (en) 1999-06-29
AU704753B2 (en) 1999-05-06
DE69718734T2 (de) 2003-08-21
JPH10509987A (ja) 1998-09-29
KR100263581B1 (ko) 2000-08-01
ES2192668T3 (es) 2003-10-16
NO975192D0 (no) 1997-11-12
BR9702200A (pt) 1999-07-20
CN100345827C (zh) 2007-10-31
DE69718734D1 (de) 2003-03-06
NO975192L (no) 1998-01-14
FR2746101A1 (fr) 1997-09-19
JP2991502B2 (ja) 1999-12-20
IL122196A0 (en) 1998-04-05
US20030060491A1 (en) 2003-03-27
US6147255A (en) 2000-11-14
CA2218766C (fr) 2003-07-15
EP0832081A1 (fr) 1998-04-01
DK0832081T3 (da) 2003-05-26
US6825360B1 (en) 2004-11-30
CN1443756A (zh) 2003-09-24
WO1997033881A1 (fr) 1997-09-18
FR2746101B1 (fr) 1998-04-30
HUP9901452A2 (hu) 1999-08-30
KR100255418B1 (ko) 2000-05-01
CN1109031C (zh) 2003-05-21
PT832081E (pt) 2003-06-30
PL323364A1 (en) 1998-03-30
CN1190394A (zh) 1998-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187407B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania
US6162445A (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
IE862676L (en) Bicyclic naphthalene derivatives
US5705167A (en) Aromatic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
RU2134256C1 (ru) Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции
RU2141471C1 (ru) Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
US6051243A (en) Polyaromatic amide compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP3181297B2 (ja) プロピニル又はジエニル二芳香族化合物
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JP3112469B2 (ja) 二芳香族エステル類、その製法並びにヒトまたは動物医薬および化粧組成物
JPH08291122A (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
US4980509A (en) Aromatic polycyclic derivatives, their process of preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
MXPA96005916A (en) Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080305