PL187529B3

PL187529B3 - Method of obtaining erythromycin 2'-ethylsuccinate

Info

Publication number: PL187529B3
Application number: PL98330300A
Authority: PL
Inventors: Marek Biedrzycki; Krystyna Nowakowska; Ewa Stępniewska; Mariola Topczewska; Teresa Kubińska; Zbigniew Wilgos; Agnieszka Kabata; Marek Ostaszewski; Waldemar Sępkowski; Jerzy Borzęcki; Wiesława Walerzak; Wojciech Mochocki; Jan Marszałek; Barbara Witkowska; Anna Kulińska; Beata Kuna
Original assignee: Tarchominskie Zaklad Farma
Priority date: 1998-12-15
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2004-07-30
Also published as: PL330300A3

Abstract

Sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez prowadzenie reakcji acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego przy wysokim pH od 8 do 13 utrzymywanym za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, oraz przy jednoczesnym regulowaniu tempa dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą oraz wody, według patentu nr 182 390 (P-315 088), znamienny tym, że po reakcji acylacji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nadmiarową ilość wody od 3.5 do 5.5, korzystnie 4.5-krotny nadmiar wagowy wody w stosunku do wagi użytych do reakcji soli nieorganicznych, aż do ich rozpuszczenia w fazie wodnej, którą usuwa się natychmiast przez dekantację, natomiast drugą fazę organiczną w której zawarty jest produkt obrabia się w znany sposób, korzystnie przez dodanie do mieszaniny wody i rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą lub przez wytrącenie produktu wodą przy pH od 6.0 do 7.5 w temperaturze poniżej 10°C.A method for obtaining erythromycin 2'-ethylsuccinate by carrying out the acylation reaction of erythromycin with ethylsuccinic acid chloride at a high pH of 8 to 13 maintained with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, and while simultaneously regulating the rate of dosing of the acid chloride, in a three-component solution consisting of a water-miscible solvent, a water-immiscible solvent and water, according to patent no. 182 390 (P-315 088), characterized in that after the acylation reaction, an excess amount of water from 3.5 to 5.5, preferably 4.5-fold excess of water by weight in relation to the weight of inorganic salts used for the reaction, is added to the reaction mixture until they dissolve in the aqueous phase, which is immediately removed by decantation, while the second organic phase in which the product is contained is treated in a known manner, preferably by adding to the reaction mixture a mixture of water and a water-immiscible solvent or by precipitation of the product with water at a pH of 6.0 to 7.5 at a temperature below 10°C.

Description

Przedmiotem wynalazku jest rozwiązanie dodatkowe do patentu nr 182 390 (zgłoszenie nr P-315 088) sposób syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny, stosowanego szeroko w postaci zawiesin farmaceutycznych.The subject of the invention is an additional solution to the patent No. 182,390 (application No. P-315 088), a method for the synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethylsuccinate, widely used in the form of pharmaceutical suspensions.

Z opisu patentowego RP nr 182 390 (zgłoszenie nr P-315 088) znany jest sposób otrzymywania 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych, który polega na tym, że reakcję acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego prowadzi się utrzymując wysokie pH od 8 do 13 za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, regulując jednocześnie tempo dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą oraz wody, przy czym udział rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą w tym roztworze wynosi od 2 do 20% objętościowych, natomiast udział wody wynosi od 0.5 do 5.0% objętościowych, a po reakcji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się stałe sole nieorganiczne drogą filtracji, po czym uzyskany roztwór zawierający 2'-etylobursztynian erytromycyny dodaje się porcjami do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą w pH 6.0 do 7.5 do wykrystalizowania osadu, który następnie odsącza się i suszy.From the Polish patent description No. 182 390 (application No. P-315 088) there is known a method of obtaining erythromycin 2'-ethylsuccinate by acylation with acid chloride using solid alkaline inorganic salts, which consists in the acylation of erythromycin with ethylsuccinic acid chloride while maintaining high pH from 8 to 13 with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, while regulating the dosing rate of the acid chloride, in a ternary solution consisting of a water-miscible solvent, a water-immiscible solvent and water, with the proportion of solvent the water immiscible in this solution is from 2 to 20% by volume, while the proportion of water is from 0.5 to 5.0% by volume, after the reaction, solid inorganic salts are removed from the reaction mixture by filtration, and the resulting solution containing 2'-ethyl succinate erythromycin is added in portions to the mixture of water and a water-immiscible organic solvent at pH 6.0 to 7.5 to crystallize out a precipitate, which is then filtered off and dried.

Sposób ten ma pewne wady, które w znacznym stopniu utrudniają jego stosowanie. W procesie po zakończeniu reakcji estryfikacji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się drogą filtracji stałe sole nieorganiczne.This method has some disadvantages that make it very difficult to use. In the process, after completion of the esterification reaction, solid inorganic salts are removed from the reaction mixture by filtration.

Ilość soli nieorganicznych jest znaczna, gdyż jak to wynika z przykładów zamieszczonych w patencie nr 182 390 (zgłoszeniu nr P-315 088) przekracza wagowo 50% wagi użytej do reakcji erytromycyny. Z uwagi na powstawanie w reakcji bezpostaciowego chlorku potasu, filtracja tych soli jest powolna, a osad po filtracji trudny do odmycia.The amount of inorganic salts is considerable since, as is evident from the examples in Patent No. 182,390 (Application No. P-315,088), it exceeds 50% by weight of the erythromycin used in the reaction. Due to the formation of amorphous potassium chloride in the reaction, the filtration of these salts is slow and the precipitate after filtration is difficult to wash off.

Długotrwała filtracja zwiększa ilość wolnej erytromycyny w środowisku poreakcyjnym, powodując hydrolizę etylobursztynianu erytromycyny pod wpływem wody zawartej w środo187 529 w środowisku. Długotrwała filtracja może także powodować wychłodzenie się roztworu co z kolei powoduje wykrystalizowanie etylobursztynianu erytromycyny razem z odfiltrowywanymi solami nieorganicznymi.Long-term filtration increases the amount of free erythromycin in the reaction medium, causing the hydrolysis of erythromycin ethyl succinate under the influence of water contained in the environment. Long-term filtration may also cause the solution to cool down, which in turn causes the erythromycin ethyl succinate to crystallize out together with the inorganic salts being filtered out.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest przeprowadzenie syntezy i krystalizacji 2'-etylobursztynianu erytromycyny przez acylację chlorkiem kwasowym przy zastosowaniu stałych alkalicznych soli nieorganicznych z jednoczesnym uniknięciem wszystkich wymienionych wyżej niedogodności.It has surprisingly been found that it is possible to carry out the synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethylsuccinate by acylation with acid chloride using solid alkali inorganic salts while avoiding all the above-mentioned disadvantages.

Sposób wytwarzania 2-etylobursztynianu erytromycyny przez prowadzenie reakcji acylacji erytromycyny chlorkiem kwasu etylobursztynowego przy wysokim pH od 8 do 13 utrzymywanym za pomocą węglanu potasu lub mieszaniny węglanu potasu z wodorowęglanem potasu, oraz przy jednoczesnym regulowaniu tempa dozowania chlorku kwasowego, w trójskładnikowym roztworze składającym się z rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą oraz wody, według patentu nr 182 390 (zgłoszenie nr P - 315 088), według niniejszego wynalazku charakteryzuje się tym, że po reakcji estryfikacji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nadmiarową ilość wody od 3.5 do 5.5 krotny nadmiar, korzystnie 4.5-krotny nadmiar wagowy wody w stosunku do wagi użytych do reakcji soli nieorganicznych do prawie całkowitego rozpuszczenia soli nieorganicznych w fazie wodnej, którą usuwa się natychmiast przez dekantację, natomiast drugą fazę organiczną w której zawarty jest produkt obrabia się w znany sposób, korzystnie przez dodanie do mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą lub przez wytrącenie produktu wodą przy pH od 6.0 do 7.5 w temperaturze poniżej 10°C.Method for the preparation of erythromycin 2-ethyl succinate by carrying out the acylation reaction of erythromycin with ethyl succinic acid chloride at a high pH of 8 to 13 maintained with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, and simultaneously controlling the dosing rate of the acid chloride in a ternary solvent solution consisting of water-miscible, water-immiscible solvent and water, according to Patent No. 182,390 (Application No. P-315,088), of the present invention is characterized in that after the esterification reaction, an excess amount of water from 3.5 to 3.5% is added to the reaction mixture. 5.5-fold excess, preferably 4.5-fold excess by weight of water in relation to the weight of the inorganic salts used for the reaction until the inorganic salts are almost completely dissolved in the aqueous phase, which is immediately removed by decantation, while the second organic phase in which the product is contained is processed into the known way, preferably by adding water and a water-immiscible organic solvent to the mixture or by precipitating the product with water at a pH of 6.0 to 7.5 at a temperature below 10 ° C.

W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalniki nie mieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki organiczne wybrane z grupy obejmującej węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen lub estry, korzystnie octan etylu, a jako rozpuszczalniki mieszające się z wodą stosuje się rozpuszczalniki wybrane z grupy obejmującej ketony, korzystnie aceton lub etery, korzystnie tetrahydrofuran.The water-immiscible solvents used in the process according to the invention are organic solvents selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, preferably hexane, aromatic hydrocarbons, preferably toluene or esters, preferably ethyl acetate, and water-miscible solvents are solvents selected from the group including ketones, preferably acetone or ethers, preferably tetrahydrofuran.

Po zakończeniu reakcji acylacji z mieszaniny reakcyjnej usuwa się sole nieorganiczne przez rozpuszczenie ich w fazie wodnej i natychmiastową dekantację, a fazę organiczną, w której znajduje się pożądany produkt dodaje do wody wymieszanej z rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, korzystnie toluenem, utrzymując pH 6.5 do 7.5, schładza mieszaninę do ok. 5°C, krystalizuje i odsącza.After completion of the acylation reaction, the inorganic salts are removed from the reaction mixture by dissolving them in the aqueous phase and immediately decanting them, and the organic phase containing the desired product is added to water mixed with a water-immiscible solvent, preferably toluene, maintaining pH 6.5 to 7.5, it cools the mixture to ca. 5 ° C, crystallizes and filters off.

W sposobie według wynalazku estryfikację i krystalizację prowadzi się identycznie jak w patencie głównym.In the process according to the invention, esterification and crystallization are carried out identically as in the main patent.

Krystalizację prowadzi się przez dodawanie do wody roztworu produktu znajdującego się w oddzielonej fazie ciekłego rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, tego samego co stosowany w trójskładnikowej mieszaninie użytej w procesie acylacji. Obecność rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą w środowisku krystalizacji powoduje powstawanie zlepków kryształów oraz nietrwałych solwatów poprawiających krystaliczność produktu oraz ułatwiających, a w przypadku zastosowania acetonu umożliwiających filtrację.Crystallization is carried out by adding to the water a solution of the product in the separated phase of a water-immiscible liquid organic solvent, the same as used in the three-component mixture used in the acylation process. The presence of a water-immiscible solvent in the crystallization medium causes the formation of clusters of crystals and unstable solvates which improve the crystallinity of the product and facilitate, and in the case of using acetone, enable filtration.

Możliwe jest też dodawanie wody do roztworu produktu reakcji, jednak jakość kryształów otrzymanych w ten sposób jest gorsza.It is also possible to add water to the reaction product solution, but the quality of the crystals obtained in this way is inferior.

W sposobie według wynalazku właściwe pH procesu krystalizacji zapewnia się również dozując do środowiska reakcji roztwór węglanu potasu.In the method according to the invention, the proper pH of the crystallization process is also ensured by dosing a potassium carbonate solution into the reaction medium.

Z uwagi na odmywanie soli nieorganicznych wodą konieczne jest prowadzenie dekantacji i krystalizacji w możliwie krótkim czasie w celu uniknięcia hydrolizy etylobursztynianu do wyjściowej erytromycyny.Due to the washing of the inorganic salts with water, it is necessary to carry out decantation and crystallization as quickly as possible in order to avoid hydrolysis of the ethyl succinate to the starting erythromycin.

Prowadząc proces syntezy i krystalizacji 2'-ety!obursztynianu erytromycyny według wynalazku otrzymuje się produkt z wysoką wydajnością, około 90%, o wysokiej czystości chromatograficznej.By carrying out the process of synthesis and crystallization of erythromycin 2'-ethyl succinate according to the invention, the product is obtained in high yield, about 90%, with high chromatographic purity.

Jakość i wydajność końcowego produktu w niewielkim stopniu zależą od jakości użytego chlorku kwasu etylobursztynowego. Dlatego też w sposobie według wynalazku możliwe jest zastosowanie surowego, niedestylowanego, a więc taniego chlorku kwasu etylobursztynowego.The quality and yield of the final product are slightly dependent on the quality of the ethyl succinic acid used. Therefore, it is possible to use crude, non-distilled and therefore cheap ethyl succinic acid chloride in the process according to the invention.

187 529187 529

W sposobie według wynalazku zostały wyeliminowane wady patentu głównego związane z długotrwałą filtracją bezpostaciowego osadu soli nieorganicznych powstających po reakcji estryfikacji, a także przyrastaniem ilości wolnej erytromycyny w środowisku reakcyjnym oraz krystalizacji produktu reakcji wraz z solami nieorganicznymi.The process according to the invention eliminates the drawbacks of the main patent related to the long-term filtration of the amorphous precipitate of inorganic salts formed after the esterification reaction, as well as the build-up of free erythromycin in the reaction medium and the crystallization of the reaction product together with inorganic salts.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku, nie ograniczające jego zakresu.The following are non-limiting examples of the invention.

Przykład I.Example I.

Do reaktora szklanego o pojemności 10 1 wlano 6700 ml acetonu, uruchomiono mieszadło i porcjami wsypywano odważone 1000 g zasady erytromycyny. Sprawdzano temperaturę mieszaniny, która powinna wynosić 25 - 27°C, i utrzymując tę temperaturę mieszano do całkowitego rozpuszczenia erytromycyny (około 1/2 godziny). Do roztworu dodano 89 g KHCO3, 444 g K2CO3, 220 ml toluenu oraz 55 ml wody dejonizowanej. Podgrzano zawiesinę do temperatury 30°C i utrzymując tę temperaturę wkraplano acetonowy roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego: 533 ml chlorku i 1600 ml acetonu - w takim tempie aby pH mieszaniny nie spadło poniżej 7.0. Po dodaniu całej objętości chlorku pobrano próbę zdekantowanego roztworu na chromatografię cienkowarstwową. Na podstawie chromatogramu oceniono stopień przereagowania. Brak plamy erytromycyny świadczy o zakończeniu reakcji. W przypadku obecności plamy dodano następną porcję chlorku - 30 ml chlorku + 90 ml acetonu.6700 ml of acetone were poured into a glass reactor with a capacity of 10 liters, the stirrer was started and the weighed 1000 g of erythromycin base was poured in portions. The temperature of the mixture was checked, which should be 25-27 ° C, and maintaining this temperature was stirred until the erythromycin was completely dissolved (about 1/2 hour). 89 g of KHCO3, 444 g of K2CO3, 220 ml of toluene and 55 ml of deionized water were added to the solution. The suspension was heated to 30 ° C, and maintaining this temperature, acetone solution of ethyl succinic acid chloride: 533 ml of chloride and 1600 ml of acetone was added dropwise - at such a rate that the pH of the mixture did not drop below 7.0. After all the chloride volume had been added, an aliquot of the decanted solution was taken for thin layer chromatography. Based on the chromatogram, the degree of conversion was estimated. The absence of an erythromycin stain indicates the completion of the reaction. If there is a stain, another portion of chloride was added - 30 ml of chloride + 90 ml of acetone.

Po zakończeniu reakcji do zawiesiny wkroplono podczas mieszania 2200 ml wody 0 temperaturze 30°C w celu rozpuszczenia osadu. Mieszaninę przelano do rozdzielacza i po 15 minutach oddzielono dolną fazę uzyskując koncentrat etylobursztynianu erytromycyny.After completion of the reaction, 2200 ml of water at 30 ° C were added dropwise to the suspension with stirring to dissolve the precipitate. The mixture was poured into a separating funnel and after 15 minutes the lower phase was separated to give an erythromycin ethyl succinate concentrate.

Do reaktora pojemności 50 1 wlano 26 700 ml wody dejonizowanej o temperaturze 15°C 1 220 ml toluenu. Schłodzono mieszaninę do temperatury 5°C. Koncentrat wkraplano dosyć mocnym strumieniem (około 30 minut) do mieszaniny woda - toluen utrzymując pH na wysokości 6.5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu w temperaturze 5°C. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę mieszano przez 2 godziny utrzymując powyższe parametry. Następnie zawiesinę odsączono na nuczy filtracyjnej i osad przemyto 2 razy 4 1 wody dejonizowanej.26,700 ml of deionized water at 15 ° C and 220 ml of toluene were poured into the 50-liter reactor. Cool the mixture to 5 ° C. The concentrate was dropped in a fairly strong stream (about 30 minutes) into the water-toluene mixture while maintaining the pH at 6.5 with a 20% potassium carbonate solution at 5 ° C. After all the concentrate had been added dropwise, the suspension was stirred for 2 hours while maintaining the above parameters. The suspension was then filtered using a filter suction and the precipitate washed twice with 4 L of deionized water.

Osad wysuszono w suszami fluidalnej Glatt, w porcjach około 0.5 kg mokrego osadu, w temperaturze 40 do 70°C do zawartości wilgoci poniżej 0.1%.The pellet was dried in a Glatt fluid bed drier, in approximately 0.5 kg aliquots of wet sludge, at a temperature of 40 to 70 ° C to a moisture content below 0.1%.

Przykład II.Example II.

Do reaktora szklanego o pojemności 10000 ml wlano 3555 ml tetrahydrofuranu, uruchomiono mieszadło i porcjami wsypywano odważone 1000 g zasady erytromycyny. Sprawdzano temperaturę mieszaniny, która powinna wynosić 30°C, i utrzymując tę temperaturę mieszano do całkowitego rozpuszczenia erytromycyny (około 1/2 godziny). Do roztworu dodano 89 g KHCO3, 444 g K2CO3, 121 ml toluenu oraz 55 ml wody dejonizowanej. Utrzymując temperaturę 30°C wkraplano roztwór chlorku kwasu etylobursztynowego: 578 ml chlorku i 1150 ml tetrahydrofuranu - w takim tempie aby pH mieszaniny nie spadło poniżej 7.0. Po dodaniu całej objętości chlorku pobrano próbę zdekantowanego roztworu na chromatografię cienkowarstwową. Na podstawie chromatogramu oceniono stopień przereagowania. Brak plamy erytromycyny świadczy o zakończeniu reakcji. W przypadku obecności plamy dodano następną porcję chlorku - 30 ml chlorku + 90 ml tetrahydrofuranu.3555 ml of tetrahydrofuran were poured into a glass reactor with a capacity of 10,000 ml, the stirrer was started and the weighed 1000 g of erythromycin base was poured in portions. The temperature of the mixture was checked, which should be 30 ° C, and maintaining this temperature was stirred until the erythromycin was completely dissolved (about 1/2 hour). 89 g of KHCO3, 444 g of K2CO3, 121 ml of toluene and 55 ml of deionized water were added to the solution. While maintaining the temperature at 30 ° C, a solution of ethyl succinic acid chloride was added dropwise: 578 ml of chloride and 1150 ml of tetrahydrofuran - at such a rate that the pH of the mixture did not drop below 7.0. After all the chloride volume had been added, an aliquot of the decanted solution was taken for thin layer chromatography. Based on the chromatogram, the degree of conversion was estimated. The absence of an erythromycin stain indicates the completion of the reaction. If there is a stain, another portion of chloride was added - 30 ml of chloride + 90 ml of tetrahydrofuran.

Po zakończeniu reakcji do zawiesiny wkroplono podczas mieszania 2200 ml wody o temperaturze 30°C w celu rozpuszczenia osadu. Mieszaninę przelano do rozdzielacza i po 15 minutach oddzielono dolną fazę.After completion of the reaction, 2200 ml of water at 30 ° C were added dropwise to the suspension with stirring to dissolve the precipitate. The mixture was poured into a separating funnel and the lower phase was separated after 15 minutes.

Do reaktora pojemności 50 1 wlano oddzieloną fazę organiczną oraz dosyć mocnym strumieniem 11100 ml wody dejonizowanej wymieszanej z 71 ml toluenu (około 30 minut) utrzymując pH 6.5 za pomocą 20% roztworu węglanu potasu. Po wkropleniu całego koncentratu zawiesinę schłodzono do temperatury 5°C i wolno mieszano przez 2 godziny utrzymując powyższe parametry. Następnie zawiesinę odsączono na nuczy filtracyjnej i osad przemyto 2 razy 4 1 wody dejonizowanej. Osad wysuszono w komorze próżniowej w temperaturze 40°C.The separated organic phase and a fairly strong stream of 11,100 ml of deionized water mixed with 71 ml of toluene (about 30 minutes) were poured into a 50 L reactor while maintaining the pH at 6.5 with a 20% solution of potassium carbonate. After all the concentrate had been added dropwise, the suspension was cooled to 5 ° C and slowly stirred for 2 hours, keeping the above parameters. The suspension was then filtered using a filter suction and the precipitate washed twice with 4 L of deionized water. The pellet was dried in a vacuum chamber at 40 ° C.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies. Price PLN 2.00.

Claims

Patent claims

1. The method of obtaining erythromycin 2'-ethyl succinate by carrying out the acylation reaction of erythromycin with ethyl succinic acid chloride at a high pH of 8 to 13 maintained with potassium carbonate or a mixture of potassium carbonate with potassium bicarbonate, and with simultaneous regulation of the dosing rate of acid chloride in a three-component composition solution is made of a water-miscible solvent, a water-immiscible solvent and water, according to Patent No. 182,390 (P-315 088), characterized in that after the acylation reaction, an excess amount of water from 3.5 to 5.5 is added to the reaction mixture, preferably 4.5-fold excess by weight of water in relation to the weight of the inorganic salts used for the reaction, until they are dissolved in the aqueous phase, which is immediately removed by decantation, while the second organic phase in which the product is contained is processed in a known manner, preferably by adding to mixtures of water and a water-immiscible solvent or by product precipitation with water at a pH of 6.0 to 7.5 at a temperature below 10 ° C.

2. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that organic solvents selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, preferably hexane, aromatic hydrocarbons, preferably toluene or esters, preferably ethyl acetate, are used as water-immiscible solvents, and solvents selected as water-miscible solvents are used from the group consisting of ketones, preferably acetone and / or ethers, preferably tetrahydrofuran.