PL187766B1 - Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie - Google Patents

Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie

Info

Publication number
PL187766B1
PL187766B1 PL32959797A PL32959797A PL187766B1 PL 187766 B1 PL187766 B1 PL 187766B1 PL 32959797 A PL32959797 A PL 32959797A PL 32959797 A PL32959797 A PL 32959797A PL 187766 B1 PL187766 B1 PL 187766B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
triol
cyclo
compound
secocholestatetraene
treatment
Prior art date
Application number
PL32959797A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329597A1 (en
Inventor
Andreas Steinmeyer
Gerald Kirsch
Günter Neef
Katica Schwarz
Ruth Thieroff-Ekerdt
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Marianne Fähnrich
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL329597A1 publication Critical patent/PL329597A1/xx
Publication of PL187766B1 publication Critical patent/PL187766B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 Pochodne witaminy D o ogólnym wzorze I w którym Y 1 oznacza grupe hydroksylowa, Y2O oznacza grupe hydroksylowa, R 1 i R2 wspólnie tworza egzocykliczna grupe metylenowa, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub metyl, Q oznacza grupe hydroksymetylenowa, R5 i R6 wspólnie z atomem wegla-25 tw orza pierscien cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostolan- cuchowa lub rozgaleziona grupa C 1 -C5-alkilowa fenyl, oksazo- lil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami C 1 -C5-alkilowymi lub grupa fenylowa oksazolinyl, oraz izomery tych pochodnych 3 Sposób wytwarzania pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I, w którym Y 1 oznacza grupe hydroksylowa, Y2O oznacza grupe hydroksylowa, R 1 i R2 wspólnie tworz a egzocykliczna grupe metylenowa, R3 i R 4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub metyl, Q oznacza grupe hydroksymetylenowa, R5 i R6 wspólnie z atomem wegla-25 tworza pierscien cy- klopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostolancuchowa lub rozgaleziona grupa C 1 -C5 -alkilowa fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami C 1 -C5-alkilowymi lub grupa fenylowa oksazolinyl, oraz izomerów tych pochodnych znam ienny tym, ze w zwiazku o ogólnym wzorze II PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie.
187 766
Nowymi związkami według wynalazku są pochodne witaminy D o ogólnym wzorze I
w którym
Y1 oznacza grupę hydroksylową,
Y2O oznacza grupę hydroksylową,
R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
Q oznacza grupę hydroksymetylenową,
R5 i R, wspólnie z atomem w'ęgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą Ci-C5-alkilową. fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami C1-C5alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomery tych pochodnych.
Szczególnie korzystnymi według niniejszego wynalazku są następujące związki:
(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(5-propylook;iazoliio-2)-26,27-cyk lo-9,10-sekocholestetetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22e)-(1 S,3R.24S)-25-(5-propylooksazohlo-2)-26,27-cyklo-9,1 eno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-metylooksazohlo-2)-26,27-cyklo-9,10-sek.ocholettole'lraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-25-(5-etylooksaz:olilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestaletraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z.7E,22E)-(1 S,3R,24R))25-(5-butykloks-toliio-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,2'4R)^^J5-(5-p^i^lt^l'^^lk^<a^<^llil^^-2^--^i^,27^t^;^lkl^-^i^, 10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-etylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholettatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-butylotiioz)llio-2)-26,27-cyldo-9,10--ekocłlolestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)(25-(5-butyloiiazolilo-2--26,27-cyklo-9,10-sekocholettatetra( eno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propylooksazolilo-2))26,27-cyklo-9,10-sekochole-iaietraeno-5,7,10( 19),224ηο1-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-metylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholcstatctraeno-5,7,10( 19),22-^01-1,3,24 (5Z,7E,22E)-( 1 S,31R24R)-25-(4-meey looksaizo lilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25((4(etylook-azohlO(2--26,27(Cyklo-9,10-sekocholettetetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)(( 1 S,3R,24R--25--4-butyk)oksazohlO(2)(26,27(CyklO(9,10-lekocholestaltttaeno-5,7,10 (19) ,22-triol-1,3,24
187 766 (5Ζ,7Ε,22Ε)-( 1 S,3R,24R)-25-(4-propylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-metylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-etylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,l O-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(4-etylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,l O-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-butylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Ζ,7Ε,22Εχ 1 S,3R^4R)-25-(3-etylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(3-butylo-1,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(3-butylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-fenylo-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R/24R)-25-fenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(4-metylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10 (19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-metylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(4-butylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-[(4-butylofenylo)]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-[4-(l-metyloetylo)-fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R.,24S)-25-[4-(l-metyloetyło)-fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(2-piiydylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19), 22-triol-l,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(2-pirydylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),
22-triol-l,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(6-metylo-2-pirydylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19), 22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R,25R)-25-(5-etylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E>(lS,3Ih24S,25R)-25-(5-etylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R,25R)-25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E^2E>(1 S,3R,24S,25R)-25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,20S,24R)-25-(5-butylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,20S,24S)-25-(5-butylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24
187 766 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metylo-25-(5-metylottίlro-llo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestateti^i^e^r^c^ ,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-20-metylo-25-<5-metylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholettetetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22EχlS,3R,24R)-25-(5-metylo-2-oksazollnyll-2)-26,27-cylko-9,10-sekochole:tarte1raeno-5,7,10 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-25-(5-nrety-o-2-ok;lzollnylo-2)-26,27-cyklo-9,1 eno-5,7,10(19)-triol-1,3,24.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I
YaO’
I w którym
Y1 oznacza grupę hydroksylową,
Y 2O oznacza grupę hydroksylową,
R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
Q oznacza gtupę hydroksymetylenową,
R5 i R(, wspólnie z atomem węgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C1-C,-alkilową fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirdyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami C1-C5alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomerów tych pochodnych do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń charakteryzujących się hiperproliferacją i brakującym zróżnicowaniem komórek oraz do antagonizowania czynności kalcytriolu w komórkach-HL 60.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej omówionych pochodnych do wytwarzania środka leczniczego do leczenia hiperprohferacyjnych schorzeń skóry, korzystnie do leczenia łuszczycy, trądzika, ichtiozy oraz chorób nowotworowych i stanów przedrakowych, korzystnie do leczenia nowotworów jelita, raka sutka, nowotworów płuc, raka gruczołu krokowego, białaczek, chłoniaków T-komórkowych, aktynicznych nadmiernych rogowaceń naskórka, dysplazji szyjki macicy, dalej do leczenia chorób autoimmunologicznych, korzystnie do leczenia stwardnienia rozsianego, cukrzycy typu I, miastenii, liszaja rumieniowatego, do leczenia reakcji odrzutu w przypadku przeszczepów autogenicznych, alogenicznych lub ksenogenicznych oraz AIDS, do leczenia w przypadku atroficznej skóry lub gojenia się ran oraz do terapii wtórnej nadczynności przytarczych, krzywicy nerkowej a także starczej i pomenopauzalnej osteoporozy, cukrzycy typu II i terapii zwyrodniających schorzeń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, korzystnie do leczenia choroby Alzheimera i ztaiikowego stw^ri-iienia słŁ^j^t3w bocznych. a ttdkte dco rcg^acij porostu włosów·'.
Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej omówionych pochodnych do wytwarzania środka leczniczego, antagonizującego czynność kalcytriolu w komórkach-HL 60,
187 766 do leczenia hiperkalcemii, korzystnie do leczenia hiperwitaminozy D, zatrucia kalcytriokrn lub jego analogami lub do leczenia chorób ziarniczych, korzystnie do leczenia sarkoidozy, gruźlicy, oraz do leczenia paraneoplastycznych hiperkalcemii, korzystnie do leczenia osteolitycznych metastaz i nowotworów o podwyższonej syntezie peptydu parathoirnono-zależnego, i do leczenia hiperkakemii w przypadku nadczynności przytarczyc oraz do kontrolowania płodności lub do pobudzania immunologicznego a także w przypadku nieprawidłowego owłosienia oraz do terapii i zapobiegania stwardnieniu tętnic, a nadto dla leczenia schorzeń zapalnych, korzystnie do leczenia reumatycznego zapalenia stawów, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i chorób ziarniczych.
Naturalne witaminy D2 i D3 (porównaj wzór ogólny witaminy D) są właściwie nieaktywne biologicznie i dopiero po hydroksylowaniu na atomie-C w położeniu-— w wątrobie bądź na atomie-C w położeniu-1 w nerkach przekształcają się w ich biologicznie czynne metabolity [1α,—2dwuhydroksywitaminę2D3 (kalcytriol) bądź -D2]. Działanie aktywnych metabolitów polega na regulacji stężenia wapnia i fosforanu w osoczu; przeciwdziałają one obniżeniu stężenia wapnia w osoczu, podwyższając absorpcję wapnia w jelicie i w określonych okolicznościach sprzyjając wędrówce wapnia z kości.
21^. 20 22 Rc 17 23 28 27 1 14
ti ^19
MO , Ra
ergokalcyferol: Ra=Rbtól , Rc=CH3 Awitamna D22
podwójne wiązanie C-22/23; cholekalcyferol: Ra=Rb=Rc=H wiitmina D3 3
—-hιydroksycholtkalcyferol: Ra=Rc=H, Rłc=OH;
1 a-hydroksycholekalcyferol: Ra=OH, Rb=Rc=H;
1 a,25-dwuhydroksycholekalcyferol: Ra=Rb=OH, Rc=H, kakylrio1.
Obok swego wyraźnego działania na metabolizm wapnia i fosforanu wykazują metabolity witaminy D2 i D3 i ich syntetyczne pochodne również działanie hamujące proliferację i pobudzające różnicowanie wobec komórek nowotworowych i normalnych komórek, takich przykładowej jak komórki skóry. Ponadto stwierdzono wyraźne działanie na komórki układu immunologicznego (zahamowanie proliferacji i interkukinowej^ syntezy limfocytów, podwyższenie cytotoksyczności i fagocytozy monocytów in vitro), które wyraża się w działaniu i immunomodulacyjnym, wreszcie w następstwie sprzyjającego działania na komórki kościotwórcze stwierdza się wzmożone kościotworzenie u szczurów normalnych i osteoporotycznych [R. Bouillon i współpracownicy; „Short term course of 1,25(ΟΗ)^3 ^mulates osteoblasts but not osteoclasts”. Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)].
We wszystkich działaniach pośredniczy wiązanie się na receptorze witaminy D. W następstwie tego wiązania reguluje się aktywność genów charakterystycznych.
W przypadku stosowania biologicznie czynnych metabolitów witaminy D2 i D3 wywołuje się toksyczne działanie na metabolizm wapnia (hiperkaicemię).
Drogą strukturalnych manipulacji łańcucha bocznego można terapeutycznie użyteczną jakość działania oddzielić od niepożądanej czynności hiperkalcemicznej. Odpowiednim wariantem strukturaanym jest wprowadzenie 242hydroSsy-pochodnych.
187 766
W położeniu(24 hydroksylowane 1a(Cholekalcyferole wyłaniają się juz z opisu DE-AS25 26 981. Wykazują one niższą toksyczność niż odpowidni, nie hydroksylowany lacholekalcyferol. Te hydroksylowane związki wykazują selektywne aktywowanie jelitowej absorpcji wapnia i słabsze kostne działanie absorpcyjne niż 1a(Cholekalcyferol. Poza tym 24hydroksy-pochodne opisano w następujących zgłoszeniach patentowych: DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0 421 561, EP 0 441 467, WO 91/12238.
Wreszcie w publikacji WO 94/07853 opisuje się hydroksylowaną na atomie C-24 pochodną kwasu 25—karboksylowego, która wykazuje korzystniejszy zakres działania niż kalcytriol. Podczas gdy zdolność do wywoływania hiperkalcemii jest wyraźnie osłabiona, pozostają utrzymane działania hamujące proliferację i pobudzające różnicowanie.
W porównaniu z tymi strukturalnie pokrewnymi związkami niektóre z substancji według wynalazku odznaczają się tym, że wykazują one silniejsze działanie na zróżnicowanie komórek, przy czym nie rośnie oddziaływanie na gospodarkę wapniową. Inne z substancji według wynalazku wykazują natomiast antagonistyczny profil działania tak, że może on umożliwić nowe zastosowania.
Dla związków według wynalazku ich aktywność jako witaminy D określa się za pomocą testu receptorów kalcytriolu. Przeprowadza się go z zastosowaniem charakterystycznego białka receptorowego z jelit młodych świnek.
Receptoronośne białko wiążące inkubuje się z 3H(kalcytriolem (5 x 10'w mol/l) w objętości reakcyjnej 0,270 ml w obecności lub w nieobecności substancji badanych w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C w probówce. W celu oddzielenia wolnego i przez receptor związanego kalcytriolu przeprowadza się absorpcję w układzie węgiel drzewny-dekstran. W tym celu do każdej probówki dodaje się 250 ml zawiesiny węgiel drzewny-dekstran i inkubuje się w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C. Następnie próbki odwirowuje się w ciągu 5 minut w temperaturze 4°C z siłą odśrodkową 10000 x g. Supernatant zdekantowuje się i po upływie 1 godziny równoważenia w środku o nazwie Picofluor 15™ prowadzi się pomiar w liczniku emisji—p.
Krzywe kompetycyjne, otrzymane za pomocą różnych stężeń substancji badanej oraz substancji wzorcowej (nieznaczonego kalcytriolu) przy stałym stężeniu substancji odniesienia (3Hkalcytriolu), zestawia się we wzajemną zależność i określa się współczynnik kompetycyjny (KF).
Jest on definiowany jako iloraz stężeń danej substancji badanej i substancji wzorcowej, jakie są potrzebne dla 50% kompetycji:
k f stęsknię substancj j badanej prry 5 0% kompetyej j stężenie substancji wzorcowej przy 50% kompetycji
Dla związków według wynalazku wspólne jest to, że wszystkie one dysponują pokaźnym powinowactwem do receptora kalcytriolu.
W celu określenia ostrego działania hirerkalcemicznego różnych pochodnych kalcytriolu przeprowadza się niżej opisany test.
Działanie sprawdzianu (roztwór podstawowy), substancji wzorcowej (1,25 (OH)2-D3 = kalcytriol) i substancji badanej każdorazowo testuje się po jednokrotnej podskórnej aplikacji w grupach po 10 zdrowych męskich osobników szczura (140-170 g). Podczas okresu próby szczury te utrzymuje się w specjalnych klatkach w celu oznaczenia wydzielania wody i soli mineralnych. Mocz zbiera się w 2 frakcjach (0-16 h i 16-22 h). Doustna dawka wapnia (0,1 mM wapnia w 6,5% α(hydroksypropylocelulozie, 5 ml/zwierzę) zastępuje w chwili 16 h brakujące wskutek odstawienia paszy przyswajanie wapnia. W końcu próby zwierzęta uśmierca się przez dekapitację i wykrwawia w celu oznaczenia wartości poziomu wapnia w osoczu. Dla zasadniczego badania masowego in vivo testuje się pojedynczą dawkę standartową (200 pg/kg). Dla wybranych substancji wynik ten uwiarygodnia się drogą zestawienia zależności dawka—działanie.
Działanie hiperkalcemiczne w porównaniu ze sprawdzianem ukazuje się w podwyższonych wartościach poziomu wapnia.
Istotność występujących różnic między grupami substancji i sprawdzianami oraz między substancją badaną a substancją wzorcową zapewnia się za pomocą odpowiedniego postępo12
187 766 wania statystycznego. Wynik podaje się jako relację dawko wą DR (DR = współczynnik dawka substancjji badanej/dawka substancji wzorcowej dla porównywalnych działań).
Działanie analogów kalcytriolu, pobudzające zróżnicowanie, również ujmuje się ilościowo.
Wiadomo z literatury fachowej [Mangelsdorf, D. J. i współpracownicy; J.Cell.Biol. 98, 391 (1984)], że traktowanie ludzkich komórek białaczkowych (linia komórkowa promielocytów HL 60) in vitro za pomocą kalcytriolu pobudza różnicowanie tych komórek do makrofagów.
Komórki-HL 60 hoduje się w tkankowym środowisku hodowlanym (RPMI - 10% płodowa surowica cielęca) w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 w powietrzu.
W celu testowania substancji odwirowuje się komórki i rozprowadza 2,8 x 105 komórek/ml w wolnym od czerwieni fenolowej tkankowym środowisku hodowlanym. Substancje testowane rozpuszcza się w etanolu i za pomocą tkankowego środowiska hodowlanego bez czerwieni fenolowej rozcieńcza się do żądanego stężenia. Szereg rozcieńczeniowy miesza się z zawiesiną komórek w stosunku 1:10 i po 100 ml tej, substancją zadanej zawiesiny komórkowej odpipetowuje się do zagłębień w 96-otworowej płytce. Dla sprawdzianu zawiesinę komórkową analogicznie zadaje się rozpuszczalnikiem.
Po inkubowaniu w ciągu 96 godzin w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2 w powietrzu odpipetowuje się do każdego zagłębienia 96-otworowej płytki do zawiesiny komórkowej 100 ml roztworu NBT-TPA [nitrobłękit tetrazoliowy (NBT), stężenie końcowe w szarży 1 mg/ml, mirystaniaio-13-octan tetradekanoilophorbol'u (TPA), stężenie końcowe w szarży 2 x 10-7 mol/l].
Przez inkubację w ciągu 2 godzin w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2 w powietrzu wskutek wewnątrzkomórkowego uwalniania rodników tlenu, stymulowanego przez TPA, NBT w komórkach różnicowanych do makrofagów redukuje się do nierozpuszczalnego formazanu.
W celu zakończenia tej reakcji odsysa się zagłębienia 96-otworowej płytki i przylegające komórki utrwala się dodatkiem metanolu i po utrwaleniu suszy. Dla rozpuszczenia utworzonych kryształów wewnątrzkomórkowego formazanu do każdego zagłębienia odpipetowuje się 100 μΐ wodorotlenku potasowego (2 mol/l) i 100 μΐ sulfotlenku dwumetylowego i w ciągu 1 minuty poddaje działaniu ultradźwięków. Stężenie formazanu mierzy się spektrofotometrycznie przy 650 nm.
Jako miara pobudzenia różnicowania komórek HL-60 do makrofagów służy stężenie utworzonego formazanu. Wynik podaje się jako relację dawkową (DR = współczynnik dawka substancji badanej/dawka substancji wzorcowej dla porównywalnych działań o wartości równej połowie działania maksymalnego).
Wyniki testu receptora kalcytriolu oraz określenia relacji dawkowej indukowania zróżnicowania komórek-HL 60 i relacji dawkowej dla hiperkalcemii są zestawione niżej:
Związki badane:
(5Z,7E,22E)-(1 S,3IR24R)-25-(5-propylool<kiatollio-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10,( 19),22-triol-1,3,24(12b) (5Z,7E,22E)-(1 S,3 R,24R)-25 -(5-mcty yooksazol ilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22^01-1,3,24(13^ (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-etylooksazofilo-2)-26,27-cyklo-9,10-tekochotettatetraeno-5,7,10,19),22-trio 1-1,3,24( 14b) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-2 5-(5-p p^nt^!^^oksazol^i^lo22)^^<6;^7cy^^i^,1^^k^c^ch^c^^<5iste^^^eno-5,7,10(19),22^triol)1,3,24 (15b).
Związek porównawczy:
kalcytriol.
Związek Współczynnik kompetycyjny KF dla wiązania z receptorem Relacja dawkowa dla indukcji zróżnicowania w komórkach -HL 60
12b 2 1,9
13b 2 3,4
14b 3 13
15b 4 >100
kalcytriol 1 1
187 766
Wyszczególnione związki obok powinowactwa do receptora witaminy D, porównywalnego z kalcytriolem, również wykazują po części porównywalną aktywność różnicującą komórki.
Wywołanie hiperkalcemii natomiast następuje dopiero przy o wiele wyższych dawkach niż w przypadku kalcytriolu (relacja dawkowa (DR) dla związku 14 = 300; a DR dla kalcytriolu = 1).
Dzięki zmniejszonej właściwości wywoływania hiperkalcemii substancje według wynalazku nadają się szczególnie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń, znamiennych hiperproliferacją i brakującym zróżnicowaniem komórek. Do nich zaliczają się np. hiperproliferacyjne schorzenia skóry (łuszczyca, Pituriasis subia pilasis, trądzik, ichtioza) oraz choroby chorób nowotworowe i stany przedrakowe (np. nowotwór jelita, rak sutka, nowotwór płuc, rak gruczołu krokowego, białaczki, chłoniaki T-komórkowe, czerniaki, rak betakomórkowy, rak łuskowy, aktyniczne nadmierne rogowacenia naskórka, dysplazja szyjki macicy, przerzutowe nowotwory wszelkiego rodzaju).
Substancje według wynalazku nadają się też do leczenia i profilaktyki schorzeń, znamiennych zaburzeniem równowagi układu immunologicznego. Do nich zaliczają się egzemy i schorzenia nieprawidłowo położonego obwodu hormonalnego, oraz choroby autoimmunologicznej takie np. jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, miastenia, liszaj rumieniowaty, sklerodermia, pęcherzykowe schorzenia skóry (pęcherzyca, choroba pęcherzycoidowa), nadto reakcje odrzutu w przypadku przeszczepów autogenicznych, alogenicznych lub ksenogenicznych oraz AIDS. W przypadku tych wszystkich schorzeń można nowe związki o ogólnym wzorze I łączyć korzystnie z innymi immuno-upresyjnie czynnymi substancjami, takimi jak cyklosporyna A, FK 506, rapamycyna anty-CD 4(przeciwciała.
Substancje te również są odpowiednie do leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc i nerkowej krzywicy w następstwie właściwości kalcytriolów, które obniżają syntezę parathormonu.
Z uwagi na obecność receptora witaminy D w wytwarzających insulinę komórkach trzustki substancje te dzięki podwyższaniu wydzielania insuliny nadają się do leczenia cukrzycy typu II.
Ponadto stwierdzono nieoczekiwanie, że dzięki miejscowej aplikacji związków według wynalazku na skórę myszy, szczurów i świnek morskich można wywołać wzmożone zaczerwienienie skóry i przyrost grubości naskórka. Przyrost zaczerwienienia skóry określa się na podstawie podwyższenia kwalifikowalnej miernikiem kolorymetrycznie wartości czerwieni powierzchni skóry. Warstość czerwieni po trzykrotnym zaaplikowaniu substancji (dawka 0,003%) w odstępie 24 godzin jest typowo podwyższona 1,5-krotnie. Przyrost grubości naskórka kwalifikuje się w preparacie histologicznym. Typowo jest on podwyższony 2,5-krotnie. Ilość proliferujących komórek naskórka (komórki w fazie-S cyklu komórkowego) określa się z przepływu cytometrycznie i typowo jest ona podwyższona o czynnik 6.
Te właściwości pochodnych według wynalazku w szeregu witaminy D pozwalają uznać te związki za odpowiednie do terapeutycznego stosowania w przypadku atroficznej skóry, jak występuje w przypadku naturalnego starzenia skóry w następstwie zwiększonego wystawienia na działanie światła lub lekami wyindukowanego zaniku skóry wskutek traktowania glukokotykoidami.
Nadto należy przyjąć, że gojenie się ran można przyspieszyć przez miejscowe zaaplikowanie nowych związków.
W komórkowych populacjach mieszka włosowego, które decydująco przyczyniają się do porostu włosów bądź regulacji cyklu włosów, można wykryć proteiny receptora witaminy D3 ['Stumpi’, W.E. i współpracownicy Cell Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. i współpracownicy] J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Poza tym wyniki badań in vitro izolowanych keratynocytów mieszka włosowego wykazują inhibitujący proliferację i pobudzający różnicowanie wpływ związku 1,25-(0^^1)2^13^3.
Z obserwacji klinicznych wiadomo, ze krzywica, odporna na witaminę D3, często idzie w parze z wyłysieniem, które przejawia się we wczesnym wieku niemowlęcym. Badania doświadczalne wykazują, że miejsce wiązania witaminy D 3 receptora witaminy D (VDR) mutuje
187 766 w przypadku tego schorzenia, tzn. jest zdefektowane [Kristjansscin. K. i współpracownicy, J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Keratynocyty, które wyizolowano z mieszków włosowych tych pacjentów, in vitro nie reagują na dodatek związku 1,25-(OH)2-D3 [Arase,S i współpracownicy, J. Dermatol. Science 2, 353 (1991)].
Z tych wyników badań można wnosić o decydującej roli związku 1,25-(0^2^3 na regulację porostu włosów.
Przy tym analogi te nadają się zwłaszcza do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń, którym towarzyszy zaburzony porost włosów (łysienie androgenetyczne, łysienie plackowate/całkowite, łysienie wyindukowane chemoterapeutycznie), albo do wspierania fizjologicznego porostu włosów.
Starcza i pomenopauzalna osteoporoza jest znamienna zwiększoną przemianą kostną o łącznie ujemnym bilansie. Z powodu zrzeszotnienia kości, zwłaszcza kości beleczkowych, dochodzi we wzmożonej mierze do złamań kości. Z uwagi na sprzyjające działanie kalcytriolu zarówno na ilość jak i na wydajność syntezy nowokościotworzących komórek (osiecblastów) nadają się substancje według wynalazku do terapii i profilaktyki starczej i pomenopauzalnej osteoporozy (EP 0 634 173 Al), wyindukowanej steroidami osteoporozy oraz do przyspieszonego zagojenia plastyki stawu. W celu leczenia różnych form osteoporozy można je łączyć korzystnie z estradiolem lub z innymi pochodnymi tego estrogenu.
Wreszcie można wykazać, że kalcytriol zwiększa syntezę substancji wzrostowej dla komórek nerwowych (nerve growth factor) [M.S. Saporito i współpracownicy, Brain Res. 633, 189 (1994)]. Stąd też związki według wynalazku nadają się tez do leczenia zwyrodniających schorzeń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera i zanikowe stwardnienie słupów bocznych.
Stwierdzono poza tym, że określone związki o ogólnym wzorze I w komórkach-HL 60 nieoczekiwanie antagonizują działanie kalcytriolu. W szeregu pochodnych 25-oksazolu związki z rosnącą długością łańcucha przy pierścieniu heterocyklicznym wykazują w komórkach-HL 60 (tab. 1) wyraźnie słabszą różnicowanie stymulującą czynność agonistyczną przy jednakowym powinowactwie do receptora. Związki 16 i 17 antagonizują działanie kalcytriolu w komórkach-HL 60. Właściwość ta postępuje wraz z rosnącą długością łańcucha w rodniku Z z ogólnego wzoru I.
Takie związki, które antagonizują działanie kalcytriolu, można stosować w przypadku leczenia hiperkalcemii, jak np. w przypadku hiperwitaminozy D lub zatrucia kalcytriolem i kalcytiolopodobnie działającymi substancjami, albo w przypadku podwyższonej pozanerkowej syntezy kalcytriolu przy schorzeniach ziarniczych (sarkoidoza, gruźlicza), a także w przypadku paraneoplastycznych hiperkalcemii (np. w przypadku osieoliiycznych meiasiaz i nowotworów o podwyższonej syntezie peptydu parafion-nono-zależnego) oraz hiperkalcemii w przypadku nadczynności przytarczyc.
Dalej można antagonistów kalcytriolu stosować do kontroli płodności. W przewodach rozmnażania żeńskich i męskich osobników zwierząt ulega ekspresji receptor witaminy D. Wiadomo, że żeńska i męska płodność zwierząt z niedoborem witaminy D jest obniżona. Przez zastąpienie kalcytriolu można podwyższyć wydajność rozmnażania.
Stąd też antagoniści kalcytriolu są w stanie wywierać wpływ na płodność żeńską i męską.
Ponieważ w określonych warunkach kalcytriol wykazuje działanie immunosupre^jne, można antagonistów receptora kalcytriolu stosować też jako środki immunopobudzające, np. w przypadku osłabienia obrony przed zakażeniem.
O kalcytriolu wiadomo, ze może on modulować porost włosów. Antagoniści kalcytriolu mogą przeto znaleźć terapeutyczne zastosowanie w przypadku niepożądanego porostu włosów, np. w przypadku nieprawidłowego owłosienia.
Wspierająca rola witaminy D w tworzeniu płytek stwardnienia tętniczego jest znana od dawna. W takich uszkodzeniach naczyń znajduje się namnożoną proteinę, tj, osiecpontynę, regulującą kalcytriol, której przypisuje się rolę w zwapnieniu naczyń [R. Eisenstein i współpracownicy, Arch. Patii. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick i współpracownicy, J. Clin. Incest. 94, 1597 (1994)]. Dlatego antagoniści kalcytriolu nadają się do leczenia i profilaktyki wszystkich form objawów stwardnienia tętnic.
187 766
Wreszcie antagoniści kalcytriolu z uwagi na właściwość kalcytriolu, podwyższającą nieswoistą reakcję immunologiczną komórek monocytarnych, nadają się do leczenia schorzeń zapalnych, zwłaszcza o przewlekłym charakterze, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów·', choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, i choroby ziarnicze, takie jak sarkoidoza, i inne reakcje ciał obcych.
Nowe preparaty farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Ze związków tych można sporządzać preparaty w postaci roztworów w farmakologicz,nie dopuszczalnych rozpuszczalnikach, albo w postaci emulsji, zawiesin lub dyspersji w odpowiednich farmaceutycznych rozpuszczalnikach lub nośnikach, albo w postaci pigułek, tabletek, kapsułek, które we właściwie znany sposób zawierają stałe nośniki. Do stosowania miejscowego ze związków tych sporządza się preparaty w postaci kremów lub maści lub w podobnej, nadającej się do miejscowego stosowania postaci leku. Każdy z takich preparatów może zawierać też inne fan^^t^l^i^^^eznie dopuszczalne i nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak stabilizatory, przeciwutleniacze, lepiszcza, barwniki, emulgatory lub substancje polepszające smak. Związki te aplikuje się korzystnie drogą wstrzykiwania lub dożylnej infuzji odpowiednich wyjałowionych roztwOrów, albo w postaci doustnych dawek poprzez przewód pokarmowy albo miejscowo w postaci kremu, maści, pudru płynnego lub odpowiedniego plastra poprzezskórnego, takiego jak omówiony w opisie EP-A-0 387 077.
Dzienna dawka wynosi:
od 0,1 pg/pacjent/dzień do 1000 pg (1 mg)/paejent/dzień, korzystnie od 1,0 pg/pacjent/dzień do 500 pg/pacjent/dzień.
W zgłoszeniu patentowym WO 97/00242 (Schering AG) opisuje się już pochodne witaminy D z podstawnikami na atomie C-25. We wszystkich przypadkach podstawnik ten jest z atomem węgla 25 połączony jednak przez grupę karbonylową, grupę hydroksymetylową lub wiązanie podwójne. W żadnym przypadku nie nastąpiło połączenie atomu węgla 25 bezpośrednio do pierścienia karbo- lub heterocyklicznego. Opisane drogi syntez nie pozwalają na zbudowanie tego rodzaju układu podstawieniowego, toteż musiano opracować nowe sposoby.
Sposób wytwarzania pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I,
w którym
Y1 oznacza grupę hydroksylową,
Y2O oznacza grupę hydroksylową
R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
Q oznacza grupę hydroksymetylenową
R5 i R wspólnie z atomem węgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C1-C5alkilową fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami Ct-C5-alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomerów tych pochodnych, polega według wynalazku na tym, ze w związku o ogólnym wzorze II
187 766
w którym
Y'1 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksyl w%
Y'2 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, przy czym grupami zabezpieczającymi hydroksyl są alkilo-, arylo- lub mieszane alkilo—arylo-podstawione grupy sililowe, korzystnie grupy trójmetylosililowe (TMS) tr^^^j^^t^yl^-s^i^^lowe (TES), III-r-z.-butylodwΊlmetylosiliiowe (TBDmS), ΠI(rz.(butylodwufenylosililowe (TBDPS) lub grupy trójizopropylosililowe (TIPS) albo powszechnie stosowane grupy zabezpieczające hydroksyl, takie jak grupa metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, etoksyetylowa, tetrahydrof urany! owa, tetrahydropiranylowa,
R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
Q oznacza grupę hydroksymetylenową,
R5 i Ró wspólnie z atomem węgla—25 tworzą pierścień cyklopropanu a
Z' oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C1-C5alkiłową fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazohnyl, albo podstawiony 2 grupami Ci^—alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, równocześnie lub sukcesywnie odszczepia się omówione grupy zabezpieczające hydroksyl.
Na drodze równoczesnego lub sukcesywnego odszczepienia grup zabezpieczających hydroksyl i ewentualnie na drodze częściowej, sukcesywnej lub całkowitej estryfikacji wolnych grup hydroksylowych przeprowadza się związek II w związek o ogólnym wzorze I.
W przypadku sililowych grup zabzpieczających lub grupy trójmetylosililo—etoksymetylowej stosuje się do ich rozszczepienia fluorek czterobutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy lub układ kwas fluorowodorowyżpirydyna; w przypadku grup eterowych (metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, etoksyetyl, eter tetrahydropiranylowy) odszczepia się te grupy wobec katalitycznego działania kwasem, przykładowo kwasem p-toluenosulfonowym, p-toluenosulfonianem pirydyniowym, kwasem octowym, kwasem solnym, kwasem fosforowym lub jonitem kwaśnym.
Estryfikacja wolnych grup hydroksylowych może następować powszechnie stosowanymi sposobami za pomocą odpowiednich chlorków, bromków lub bezwodników kwasu karboksylowego.
Wytwarzanie substratów o ogólnym wzorze II wychodzi w zależności od ostatecznie żądanego układu podstawieniowego z różnych związków startowych.
W celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze Π, w którym R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową, wychodzi się ze znanego aldehydu o wzorze III [M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834].
187 766
Dla Y'1 i Y '2 obowiązują wspomniane już definicje. Inne grupy zabezpieczające można otrzymać drogą analogicznego postępowania z zastosowaniem odpowiednio zmodyfikowanych chlorków sililu (np. chlorku nI.-rz.-butylodwufenylosililu zamiast chlorku HL-rz-butylodwumetylosililu). Po rezygnacji z odpowiednich etapów 1α(hydncksylowania można otrzymać pochodne typu Y'1 = H.
Związki o ogólnym wzorze III wówczas analogicznie do znanych sposobów przeprowadza się w aldehydy o ogólnym wzorze IV [EP 647 219, WO 94/ 07853, M.J. Calverley, L. Binderup, Bioorg.Med.Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].
Dla symboli R3 i R4 obowiązująjuż we wstępie wspomniane definicje.
W celu syntezy łańcucha bocznego stosuje się zarówno związki o ogólnym wzorze III jak i związki o ogólnym wzorze IV.
Analogicznie do sporządzonej sekwencji (WO 94/07853) można tak wytwarzać amidy kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze V,
v
187 766 przy czym symbol Y'1, Y'2, R3 i R4 obowiązująjuz podane definicje. W celu utworzenia tlenowego układu naturalnej witaminy D prowadzi się fotochemiczną izomeryzację związków o ogólnym wzorze V. Napromieniowanie światłem nadfioletowym następuje w obecności tak zwanego uczulacza trypletowego. Po to w ramach wynalazku stosuje się antracen. Drogą rozszczepienia wiązania-π w wiązaniu-5,6, obrócenia pierścienia-A o 180° wokół pojedynczego wiązania-5,6 i odtworzenia podwójnego wiązania-5,6 odwraca się konfigurację stereochemiczną na podwójnym wiązaniu25,6, przy czym otrzymuje się związki o ogólnym wzorze VI,
VI w którym symbole Y'1, Y'2, R3 i R4 mają podane znaczenia. Za pomocą reduktora (np. wodorku litowoglinowego lub wodorku dwuizobutyloglinowego) w niskiej temperaturze (-60°C do -100°C) w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, lub w innym eterze redukuje się funkcyjną grupę amidową w związku o ogólnym wzorze VI do aldehydu, przy czym otrzymuje się związek o ogólnym wzorze VII,
w którym rodniki Y'1, Y'2, R3 i R4 mająjuż podane znaczenia.
Na związku o ogólnym wzorze VII nastąpuje wówczas dalsza synteza łańcucha bocznego. Przykładowo omawia się niżej stosowanie aldehydu o ogólnym wzorze VII, w którym obowiązuje: R3=H i Rącmetyl. Niżej podane możliwości reakcji jednak obowiązują zgodnie z sensem też dla wszystkich innych definicji symboli R3 i R4.
W celu syntezy pochodnych kalcytriolu z cyklomodyfikacj^-^26,27, które obok niej wykazują na atomie C-25 podstawnik oksazolowy, można postępować drogą następującej syntezy. Odpowiednie fragmenty łańcucha bocznego można sporządzać z wyjściowego kwasu l2bromocyklopropanokiarboksy1owtgo VIII [H.M.R. Hoffmann i współpracownicy; J. Org. Chem. 54, 6069 (1989)].
187 766
Br COOH
VIII
Najpierw następuje reakcja z aminoketonami lub z ich chlorowodorkami [M. Jackson i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948), J.D. Hepworth Org. Synth. 45,1 (1965)] o ogólnym wzorze IX w warunkach kondensacji (np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, trójety loamina), (HCI)
K2N·
IX przy czym R7 i R'7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy o co najwyżej 12 atomach węgla, który w dowolnych miejscach może być przedzielony funkcyjnymi grupami oksa, tia lub aza (podstawionymi lub niepodstawionymi) albo grupami sulfotlenku lub sulfonu, albo może zawierać dalsze podstawniki (wolne lub zabezpieczone grupy hydroksylowe, atomy chlorowca). I taa powstająpoohodne o oogónym wzooze X
Br,
Alternatywnie można też aminoalkohole bądź zabezpieczone związki aminokarboyylo) we poddawać reakcji z kwasem karboksylowym VIII.
Tworzenie pochodnych o ogólnym wzorze X następuje wówczas na drodze utleniania lub rozszczepiania grup zabezpieczających. Tworzenie pierścienia oksazolowego może wtedy następować w warunkach działania kwasu (np. kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu polifosforowego), przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XI. Specjalnie dla przypadku R7 = H należy wyróżnić łagodniejsze metody tworzenia oksazolu [np. PPh3, NEts, I2 lub C2Cl6, C.J. Moody i współpracownicy; Synlett 825 (1996), W. Steglich i współpracownicy; Lieb. Ann. 1916 (1978)]
Bi
XI
187 766
Synteza łańcucha bocznego następuje teraz drogą reakcji cyklopropylowego metalozwiązku, wytworzonego przez wymianę brom-metal ze związku XI, z C^-aldehydem witaminy D o wzorze VII. Korzystnym jest tu stosowanie n-butylolitu lub III-rz.-butylolitu w heksanie, eterze etylowym, tetrahydrofuranie lub w mieszaninach tych rozpuszczalników w temperaturze od -100°C do -50°C. I tak otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XII
XII
Pochodne te można uznać za przypadki specjalne o ogólnym wzorze II, których dalszą przemianę już opisano i dla których obowiązuje to, że Q jest grupą hydroksymetylenową, R1 i R2 razem tworzą grupę metylenową^ i R^ wspólnie z atomem węgla C-25 tworzą pierścień cyklopropylowy, a Z' jest oksazolem z podstawnikami R7 lub R'7, poprzednio zdefiniowanymi. Diastereoizomery względem atomu węgla C-24 można w tym lub w późniejszym etapie rozdzielać chromatograficznie.
Podobna droga syntezy może prowadzić do pochodnych kalcytriolu, zawierających na atomie C-25 podstawniki tiazolowe. Pochodną o ogólnym wzorze X następnie trzeba poddać reakcji w obecności reagenta siarkowego, takiego jak pięciosiarczek dwufosforu, przy czym otrzymuje się tiazolowe pochodne o ogólnym wzorze XIII.
Alternatywnie można pochodne o ogólnym wzorze XIII, w którym R7 = wodór, a R'7 ma poprzednio podane znaczenie, otrzymuje się na drodze reakcji odpowiadającego kwasowi karbi^l^^^^yl^-^^mu VIII amidu V, o wzorze VIII' [H.M.R. Hoffmann i współpracowników; J. Org. 54, 6096 (1989)]
Br. CONH2
VIII z l-bromoketonami (BrClL-CO-R'?) w obecności reagenta siarkowego, takiego jak pięciosiarczek dwufosforu [R. Kurkjy i współpracownicy; J.Am.Chem.Soc. 74, 5778 (1952), G. Schwarz; Org.Synt.Coll. tom III, 332].
187 766
W celu syntezy pochodnych o ogólnym wzorze XIII, w którym R7 może mieć uprzednio podane znaczenie, a R '7 jest atomem wodoru, trzeba natomiast amid o wzorze VIII' poddać reakcji z 2-bromoalde-hydami (OHC-CHBr-R.7) w obecności pięciosiarczku fosforu.
W celu syntezy pochodnych kalcytriolu, zawierających imidazolowy podstawnik na atomie C-25, można pochodną o ogólnym wzorze X poddawać reakcji w obecności pierwszorzędowych amin typu R8NH2, przy czym powstają imidazolowe pochodne o ogólnym wzorze XIV
Podstawnikiem Re może być atom wodoru albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy o co najwyżej 12 atomach węgla. Oprócz tego może synteza układów imi-dazolowych następować też z odpowiadającej kwasowi karboksylowemu VIII amidyny o wzorze VIII nh2
Br, >=NH
VIII za pomocą l-bromoketonów' (Br-CH2-CO-R7) lub 2-bromoaldeh.ydów (OHC-CHBr-R'7).
Przyłączenie fragmentu tiazolowego lub imidazolow'ego może następować tak, jak omówiono w przypadku oksazolu, przy czym powstają pochodne o ogólnym wzorze XV. W przypadku wielu azydowych atomów wodoru musi albo dojść do stosowania odpowiedniej techniki grup zabezpieczających albo musi drogą nastawienia bardzo niskich temperatur (-130OC do -100°C) zostać przeprowadzona selektywna wymiana chlorowiec/lit w bromocyklopropanie.
W ogólnym wzorze XV symbol X może oznaczać atom siarki lub oznaczać poprzednio zdefiniowaną jednostkę N-Rg. Wszystkie dalsze rodniki i dalsza obróbka pochodnych o ogólnym wzorze XV są opisane poprzednio.
187 766
Wychodząc z kwasu karbokssdowego VIII lub jego pochodnych (estry, amldy, chlorkl kwasowe) można w standardowych warunkach reakcjl [stosowanle ufunkcyjnlonych reagentów metaloorganicznych, patrz np. M. Yus l współpra-owni-y; J. Org. Chem. 56, 3825 (1991), J. Barluenga l współpracowni-y; J. Chem. Soc. Perk. I 3113 (1988), z następną manlpulacją grup funkcyjnych, takąjak rozszczepleme ketalu] wytwarzać 1,4-dwuketony o ogólnym wzorze xVl
Dzlękl wykorzystanlu warunków reakcyjnych, juz stosowanych w przemlanle pochodnych o ogólnym wzorze X, (oddzlaływanie kwasu, plęcloslarczku dwufosforu lub podobnych bądź plerwszorzędowych amrn typu można otrzymać furanowe, tlofenowe lub plrolowe pochodne o ogólnym wzorze XVII,
w którym W może oznaczać atom tlenu, atom slarkl lub grupę N-Rg. Przyłączenie do układu wltamlny D następuje analoglcznle do poprzednio omówlonych przypadków, przy czym otrzymuje slę pochodne o ogólnym wzorze XVIII
XVIII
Dalsze reakcje oraz rodnlkl sąjuż uprzednlo oplsane.
Kwas karboksylowy VID można też przeprowadzlć w lnny odpowledni element. I tak na drodze rcdukcjl kwasu karboksylowego lub pochodnej (chlorku kwasowego, estru, amldu, zwłaszcza N-meSoksycN-meSyloamldu- l ewentualnle reoksydacp wytwarza slę aldehyd XIX
Br, CHO
X
XIX
187 766
Na drodze reakcji z odczynnikiem Seyferth'a [S. Schreiber i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 112, 5583 (1990)] albo w warunkach Corey'a-Fuchs' [P. Ma i współpracownicy; Synth. Comm. 25, 3641 (1995)] otrzymuje się acetylenową pochodną XX
Br,
XX
Na drodze 1,3-dipolowej cykloaddycji z tlenkami nitrylu (R.7-C=N-O'), związkami dwuazowymi (R7-CH’-N=N+) lub z azydkami alkilu (R.7-N’-N=N+) można wytwarzać związki heterocykliczne o ogólnych wzorach XXIa i XXIb (izoksazole), XXIIa i XXIIb (pirazole) oraz XXIIIa i XXIIIb
ΠΝ-Ν B\
XXIia
*7\
N-N,
Br,
XXIIIb
Analogicznie do poprzednio opisanych syntez można te związki heterocykliczne - ewentualnie po zabezpieczeniu grup funkcyjnych - połączyć z aldehydem witaminy D o wzorze VII, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze II z odpowiednimi podstawnikami heterocyklicznymi jako symbolem Z'.
Jeśli w reakcji Wittig'a aldehyd XIX przeprowadza się w odpowiedni związek winylowy, to można również wykonać 1,3-dipolowe cykloaddycje, które następnie dostarczyłyby odpowiednich izoksazolin, pirazolin lub triazolin. Ich obróbka może zachodzić analogicznie do pochodnych heteroaromatycznych.
187 766
Możliwe również jest przeprowadzenie kwasu karboksytowego VIII lub odpowiedniej pochodnej (estru, amidu, chlorku kwasowego) w standardowych warunkach reakcji (np. kondensacji Claisena) w 1,3-dwuketony o ogólnym wzorze XXIV
W obecności hydroksyloaminy mogą wówczas powstawać izoksazole o ogólnym wzorze XXV, a z hydrazynami typu Rg-NI I-NIty mogą powstawać pirazole o ogólnym wzorze XXVI
XXV XXVI
Analogicznie do poprzednio opisanych syntez można te związki hetero cykliczne ewentualnie po zabezpieczeniu grup funkcyjnych połączyć z aldehydem witaminy D o wzorze VII, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze II z odpowiednimi podstawnikami heterocyklicznymi.
W celu syntezy 1,2,4-oksadiazoli można pochodne kwasu karboksylowego VIII (chlorki kwasowe, estry, ortoestry) poddawać reakcji z oksymami amidów o ogólnym wzorze XXVII
R?
OH
XXVII i termiciurin (ewen(ualnie dodatek dezwodnika kwaau wójAnorooctowogoo pe/oprarzedza się w 1,2,4-oksadidzole o ogólnym wzorze XXVIII [L. B. Clapp; Adv. Heterocycl. Chem. 20, 65 (1976)]. Tworzenie 1,2,4-oksadideoli może również następować w warunkach zasadowych (np. ^0^^ sodowy)
XXVIII
Andlogi(ewie do poprzednio opisanych syntez można te związki heterocykliczne - ewentualnie po zabezpieczeniu grup funkcyjnych - połączyć z aldehydem witaminy D o wzorze VII, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze II z odpowiednimi podstawnikami heterocyklicznymi.
187 766
Można też pochodne kwasu karboksylowego (np. estry), które już mają układ kalcytriolu (DE 42 34 382), przeprowadzać bezpośrednio w odpowiednie 1,2,4—oksadiazole.
W celu syntezy 1,3,4-oksadiazoli można pochodne kwasu karboksylowego VIII przeprowadzić w 1,2-dwuacylohydrazyny o ogólnym wzorze XXIX,
które termicznie lub w warunkach katalizy kwasowej (np. kwas octowy, kwas solny lub podobne) można przeprowadzać w oksazoliny o ogólnym wzorze XXX (DE 28 08 842)
Analogicznie do poprzednio opisanych syntez można heterocykliczne związki o ogól— nym wzorze XXX — ewentualnie po zabezpieczeniu grup funkcyjnych — połączyć z aldehydem witaminy D o wzorze VII, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze II, zawierające odpowiednie podstawniki heterocykliczne.
Wytwarzane związków, zawierających 6-członowe pierścienie na atomie C-25, może następować zupełnie analogicznie. Niezbędne reagenty o ogólnym wzorze XXXI muszą po to być syntetyzowane z zastosowaniem znanych metod syntezy 6-członowych pierścieni heterocyklicznych (R.M. Acheson „An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds”, 3 wydanie, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1976, A.R. Katritzky, J.M. Lagowsky „The Principles of Heterocyclic Chemistry”, Chapman & Hali, Londyn, 1971).
Br, Z
XXXI
Z oznacza pierścień pirydyny, pirazyny, pirymidyny, pirydazyny, piperydyny, tetrahydrofuranu, który tak, jak pierścienie 5-członowe, może jedno- lu wielokrotnie być podstawiony podstawnikami typu R7.
Inna ogólna metoda wprowadzania łańcucha bocznego posługuje się aldehydem o ogólnym wzorze XXXII,
187 766
który jest dostępny na drodze fotochemicznej izomeryzacji aldehydu III (w warunkach analogicznie do przemiany związku V reaguje do związku VI). Zgodnie z sensem izomeryzacja oraz dalsze reakcje obowiązują też dla aldehydów o ogólnym wzorze IV. Przykładowo jednak wykonuje się tylko dalszą obróbkę związku XXXII.
Wprowadzenie bocznego łańcucha następuje tu na drodze reakcji z elementami o ogólnym wzorze XXXIII,
XXXIII przy czym Z' może mieć wszystkie już podane definicje dla Z, Z' i Z. Synteza tych odpowiednich elementów udaje się metodami standardowymi. Przyłączenie do aldehydu XXXII następuje drogą odpracowania ketonu XXXIII za pomocą zasady (np. dwuizopropylo-amidku litowego, sześciometylodisilazydku litowego, sodowego, potasowego lub podobnych) w reakcji aldolowej, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XXXIV
Przeprowadzenie wolnej grupy hydroksylowej w grupę ewakuowaną (np. w octan, trójfluorooctan, metaeotulfoniay, troCmetanosulfoyiay) i eliminacja w warunkach zasadowych (np. diaeabicyklouydekay, diazabicyklononan, trójetyloamiyy lub podobne) dostarcza następnie pochodne enonowe o ogólnym wzorze XXXV
187 766
Redukcja grup keto za pomocą reduktora (np. borowodorku sodowego, układu borowodorek sodowy/trójchlorek ceru, wodorku litowoglinowego, wodorku dwuizobutyloglinowego lub podobnych) prowadzi następnie do pochodnych o ogólnym wzorze II, dla którego obowiązuje to, że Q stanowi grupę hydroksymetylenową i Z' jest równy Z', które to pochodne, jak opisano, poddaje się dalszej reakcji.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze I dla przypadku R1 i R oznaczających atomy wodoru następuje dzięki temu, że związek o ogólnym wzorze II',
w którym Y'2, R3, R4, R5, R, Q i Z' mają już podane znaczenia, poddaje się obróbce analogicznie do warunków omówionych dla reakcji związku II.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II' następuje drogą zbieżnej syntezy, przy czym odrębnie syntetyzuje się fragmenty pierścienia-CD i -A. W celu syntezy fragmentów-CD stosuje się znany z literatury fachowej aldehyd XXXVI [H.H. Inhoffen i współpracownicy; Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W.G. Dauben; Tetrahedron Lett. 30, 677(1989)],
XXXVI w którym P oznacza acylo-, alkilo- lub aiylopodstowioną grupę sililową lub tetrahydropiranylową, tetrahydrofuranylową, metoksymetylową, etoksymetylową lub acylową (np. grupę acetylową, benzoilową) albo inną grupę zabezpieczzaąącą alkohol (patrz T.W. Greene, PGM. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, John Wiley & Sons Inc., 1991)
187 766
Znanymi sposobami, które opisano już dla szeregu zwykłego (patrz poprzednio i patrz też WO 94/07853), można również przy fragmencie-CD zsyntetyzować odpowiednie łańcuchy boczne, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XXXVII
Rodniki te omówiono uprzednio. Zabezpieczającą grupę P usuwa się wówczas dzięki odpowiednim odczynnikom. Dla siłilowych grup zabezpieczających stosuje się fluorek czterobutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy lub układ kwas fluorowodorowy/pirydyna. W przypadku pozostałych grup eterowych stosuje się kwasy (np. kwas p-toluenosulfonowy, p-toluenosulfonian pirydyniowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas solny, kwas fosforowy, jonit kwasowy). Grupy acylowe odszczepia się w warunkach zasadowych (węglan potasowy, wodorotlenek potasowy, sodowy, litowy w alkoholach, wodzie, THF lub odpowiednich mieszaninach rozpuszczalnikowych), przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XXXVIII.
Wolną grupę hydroksylową przeprowadza się teraz za pomocą utleniacza (dwuchromian pirydyniowy, chlorochromian pirydyniowy, manganian baru, warunki Swem'a, odczynnik Dess'a-Martin'a) w keton o ogólnym wzorze XXXIX
Związki o ogólnym wzorze XXXIX następnie na drodze reakcji z wytworzonym dzięki zasadzie, takiej jak n-butylolit lub litodwuizopropyloamina, anionem znanego z literatury fachowej tlenku fosfiny o ogólnym wzorze XL [H.F. DeLuca i współpracownicy; Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)]
187 766
przeprowadza się w związek o ogólnym wzorze II'.
W celu syntezy pochodnych kalcytriolu o ogólnym wzorze II z 26,27-cyklomodyfikacją, które obok tego wykazują podstawnik pirydylowy na atomie C-25, można postępować następującą drogą syntezy.
Kwas karboksylowy VIII za pomocą pirydynotiolu w obecności NN^dwucykloheksylokarbodwuimidu przeprowadza się w tioester XLI,
który za pomocą odczynników Grignarda typu XLII [przykłady: D. Wenkert i współpracownicy, J. Org. Chem. 50, 4114 (1985); S. borelly, L. A. Paquette, J. Am. Chem. Soc. 118, 727 (1996); T. E. Bellas, Tetrahedron 25, 5149 (1969)]
przeprowadza się drogą reakcji w ketony o ogólnym wzorze XLIII. Dla symbolu R7 obowiązuje taka sama definicja, jak dla symboli R7 i R'7
Cyklizacja do pochodnych pirydyny o ogólnym wzorze XLIV może zachodzić w standardowych warunkach (np. kwas octowy, chlorowodorek hydroksyloaminy) [G. Chelucci Synth. Comm. 15, 808(1985)]
187 766
Synteza łańcucha bocznego następuje wtedy, jak w przypadku pochodnych oksazolu, na drodze reakcji wytworzonego przez wymianę brom-metal cykloorooylo-metalozwiąeku z C24-alde0ydem witaminy D, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze XLV
XLV
Pochodne te można uznać za specjalny przypadek związku o ogólnym wzorze II, którego dalsza reakcja jest już opisana.
W celu syntezy pochodnych kalcytriolu o ogólnym wzorze II z /ó^-cyklomodyfikacją, które obok tego wykazują podstawnik oktazoliyowy na atomie C-25, można postępować następującą drogą syntezy.
Kwas karlx>łktylowy VIII przeprowadza się w chlorek kwasowy o ogólnym wzorze XLVI
Br
Cl
XLVI
Kwas karl^oł^^^^ll^^^^y można wówczas wprowadzać w reakcję z aminoalkoholami o ogólnym wzorze XLVII,
XLVll
187 766 przy czym R9, R'9, R10 i R'10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony a także cykliczny (aromatyczny, alifatyczny) rodnik alkilowy o co najwyżej 12 atomach węgla, który w dowolnym miejscu może być przedzielony funkcyjnymi grupami oksa, tia lub aza (podstawionymi lub niepodstawionymi) albo sulfotlenkiem lub grupami sulfonowymi albo może zawierać dalsze podstawniki (wolne lub zabezpieczone grupy hydroksylowe, atomy chlorowca).
Powstają przy tym amidy o ogólnym wzorze XLVIII,
które w warunkach standardowych (np. tlenochlorek fosforu) przeprowadza się w oksazoliny o ogólnym wzorze XLIX [N. Langlois i współpracownicy; Heterocydes 42,6>35 (1996)]
Synteza łańcucha bocznego następuje wtedy, jak w przypadku pochodnych oksazolowych, na drodze reakcji cyklopropylo-metalo-związku, wytworzonego przez wymianę brommetal, z C-24-aldehydem witaminy D o wzorze VII, przy czym otrzymuje się pochodne o ogólnym wzorze L
Te pochodne można uznać za specjalne przypadki o ogólnym wzorze II, których dalszą reakcję juz omówiono.
Dalszym przedmiotem wynalazku są tez produkty pośrednie, do wytwarzania pochodnych witaminy D o wyżej określonym, ogólnym wzorze I, charakteryzujące się ogólnymi wzorami XI, XIII i XLIV
187 766
w których dla wzorów XI i XIII symbole R7 i R'7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy nasycony rodnik alkilowy o co najwyżej 5 atomów węgla i dla wzoru XLIV symbol R7 oznacza wodór lub meiyl, a każdy z symboli R '7 i R 7 oznacza metyl.
Podane niżej przykłady bliżej objaśniają wynalazek.
Synteza związków wyjściowych w szeregu 5(alkilooksazolu (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3bIs-[[dwumetylo-(1,1 -dwumetyloetylo)-sililo]-oksy](9,10-sekochotatetraew-5,7,10(19),22-al24 (związek 3)
a) 1,40 g (5E,7E,22E)-(lS,3R)-1,3-diS([[dwumetylO((1,1(dwumatyloatylo)-silil]-oksy]-NmatylO(N-metoksy-9,l0-sekocholatetndϊno-5,7,10(19-,22(amid-24 (związek 1) (WO 94/07853) rozpuszcza się w 200 ml toluenu i po dodaniu 232 mg antracenu i 4 kropli trójetyloaminy napromieniowuje się w ciągu 12 minut w atmosferze azotu za pomocą wysokociśnieniowej rtęciowej lampy kwarcowej (Heraeus TQ 150) poprzez szkło pyreksowe. Po tym sączy się i zatęża. Po wielokrotnym przeprowadzeniu tej procedury (l1(kroinym- otrzymuje się 11,4 g (5Z,7E,22E)(1S,3R)-1,3(biS([[dwumetylo-(1,1-dwumatyloetylo)(silil](Oksy]-N-maiylO(N(metoksy( 9,10(-ukochola-5,7,-10(19),22ttenaawoamidu(24 (związek 2) w postaci żółto zabarwionego oleju.
b) 7,8 g amidu 2 rozpuszcza się w 39,15 ml THF i w temperaturze -78°C traktuje się za pomocą 49,62 ml wodorku dwuizobutylO(gliwowago (1,2 M w toluenie). Po upływie 70 minut dodaje się 2,84 ml maianolw w temperaturze -78°C, po czym mieszdwlwę reakcyjną mieszając rozprowadza się w chłodzonym w lodzie roztworze winianu sodowego i starannie miesza z 370 ml eteru etylowego w ciągu 1,5 godziny. Warstwę eterową zatęża się i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 5,44 g związku tytułowego 3 w postaci żółto zabarwionej masy żywicowatej.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,08 ppm (s, 12H); 0,58 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,17 (d, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,08 (dd, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,72 (dd, 1H); 9,48 (d, 1H).
2-(1(bromo(yklopropylo)(5-propyloksdeol (związek 7)
a) MieszMnę ó,5W g Iwasu l-dsumodyClno(Opanok:Mdwksdrowego(augązek 4) en .4) .R. Hoffmann i współpracownicy; J.Org.Chem. 54, 6096 (1989)], 2,22 g chlorowodorku 1ómiwopawtónowu-2 [M. Jackman i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)] i 3,36 g N,N'(dwu(yklchaksylokórdodwΓuimldu w 234 ml chlorku metylenu w obecności 2,46 ml Οπ^Οι^^^ w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, przesącz zatęża się, a pozostałość chnomatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/haksón. Otrzymuje się 2,74 g 1(bromυ-N-(2-keiopewtylo)-cyklopropónkórbo-namidu-1 (związek 6) w postaci krystalizującego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 0,92 ppm (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,68 (m, 4H); 2,45 (i, 2H); 4,12 (d, 2H); 7,58 (brs, 1H).
Analogicznie otrzymuje się:
1-dromo-N-(2(keiopropylo--cyklopropówokórbonamid-1 z chlorowodorku
1-ómiwopropónonu(2 [J.D. Hapworih;. Org. Synth. 45,1 (1965)]
1(dromo-^!-(2-keiobuiylo--(yklopropónokórbonamid-1 z chlorowodorku
1-ómiwodueónowu(2 [M. Jackman i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 70, 2884 (1948)]
1(dromo-N-(2(keioheptylo--(ykloprc)pówokórbonamid-1 z chlorowodorku
1(óminohapióncwu-2 [M. Jackman i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 70,2884 (1948)].
187 766
b) 2,14 g związku 6 i 6,46 g kwasu pokiusforowego utrzymuje sięw ciągu 3,ą godzing w temperaturze 140°C. Mieszaninę reakcyjną następnie zadaje się za pomocą układu lód/roztwór węglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu nad siarczanem sodowym ehtomatografUje się na żelu krzemionkowym, za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 1,47 g związku tytułowego 7 w postaci żółto zabarwionego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCla): δ = 0,98 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)
2-(1-bromocy61opropylo)-5-metyloo6sazol (związek 8)
4,62 g 1-bromo-N-(2-6etoprofylo)-cyklopr->pano6arboniamdu-1 utrzymuje się w 35,47 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną mieszając rozprowadza się w wodzie z lodem i porcjami dziesięciowodzianu węglanu sodowego nastawia odczyn zasadowy. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym oleistej pozostałości za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 2,79 g związku tytułowego w postaci żółtawo zabarwionego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCla): δ = 1,50 ppm (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 6,65 (s, 1H).
Analogicznie otrzymuje się:
2-(1-bromoey61opropylo)-5-etyloo6sazol (związek 9) z 1-bromo-N-(2-6etobutylo)-ey6loftopanokarbonamidu-1 i H-NMR (300 MHz, CDCla): δ =1,24 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,65 (q, 2H); 6,65 (s, 1H)
2-(1-bromocy61opropylo)-5-fentylooksazol 1 0 z 1-bromo-N--2-6etoheptylo)-ey6k)frofaπokarbonamid-l ‘H-NMR (300 MHz, CDCla): δ = 0,90 ppm (t, 3H); 1,33 (m, 4H); 1,50 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, 1H)
Przykład 1 (5Z,7E,22E)-(1 S^^SKó-CS-propylookkazohio^ó^-cyWo-O,1 G-sekocho lestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 12a) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-fropylooksazolllo-2)-26,27-cy6lo-9,10-se6ocholestatenaeno-5,7,10(19),22-triol-1,d,24 (związek 12b)
1,0 g 2-(1-bromoey6lofropylo)-5-fropyloksazolu (związku 7) w 2,0 ml eteru etylowego dodaje się kroplami w temperaturze -78°C do 4,78 ml III-rz.-butylolitu (1,7 M w pentanie) w 13,6 ml eteru etylowego. Po upływie 5 minut do całości wkrapla się 869 mg związku 3 w 5,44 ml eteru etylowego. Po upływie 10 minut pozostawia się mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia 0°C, po czym mieszając rozprowadza w nasyconym roztworze chlorku amonowego. Po ekstrakcji eterem etylowym i suszeniu nad siarczanem sodowym otrzymuje się 1,58 g żółto zabarwionego oleju. Na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się w kolejności eluowania 420 mg (5Z,7E,22E)(1 S,3R,24S)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1 -dwulmetsioetylo)silik-jo6sy]-25-(5-ptofylo6sazolilo-2)-26,27cy'61o-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-ol-24 (związek 11a) i 380 mg (5Z,7E,22E)-1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1-dwumetylo-lylo--silllo-okky]]25-(5-propylooksazolllo-2)-26,27-cy6lo-9,10-se6ocholestatetraen-5,7,10-19),22-ol-24 (związek 11b) w postaci oleju.
410 mg związku 11a w 15,9 ml THF pozostawia się z 841 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dalszą porcję 420 mg fluorku ezterobutyloamoniowego (trójwodzianu) i miesza w ciągu 5 godzin. Po dodaniu nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i nasyconego roztworu chlorku sodowego ekstrahuje się octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej za pomocą siarczanu sodowego zatęża się a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 110 mg tytułowego związku 12a w postaci bezbarwnego oleju.
187 766
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 8H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Analogicznie ze związku llb z fluorkiem czterobutyloamoniowym (trójwodzianem) otrzymuje się tytułowy związek 12b w postaci bezbarwnej pianki.
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 1,00 (m, 8H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Przykład 2 (5Z,7E,22E)-(1 S,3 R,24R)-25-(5-metylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 13b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(l-bromocyklopropylo)-5-metylooksazolu (związek 8), analogicznie do przykładu 1, otrzymuje się tytułowy związek 13b w postaci bezbarwnej pianki.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (m, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,24 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H);
5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Przykład 3 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-etylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,l O-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3, 24 (związek 14b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(l-bromocyklopropylo)-5-etylooksazolu (związek 9), analogicznie do przykładu 1, otrzymuje się tytułowy związek 14b w postaci bezbarwnej pianki.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (m, 3H); 1,20 (m, 5H); 2,60 (q, 3H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Przykład 4 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-pentylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 15b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(l-bromocyklopropylo)-5-pentylooksazolu (związku 10), analogicznie do przykładu 1, otrzymuje się związek tytułowy 15b w postaci bezbarwnej pianki.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,05 (m, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H);
5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,60 (s, 1H).
Synteza materiałów wyjściowych w szeregu 4-alkilotiazolu
2-(l-bromocyklopropylo)-4-etylotiazol (związek 17)
10,0 g kwasu 1-bromopropankarboksylowego 4 w 173 ml chlorku metylenu miesza się z 8,36 g N-hydroksysukcynoimidu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. W temperaturze 0°C do całości dodaje się 15,0 g N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu i w ciągu 3 godzin miesza się w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się 10,0 ml 33% wodnego roztworu amoniaku i nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zatęża się, a pozostałość (14,12 g bezbarwnej substancji) chromatografhje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 9,01 g 1-bromocyklopropanokarbonamidu 16 w postaci bezbarwnej substancji stałej (temperatura topnienia 104-107°C).
4,64 g związku 16 w 2,0 ml toluenu miesza się z 1,11 g pięciosiarczku dwufosforu i 4,17 g l-bromobutanonu-2 (z butanonu-2 i bromu w obecności metanolu) w ciągu 13 minut w temperaturze 50°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zadaje się lodem i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym i warstwę organiczną suszy się za pomocą siarczanu sodowego. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 810 mg tytułowego związku 17 w postaci żółto zabarwionego oleju.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,25 ppm (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,72 (q, 2H); 6,78 (s, 1H).
187 766
Analogicznie otrzymuje się:
2-(l2bromocyklopropy1o)-4-metylotlazol 18 z chloroacetonu w temperaturze 100°C po 30 minutowym okresie reakcji.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,60 ppm (m,2H); 1,75 (m,2H); 2,38 (s,3H); 6,78 (s, 1H).
)2(l2bromocyklopropylo)24-propylotiazol 19 z 1-bromopentanoau w temperaturze 50°C po 20 minutowym okresie reakcji.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,95 ppm (t,3H); 1,60 (m,2H); 1,69 (m,2H); 1,75 (m,2H); 2,65 (t,2H); 6,78 (s,1H).
22(l2bromocyklopropylo)24-butylotiazol 20 z 1-bromoheSsaaoau22 w temperaturze 100°C po 2 minutowym okresie reakcji.
'H-NMR (300 MHz, CDd3): δ = 0,95 ppm (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 6,78 (s, 1H).
Przykład 5 (5Z,7E,22E)211 S,3R,24S)225-(4-etyiotiazoliio-2)-26,27-cykio-9llO-sekochotestatetra2 tao-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 22a) i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-etylotiazolilo22)-26,272cyklo-9,10-sekocholestateyratno-5,7,10(19),222triol-1,3,24 (związek 22b)
2,94 ml ni-rz.-butylolitu (1,7 M w pentanie) w temperaturze -20°C w atmosferze azotu dodaje się do 8 ml mieszaniny Trapp'a (THF, eter etylowy, pentan = 4:1:1) i chłodzi do temperatury -116°C (eter etylowy, ciekły azot). Następnie do całości wkrapla się 580 mg związku 17 w 1 ml mieszaniny Trapp'a i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze -116°C. Następnie wkrapla się 950 mg aldehydu 3 w 1 ml mieszaniny Trapp'a. Po upływie 30 minut w tej temperaturze do całości dodaje się nasycony roztwór chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym i zatężeniu rozpuszczalnika otrzymuje się 890 mg pozostałości w postaci żółto zabarwionego oleju. Po· chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się w kolejności eluowania 210 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l3-bis-[[dwumetylo-(0,l-dwumetyloetylo)sllllo]oksy]252(4-ttyloti^azoiiio-2)-26,27-cyklo-9,10-stkochole.stotttraen-5,7,10-( 1 O^^-olu^ (związek 21 a) i 200 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)ll,32bis-[[dwumetylo-(1,1-dwumetyloetylo)silililo]oksy]25-(4-etylotiazililo-2)-26,27-cyldo-9,10-sekocholestatetraen-5,7,1 O^L^-olu^ (związek 21 b) w postaci jasno żółto zabarwionego oleju.
210 mg związku 21a rozpuszcza się w 7 ml THF i pozostawia z 420 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Następnie wlewa się do mieszaniny nasyconego roztworu chlorku sodowego i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (50:1), e-Syrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowoego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 56 mg związku tytułowego 22a w postaci bezbarwnej pianki.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 = 0,50 ppm (5,3H); 0,98 (d,3H); 1,05 (m, 4H); 1,25 (t, 3H); 2,74 (q, 2H); 3,97 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs,1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Analogicznie ze związku 21b i fluorku czttrobuty1oamomowego (trójwodzianu) otrzymuje się tytułowy związek 22 b w postaci bezbarwnej pianki.
'H-NMR (300 MHz CDCE): δ - 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 1,25 (t, 3H);
2,74 (q, 2H); 3,98 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Przykład 6 (5Z,7E,22E)-21 S,3R,24R)-25-(4-mety1oiiazoiiio-2-)26,27-cykSo-ί), 10-stkocholes'Oιtetratao-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 23b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(1-bromocykSopropy1o-)4-metylotiazolu 18, analogicznie do przykładu 5, otrzymuje się tytułowy związek 23b w postaci bezbarwnej pianki.
187 766 ‘H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,98 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H);
5,51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H) ; 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Przykład 7 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-propylotiEα;olilo-2)-26,27-cyldo-9,10-sekochole^s^1^1^e^traeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 24b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(1-bromocyklopropylo)-4-propylotiazoiu 19, analogicznie do przykładu 5, otrzymuje się tytułowy związek 24b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (m, 7H); 1,05 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 3,98 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Przykład 8 (5Z,7E,82E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylntiazolilo-2)-86,87-cykks-9,10-sekocholetratctraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 25b)
Z wyjściowego aldehydu 3 i z 2-(1-br<^l^(0(^^^li^p^¢^I^p^li^)-4-but;ylotia.zołu (związek 20), analogicznie do przykładu 5, otrzymuje się związek tytułowy 25b w postaci bezbarwnej pianki.
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,69 (t, 2H); 3,98 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,65 (s, 1H).
Synteza materiałów wyjściowych w szeregu fenylowym
1-(ienyiocykiopropylo-1)etanon-1 (związek 28)
4.5 g kwasu 1-fenylo-1-cykiopropanokarboksylowego 26 w 80 ml chlorku metylenu miesza się z 3,83 g N-hydroksysukcynoimidu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. W temperaturze 0°C do całości dodaje się 6,84 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i nadal miesza w ciągu 1,5 godziny. Następnie do całości dodaje się
7,74 ml wodnego roztworu dwumetyloaminy i nadal miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Zatęża się i pozostałość chromatograiuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje' się 4,34 g dwumetyloamidu kwasu 1-fenylo-1-cykiopropankarboksylowego (związek 27) w postaci kr^^^t^^bizuj^i^iego oleju.
4,34 g związku 27 rozpuszcza się w 189 ml THF, chłodzi do temperatury -10°C i w atmosferze azotu do całości wkrapla się 21,5 ml roztworu metylolitu (1,6 M w eterze etylowym). Całość miesza się w ciągu 2 godzin w tej temperaturze i mieszaninę reakcyjną wlewa się następnie do nasyconego roztworu chlorku amoniak. Po ekstrakcji octanem etylowym warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatograiuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 3,7 g związku tytałowegg 28 w postaci żżbawo zabarwionegg oleju.
(5Z,7E)-( 1 S,3R-1,3-bis-[[dotmetylo-(1, ld:loumjetyloetylo)slillo]nUtsy]-9,10-gukorjeeaatri eno-5,7,10(19)-mgtanclu-20 (związek 30)
7.5 g (5E,7EχlS,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1-dwumgtyloetyio)silllolokyy]-9,lQ-tjUopregnatrieno-5,7,10(19)-metaealu-80 [M. J. Caiveriey; Tgtrahedroe 43, 4609 (1987)] rozpuszcza się w 200 ml toluenu, do całości dodaje się 2 g antracenu i 0,5 ml trójetyloaminy i napromienmwuje w atmosferze azotu w aparaturze pyrgUsnwgJ wysokociśnieniową rtęciową lampą kwarcową w ciągu 30 minut. Następnie sączy się, zatęża i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się tytułowy związek 30 w postaci bezbarwnej pianki.
'H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d,lH).
Przykład 9 (5Z,7E,22E)-(1 S^R^S^-fenylo^ó^-cyklo-OJ 0-sekocholestbtetraen-5,7,10(19),28-trinl1,3,24 (związek 35a) i (5Z,7E,82E)-(1S,3R,84R)-25-fgeylo-26,27-cyklo-9,10-seUochole.statetraeno-5,7,10(19),88-triol-1,3,84 (związek 35b)
187 766
17,4 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie) w temperaturze 0°C wkrapla się do 3,86 ml dwuizopropyloaminy w 20,7 ml THF w atmosferze azotu. Całość miesza się w ciągu 20 minut w tej temperaturze, chłodzi do temperatury -78°C, po czym do całości wkrapla się
4,42 g ketonu 28 w 6,2 ml THF. Po upływie 1 godziny w temperaturze -78°C dodaje się 2,3 g aldehydu 30 w 18,8 ml THF i nadal miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszając rozprowadza się w lodowato zimnym roztworze chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym usuwa się rozpuszczalnik i chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 1,57 g (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-biS)[jdwumetylo-(1ll-dwnmetyloetylo)sililo]oksy']-22-hydrokty)25-feyylo-26,27-c.yklO)9,10-sekoc0olestatΏen-5,7,10(19)onu-24 (związek 31) w postaci bezbarwnej pianki.
1,57 g związku 31 rozpuszcza się w 6,3 ml pirydyny, zadaje za pomocą 2,08 ml bezwodnika octowego i w ciągu nocy miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się mieszaninę reakcyjną wodnym roztworem kwasu szczawiowego (5%) i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym i po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu otrzymuje się 1,44 g (5Z,7E)(1S,3R)-22-(acetyloksy)-1,3)bit-[[dwumetylo-(1,1 ldwumetyloetylo)-sililo]-okty|)25)feyyiO)26,27-cyklo-9,10-sekoc0olettatrien-5,7,10(19)-oy-24 (związek 32) w postaci bezbarwnej pianki.
1,44 g związku 32 rozpuszcza się w 40 ml toluenu i miesza z 8,13 ml 1,8-diaeabicyklo^A^undecenu^ (DBU) w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczy się za pomocą 150 ml octanu etylowego i mieszając rozprowadza w 600 ml 0,01 N kwasu solnego. Ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik, przy czym otrzymuje się 1,31 g (5Z,7E,22E)(1 S,3R)-1,3^bis-[[dwumetylo-(1,1 -dwumetyloetylo-sililo]oksy]-25)feyylo-26,27)CyklO)9,10sekochcctstajettnen-),7,10(19),22-onu-24 (związek 33) w postaci bezbarwnego oleju. 1,31 g tego enonu (związek 33) rozpuszcza się w 3,1 ml THF i 7,2 ml metanolu i w temperaturze 0°C w atmosferze azotu zadaje za pomocą 7,2 ml 0,4 molowego metanolowego roztworu siedmiowodzijyu trój chlorku ceru. Następnie porcjami dodaje się 200 mg borowodorku sodowego i miesza nadal w ciągu 40 minut w temperaturze 0°C. Całość dodaje się teraz do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość c0romatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu heksan/octan etylowy, przy czym w kolejności eluowania otrzymuje się 133 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-biS)[[dwumetylOl (1,1 )dwumetyloetylo)stillo]oksy]-25)feyylo-26,27-cyklo-9,10-sekoc0olestatetraen-5,7,10(19),22olu-24 (związek 34a) i 374 mg (5Z,7E,22E)--lS,3R,24R)-1,3-bis-[[dwιunettlo-)l,ldwumetyloe1yloC-Sllloloksy]-25-fenylo-26,27lCyklo-9,l0)tekoc0olettatetraen-5,7,l0(l9),22olu-24 (związek 34b) w postaci bezbarwnej pianki.
133 mg związku 34a pozostawia się w 56 ml THF z 295 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszając rozprowadza się w lodowato zimnym nasyconym roztworze wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 38 mg tytułowego związku 35a w postaci bezbarwnej pianki.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,05 (d, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6.00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,30 (m, 5H).
Analogicznie do związku 34a otrzymuje się ze związku 34b tytułowy związek 35b w postaci bezbarwnej pianki.
'H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 1,00 (d, 3H); 3,70 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6.00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,30 (m, 5H)
Synteza materiałów wyjściowych w szeregu 4-alkilofeyylowym
4)metylofeyyloetayal (związek 37)
187 766
28,5 g chlorku metoks)jnetylotrójfenylofosfoniowego umie szcza sij w 350 ml 0teru etylowego w atmosferze azotu. W temperaturze 0°C wkrapla się 39,95 ml roztworu n— butylolitu (1,6 M w heksanie) miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Teraz do całości dodaje się 10 g 4—metylot^^^ldehydu w 50 ml eteru etylowego i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 7,8 g l(metoksy-2—(4metylofenylo)-eten (związek 36) (mieszanina—E,Z) w postaci bezbarwnego oleju, który rozpuszcza się w 200 ml acetonu i miesza w atmosferze azotu z 10 ml 2N kwasu solnego w ciągu. Do całości dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatogriOfcznego oczyszczania na zelu krze— mionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 4,5 g tytułowego związku 37 w postaci bezbarwnego oleju.
Ή—NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,38 ppm (5, 3H); 3,68 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 9,74 (t, 1H).
2((4(metylofenylo)propenai-2 (związek 38)
2,57 g aldehydu37 dmieszcc3 się za sOO wd 001cku metylemu w aimwsferce fzrtu ido całości dodaje się w temperaturze 0°C 6,5 ml trójetyloaminy i 7,1 g soli Eschunmotur'a. Po upływie 2,5 godziny w temperaturze 0°C dodaje się nasycony roztwór chlorku amonowego, ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość c3romatogeafoje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 1,94 g tytułowego związku 38 w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,39 ppm (5,3H); 6,17 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 9,82 (5, 1H)
3-(4(metylofunylo)buten-3-ol(2 (związek 39)
2,34 g aldegydd 38rozpuszcza szj w ię 0 m1eteru uturzweyo i egiłoizi w atmusaene azotu do temperatur -78°C. Teraz wkrapla się 20 ml roztworu metylolitu (1,6 M w eterze etylowym). Po upływie 1,5 godziny w tej temperaturze gasi się nasyconym roztworem chlorku amonowego, ekstrahuje octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym obok 237 mg materiału wyjściowego otrzymuje się 1,06 g tytułowego związku 39 w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,38 ppm (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 4,82 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
3-(4(metylofenylo)buten-3-on—2 (związek 40)
2,91 g alkoholu 39 rozpuszcza się w 300 ml chlorku metylenu i w atmosferze azotu do całości dodaje się 43,5 g dwutlenku manganu. Całość nadal miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, sączy przez warstwę środka o nazwie Celite i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 850 mg tytułowego związku 40 obok 1,06 g materiału wyjściowego w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (300 MHz, CDCh): 8 = 2,45 ppm (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 5,94 (s, 1H); 6,12 (s, 11H); 7,28 (d, 2H); 7,88 (d, 2H).
i-[l-(4-metyłoeenyło)cyklopropylo]etanon (związek 41)
507 mg wodorku sodowego (55% w oleju parafinowym) umieszcza się w 20 ml tyloformamidu w atmosferze azotu w temperaturze 0°C i do całości dodaje się 1,36 g jodku trójmetylosolfoniowego. Po upływie 30 minut w tej temperaturze wkrapla się 845 mg ketonu 40 w 4 ml dwzmutylofoemamidu. Nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, następnie gasi roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęza. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 447 mg tytułowego związku 41 w postaci bezbarwnego oleju.
187 766 ‘H-NMR (300 MHz, CDCL): δ = 1,14 ppm (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 7,28 (d, 2H); 7,88 (d, 2H)
4((1-maeyloaiylo-fenyloetówól 43
27,7 g chlorku metuksymclylotrótlenylofbsfociowcwo amicsurza sżc w 350 ml eteru etylowego w atmosferze azotu. W tamparótunee 0°C wkrapla się 38,8 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M w haksówia) i miesza w ciągu 1 godziny w tamperóeurza pokojowej. Wówczas do całości dodaje się 12 g 4-lzoprcpylodewzóldehydu w 50 ml eteru etylowego i nadal miaszó w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad slórczówam sodowym i zatęża. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan aiylowy/huksan otrzymuje się 8,1 g 1(maioksy-2([4-(1maOyloutylo)fenylo]aOunu (związek 42) (mieszanina-E, Z) w postaci bezbarwnego oleju, który rozpuszcza się 200 ml acetonu i miesza w atmosferze azotu z 10 ml 2N kwasu solnego w ciągu nocy. Roztwór chlorku sodowego dodaje się do całości, ekstrahuje octanem aiylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatograficznego oczyszczania na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan eiylowy/hakęów otrzymuje się 5,1 g tytułowego związku 43 w poętó(i bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,28 ppm (d,6H); 2,92 (hept, 1H); 3,68 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 9,73 (t, 1H).
2([4-(1(matyloeeylo)fewylo]propew-2(ól (związek 44)
4,65 g aldehydu 43 umieszcza się w 300 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu i do całości dodaje się w iamparóiunee 0°C 7,9 ml irójetyloómmy i 6,9 g soli Elschiwmosarh. Po upływie 2,5 godzin w temperaturze 0°C dodaje się nasycony roztwór chlorku amonowego, uksirahuju się chlorkiem metylenu, przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość ąhromóiognófuja się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylcwy/heksów, przy czym otrzymuje się 3,84 g tytułowego związku 44 w postaci beedórwwago oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,28 ppm (d, 6H); 2,93 (hept, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 9,81 (s, 1H).
3([4-(1-matylcatylo)fewylo]buiew-3-ol(2 (związek 45)
6,1 g aldehyau Uh roup4sroza w 250 ml etcm elylnwugo o wWodzc w atmowfamę szotu do tamaeróeuny -78°C. Wówczas mkróaló się 35,8 ml roztworu meOyloliiu (1,6 M w eterea etylowym). Po u^ywiu 1,5 godziny w tej eemparóeunea gasi się nasyconym rozOworem chlorku sodowego, akstnóhuOa octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan atylomy/heksów, przy czym otrzymuje się 2,8 g tytułowego związku 45 w postaci bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (300 MHz, CDO3): δ = 1,27 ppm (d, 6H); 2,92 (hept, 1H); 1,33 (d, 3H); 4,83 (q, 1H); 5,29 (ę, 1H); 5,34 (s, 1H); 7,20 (d, 2H); 7,34 (d,2H).
3([4-(1(matyloethylo)fanylo]butaW(3-ow-2 (związek 46)
2,75 g alkogohj oh ruzpuszczp się w 30C m3 chlmrku mrtyu emu i Uw całdćci dodąi eoid w atmosferze azotu 25,1 g dwutlenku manganu. Całość nadal miesza się w ciągu nocy w tamaaróeurze pokojowaj, sączy przez mónstmę środka o wózmia Caliie i pozostałość chnomatografuja się na żalu krzemionkowym za pomocą układu octan atylomy/haksów, przy czym otrzymuje -ię 937 mg tytułowego związku 46 obok 635 mg materiału myjściomago w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 1,28 ppm (d, 6H); 2,46 (s, 3H); 2,93 (hept, 1H); 5,97 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,98 (d, 2H).
1-[1([4-(1(matyloatylo)fanylo]cykloproaylo]etówow (związek 47)
474 mg wodorku sodowego (55% w oleju parafinowym) umieszcza się w 20 ml dwumatyloformamidu w atmosferze azotu w Oamparatunza 0°C i do całości dodaje się 1,29 g jodku inójn^lt^lrcs^^tlίo^iic^ago. Po uałymia 30 minut w iuj tamaurótunza wardan mkróaló się 930 mg ketonu 46 w 4 ml dwmmatyloformamidu. Całość nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaiurza 0°C, gasi wasiępniu roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, su-zy wad siarczanem sodowym i zatęża. Po chromatografii na żalu krzemionkowym za pomocą
187 766 układu octan etylowy/heksan otrzymuje slę 447 mg tytułowego związku 47 w postacl bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDC1a): δ = 1,18 ppm (m, 2H); 1,28 (d, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,92 (hept, 1H); 2,02 (s, 3H); 7,20 (d, 2H); 7,30 (d, 2H).
4-butylofenyloetanal (zwlązek 49)
21,1 g chlorkumeloksymelyloh·etfenylofosfomowego umieszcza się za 2l^0 ml 8tem etylowego w atmosferze azotu. W temperaturze 0°C wkrapla slę 29,6 ml roztworu n-butylolltu (1,6 M w heksanie) l mlesza slę w clągu 1 godzlny w temperaturze pokojowej. Wówczas do całoścl dodaje slę 10 g 4-butylobenzaldehydu w 40 ml eteru etylowego l nadal mlesza w clągu 1 godzlny. Do mleszanlny reakcyjnej dodaje slę roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje slę octanem etylowym, suszy nad slarczanem sodowym l zatęża. Po chromatografu na żelu krzemlonkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje slę 6,7 g 7c(4cbzSylofenylo-1-meSok-yeSenz (zwlązek 48) (mieszaninacE,Z- w postacl bezbarwnego oleju, który rozpuszcza slę w 200 ml acetonu l mlesza w atmosferze azotu z 10 ml 2N kwasu solnego w clągu nocy. Do całoścl dodaje slę roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje slę octanem etylowym, suszy nad slarczanem sodowym l zatęża. W wynlku chromatograficznego oczyszczanla na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje slę 3,9 g tyt^^owego zwlązku 49 w postacl bezbarwnego oleju.
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,95 ppm (t, 03H); 1,37 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 3,68 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 9,74 (t, 1H).
3--4-butylofenylo)buten-3-ol-2 (zwlązek 51)
3,86 g aldehydu 43ęumeszzza szc w s00 m3 chlzrkumelylezu w Omusaez5 feoze a do całoścl dodaje slę w temperaturze 0°C 6,0 ml trójetyloamlny l 5,3 g soll Eschenmoser'a. Po upływie 2,5 h w temperaturze 0°C dodaje slę nasycony roztwór chlorku amonowego, ekstrahuje slę chlorkiem metylenu, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad 2iao-zanem sodowym l zatęża. Pozostałość chromatogoa-uje slę na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje slę 3,24 g 2c(butylofenylo)poopenc2-alu-l (zwlązek 50) w postacl bezbarwnego oleju, który rozpuszcza slę w 200 ml eteru etylowego l chłodzl w atmosferze azotu do temperatury -78°C. Wówczas wkrapla slę 27,4 ml roztworu metylolltu (1,6 M w eterze etylowym). Po uplywle 1,5 godzlny w tej temperaturze gasl slę nasyconym roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, przemywa roztworem chlorku sodowego, suszy nad slarczanem sodowym l usuwa slę rozpuszczalnlk. Pozostałość oczyszcza slę drogą chromaSohoafli na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje slę 1,8 g tytułowego zwlązku 51 w posSa-i bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,97 ppm (t, 3H); 1,35 (d, 3H); 1,61 (m, 4H); 2,62 (t, 2H); 4,83 (q, 1H); 5,29 (5,1 H); 5,34 (s, 1H); 7,18 (d, 2H); 7,33 (d, 2H)
3--4-Butylofenylo)buten-3conc2 (zwlązek 52)
1,07 g ^(^οΕι 51 rozpuszczn sćę w W0 mi chlmrku mrtyl eme i Ιο οαίοία dodaj eoię w atmosferze azotu 9,1 g dwutlenku manganu. Całość nadal mlesza slę w clągu nocy w temperaturze pokojowej, sączy przez warstwę środka o nazwie Cellte a pozostałość chromatografu] e slę na żelu krzemioOkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje slę 301 mg tytułowego zwlązku 52 obok 395 mg materiału wyjśclowego w postacl bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,95 ppm (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 5,94 (5,1H); 6,12 (s; 1H); 7,18 (d, 2H); 7,22 (d, 2H) l-[l-(4 cbutylofenylo)cyklopropylo]etaoon (zwlązek 53)
507 mg wodorku sodowego (55% w oleju parafinowym) umieszcza slę w 20 ml dwumeSylofoomamldu w atmosferze azotu w temperaturze 0°C l do całoścl dodaje slę 1,38 g jodku Srójmetyiosulfoniowego. Po upływie 30 mlnut w tej temperaturze wkrapla slę 1,06 g ketonu 52 w 4 ml dwumetyloformamldu. Całość nadal mlesza slę w clągu 1 godzlny w temperaturze 0°C, po czym gasl roztworem chlorku sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad slarczanem sodowym l zatęza. Po -hromaSohoafπ na żelu krzemionkowym za pomocą układu
187 766 octan etylowy/heksan otrzymuje się 702 mg tytułowego związku 53 w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDO3): δ = 0,96 ppm (m, 2H); 1,17 (m, 2H); 1,37 (heks, 2); 1,59 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,02 (s, 3H); 7,17 (d, 2H); 7,29 (d, 2H).
Przykład 10 (5Z,7E))(lS,3R,24R)-85-(4-metylogenylo)866,77-cyklo-9,10-sekocholestateΐraeeo-5,7,10 (^^Ó^Etriol-l^^ (związek 59b), (5Z,7E,22EχlS,3R,24S)-85-(4-mgtyloieeylo)-2ó,27-cyklo-9,lΌ-:«g<k)choiettatetraeeo-5,7,10 (Χ^-ίποΜόυΐ (związek 60a) i (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-85-(4-meΐylofeeylo)-86,87-cyklo-9,10^^οήο1 estatetraeno5,7,10(19),88-triol-3,84 (związek 60b)
1,01 ml roztw'oru n-nutylolitt ^bMw heksenie) wtemoetgmozeOtCwk°aplo sia do 0,33 ml dwuizoorooyioamiey w 10 ml THF w atmosferze azotu. Całość miesza się w ciągu 20 minut w tej temperaturze, chłodzi do temperatury -78°C i wówczas do cdości wk-rapla się 440 mg ketonu 41 w 2 ml THF. Po upływie 1 godziny dodaje się w temperaturze -78°C 500 mg aldehydu 30 w 10 ml THF i całość nadal miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszając rozprowadza się w lodowato zimnym roztworze chlorku bnκseowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad sibrckbnem sodowym usuwa się rozpuszczalnik i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 529 mg (5Z,7E))(lS,3R)-l,3-bit-[[dwιtmejylo-(l,ldwlumetyloetylo)sililo]nksy]-22-hy<iroksy-25-(4-metylol'egyloS-22,22-cyklo-9,10-sekocholestatrige-5,7,10(19)-oeu-84 (związek 54) w postaci bezbarwnej pianki.
529 mg związku 54 rozpuszcza się w 20 ml toluenu, zadaje za pomocą 0,34 ml bezwodnika octowego, 0,49 ml trójetyloamiey oraz szczypty dwumetyioaminooirydyey (DMAP) i miesza w ciągu nocy w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym i po chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 439 mg (5Z,7E)-(1S,3R)22-(acetyloksy)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1 -dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(4-mgtylofeeylo)26,87-cykio-9,10-sekocholgstbtriee-5,7,10(19)-onu-84 (związek 55) w postaci bezbarwnej pianki, którą rozpuszcza się w 20 ml toluenu i miesza z 3 ml 1,8-diazbbicykio[5.4.0]uedecgeu-7 (DBU) w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylowym i zakwasza za pomocą 0,01 N kwasu solnego. Ektrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik, przy czym otrzymuje się 395 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis-[[dwumetyio-(1,1dwumetyloetylo)sililo]oksy]-85-(4-metylo‘eenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholesratetraeeιu-5, 7,10(19),22-oeu-84 (związek 56) w postaci bezbarwnego oleju.
Związek 56: ‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 6H); 0,49 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,97 (d, 3H); 1,11 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,22 (d ,2H)
395 mg enonu 56 rozpuszcza się w 2 ml THF i 4 ml metanolu i traktuje w temperaturze 0°C w atmosferze azotu za pomocą 217 mg trójchlorku ceru (siedmiowodziaeu). Następnie do całości dodaje się 18 mg borowodorku sodowego i nadal miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Wówczas dodaje się wodę z lodem, ekstrahuje octanem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym w kolejności gluowanib otrzymuje się 115 mg (5Z,7E)(1S,3R,:^4R)-1,3-bis,[[dwumetylo-(1,1 -dwumgtyloetylo)siliio]okty]-25-(4-mgtyiofgnylo)-26,87-cyklo-9,‘0-sekochoigstbtetΓdeno-5,7,‘0(‘9),80(88)-oiu-84 (związek 57b), 50 mg (5Z,7E,-22E)(‘S,3R.-24S)-‘,3-bis[[dwumetylo-(‘,‘-dwumgtyloetylo)sililo]]oksy]-85-(4-metylofeeyio)2ó,27-cykio-9,10-sekocholettbtetraeno-5,7,10(‘9)-82-niu-24 (związek 58a) i 30 mg (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumety lo-( 1,1 -dwumetyloetylo)siliio]osy]-25--(4·metylofenylo>26,27-cyklo-1-sgkochoiestrtetraαno-5,7,10(‘9),22-niu-84 (związek 58b) w postaci bezbarwnej pianki. 115 mg związku 57b rozpuszcza się w 15 ml THF i w atmosferze azotu miesza się z 468 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwOdzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej.
187 766
Następnie do całości dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 31 mg tytułowego związku 59b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CD2Ch): δ = 0,41 ppm (s, 3); 1,56 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (5,1H); 5,22 (t, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,22 (d, 2H)
Analogicznie do związku 59b otrzymuje się ze związku 58a i ze związku 58b tytułowe związki 60a i 60b w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 60a: ‘H-NMR (300 MHZt CD2CI2) t δ = 0,52 ppm sSt 3H) t 0,99 (L 3H)t 2,28 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,39 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,19 (d, 1H).
Związek 60b: Ή—NMR (300 MHz, CD2O2): δ = 0,53 ppm (s,3H); 0,98 (d, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,27 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d,lH); 7,09 (d, 1H); 7,20 (d,lH).
Przykład 11 (5Z,7E)—( 1 S,3R,24R)—25—['4-( - -melyłoelyłofUenyło--26,27jCykło-9l 10tuckc3hotsstajeraa(eno—5,7,10(19),20(22)(triol-1,3,24 (związek 66b), (5Z,7E,22E)-(1S,3R.24S)-25([4-(1-metyloetylo)fenylo](26,27(CykiO(9,10-sekoc3ołestatetea-no,7,10(19),22—triol-1,3,24 (związek 67a) i (5Z,7E,22E)-(1 S,3lR24R)-25-[4-(1(mutyIoetylo)fenyloł-26,27-cyklo-9,10(Sukoc3olestateteaeno—5,7,10(19), 22—triol-1,3,24 (związek 67b)
1,11 ml roztworu n—butylolitu (1,6 M w heksanie) w temperaturze 0°C wkrapla się do 0,36 ml dwzizopropyloam3ny w 10 ml THF w atmosferze azotu. Całość miesza się w ciągu 20 minut w tej tumpueatoeze, chłodzi do temperatury -78°C, po czym do całości wkrapla się 560 mg ketonu 47 w 2 ml THF. Po upływie 1 godziny w temperaturze —78°C dodaje się 500 mg aldehydu 30 w 10 ml THF i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie traktuje się roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym usuwa się rozpuszczalnik i chromatogra^je na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 497 mg (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis-[[dwumetylo-( 1,1 -dwumetyloetylo)siliio]oksy]-22-3ydrokty(25-[4-(1-mutyioutylo)fUnyio](26,27-cyklO(9,10(Sukoc3oiustatrien-5,7,10(19)(Ono-24 (związek 61) w postaci bezbarwnej pianki.
490 mg związku 61 rozpuszcza się w 20 ml toluenu, zadaje za pomocą 0,30 ml bez— wodnika octowego, 0,44 ml trójetyloaminy oraz szczypty dwumutyloαminopieydyny (DMAP) i miesza w ciągu nocy w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym i po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 379 mg (5Z,7E)(1S,3R)(22((acetyloksy)-1,3(biS([[dwzmetylo-(1,1(dwumetyloetylo)siiilo-oksy]-25-[4-(1metyio)funyk>]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatren-5,7,(0(19)(Onu-24 (związek 62) w postaci bezbarwnej pianki, którą rozpuszcza się w 20 ml toluenu i miesza z 3 ml 1,8-diazabicyk^o[5.4.0]undecenu(7 (DBU) w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylowym i zakwasza za pomocą 0,01 N kwasu solnego. Całość ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik, przy czym otrzymuje się 355 mg (5Z,7E,,^2^1^)--lS,3R)^l,3-bis[[dwzmutylo((1,1 -dw·!™etyloetylojsilHo joksy]-2 5-[4(( (-melyłuelyło)fenyło]-66,77-cyldo-9,0 0-sekocholestatettaeu-5,7,10119),22-onu—24 (związek 63) w postaci bezbarwnego oleju.
Związek 63: ‘H-NMR (300 MHz, CDCh): δ = 0,06 ppm (s, 6H); 0,48 (s, 3H); 0,90 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 1,29 (d, 6H); 2,92 (hept, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,85 (s, 1H);
5,18 (s, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,20 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
350 mg enonu 63 rozpuszcza się w 2 ml THF i 4 ml metanolu i w temperaturze 0°C w atmosferze azotu traktuje za pomocą 190 mg siudmiowodzianu trójchlorku ceru. Następnie
187 766 do całości dodaje się 16 mg borowodorku sodowego i nadal miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Do całości dodaje się wodę z lodem, ekstrahuje się octanem etylowym i suszy siarczanem sodowym. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym w kolejności eluowania otrzymuje się 27 mg (5Z,7E) (l,3R,24R)-l,3-bis[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)siliło]oksy]-25-[4-(l-metyloetylo)fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),20(22)-olu-24 (związek 64b), 40 mg (5Z,7E,-22E) (1 S,3R,24S)-1,3-bis[[dwumetylo-(l, 1 -dwumetyloetylo)sililo]-oksy]-25-[4-(l -metyloetylo)fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 65a) i 48 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-[4-(l-metyloetylo)fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 65b) w postaci bezbarwnych pianek.
mg związku 64b rozpuszcza się w 5 ml THF i w atmosferze azotu miesza się ze 112 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie do całości dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 12 mg tytułowego związku 66b w postaci bezbarwnej pianki.
1 H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ = 0,45 ppm (s, 3H); 1,23 (d, 6H); 1,56 (s, 3H); 2,86 (hept, 1H); 3,18 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,25 (t, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).
Analogicznie do związku 66b ze związków 65a oraz 65b otrzymuje się tytułowe związki 67a i 67b w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 67a: 1 H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,20 (d, 6H); 2,86 (hept, 1H); 3,71 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H).
Związek 67b: 'H-NMR (300 MHz, CD2C12): δ = 0,53 ppm (s, 3H); 0,99 (d, 3H); 1,21 (d, 6H); 2,86 (hept, 1H); 3,67 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,38 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,25 (d, 1H).
Przykład 12 (5Ζ,7Εχΐ S,3R,24R)-25-(4-butylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 20(22)-triol-3,24 (związek 73b) (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24S)-25-(4-butylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10 (19),22-triol-3,24 (związek 74a) i (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-butylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-triol-3,24 (związek 74b)
1,28 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie) w temperaturze 0°C wkrapla się do 0,42 ml dwuizopropyloaminy w 10 ml THF w atmosferze azotu. Całość miesza się w ciągu 20 min. w temperaturze, chłodzi do temperatury -78°C, po czym do całości wkrapla się 692 mg ketonu 53 w 4 m THF. Po upływie 1 godziny w temperaturze -78°C dodaje się 484 mg aldehydu 30 w 10 ml THF i nadal miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie traktuje się roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym usuwa się rozpuszczalnik i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 456 mg (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(4-butylofenyło)22-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatrien-5,7,10(19)-onu-24 (związek 68) w postaci bezbarwnej pianki.
450 mg związku 68 rozpuszcza się w 18 ml toluenu, zadaje za pomocą 0,27 ml bezwodnika octowego, 0,40 ml trójetyloaminy oraz szczyptą dwumetyloaminopirydyny (DMAP) i miesza w ciągu nocy w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Po suszeniu warstwy organicznej nad siarczanem sodowym i po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 399 mg (5Z,7E)-(1S,3R)22-(acetyloksy)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(4-butylofenylo)44
187 766
26,27-es'klo-9,10-se6ocholestatrien-5,7,10(19)-onu-24 (związek 69) w postaci bezbarwnej pianki, którą rozpuszcza się w 18 ml toluenu i miesza z 2,7 ml l,8-dia2a.bicy6k>[5.4.0]undecenu-7 (DBU) w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylowym i zakwasza za pomocą 0,01 N kwasu solnego. Ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik, przy czym otrzymuje się 357 mg (5Z,7E,22E)-(1S,dR)-1,d-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)sililo]okss']-25-(4-butylofenylo)-26,27-eyklo-9,10-se6oeholestatetraen-5,7.10(19),22-onu-24 (związek 70) w postaci bezbarwnego oleju.
Związek 70: ‘H-NMR (300 MHz, CDCla): δ = 0,08 ppm (s, 6H); 0,48 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,93 (t, 3H); 0,95 (d, 3H); 2,62 (t, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).
350 mg enonu 70 rozpuszcza się w 2 ml THF i 4 ml metanolu i w temperaturze 0°C w atmosferze azotu traktuje za pomocą 186 mg siedmiowodzianu trójchlorku ceru. Następnie do całości dodaje się 16 mg borowodorku sodowego i nadal miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Wówczas dodaje się wodę z lodem, ekstrahuje się octanem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostałość chtomatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym w kolejności eluowania otrzymuje się 24 mg (5Z,7E)(1S,3R,24R)-1,d-bis-[[dwumetylo(1,1-dwumetyloetylo)sililo]o6sy]-25-(4-butS'Ίofenylo)-26,27-cyklo-9,10-se6ocholestatettaen-5,7,10(19),20(22)-olu-24 (związek 71b), 40 mg (5Z,7e,22E)( 1 S,3R,-24Sf-1 ,3-bis-[ddojmletylo(1 i -d0wmnety-oeSy-otsΠi-o-6Ssy]-25-(-l·UuSyk>feyy-o)-26,27-eyklo-9,10-se6ocholestatetraen-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 72a) i 51 mg (5Z,7E,-22E)(1 S,3R,24R)-1 J-bis-fidwumetyloO,1 doumety-<xttyO))siil-o-oksy--25((4-butylofeny-o)-26,27esyk-o-9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-olu-24 (związek. 72b) w postaci bezbarwnych pianek.
mg związku 71b rozpuszcza się w 5 ml THF gelost i miesza w atmosferze azotu z 97 mg fluorku ezterobutyloamoniowego (trójwOdzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się wówczas nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan otrzymuje się 13 mg tytułowego związku 73b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 0,42 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,18 (m, 1H), 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 5,25 (t, 1H); 5,30 (s, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).
Analogicznie do związku 73b otrzymuje się ze związków 72a i 72b związki tytułowe 74a i 74b w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 74a: ‘H-NMR (300 MHz, CD2CU): δ = 0,55 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,71 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,39 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,23 (d, 1H).
Związek 74b: ‘H-NMR (300 MHz, CD2O2): δ = 0,56 ppm (s,3H); 0,93 (t,3H); 0,98 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 3,68 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 5,28 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,38 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 1H).
Synteza materiałów wyjściowych w szeregu 4-alkilooksazolu
2-(1-bromoeyklopropylo)-4-metyloo6sazol (związek 77)
7,45 g N,N'-dwucykloheksslo6atbodwuimidu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje się do roztworu 5,0 g kwasu 1 -bIΌmocykloprofanokarboksylowego 4 i 4,18 g Nhydroksysukcynoimidu w 87 ml chlorku metylenu i nadal miesza w ciągu 1,5 godziny. Następnie do całości dodaje się 9,40 g dwumetylowego acetalu aldehydu 2-amino-fropionowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu chlorkiem metylenu sączy się, zatęża i pozostałość chromatografije się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 6,18 g 1-bromo-N-[(2,2-dwumetoksy-1-metylo)etylo]cykloptofanokarbonamldu-1 (związek 75) w postaci bezbarwnego mętnego oleju, który rozprowadza się w 247 ml acetonitrylu i miesza się z 12,4 ml 2 N kwasu solnego w ciągu 7 godzin
187 766 w temperaturze pokojowej. Po dodaniu roztworu chlorku sodowego ekstrahuje się octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 3,83 g 1)bromo-N-[(1-formylo-etyΊo]cykloorooayokarbonamid-l1 (związek 76)
343 g amidu 76, 5,54 g seeścioc0loroetayu i 7,62 ml trójetyloamiyy rozpuszcza się w 47 ml acetoyiarylu i chłodzi do temperatury -25°C. Do całości dodaje się 6,14 g trójfeyylofbtfiyy i nadal miesza w ciągu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Całość wówczas sączy się, zatęża i pozostałość cOromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 2,06 g tytułowego związku 77 w postaci żółto zabarwionego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,50 ppm (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,13 (s, 3H);
7,32 (s, 1H).
2)(1)bromocykklpropyyo)-4-etylooktae.ol (związek 80)
7,45 g N,N')dwucykloOeksylokjr·bodwuimidu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje się do roztworu 5,0 g kwasu 1-bromocyklopropίjeokίjbdksylowego 4 i 4,18 g NOydroksysukcyyoimidu w 87 ml chlorku metylenu i nadal miesza w ciągu 1,5 godziny. Następnie do całości dodaje się 7,46 ml 2-amiyobutayolU)1 i w ciągu 2 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu chlorkiem metylenu sączy się, zatęża i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 5,44 g 1)bromoN-[(1)0ydroktymetylo-propylo]cyklopropanokjrbon£umd-1 (związek 78) w postaci żółto zabarwionego oleju.
2,23 ml chlorku oksalilu w 102 ml chlorku metylenu zadaje się kroplami w temperamirze -78°C w atmosferze azotu za pomocą 3,6 ml sulfotleyku dwumetylowego w 41 ml chlorku metylenu. Następnie wkrapla się 5,43 g amidoalkoholu 78 w 41 ml chlorku metylenu i po upływie 15 minut do całości wkrapla się 14,3 ml trójetyloamiyy w temperaturze -78°C. Po upływie dalszych 30 minut do całości dodaje się roztwór chlorku sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 3,4 g 1 bromo-N-[(1)foπnylo-orooylo]cyklooropayokarboyάanidu-1 (związek 79) w postaci żółto zabarwionego oleju, który analogicznie do reakcji amidu 76 przeprowadza się w tytułowy związek 80.
1 H-NMR (300 MHz, CDO3): δ =1,19 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,50 (q, 2H); 7,29 (s, 1H).
2)(1)bromocyklopropylo))4)0ropylooktazol (związek 81)
Analogicznie do syntezy oksazolu 80 otrzymuje się z zastosowaniem 2)aminopeytanolu związek tytułowy 81.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,92 ppm (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 7,30 (s, 1H).
Przykład 13 (5Z,lE,22EχlS,3R,24S))25l(4)metylooksjzolilo-2-)26,27-cyklO)9,10)tekoc0olestatetraeyo)5,7,10(19),22)trio|)1,3,24 (związek 83a) i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R))25)(4)metylooktazolilO) 2-)26.27-cyklo-9.10-sekocholestatetraeyO)5,7,10(19-,22)trio|)k3,24 (związ^ 83b)
2,75 ml IIII-rz.-butylolitu (1,7 M w pentanie) w temperaturze -20°C w atmosferze azotu umieszcza się w 8 ml eteru etylowego, chłodzi do temperatury -78°C i do całości wkrapla się 505 mg 2)(1)bromocy'klopropylo)-4-metylooksazolu (związek 77) w 1,15 ml eteru etylowego. Po upływie 5 minut do całości wkrapla się aldehyd 3 w 3 ml eteru etylowego, miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C i wówczas pozostawia w ciągu 1,5 godziny do osiągnięcia temperatury 0°C. Następnie do całości dodaje się roztwór chlorku amonowego zu, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym w kolejności eluowania otrzymuje się 180 mg (5Z,7E,22E))-lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dwumetylo-( 1,1 dłsulmetyloetylo-sililo]okty]-25)(4lmetylocktazolilo-2))26,27-cyklo-9,1Ο-χεΚοοΙκήοstatetraeno-5,7,10(19),22)olu)24 (związek 82a) i 180 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bit46
187 766
-[[dwumetylo-( 1,1 -dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(4-metylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10sekocholestatetraen-5,7,10(-19),22-olu-24 (związek 82b) w postaci bezbarwnego oleju.
180 mg eteru dwusililowego 82a rozpuszcza się w 7,3 ml THF i miesza z 384 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) w ciągu nocy w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do całości dodaje się następnie mieszaninę chlorku sodowego i roztworu wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 63 mg tytułowego związku 83a w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,11 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H);
5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,18 (s, 1H)
Analogicznie z eteru dwusililowego 82b otrzymuje się związek tytułowy 83b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,05 (m, 4H); 2,08 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,48 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H);
5.51 (dd, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,18 (s, 1H).
Przykład 14 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-etylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 84b)
Analogicznie do przykładu 13 z aldehydu 3 i z oksazolu 80 otrzymuje się związek tytułowy 84b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (t, 3H); 2,48 (q, 2H); 4,09 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,47 (brs, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H);
5.52 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H); 7,15 (s, 1H)
Przykład 15 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-propylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 85b)
Analogicznie do przykładu 13 z aldehydu 3 i z oksazolu 81 otrzymuje się związek tytułowy 85b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,50 ppm (s, 3H); 0,91 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 4,08 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,45 (brs, 1H); 5,28 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,15 (s, 1H).
Przykład 16 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-butylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,l O-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l, 3, 24 (związek 88b)
Analogicznie do amidu 6 wytwarza się l-bromo-N-(2-ketoheksylo)-cyklopropanokarbonamid-1 (związek 86) i, tak jak podano dla związku 8, przeprowadza się w 2-(l-bromocyklopropylo)-5-butylooksazol (związek 87).
Związek 87: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,92 ppm (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 6,65 (s, 1H).
Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się z aldehydu 3 i z oksazolu 87 związek tytułowy 8 8b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,05 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 4,12 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H);
5,32 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H) 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
Materiały wyjściowe w szeregu 5-alkilotiazolu
2-(l-bromocyklopropylo)-5-butylotiazol (związek 89)
500 mg amidu 86 i 212 mg pięciosiarczku dwufosforu ogrzewa się w 2 ml dioksanu w ciągu 25 minut do temperatury 1ÓO°C i po ochłodzeniu wlewa do rozcieńczonego ługu sodowego. Po ekstrakcji octanem etylowym i po suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się i oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan. Otrzymuje się 240 mg tytułowego związku 89 w postaci bezbarwnego oleju.
187 766 ‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,92 ppm (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,65 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 7,32 (s, 1H).
2-(1-bromocyklopoopyill)-5ceSylotiazol (zwlązek 90).
Z amldu 9, analoglcznle do wytwarzanla tlazolu 89, otrzymuje slę zwlązek tytułowy 90 w posSa-l bezbarwnego oleju.
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,28 ppm (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,80 (q, 2H); 7,32 (s, 1H)
Przykład 17
-5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)c25c(5-butylotiazolil5-2)-76,77ccyklo-9,10csekochole.statetraenoc5,7,10(l9),27-triol-1,3,24 (zwlązek 92a) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-2δ-(5-butylotiazollloc7)-76,27-cykloc9,10csekocholes1atetraeo5-5,7,10- -l9),22cSriol-1,3,24 (zwlązek 92b)
W temperaturze -78°C w atmosferze azotu do 16 ml mleszanlny Trapp'a (THF/eter etylowy/peotan 4:1:1) dodaje slę 5,9 ml III^-^^.^bu^tylolltu (1,7 M w pentanie). W temperaturze -116°C wkrapla slę 1,3 g tlazolu 89 w 2,4 ml mleszanlny Trapp'a. Po uplywle 1 godzlny do całoścl dodaje slę 1,0 g aldehydu 3 w 6,4 ml mleszanlny Trapp'a l mlesza w clągu 1 godzlny w temperaturze -116°C l w clągu 1 godzlny w temperaturze -78°C. Następnie gasl slę roztworem chlorku amoniowego, ekstrahuje eterem etylowym l suszy oad slarczanem sodowym. Po zatężenlu pozostałość cho5maSogoa-uje slę oa żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym w kolejnoścl eluowaola otrzymuje slę 470 mg (5Z,7E,22E)(1S,3R,24S)-1,3cbis-['[dwumetyio-(1,l2ęww^etyioetyio-sililolokkyi]27-C5-bulsio-tlacolilo-2)c26,27cy- kloc9,10cseko-holestaSetoaeoc5,7,10(19),22coluc74 (zwlązek 91a) l 440 mg (5Z,7E,22E)-1s,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumelyio-(1,1-0wumetyloetylo)sllllo]ok2y]c2δc(δ-butylotiazolllo-2)c26,27-cykloc9,10-sekocholestaSeSraen-5,7,10(19),27-5lu-24 (zwlązek 91b) w postacl żółto zabarwlonych olejów.
460 mg eteru dwusllllowego 91a rozpuszcza slę w 17 ml THF l w atmosferze azotu traktuje za pomocą 900 mg fluorku czterobutyloamomowego -Srójwodzlanu). Całość mlesza slę w clągu nocy l do całoścl dodaje slę oastępole roztwór mleszanlny chlorku sodowego l wodorowęglanu sodowego. Następole ekstrahuje slę —tanem etylowym, warstwę organiczną przemywa slę roztworem chlorku sodowego, suszy oad slarczanem sodowym l zatęża. Pozostałość -hoomatogoa-uje slę oa żelu krzemlookowym, przy czym otrzymuje slę 139 mg tytułowego zwlązku 92a w postacl bezbarwnej plaokl.
Zwlązek 92a: Ή-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,25 (s, 1H).
Analoglcznle z eteru dwusilllowego 91b otrzymuje slę zwlązek tytułowy 92b w postacl bezbarwnej plankl.
Zwlązek 92b: ‘H-NMR (300 MHz, CDCh): δ= 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H), 2,75 (t, 2H); 4,00 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,25 (s, 1H).
Przykład 18 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5ceSylotiazollk-l2-l26,27-eyklo-9lł0-eekochol2staletraenoc -5,7,10(19),22-Soiolc1,3,24 (związek 93b)
Z wyjśclowego aldehydu 3, analoglczole do przykładu 17, wraz z tlazolem 90 otrzymuje slę zwlązek tytułowy w postacl bezbarwnej plaokl.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,52 ppm (s,3H); 0,98 (d, 3H); 1,08 (m, 4H); 1,28 (t, 3H); 2,80 (q, 2H); 4,01 (d, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 7,28 (s, 1H).
Przykład 19 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,74S)-25c(3-butyio-1,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cykk-c9,10cseko-h5lesSa^<^^^^^l^^-C,7^,^ 190119),27-t^i(^^-1,3,24 (zwlązek 95a) mg sodu rozpuszcza slę w 0,8 ml metanolu l do całoścl dodaje slę w atmosferze azotu 200 mg (52,7),22))- (1S,3R, 74S)cl,3-bis-[[dwumeSylo-(1,1-dwumetyloeSyl5)sililo)oksy]c
187 766
24-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-karboksylanu-25 metylowego (związek 94a) (wytwarzanie patrz DE 42 34 382) w 0,8 ml metanolu i 55 mg oksymu waleryloamidu [K.P. Flora i współpracownicy; Cancer Res. 1291 (1978)] i ogrzewa w ciągu 9,25 godziny w stanie wrzenia. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do roztworu chlorku sodowego, ekstrahuje się octanem etylowym i warstwę organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego. Po suszeniu za pomocą siarczanu sodowego i po zatęzeniu oleistą pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 40 mg tytułowego związku 95a w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 0,52 ppm (s, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,68 (t, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1); 5,32 (brs, 1H), 5,42 (dd, 1H); 5,62 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
Przykład 20 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(3-butylo-l ,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 95b)
Analogicznie do przykładu 20 z wyjściowego (5Z,7E,22E)-(lS,-3R,24R)-l,3-bis-[[dwumetylo( 1,1 -dwumetyloetylo)sililo]oksy]-24-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-karboksylanu-25 metylowego (związek 94b)(wytwarzanie patrz DE 42 34 382) otrzymuje się tytułowy związek 95b w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,55 (brd, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,43 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
Przykład 21 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(3-etylo-l,2,4-oksadiazolilo-5)-26,27-cyklo-9,10-sekocho-lestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 96b)
Analogicznie do przykładu 20 z wyjściowego (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-24-hydroksy-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10 (19),22-karboksylanu-25 metylowego (związek 94b)(wytwarzanie patrz DE 42 34 382) otrzymuje się za pomocą oksymu propionamidu [K.P. Flora i współpracownicy; Cancer Res. 1291 (1978)] tytułowy związek 96b w postaci bezbarwnej pianki.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,52 ppm (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,20 (m, 4H); 1,32 (t, 3H); 2,75 (q, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); H 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,43 (dd, 1H);
5,58 (dd, lii), 6,00 (d, 1H); 6,38 (d,lH).
Materiały wyjściowe dla szeregu 25-pirydylowego
2-(l-bromocyklopropylo)pirydyna (związek 100)
10,0 g kwasu 1-bromocyklopropanokarboksylowego (związek 4), 7,0 g 2-pirydynotiolu 1 13,8 g Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimidu rozpuszcza się w 150 ml octanu etylowego Essigester i miesza w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu roztworu chlorku sodowego ekstrahuje się octanem etylowym, warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęza. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 8,25 g 1-bromocyklotiolo-propionianu S-(2pirydylowego) (związek 97) w postaci żółto zabarwionego oleju. 10,11 g tioestru 97 w 26 ml THF w temperaturze 0°C zadaje się kroplami za pomocą bromku 3-(l,3-dioksolanylo-2)propylomagnezowego (związek 98) [D. Wenkert i współpracownicy; J. Org. Chem. 50, 4114 (1985)]. Po upływie 3 godzin w temperaturze pokojowej zawiesinę tę mieszając rozprowadza się w roztworze chlorku amonowego i ekstrahuje się octanem etylowym. Suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 7,92 g l-(l-bromocyklopropylo)-4-(l-dioksolanylo-2)-butanonu-l (związek 99) w postaci bezbarwnego oleju. 6,68 g ketonu 99 w 76 ml kwasu octowego ogrzewa się z 5,08 g chlorowodorku hydroksyloaminy w ciągu 1 godziny w atmosferze azotu w stanie wrzenia. Po odparowaniu kwasu octowego oleistą pozostałość zadaje się lodem i za pomocą około 20% ługu sodowego nastawia się odczyn zasadowy. Następnie rozcieńcza się za pomocą roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje się octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęza. Po187 766 zostółość c5nomóiosnófuja się na żalu krzemionkowym za pomocą układu octan atylomy/5uksów, przy czym otrzymuje się 2,73 g tytuło-wago związku 100 w po-Oaci jasno żółto zabarwionego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCL): δ = 1,55 ppm (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 8,48 (m, 1H).
2((1(bromoąyklopIΌpylo)-6-maiykcplrydywó (związek 103)
Analogicznie do związku 99, z wyjściowego 1((1-bromocykloaropylo)-5,5(Uiylawodwuoksyhaksanowud (związek 102), który otrzymuje się drogą reakcji iioastru 97 z odczynnikiem Gngnarda 101 [S. Borrally, L.A. PaquaOiu 1; Am. Cham. Soc. 118. 727 (1996), T.E. Bullai mępółarócowwiąy; Tetrahedron, 25, 5149 (1969)], wytwarza się zmiąeuk tytułowy 103.
‘H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 1,50 ppm (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 6,98 (m, 1H); 7,52 (m, 2H).
Przykład 22 (5Z,7E.22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-pirydylo)-26,27-cyklo-9.10-sekoc5^oleetatetróanO(5,7,1Q( (19-,22(iriol(1,3,2P (związek 105a) i (5Z, 7e, 22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-airydylo)(26,27-ąyklC( 9,10-sakoc5olustóiatraeno-5,7,10(19),22-triol(1,3,2P (związek 105b)
W temperaturze -20°C w atmosferze azotu do 24 ml uiuru etylowego dodaje się 8,5 ml III-rz.-butylolitu (1,7 M w pentanie). W temperaturze -78°C wkrapla się 1,34 g związku 100 w 3,2 ml eteru etylowego i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Następnie do całości wkrapla się 1,34 g aldehydu 3 w 8,3 ml eteru etylowego, nadal miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C i aczostómió wówczas do osiągnięcia w ciągu 90 minut temperatury 0°C. Nóseopwia gasi się roztworem chlorku amonowego, uksirahuju octanem etylowym, suszy wad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość ąhromótosnófuja się na żalu knzamiowkowym za pomocą układu octan atylomy/huksów, przy czym w kolejności aluowawia otrzymuje -ię 120 mg (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3(bis-[[dwumutylo-(1,1(dwumeeΊoetyio)siillo]oksyi-25-(2airydylo)-26,27(ąyklo-9,l0-sakoąholasidiueraen-5,7,10(19),22-ohl-2P (związku 104a) i 100 mg (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dwumetylo-(1,1-dmumetyłoatylo)sililo]okęy]-25-(2-pnydylc-26,27-ąykIo-9,K)(Sakoą5olastittutraen-5,7,10(19),22(Clu-24 (związku 104b) każdorazowO w posiaci bezbarwnych pianek.
120 mg dmusililowego związku 104ι rozpuszcza się w 4,8 ml THF i miesza z 257 mg fluorku ązterobutyloamoni owego (irójmodzidnu) w aimosferzu azotu w ciągu nocy w temauraturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mluwa się wósiopnie do mieszaniny roztworu chlorku sodowugo i roztworu wodorowęglanu sodowego, uksirahuju octanem etylowym, marsimo organiczną przemywa się roztworem chlorku sodowego, suszy wad siarczanem sodowym i zdiężd. Pozostałość c5nomaiosndfuja się wa żalu krzemionkowym za pomocą układu octan utylcmy/5uksdw, przy czym otrzymuje się 19 mg tytułowego związku 105a w postaci buzdarmnaO pianki.
Związek 105a: ‘H-NMR (300 MHz, CDCL): δ = 0,48 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,38 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,12 (brt, 1H); 7,60 (bnt, 1H);
8,45 (d, 1H).
Analogicznie atur dwu-Hilowy 104b iraktuju się fluorkiem czearobutyloómowicmym (irójwodzidnam-, przy czym otrzymuje się tytułowy związek 105b w postaci bezbarwnej piaWki.
Związek 105b: ‘H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 3,88 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,12 (bri, 1H); 7,60 (bri, 1H); 8,45 (d, 1H).
Przykład 23 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-metylo-2-pirydylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 106b)
Analogicznie do przykładu 22, z myjśąlomagc aldehydu 3 mnde z pochodną pirydyny 103, otrzymuje się tytułowy związek 106b w postaci bezbarwnej pianki.
187 766 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,85 (m, 4H); 0,95 (d, 3H); 2,51 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (m, 2H); 5,48 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,45 (d,lH), 6,70 (d, 1H); 7,48(t, 1H).
Materiały wyjściowe w szeregu der 25)oksazoliyy
2)(1-bromocyklooropylo)-5,5-dwumetylo-2)Oktazoliya (związek 109) g kwasu karboksylowego 4 zadaje się w atmosferze azotu za pomocą 78 ml chlorku tionylu i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowuje się nadmiar chlorku tionylu a pozostałość poddaje się destylacji frakcjonowanej pod próżnią wytworzoną za pomocą próżniowej pompy olejowej, przy czym otrzymuje się 44,74 g chlorku kwasu 1-bromocyklopropanokarboksyyowego 107 w postaci bezbarwnego oleju (temperatura wrzenia 35-37°C/0,05mm Hg).
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,69 ppm (m,2H); 2,09 (m,2H).
1,69 g 2-aminO)2)metylopropanolu-1 umieszcza się w 85 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej i do całości dodaje się 2,38 g węglanu sodowego w 38 ml wody i następnie 3,6 g chlorku kwasowego 107. Miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i następnie traktuje się metanolowym 2 N ługiem sodowym. Warstwę orgamczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/Oektjy, przy czym otrzymuje się 3,83 g 1,1-dwumetylo-2-hydroksyetyloamidu kwasu 1-bromocyklooropanokarboksylowego (związek 108) w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,32 ppm (m, 2H); 1,33 (s, 6H); 1,68 (m, 2H); 3,61 (d, 2H); 4,25 (t, 1H); 6,87 (brs, 1H).
800 mg amidu 107 rozpuszcza się w 8 ml toluenu i do całości wkrapla się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 3 ml tlenochlorku fosforu. Po upływie 30 minut zatęża się, pozostałość rozprowadza się w chlorku metylenu i energicznie miesza z 10 ml roztworu węglanu sodowego (10%) w ciągu 30 minut. Warstwy rozdziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża, przy czym otrzymuje się 750 mg związku tytułowego -109 w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl·}): δ = 1,29 ppm (s, 6H); 1,38 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 4,01 (s, 2H).
(5R)-2-(1-bromocyklopropylo)-5-feyylO)2-oksazoliya (związek 111)
739 mg D-()))α-fenyloglicyyolu rozpuszcza się w 27 ml chlorku metylenu i do całości dodaje się w temperaturze pokojowej 678 mg węglanu sodowego w 11 ml wody oraz 1,09 g chlorku kwasowego 107. Miesza się w ciągu nocy, po czym zadaje metanolowym ługiem sodowym, warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/Oeksay, przy czym wyodrębnia się 1,09 g 2-0ydrokty)1-fenyloetyloamidu kwasu (1R)-1-bromocyklo0ropanokaboksylowego 110 w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCl}): δ = 1,35 ppm (s, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,30 (t, 1H); 3,90 (t, 2H); 5,03 (m, 1H); 7 ,37 (m, 5H); 7,52 (brs, 1H).
Amid 110, analogicznie do związku 107, przeprowadza się w związek tytułowy 111.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl}): δ = 1,46 ppm (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 4,21 (t, 1H); 4,72 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 7,30 (m, 5H).
2-(1-bromocyklooropylo)-5-metylo-2)Oksazoliya 113
2,18 g chlorku kwasowego 107 poddaje się reakcji z 780 mg DL-2-amiyopropjeolu-1 analogicznie do wytwarzania amidu 110, przy czym otrzymuje się 1,7 g 2-hydroksy-1metyloetyloamidu kwasu 1 -bromocyklooropanokaboksylowego (związek 112) w postaci bezbarwnego oleju.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,22 ppm (d, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,60 (t, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 6,92 (brs, 1H).
Amid 112, analogicznie do związku 107, przeprowadza się w tytułowy związek 113.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,28 ppm (d, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 3,87 (t, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,44 (dd, 1H)
5(R)-2-( 1-bromocyklooropylo)-5-etylo-2-oksazoliya (związek 115)
187 766
2,18 g chlorku kwasowego 107 poddaje się reakcji z 962 mg (-)-2-aminobutanolu-l analogicznie do wytwarzania amidu 110, przy czym otrzymuje się 2,3 g 2-hydroksy-letyloetyloamidu kwasu (lR)-l-bromocyklopropankarboksylowego 114 w postaci bezbarwnego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,98 ppm (t,3H); 1,32 (m,2H);
1,70 (m, 2H); 2,60 (t, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 6,92 (brs, 1H).
Amid 114, analogicznie do związku 107, przeprowadza się w tytułowy związek 115.
‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,92 ppm (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,98 (t, 1H); 4,38 (dd, 1H); 6,90 (brs, 1H).
Szereg 25-oksazoliny
Przykład 24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 117a) i (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (związek 117b)
2,16 ml ΙΠ-rz.-butylolitu w atmosferze azotu umieszcza się w 6 ml eteru dwuetyłowego i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości wkrapla się 430 mg oksazoliny 109 w 1 ml eteru dwuetyłowego i nadal miesza się w ciągu 5 minut. Następnie prowadzi się dodawanie 400 mg aldehydu 3 w 1 ml eteru etylowego. Całość pozostawia się w ciągu 1,5 godziny do osiągnięcia temperatury 0°C i hydrolizuje roztworem chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylowym i po suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się i pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym kolejno otrzymuje się 90 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo-sililo]oksy]-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo,9,10-sekocholestatetraen-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 116a) i 50 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(5,5-dwumetylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraen5,7,10(19),22-olu-24 (związek 116b) w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 116a: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,07 ppm (s, 6H) 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (brs, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5 40 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H).
Związek 116b: ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,07 ppm (s, 6H); 0,53 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 1,28 (s, 3H); 3,80 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (brs, 1H); 4,98 (brs, 1H); 5,19 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, lH);6,23(d, 1H).
mg eteru dwusililowego rozpuszcza się w 10 ml THF, do całości dodaje się 156 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) i miesza w atmosferze azotu w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan (związek 117a) w postaci bezbarwnej pianki, przy czym otrzymuje się 36 mg związku tytułowego.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,02 (d, 3H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
Analogicznie eter dwusililowy 116b przeprowadza się w związek tytułowy 117b.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 0,84 (m, 2H); 1,03 (d, 1H); 1,28 (s, 6H); 3,80 (d, 1H); 3,84 (d, 1H); 3,92 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,40 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
Przykład 25 (5Z,7E,22E)-[lS,3R,24S,25(R)]-25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-triol-l,3, 24 (związek 119a) i (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10-( 19) ,22-triol1,3,24 (związek 119b).
187 766
1,84 ml ΠΙ-rz.-butylolitu w atmosferze azotu umieszcza się w 5 ml eteru etylowego i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości wkrapla się 450 mg oksazoliny 111 w 1 ml eteru etylowego i nadal miesza się w ciągu 5 minut. Następnie prowadzi się dodawanie 337 mg aldehydu 3 w 1 mł eteru etylowego. Pozostawia się w ciągu 1,5 godziny do osiągnięcia temperatury 0°C i hydrolizuje się roztworem chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylowym i suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym kolejno otrzymuje się 110 mg (5Z,7E,22E)-[lS,3R,24S,25(R)]-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 118a) i 100 mg (5Z,7E,22E)-[lS,3R,24R,25(R)]-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(5-fenylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19), 22-olu-24 (związek 118b) w postaci bezbarwnych pianek.
110 mg eteru dwusililowego 118a rozpuszcza się w 15 ml THF, do całości dodaje się 182 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) i miesza w atmosferze azotu w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, esktrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na zelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 36 mg związku tytułowego 119a w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 2H); 0,92 (m, 2H); 1,06 (d, 3H); 4,00 (t, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,50 (dd, 1H); 5,62 (dd, 1H); 6,01 (d,lH); 6,38 (d, 1H); 7,30 (m, 5H).
Analogicznie eter dwusililowy 118b przeprowadza się w związek tytułowy 119b.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H); 0,88 (m, 2H); 0,94 (m, 2H); 1,07 (d, 3H); 3,98 (t, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,90 (brs,lH); 5,00 (brs, 1H); 5,22 (dd, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,50 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,30 (m, 5H).
Przykład 26 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-25-(5-metylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-l,3,24 (związek 121a) i (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-metylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (związek 121b)
1,84 ml ΙΠ-rz.-butylolitu w atmosferze azotu umieszcza się w 5 ml eteru etylowego i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości wkrapla się 350 mg oksazoliny 113 w 1 ml eteru etylowego i nadal miesza się w ciągu 5 minut. Następnie prowadzi się dodawanie 337 mg aldehydu 3 w 1 ml eteru etylowego. Całość pozostawia się w ciągu 1,5 godziny do osiągnięcia temperatury 0°C i hydrolizuje roztworem chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylowym i suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się i pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym kolejno otrzymuje się 110 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25(5-metylo-2-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,l 0(19),22-olu-24 (związek 120a) i 100 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis-[[dwumetylo-(l,l-dwumetyloetylo)sililo]oksy]-25-(5-metylo-2-oksazolinylo-2)-26/27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-olu-24 (związek 120b) w postaci bezbarwnych pianek. 90 mg eteru dwusililowego (związek 120a) rozpuszcza się w 12 ml THF, do całości dodaje się 156 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) i miesza w atmosferze azotu w ciągu 12 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęza. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 41 mg związku tytułowego 12la w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (m, 4H); 1,04 (d, 3H); 1,28 (d, 3H); 3,69 (t, 1H); 3,99 (d, 1H); 4,22 (m, 3H); 4,42 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,00 (brs, 1H);
5,32 (brs, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,54 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
187 766
Analogicznie eter dwusililowy 120b przeprowadza się w związek tytułowy 121b.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,56 ppm (s, 3H); 0,87 (m, 4H); 1,03 (d, 3H); 1,26 (d, 3H); 3,67 (t, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,22 (m, 3H); 4,42 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,00 (brs, 1H);
5.32 (brs, 1H); 5,45 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H).
Przykład 27 (5Z,7E,22E)-[1 S,3R,24S,25(R)]-25-(5-ejylo-2-oSkabzSlnelo-28)26,27-cyklo-9,1 lestbtetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (związek 123a) i (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25(5-gtylo-8-oksazolinylo-2)-26,27-cyklo-9,10-sgknchnlestatgtraeno-5,7,10( 19),22-t^^^^ 1,3,24 (związek 123b)
2,17 ml ΙΠ-rz.-butylolitu w atmosferze azotu umieszcza się w 6 ml eteru etylowego i chłodzi do temperatury -78°C. Do całości wkrapla się 436 mg oksakoliey 113 w 1ml eteru etylowego i nadal miesza się w ciągu 5 minut. Następnie prowadzi się dodawanie 400 mg aldehydu 3 w 1ml eteru etylowego. Całość pozostawia się w ciągu 1,5 godziny do osiągnięcia temperatury 0°C i hydrolizuje roztworem chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylowym i po suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się i pozostałość chromatogrbiujg się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym kolejno otrzymuje się 70 mg (5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)-‘,3-ais[[dwumetylo-(1,‘-dwumetyloetylo)-siiilo]oksy]~25-{5-ejylo-2-okstW.olinylo-2)-26,27-cyk.io-9,‘0-tgkocholgstatetraeeo-5,7,10119),22-s)lu-84 (związku 122a) i 40mg (5Z,7H,22E)-[1S,3R,84R,85(R)-‘,3-ais[[dwumetylo-(‘,‘-dwumetykl'etylo)sililo]-oksy]-25-(5-etylo-2-oksαzolinylo-2)-26,87-cyklo-9,10-sekocholestatetrageo-5,7,10 (^^-olu^ (związku 122^ w postaci bezbarwnych pianek. 70 mg eteru dwusililowego l88a rozpuszcza się w 10 ml THF, do całości dodaje się 122 mg fluorku czterobutyloamoniowego (trójwodzianu) i miesza w atmosferze azotu w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym 36 mg związku tytułowego 123 a w bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,57 ppm (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,96 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,78 (t, 1H); 3,99 (d, 1H); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,39 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,39 (d, 1H).
Analogicznie eter dwusililowy 122b przeprowadza się w związek tytułowy 123b.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 0,56 ppm (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,94 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,78 (t, 1H); 3,93 (d, 1H); 4,13 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (brs, 1H); 5,45 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,39 (d, 1H).
Szereg 20-metyiowy
Przykład 28 ^ZJE^Ej-O S,3R,84S)-80-metylo-25-(4-metyloStcWkniio-2))26,27-cyklo-9,10-sekochoigst^t^'tr^t5no-^,7,1(^(1^),22-t:^^^-1,3,24 (związek 126α) i (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-metyk)25-(4-mgtyiotiazolilo-2)-8ó,87-cyklo-9,10-sekochoigstatetraeno-5,7,10(19),22-^101-1,3,24 (związek 126b)
640 mg (5E,7E,82E)-(1S,3R)-1,3-ait-[[dwumetylo-(1,1-dwumetyloetylo)siliio]oksy]80-metylo-9,10- sekocholgstatgtraeno -5,7,10-(l9),28-olu-84 (związek 124) (WO 94/07853) traktuje się analogicznie do aldehydu 29 i otrzymuje się 620 mg (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l ,3-bis[[dwumetylo-(1,1 -dwumgtylogtylo)siiilo]okty]-80-mgtyio-9,10-sgkocholestbtetraeno-5,7,10( 19),22 -blu^ (związek 125) w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDO3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,82 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,02 (dd, 1H); 6,20 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 9,52 (d, 1H).
Aldehyd 125, analogicznie do przykładu 5, za pomocą 2-(1-bromocykiooropyln)-4metylotiαkoiu (związek 18) przeprowadza się w związek tytułowy 126, i 126b, które po chromatograficznym rozdzielaniu otrzymuje się w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 126,: ‘H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,50 ppm (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 1,04 (s, 3H); 2,39 (s, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,32 (dd, 1H);
5.33 (brs, 1H); 5,86 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,64 (s, 1H).
167 766
Związek 126b: ‘H-NMR (300 MHz, CDO3): δ = 0,49 ppm (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 2,39 (s, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,31 (dd, 1H);
5,33 (brs, 1H); 5,86 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,64 (s, 1H).
Szereg 20-tpizwlązków
Przykład 29 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,20S,24S)225-(52butyloois-^a?:oilio2)-26,27-cyklo-9,102sekocholesloteHaeno-5,7,10(19),222lriol-1,3,24 (związek 131a) i (5Z,7E,:22E)-(lS,3^,2C^S^^4^R)-25-^(^5-^butylo-oksazolilo-2)-26,27-cyłdo-9,1 0-sekocholtstolelraeno-5,7,10(19),22-ΐηο1-1,3,24 (związek 131b)
2,1 g (5E,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bls-[[dwumety1o(1,1dwumetylo-ttylo)sililo]oksy]29,10sekopregnalyien-2,7,l 0(19)2ylo-202meloaal (związek 127) [M.J. Calverley, L. Binderup; Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845 (1993)] traktuje się analogicznie do aldehydu 29 i otrzymuje się 2,0 g (5Z,7E)-(lS,3R,20R)2l,32bis2[[dwumety1o-21,l-dvΛιmelylotlylo)sllllo]oksy]29,102 stkopregnalyien-2,7,10(19)2ylo2202mtlaaalu (związek 128) w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,17 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,83 (brs, 1H); 5,18 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 9,54 (d, 1H).
1,9 g aldehydu 128 umieszcza się w 28 ml toluenu, dodaje się w atmosferze azotu 2,6 g N-meloS-y2N2metylo-22(lrójί'eayk)fosforaaylldtao)2acelomidu [D. A. Evans i współpracownicy; J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)] i ogrzewa do temperatury 80°C. Po ochłodzeniu wlewa się do wody, ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 1,6 g (5Z,7E,^2ί£)^(1S,3R,20R)2l,3-bls2[[dwumelylo-(1,1 -dwumetyloetylojsililojoksy] -N-metylo-N-metoksytó. 10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22karbonamidu-24 (związek 129) w postaci bezbarwnej pianki.
1,4 g amidu 129 rozpuszcza się w 25 ml THF i w atmosferze azotu chłodzi do temperatury -78°C. Do całości wkrapla się 10 ml roztworu dwuizoobutyloglinu (1 M w heksanie) i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Następnie do całości wkrapla się 0,8 ml metanolu i mieszaninę tę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlewa się wówczas do roztworu winianu potasowo-sodowego, ekstrahuje octanem etylowym, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/heksan, przy czym otrzymuje się 1,1 g (5Z,7E,22E)-(1 S,3R20R)-1 ^-bis-^dwumetylo-d1 -d wumetyloety lojsiiilo] oksy ]-9,1 C^^ί^t^Sίiccł^(^t2slatetraon-5-7,10(19)-22-alu-24 (związek 130) w postaci bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,05 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,85 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,10 (dd, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,79 (dd, 1H); 9,53 (d, 1H).
Aldehyd 130, analogicznie do przykładu 16, za pomocą 22(l2bromocyklopropylo)25butylooksazolu (związek 87) przeprowadza się w związek tytułowy 131a i 131b, które po chromatograficznym rozdzieleniu otrzymuje się w postaci bezbarwnych pianek.
Związek 131a: ‘H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,56 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,96 (m, 2H); 1,11 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 4,10 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,41 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,57 (s, 1H). ,
Związek 131b: ‘H-NMR (300MHz, CDCE): δ = 0,57 ppm (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,97 (m, 2H); 1,10 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 4,10 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 5,00 (brs, 1H); 5,33 (brs, 1H); 5,42 (dd, 1H); 5,53 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,38 (d, 1H); 6,58 (s, 1H).
187 766
Materiały wyjściowe dla s/eregu 5-alkiloksa/olu
R=Pent
Pochodne 5-alkilooksa/olu
I
187 766
13b R=Me
14b R=Et
15b R=Pent
MaLena/y wyjściowe w s/eregu
4-alkilotiazolu
Bk COOH
Δ ·>
R=Et
R=Me
R=Pr
R=Bu
187 766
Pochodne 4-alkilotiazolu
Ma R=Et
22b R=Et
Db R=Bu
187 766
Materiały wyjściowe w szeregu fenylowym
Pochodne fenylowe
187 766
Maaeriały wyjściowe w s/eregu 4-alkiloeenylowm
187 766
Pochodne 4-alkilofenylowe
i
A
R=Me 63R=iPr 70 R=Bu
187 766
ν
Η
59b R=Me 60a R=Me 60b R-Me
66b R=iPr 67a R=iPr 67b R=iPr
73b R=Bu 74a R=Bu 74b R=Bu
Materiały wyjściowe w szeregu 4-alkilooksazolu
h2n.
ΌΗ
76(R=Me) 79 (R=Et)
77R=Me
R=Et
R=Pr ,OH
R=Et (78 ). Pr
187 766
Szereg 4-alkilooksazolu
83a R=Me 83bR=Me
84a R=Et 84b R=Et
85a R=Pr 85b R=Pr
Pochodna 5-butylooksazolu
B\ .COOH
187 766
Materiały wyjściowe dla szeregu 5-alkilotiazolu
Bk •R
89R=Bu 90 R=Et
Szereg 5-alkilotiazolu
187 766
92a R=Bu 93ą R=Et b R=Bu 93b R=Et
Szereg 1,2,4-oksadiazolu
95a R=Bu
95b R=Bu 96b R=Et
187 766
Maaeriały wyjściowe dla szeregu 25-pirydylowego
R=H 102 R=Me
100 R=H 103 R=Me
Szereg 25-pirydylowy
106b R=Me
187 766
Maaeriały wyjściowe w szeregu 25-oksazoliny
t
187 766
117a 117b
119b
119a
187 766
187 766
Szereg 20-metylowy
127
128
129
187 766
131a
131b
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cent 6,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne witaminy D o ogólnym wzorze I
    I w którym
    Y1 oznacza grupę hydroksylową,
    Y 2O oznacza grupę hydroksylową,
    R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową.
    R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
    Q oznacza grupę hydroksymetylenową,
    R5 i Ró wspólnie z atomem węgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewen tualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą Ci-C5-alkilową fenyl, oksazo lil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami C1-C5 alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomery tych pochodnych.
  2. 2. Pochodne witaminy D według zastrz. 1, którymi są (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(5-propylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestateir:a eno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22e)-(1 S,3R,24S)(25-!5(prOpy ]ooki^iaz^bio-kZ)-^!^ 2^,27--^ c^1^1i^^c^, 10-sekocholestatetra eno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R24R))25--5-metylooksaaolilo-2))26,27-cyłdo-9,1 0-sekocholestatetra eno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3]R24R)-25-(5-etylooksazoiiio-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno (5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22EχlS,3R,24R>25-·(5-butylooksazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekochoiestatetraeno (5,7,10(19),22(triol(1,3,24 (5Z.7E.22E)-(1S,3R,24R)-25-<5-pentylooksazolilo-2)(26,27-cykll>9,l(0iS;.'kochoiestatetraeno
    -5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-etyloti£zolllo-2)-26,27ccyklo-9,10-e;kocholestatetiaeno
    -5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5(butylotiaazolilo-2)-26,27(Cyklo-9,10(sekocholestatetraeno (5,7,-10(19),22-trioU,3,24
    187 766 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-butylotiazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z.7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-propyloolk>aolllo-2)-26,27-cy]ko-9,10-sekocholes1&tetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-1lS,3R,24S)-25-(4-metylooksazolllo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-metyiooksazolllo-2)-26.27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-etylooks<azolilo-2)-26,27-cyldo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-trlol-1,3,24 (5Z,7E,22E)--lS,3R,24R)-25-(4-butylooks-tolilo-27-26,27-cyklo-9,10-sekocholestateSraeno-5,7, 10(19),22-trlol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R,24R)-25-(4-propylotlazolilo-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholesasesϋaeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-metylottlaίolilo-2))26,27-cyldo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(4-eeylotiaazlllo-2)-26,27-cyldo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-etyloliazolilo-2)-26,27-cykk)-9,10-sekocholestaΐetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22e)-(1 S,3R,24R)-25-(4-butylott^az:0llo-2)-26,27-cyldo-9,10-sekocholeslatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1, 3,24 (5Z,7E)22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-etylo4 ,2,4-oksaUaazmo-5)-22,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19-,22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)c(1s,3R,74R--25-(3cbutylo-1,2,42-ksadilaz0ilo-5')-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno- 5,7,10(19-,22ctriol-1,3,24 ^^^ΕΧ 1 S^R^Sj-ió^-butylo-1,2,4-ok:aldiazolilo-5-c26,27-cyklo-9,10-sekocholesa-tetraeno-5,7,10(1^^-trioM, 3,24 (5Z,7E,22e)-( 1 S,3R,24R)-25-fenylo-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraenoc),7,10(19-,22-triolc1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24S)-25c-enyloc26,77--yklo-9,10-sekocholesSaSetraeno-),7,10( 19),—-trioM, 3,24 (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-25-(4-metylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-triol-1, 3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-metylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sek.ocholesta-5,7,.10(19),22tetraen-1,3,24-triol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-butylofenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z.,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-butylcfenylo)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno5,7,10(19),22-triol-1,3,24
    ()Z7E77.E.)-5^ S,3R,24R)-25-[4-(1-metyloetylo)-fenylo]-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24
    ()Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-2)-[4-(1cmeSyloeSylo)--enylo]-26,27ccykloc9,10csekocholestatetrac eno-5,7,10( 19),22-triol-1,3,24 (5Z,7E.22E)-(1 S,3R,24R)-25-(2-pirydylo)-26,27-cyklo-9,10-seki>cholestatetrae'no-5,7,10(19), 22-triol-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S>25-(2-pirydylo>26,27-cytko-9,10-sekocho-es-atetraeno-5,7,10^19)22-triol-1,3,24 (^,7),22))-(^,312,24R-c25-<6-me'tylo-2-pirydylo--76,27-cykloc9,10csekocholestatetraeno-5, 7,10(19),22-triol-1,3,24
    -5Z,7E,22E)-C(S,3R)24R)-27-C5,5-d\wuneeslo-2-oksaazlinylo-27-26,27ccyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19-,22-Sriolc1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S--25((5,5-dwumetylo-2-oksa/.olinylo-2)-26,27-c.yklo-9.10-sekc> cholestatetraeno-5,7,10(19),22-tri ol -1,3,24
    187 766 (5Z, 7E,22E)-( 1 S,3IR24IR25R)-25-(5-ety1o-2-oks-αz^ilny1o-2)-26,27-cyklo-9, 10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3,24 (5Z, 7E,22E)-{1 S,33R24S,25R.))25-(5-ety1o-2-okssaOilny1o-2)-26,27-cyklo-9,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-triol-1,3 ,-4 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R,25R)-252(52fenylo-2-o>ksa.zolinylo22)-26,27-cyklo29,102sekocholestatetraeno-5,7,10(19),22-1^01-1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S,25R)-25-(5-fenylo222oksazolinylo-2)-26,272cyklo29,10-sekochole2 statetraeno-5,7,10( 19) ^--(ηοΐ- 1,3,24 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,208,24R)-252(52butylooks;azolilo22)-26,272cyklo29,10-sekocholestatetraeno-5,7,10( 19),222triol2l,3,24 (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,20S,24s)-252(5-butylooksazoilio-2)-26,27-cyklo-9,102stkocholtstatetraeno-5,7, 10( 19),222triol2l,3,24 (5Z, 7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-mety1o-2)--'5-2^ety1oiiaaziilo-2))22,27-cyklo29,10-sekocholestatetraeno-5,7,10(19),222triol-1,3,24 (5Z, 7E,22E)-(1 S,3R,24S}-2(2metylo-25-(52metylotiazolilo-2)226,272cyk0o29,10-sekochoeestatetraeno-5,7,10( 19),222triol-1,3,24 (5Z ,7E,22E)-(1S,3R,24S)225-(52metylo-2-oksazolmylo-2)-26,27-cyklo-9,10-stkocholtstatetraeno-5,7,10(1 9)-1^^([^:^^ 1,3,24 (5Z, 7E,22E)-( 1S,3R,24R)225-(52mttylo222oksazolinylo-2)-26,27-cyk0o29,102sekocholestatetraeno-5,7,10(19)-triol-1,3,24.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I, w którym
    Y1 oznacza grupę hydroksylową,
    Y2O oznacza grupę hydroksylową,
    R1 i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
    R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
    Q oznacza grupę hydrc^i^^-^l^t^t^y^1<^tnii^;ą,
    R5 i R.6 wspólnie z atomem węgla-— tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C j-CR-alkilową fenyl, oksazolil, tiazolil,
    1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami CrC^alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomerów tych pochodnych, znamienny tym, ze w związku o ogólnym wzorze II
    187 766 w którym
    Υ'ι oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową,
    Y'2 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, przy czym grupami zabezpieczającymi hydroksyl są alkilo-, arylo- lub mieszane alkilo-arylo-podstawione grupy sililowe, korzystnie grupy trójmetylosililowe (TMS), trójetylosililowe (TES), IH-rz.-butylodwumetylosililowe (TBDMS), ΙΠ-rz.-butylodwufenylosililowe (TBDPS) lub grupy trójizopropylosililowe (TIPS) albo powszechnie stosowane grupy zabezpieczające hydroksyl, takie jak grupa metoksymetylowa, metoksyetoksymetylowa, etoksyetylowa, tetrahydrofuranylowa, tetra-hydropiranylowa,
    Rj i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
    R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
    Q oznacza grupę hydroksymetylenową,
    R5 i R^ wspólnie z atomem węgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a
    Z' oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C1-C5alkilową fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami Ci-Cs-alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, równocześnie lub sukcesywnie odszczepia się grupy zabezpieczające hydroksyl.
  4. 4. Zastosowanie pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I w którym
    Y1 oznacza grupę hydroksylową,
    Y2O oznacza grupę hydroksylową,
    Ri i R2 wspólnie tworzą egzocykliczną grupę metylenową,
    R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl,
    Q oznacza grupę hydroksymetylenową,
    R5 i Rć wspólnie z atomem węgla-25 tworzą pierścień cyklopropanu a Z oznacza ewentualnie podstawiony prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą C1-C5alkilową fenyl, oksazolil, tiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, pirydyl lub oksazolinyl, albo podstawiony 2 grupami Ci-C5-alkilowymi lub grupą fenylową oksazolinyl, oraz izomerów tych pochod6
    187 766 nych do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń charakteryzujących się hiperproliferacją i brakującym zróżnicowaniem komórek oraz środków leczniczych do antagonizowania czynności kalcytriolu w komórkach-HL 60.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, korzystnie do leczenia łuszczycy, trądzika, ichtiozy oraz chorób nowotworowych i stanów przedrakowych, korzystnie do leczenia nowOtworów jelita, raka sutka, nowotworów płuc, raka gruczołu krokowego, białaczek, chłoniaków T-komórkowych, aktynicznych nadmiernych rogowaceń naskórka, dysplazji szyjki macicy, dalej do leczenia chorób autoimmunologicznych, korzystnie do leczenia stwardnienia rozsianego, cukrzycy typu I, miastenii, liszaja rumieniowatego, do leczenia reakcji odrzutu w przypadku przeszczepów autogenicznych, alogenicznych lub ksenogenicznych oraz AIDS, do leczenia w przypadku atroficznej skóry lub gojenia się ran oraz do terapii wtórnej nadczynności przytarczyc, krzywicy nerkowej a także starczej i pomenopauzalnej osteoporozy, cukrzycy typu II i terapii zwyrodniających schorzeń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, korzystnie do leczenia choroby Alzheimera i zanikowego stwardnienia słupów bocznych, a także do regulacji porostu włosów.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 4 do wytwarzania środka leczniczego, antagonizującego czynność kalcytriolu w komórkach-HL 60, do leczenia hiperkalcemii, korzystnie do leczenia hiperwitaminozy D, zatrucia kalcytriolem lub jego analogami lub do leczenia chorób ziamiczych, korzystnie do leczenia sarkoidozy, gruźlicy, oraz do leczenia paraneoplastycznych hiperkalcemii, korzystnie do leczenia osteolitycznych metastaz i nowotworów o podwyższonej syntezie peptydu parathormono-zależnego, i do leczenia hiperkalcemii w przypadku nadczynności przytarczyc oraz do kontrolowania płodności lub do pobudzania immunologicznego a także w przypadku nieprawidłowego owłosienia oraz do terapii i zapobiegania stwardnieniu tętnic, a nadto dla leczenia schorzeń zapalnych, korzystnie do leczenia reumatycznego zapalenia stawów, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i chorób ziarniczych.
  7. 7. Produkty pośrednie, do wytwarzania pochodnych witaminy D o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1, o ogólnych wzorach XI, XIII i XLIV w których we wzorach XI i XIII symbole R7 i R'7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy nasycony rodnik alkilowy o co najwyżej 5 atomach węgla, i we wzorze XLIV symbol R7 oznacza wodór lub metyl a każdy z symboli R '7 i R''7 oznacza metyl.
PL32959797A 1996-04-30 1997-04-21 Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie PL187766B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619036A DE19619036A1 (de) 1996-04-30 1996-04-30 Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP1997/002013 WO1997041096A1 (de) 1996-04-30 1997-04-21 Neue vitamin-d-derivate mit carbo- oder heterocyclischen substituenten an c-25, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329597A1 PL329597A1 (en) 1999-03-29
PL187766B1 true PL187766B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=7794043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL32959797A PL187766B1 (pl) 1996-04-30 1997-04-21 Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6642218B2 (pl)
EP (1) EP0900198B1 (pl)
JP (1) JP2000510826A (pl)
KR (1) KR100501589B1 (pl)
CN (1) CN1173944C (pl)
AT (1) ATE234280T1 (pl)
AU (1) AU730394B2 (pl)
CA (1) CA2253288A1 (pl)
CZ (1) CZ346598A3 (pl)
DE (2) DE19619036A1 (pl)
DK (1) DK0900198T3 (pl)
ES (1) ES2192680T3 (pl)
HU (1) HUP9901534A3 (pl)
IL (1) IL126643A0 (pl)
NO (1) NO317752B1 (pl)
NZ (1) NZ332488A (pl)
PL (1) PL187766B1 (pl)
PT (1) PT900198E (pl)
RU (1) RU2223954C2 (pl)
SK (1) SK283041B6 (pl)
TW (1) TW568902B (pl)
WO (1) WO1997041096A1 (pl)
ZA (1) ZA973757B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) * 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
DE19744127B4 (de) 1997-10-01 2006-10-05 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2368824T3 (es) 1998-03-27 2011-11-22 Oregon Health & Science University Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos.
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2070911A2 (en) * 2000-07-18 2009-06-17 Bone Care International, Inc. Stabilized 1Alpha-Hydroxy vitamin D
DE10156596A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Schering Ag Vitamin D-Derivate mit Acyloxygruppen in der Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2480557C (en) * 2002-04-01 2013-02-19 Gary David Lopaschuk Cycloalkylcarboxyl derivatives that stimulate glucose utilization and methods of use
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
JPWO2010053165A1 (ja) 2008-11-04 2012-04-05 帝人ファーマ株式会社 ビタミンｄ３ラクタム誘導体
US9290447B2 (en) 2011-05-03 2016-03-22 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R) and (20S)-24-(p-toluenesulfonyloxy)-25,26,27-trinorvitamin D3 analogs and their uses
WO2012158794A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Wisconsin Alumni Research Foundation N-cyclopropyl-(20r)-2-methylene-19,26,27-trinor-25-aza-vitamin d analogs and their uses
WO2013014659A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Venantius Limited Indene derivatives for use in the treatment of inflammatory bowel disease
EP2864279B1 (en) * 2012-05-24 2016-11-02 Venantius Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
GB202016614D0 (en) 2020-10-20 2020-12-02 King S College London Compounds

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851401A (en) * 1988-07-14 1989-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel cyclopentano-vitamin D analogs
DE3933034A1 (de) 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
DE4003854A1 (de) * 1990-02-06 1991-08-08 Schering Ag Seitenketten-homologe vitamin d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
US5532228A (en) 1990-02-06 1996-07-02 Schering Aktiengesellschaft Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
HU221008B1 (hu) * 1991-11-07 2002-07-29 Research Institute For Medicine And Chemistry D-vitamin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
DE4141746A1 (de) 1991-12-13 1993-06-17 Schering Ag 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate
DE69214617T2 (de) * 1991-12-26 1997-05-28 Wisconsin Alumni Res Found 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4200783C2 (de) 1992-01-10 1997-02-06 Schering Ag (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24-triol, Verfahren zur Herstellung und Pharmazeutische Präparate
GB9203535D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment iii
DE4220757A1 (de) 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0619305B1 (en) * 1993-02-05 1997-06-04 Teijin Limited Lactone compound and process of producing thereof
GB9309422D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
FI96297C (fi) * 1993-06-24 1996-06-10 Raute Precision Oy Laitteisto jauhemaisen aineen annostukseen säiliöstä
JP4235256B2 (ja) * 1993-07-09 2009-03-11 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント 新規ビタミンｄ構造類似体
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
GB9315253D0 (en) * 1993-07-23 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB9325415D0 (en) * 1993-12-13 1994-02-16 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB9405715D0 (en) * 1994-03-23 1994-05-11 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
DE4411557A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung von Mikroemulsionen
EP0854138B1 (en) 1994-06-07 2001-05-23 Teijin Limited Vitamin D3 derivative and production process thereof
US5877168A (en) * 1995-02-10 1999-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position
EP0832063B1 (de) * 1995-06-14 2000-02-23 Schering Aktiengesellschaft Vitamin d-derivate mit substituenten an c-25, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und die verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US6100294A (en) * 1997-05-16 2000-08-08 Women And Infants Hospital Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1α(OH) 3-epi-vitamin D3 compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE234280T1 (de) 2003-03-15
US6600058B1 (en) 2003-07-29
US20020049344A1 (en) 2002-04-25
NO985038D0 (no) 1998-10-29
KR20000065107A (ko) 2000-11-06
HUP9901534A3 (en) 1999-11-29
WO1997041096A1 (de) 1997-11-06
KR100501589B1 (ko) 2005-09-16
CA2253288A1 (en) 1997-11-06
NO985038L (no) 1998-12-23
PL329597A1 (en) 1999-03-29
US20050080058A1 (en) 2005-04-14
DK0900198T3 (da) 2003-06-23
ZA973757B (en) 1998-08-20
EP0900198A1 (de) 1999-03-10
US6642218B2 (en) 2003-11-04
AU730394B2 (en) 2001-03-08
DE19619036A1 (de) 1997-11-13
CZ346598A3 (cs) 1999-02-17
EP0900198B1 (de) 2003-03-12
PT900198E (pt) 2003-06-30
JP2000510826A (ja) 2000-08-22
AU2766697A (en) 1997-11-19
ES2192680T3 (es) 2003-10-16
RU2223954C2 (ru) 2004-02-20
US7211680B2 (en) 2007-05-01
NO317752B1 (no) 2004-12-13
HUP9901534A2 (hu) 1999-08-30
CN1173944C (zh) 2004-11-03
HK1020042A1 (en) 2000-03-10
US6613920B1 (en) 2003-09-02
SK283041B6 (sk) 2003-02-04
TW568902B (en) 2004-01-01
DE59709509D1 (de) 2003-04-17
CN1216978A (zh) 1999-05-19
SK146498A3 (en) 1999-04-13
NZ332488A (en) 2000-03-27
IL126643A0 (en) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187766B1 (pl) Nowe pochodne witaminy D z karbo-lub heterocyklicznymi podstawnikami przy C-25, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i produkty pośrednie
AU714253B2 (en) 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
KR100345820B1 (ko) 2-알킬-19-노르-비타민 ｄ 화합물
AU707942B2 (en) New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
US7531527B2 (en) 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds
AU773673B2 (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments
DE19744127A1 (de) Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CZ20013784A3 (cs) Analogy vitaminu D a jejich farmaceutické vyuľití
AU765916B2 (en) New vitamin D derivatives with carbo- or heterocyclic substituents at C-25, a process for their production intermediate products and their use for producing medicaments
NZ529816A (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, process and intermediate products for their production, and the use for the production of pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080421