PL187818B1

PL187818B1 - Jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji

Info

Publication number: PL187818B1
Application number: PL94315168A
Authority: PL
Inventors: Jürgen Spona; Bernd Düsterberg; Frank Lüdicke; W. Feichtinger; Max Elstein
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 2004-10-29
Also published as: US5583129A; HUT74877A; PT735883E; DE59410444D1; ATE344038T1; EP1726308A2; SK285965B6; HK1077743A1; CN1611222A; DK0735883T3; USRE38253E1; SK83196A3; USRE44159E1; JP2010248270A; JP2013139464A; USRE37838E1; USRE43916E1; PL315168A1; ES2276391T3; DE4344462A1

Abstract

1. Jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji skladajacy sie z odpowiedniej liczby co- dziennych jednostek dawkowania, znam ienny tym , ze sklada sie z: (a) 23 lub 24 jednostek dawkowania, kazdorazowo zawierajacych estrogen, wybrany ze zbioru obejmujacego 2,0-6,0 mg 17ß-estradiolu i od 0,015 mg do mniej niz 0,0175 mg etynyloestradiolu, i gestagen, wybrany ze zbioru obejmujacego 0,05-0,075 mg Gestodenu, 0,075-0,125 mg Levonorgestrelu, 0,06-0,15 mg Desogestrelu, 0,06-0,15 mg 3-Ketodesogestrelu, 2-3 mg Drospirenonu, 1-2 mg octanu Cyproteronu, 0,2-0,3 mg N orgestim atu lub 0,50-0,75 mg Norethisteronu, oraz z (b) 5 lub 4 pigulek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnien o nastepnych 5 lub 4 dniach przerwy w aplikowaniu. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji, składający się z odpowiedniej liczby codziennych jednostek dawkowania.

Preparaty złożone do antykoncepcji doustnej są już znane, przykładowo Femovćrn® [DEPS 2 546 062] lub Marvelon® [DE-OS 2 361 120]. Preparaty te składają się z 21 jednostek dawkowania, zawierających substancję czynną (estrogen/gestagen), i 7 drażetek (pigułek nieaktywnych; placebo) bez substancji czynnej. Codziennie aplikowana dawka jest każdorazowo tej samej wielkości (tak zwane preparaty jednofazowe) i powoduje w całym okresie przyjmowania i w przerwie w przyjmowaniu lub podczas przyjmowania placebo żądany efekt antykoncepcyjny. Dla większości preparatów 7-dniowe przerwanie przyjmowania jednostek dawkowania, zawierających substancję czynną było do niedawna uważane za konieczne, by wywołać spolegliwe krwawienie upustowe i tym samym osiągnąć zadowalającą, kontrolę cyklu.

187 818

Innymi są preparaty, które wykazują więcej niż 21 jednostek dawkowania, zawierających estrogenową i gestagenową substancję czynną, i w których nad przerwą w przyjmowaniu częściowo (Ijzerman, Pasquale) lub całkowicie (Kuhl) przerzuca się most dzięki jednostkom dawkowania, zawierającym estrogen. Przy tym możliwe jest to, że inaczej w doustnych środkach antykoncepcyjnych zawarty syntetyczny estrogen, czyli etynyloestradiol, jest częściowo lub całkowicie zastąpiony przez sprzężony estrogen, korzystnie przez estradiol.

Nisko dawkowane, trójfazowe preparaty złożone do antykoncepcji hormonalnej, które zawierają 21-24 bądź 24 dzienne jednostki dawkowania, wynikają już z opisu EP-As 0 491 438 i 0 491 415. Według doktryny z opisu EP-A 0 491 438 najpierw, rozpoczynając z dniem 1 cyklu miesiączkowego, przyjmuje się placebo przewidziane dla uzupełnienia na ogół 28-dniowego cyklu, albo najpierw jest przewidziany bezpigułkowy okres bez przyjmowania wszelkich steroidów.

Preparat złożony do terapii podstawieniowej i antykoncepcji dla kobiet przed okresem przekwitania (od około 40 roku życia) jest znany z opisu EP-A-0 253 607. Ten preparat złożony zawiera estrogen z grupy:

T7p-estradiol, etynyloestradiol i Mestranol, oraz gestagen z grupy

Levonorgestrel,

Gestoden,

Desogestrel,

3-Ketodesogestrel i

Norethindron.

Tak wybrany zestaw ma wyrównać hormonalne nieprawidłowości w fazie przejściowej okresu wstępnego przekwitania i ma pomóc w złagodzeniu dolegliwości uwarunkowanych hormonalnym przestawieniem organizmu kobiety w tej fazie. Równocześnie taki zestaw zapewnia kobiecie we wstępnym okresie przekwitania jeszcze w tym wieku życia potrzebne zabezpieczenie antykoncepcyjne.

Rozwój nowych doustnych środków antykoncepcyjnych dla kobiet w wieku płodnym przed wstępnym okresem przekwitania był podczas ostatnich dwudziestu lat znamienny przede wszystkim przez zmniejszanie dawkowań estrogenowych i gestagenowych.

To zmniejszanie dziennej dawki hormonu było związane z oczekiwaniem zminimalizowania częstości niepożądanych działań ubocznych. Tymczasem podniesione dane epidemiologiczne potwierdzają pożądany trend do lepszej zgodliwości niżej dawkowanych preparatów w odniesieniu do komplikacji sercowo-naczyniowych [(1.) Thorogood M, Oral Contraceptives and Cardovascular Disease: An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3-16 (1993); (2.) Gerstman B B, Piper J M, Tomita D K, Ferguson W J, Stadel B V, Lundin F E; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, No 1, 32-36 (1991); (3.) Lidegaard O, Oral contaception and rist of the cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); (4.) Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D, Orał contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292, (1986); (5.) Mishell D R, Oral Contraception: Past, Present, and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)].

Przyjmuje się, że przede wszystkim istnieje związek między wysokością dawki estrogenu a występowaniem schorzeń sercowo-naczyniowych. Ekstremalne zmniejszenie dziennej dawki estrogenu przeciwstawia się jednak otrzymaniu skuteczności antykoncepcyjnej. Chociaż hamujące jajeczkowanie działanie nisko dawkowanych doustnych środków antykoncepcyjnych przeważnie wywołują składniki gestagenowe, także składniki estrogenowe wnoszą poważny wkład w ośrodkowe działanie hamujące i w tłumienie jajeczkowania (hamowanie jajeczkowania). Poza tym nie może dzienna dawka estrogenu przekroczyć w dół zakresu dawki granicznej, aby można było zapewnić zadowalającą kontrolę cyklu (Der Frauenartz; 34, 7: 793 (1993)).

187 818

Obecnie w handlu znajdująca się, najniższa w doustnym środku antykoncepcyjnym zawarta dawka estrogenu wynosi 20 pg etynylo-estradiolu, skojarzonego ze 150 pg Desogestrel'u (Mercilon). Chociaż kontrola cyklu tym preparatem w porównaniu z preparatami o wyższej dawce estrogenu jest zgodnie z oczekiwaniem nieco gorsza, to jednak wysoka szybkość przyjmowania Mercilon'u wskazuje na małą kliniczną ważność tej wady. Problem o klinicznie najważniejszym znaczeniu stanowi jednak zgodnie w wielu badaniach poczyniona obserwacja małego tłumienia jajeczkowania przez preparat, zawierający 20 pg etynyloestradiolu. W warunkach tej bardzo niskiej dawki estrogenu dochodzi oczywiście u wielu kobiet do dojrzewania pęcherzyków, które można stwierdzić za pomocą badań ultradźwiękowych bądź badań hormonalnych [(6.) Luneli N O, Carlstrom K, Zador G, Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 pg ethinylestradiol and 250 pg levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88; 17-21 (1979); (7.) MallHaefeli M, Wemer-Zodrow I, Huber P R, Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion; Geburtsh. und Frauenheilk. 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991); (8.) Strobel E, Behandlung mit oralen Kontrazeptiva; Fortschr. Med. 110 Jg. Nr. 20 (1992); (9.) Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992); (10.) Teichmann A T, Brill K, Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, Vilith World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonesia (1993)].

Przeprowadzone oznaczenia hormonów wykazały, że chodzi o funkcyjne komórki błony ziarnistej jajnika, które wydalają 17p-estradiol. Każdy brak przyjmowania u kobiet z wyraźną aktywnością jajeczkowania, a więc z dojrzewaniem pęcherzyków, może prowadzić do szybkiego wzrostu produkcji gonadotropiny. Tym samym istniałyby warunki dla jajeczkowania. Szacuje się, że około trzeci część kobiet nieregularnie przyjmuje doustne środki antykoncepcyjne w ciągu roku stosowania (Gynpress, 1. Jahrgang, Nr. 3, 1990). Ryzyko ciąży zwłaszcza w przypadku błędów w przyjmowaniu preparatów o zawartości poniżej 20 pg etynyloestradiolu jest dlatego wysokie.

Celem wynalazku jest opracowanie udoskonalonego jednofazowego preparatu złożonego dla kobiety płodnej, która nie znajduje się we wstępnym okresie przekwitania, zawierający w każdej pojedyńczej jednostce dawkowania estrogen i gestagen, o możliwie niskiej zawartości estrogenu w każdej pojedynczej jednostce dawkowania, a także o niskiej całkowitej zawartości hormonów na cykl aplikowania.

Obecnie stwierdzono, że wyraźne tłumienie jajeczkowania bez częstych dojrzewań pęcherzyków przy niskim dziennym dawkowaniu estrogenu, niskiej ilości całkowitej estrogenu oraz niskiej ilości całkowitej hormonów na cykl aplikowania można osiągnąć za pomocą jednofazowego doustnego zestawu do antykoncepcji, składającego się z odpowiedniej liczby codziennych jednostek dawkowania, wyróżniającego się według wynalazku tym, że składa się on z:

(a) 23 lub 24 jednostek dawkowania, każdorazowo zawierających estrogen, wybrany ze zbioru obejmującego

2,0-6,0 mg 17p-estradiolu i od 0,015 mg do mniej niż 0,0175 mg etynyloestradiolu, i gestagen, wybrany ze zbioru obejmującego 0,05-0,075 mg Gestodenu,

0,075-0,125 mg Levonorgestrelu,

0,06-0,15 mg Desogestrelu,

0,06-0,15 mg 3-Ketodesogestrelu,

2-3 mg Drospirenonu,

1-2 mg octanu Cyproteronu,

0,2-0,3 mg Norgestimatu lub 0,50-0,75 mg Norethisteronu, oraz z (b) 5 lub 4 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 lub 4 dniach przerwy w aplikowaniu.

187 818

Pojęcia „okres wstępny przekwitania” i „okres przekwitania” w ramach niniejszego wynalazku używa się w sensie definicji konwencjonalnej, patrz np. „The Controversial Climacteric”, P.A. van Keep i współpracownicy, Ed., MTP Press (1981), przykładowo strona 9.

Dzienna dawka hormonów utrzymuje się przy tym na bardzo niskim poziomie, podczas gdy zwykłe 21-dniowe przyjmowanie przedłuża się o 2 lub 3 dni. Pozostające 5 lub 4 dni cyklu zastępuje się stosowaniem placebo w celu uniknięcia błędów w przyjmowaniu, albo stosuje się 5 lub 4 dni wolne od przyjmowania.

Zestaw według wynalazku korzystnie jako estrogen zawiera etynyloestradiol a korzystnie jako gestagen zawiera Gestoden lub Levonorgestrel lub octan Cyproteronu lub Drospirenon.

W korzystnej postaci wykonania zestaw w jednostce dawkowania zawiera od powyżej 0,015 mg do mniej niż 0,0175 mg et.ynyloestra-di.olu lub równoważną ilość 17[3-estradiolu, a jako gestagen zawiera 0,075 mg Gestodenu lub równoważna ilość Levonorgestrelu, octanu Cyproteronu lub Drospirenonu.

Zestaw według wynalazku korzystnie składa się z 23 jednostek dawkowania i z 5 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 dniach przerwy w aplikowaniu.

Dalsza korzystna postać zestawu według wynalazku składa się z 23 jednostek dawkowania, każdorazowo zawierających po 0,015 mg etynyloestradiolu i po 0,075 mg Gestodenu i z 5 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 dniach przerwy w aplikowaniu.

Niżej opisane studia kliniczne przeprowadzono za pomocą etynyloestradiolu jako estrogenu i Ge&oden'u jako przedstawiciela klasy substancji gestagenów możliwych według wynalazku.

23-dniowe podawanie 20 pg etynyloestradiolu w połączeniu z 75 ug Gestodenu prowadzi w porównaniu z 21-dniowym podawaniem do silniejszego tłumienia jajeczkowania. W podwójnie ślepej, losowo wybranej próbie na zdrowych kobietach z normalną funkcją jajeczkowania grupy po 30 osobniczeik badanych otrzymywały preparat złożony raz dziennie w ciągu 21 lub 23 dni oraz w ciągu 7-bądź 5 dni otrzymywały placebo (by zapewnić podwójnie ślepy charakter tej próby).

Traktowanie zaczęło się, po nietraktowanym wstępnym cyklu jajeczkowania, w dniu 1 krwawienia miesiączkowego w cyklu po tym następującym i rozciągało się łącznie na trzy cykle traktowania. Próbę zakończono nietraktowanym cyklem kontrolnym.

Tłumienie jajeczkowania mierzono na podstawie wysokości poziomu endogennego 17[3-estradiolu i wielkości struktur pęcherzykowych. Wyniki ukazują, że poziom 17P-estradiolu w warunkach 23-dniowego przyjmowania preparatu badanego były wyraźnie niższe (p > 0,05) w porównaniu z 21-dniowym podawaniem (fig. 1).

W zgodzie z tym ustaleniem liczba kobiet z dojrzewaniem pęcherzyków była też wyraźnie wyższa w przypadku 21-dniowego podawania w porównaniu z 23-dniowym podawaniem (fig. 2).

Okres przyjmowania, przedłużony zaledwie o 2 dni, przy tak samo pozostającej niskiej dawce dziennej nieoczekiwanie powoduje wyraźnie silniejsze tłumienie jajeczkowania. Złożony preparat według wynalazku osiąga tym samym skuteczność znaną dotychczas dla preparatów o dziennej zawartości 30 pg etynyloestradiolu, chociaż według wynalazku dzienna dawka etynyloestradiolu jest o 33% niższa, a całkowita dawka na 1 cykl jest o 27% mniejsza.

Zalety złożonego preparatu do antykoncepcji doustnej, podawanego w ciągu 23 dni, w porównaniu ze znanymi 21-dniowymi preparatami o mniej niż 30 pg etynyloestradiolu można scharakteryzować następująco:

1. Wyraźnie mniejsza częstość rozwoju pęcherzyków u użytkowniczek (co najwyżej 13% u kobiet, które otrzymywały preparat 23-dniowy, w porównaniu z co najwyżej 40% u kobiet, które otrzymywały preparat 21-dniowy). To oznacza większą antykoncepcyjną spolegliwość preparatu 23-dniowego, zwłaszcza w przypadku uprzednio zaszłych błędów w przyjmowaniu. Niebezpieczeństwo „wybuchu jajeczkowania” jest mniejsze.

2. Wystąpienie dużych pęcherzyków o średnicy więcej niż 30 mm jest nadzwyczaj rzadkie. Rozwój pęcherzy jajeczkowania jest w warunkach preparatu 23-dniowego nieprawdopodobny w porównaniu z preparatem 21-dniowym.

3. Rekrutacja pęcherzyków dominantowych staje się stłumiona w skróconej przerwie, wolnej od przyjmowania.

187 818

4. Poziom endogennego 17g-estradiolu w łatwo konfrolowadny sposób znosi się u przeważającej części użytkowniczek puepaualu 23-nniowego. Symptomy kliniczne, lakie jak napięcia piersi, syndrom. pueenmiebiącekowy i zaburzenia krwawienia, które uprowadzają się do podwyższonego i silnie fluktuującogo poziomu estrogenu, obserwuje się w warunkach preparatu 23-nniowogo z wyraźnie mniejszą częstością.

Reasumując, może o dwa (lub trzy) dni przedłużone przyjmowanie preparatów, zawierających w każdej dziennej jednostce dawkowania 20 pg otynyloestraniolu, dać w wyniku omówione korzyści bez konieczności podwyższania do dotychczas stosowanego poziomu 30 pg etynyloostraniolu.

Poprzednio omówione zalety, zwłaszcza silniojbzo tłumienie dojrzewania pęcherzyków można według niniejbeogo wynalazku osiągnąć za pomocą jednofazowego preparatu złożonego. W porównaniu z wielofazowym preparatem odznacza się preparat jednofazowy rozmaitymi zaletami:

5. Łatwiejsza wytwarzalność

2. Nie zamienianie pigułek z powodu niozważania na kolejność przyjmowania

Przesunięcia miesiączkowe są łatwiejsze do uzyskania

4. Wskazówki przyjmowania są dla użytkowniczek łatwo zrozumiałe

5. Opakowanie bądź listek, zawierający jednostki dawkowania, nie musi być zaopatrzony w etykietę dla zważania na kolejność przyjmowania.

Sporządzenie preparatu osluogonu i gestagenu dla stosowania według wynalazku lub dla złożonego preparatu według wynalazku następuje zupełnie analogicznie, jak to już znane jest dla tradycyjnych środków antykoncepcyjnych o 2S-nniowym trwaniu przyjmowania substancji czynnych, takich jak dla przykładu Femovan (etynyloestradiol/Gestonen) lub Microgyndn® (elynyloobtraniol/Levonorgestrel).

Opakowanie, zawierające złożony preparat według wynalazku, jest również analogicznie zbudowane, jak opakowania już znanych, w handlu dostępnych nouslnych środków antykoncepcyjnych, lecz z tą różnicą, że zamiast zwykłych 2S jednostek dawkowania, zawierających składniki czynne, są teraz obecne 23 lub 24 tego rodzaju jednostki dawkowania i 5 lub 4 pigułki nieaktywne lub są zawarte inne ddpywiennio wskazówki, że należy opuścić 5 lub 4 dni aż do kontynuowania przyjmowania jednostek nawkdwania, zawierających substancje czynne.

Zresztą należy wskazać na dane, przedstawione w opisie EP-A 0 253 607, zwłaszcza też na przedstawione tam dane, co do określania równoważnych ilości elynyloestraniolu i S7a-ebtraniolu z jednej strony i różnych gestagenów, takich jak Lovonorgebluel, Dosogestrel,

3-Ketonesogesluel i Gobtonen, z drugiej strony.

Dla dalszych szczegółów określania równoważników dawek różnych gobtagenowych substancji czynnych wskazuje się na „Probleme der Dobisfinnung: Sexualhormone”; F. Neumann i wspópracowynicy w „ArzneimilOelforbchung” (Drug Research) 27, 2a, 296-3S8 (S977) oraz na „Akt-ollo Entwicklungen in der hormdnalen Kontrazoption”; H. Kuhl w „Gynakdloge” 25: 23S-24-(S992).

187 818

Powierzchnia cod ooziomem-E2

MI21dni (2323 dni

Fig. 1

Powierzchnia pod poztomem-17p-estradiolu w qrunach po 30 kobiet, które oourzez 3 cykle traktuje się doustnym środkiem antykoncepcyjnym (75 pg Gestodenu + 20pg etynyloestradiolu) w przedziale 21- lub 23- dniowym.

HBZldni (Z323 dni

Fig. 2

Liczba kobiet w %, które w warunkach 21- lub 23-dniowego traktowania doustnym środkiem antykoncepcyjnym (75 pg Gestoden u + 20 pg etynyloestrydiolu) wykazały rozwój pęcherzyków (> 13 mm średnicy) .

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Jednofazowy zestaw doustny do antykoncepcji składający się z odpowiedniej liczby codziennych jednostek dawkowania, znamienny tym, że składa się z:

(a) 23 lub 24 jednostek dawkowania, każdorazowo zawierających estrogen, wybrany ze zbioru obejmującego
2,0-6,0 mg 17p-estradiolu i od 0,015 mg do mniej niż 0,0175 mg etynyloestradiolu, i gestagen, wybrany ze zbioru obejmującego 0,05-0,075 mg Gestodenu,

0,075-0,125 mg Levonorgestrelu,

0,06-0,15 mg Desogestrelu,

0,06-0,15 mg 3-Ketodesogestrelu,

2-3 mg Drospirenonu,

1-2 mg octanu Cyproteronu,

0,2-0,3 mg Norgestimatu lub

0,50-0,75 mg Norethisteronu, oraz z (b) 5 lub 4 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 lub 4 dniach przerwy w aplikowaniu.

2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że jako estrogen zawiera etynyloestradiol.
3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gestagen zawiera Gestoden.
4. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gestagen zawiera Levonorgestrel.
5. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że jako gestagen zawiera octan Cyproteronu lub Drospirenon.
6. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że w jednostce dawkowania zawiera od powyżej 0,015 mg do mniej niż 0,0175 mg etynyloestradiolu lub równoważną ilość 17p-estradiolu, a jako gestagen zawiera 0,075 mg Gestodenu lub równoważną ilość Levonorgestrelu, octanu Cyproteronu lub Drospirenonu.
7. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że składa się z 23 jednostek dawkowania i z 5 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 dniach przerwy w aplikowaniu.
8. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że składa się z 23 jednostek dawkowania, każdorazowo zawierających po 0,015 mg etynyloestradiolu i po 0,075 mg Gestodenu i z 5 pigułek nieaktywnych albo z tekstowych przypomnień o następnych 5 dniach przerwy w aplikowaniu.