PL187835B1 - Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze - Google Patents
Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórczeInfo
- Publication number
- PL187835B1 PL187835B1 PL32797796A PL32797796A PL187835B1 PL 187835 B1 PL187835 B1 PL 187835B1 PL 32797796 A PL32797796 A PL 32797796A PL 32797796 A PL32797796 A PL 32797796A PL 187835 B1 PL187835 B1 PL 187835B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- coch
- mmol
- con
- cascade
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- -1 phenyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMUADARPXLFDHP-UHFFFAOYSA-N nitrocarbamic acid Chemical compound OC(=O)N[N+]([O-])=O ZMUADARPXLFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019617 piquancy Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 8
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 33
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 13
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 6
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(III) oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 5
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 5
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WSCWXNZWFZXKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNPRTSMRNZDFHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopropanoylamino)acetic acid Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(O)=O WNPRTSMRNZDFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100270435 Mus musculus Arhgef12 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000772600 Norion Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010081218 albumin-(gadolinium-DTPA) Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZIODIYBLTRRJ-UHFFFAOYSA-N benzyl cyanoformate Chemical compound N#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GDZIODIYBLTRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPBEWIGNADCAX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylamino]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCCNCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DWPBEWIGNADCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012477 high molecular weight ligand Substances 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Z w iazk i k o m p le k so w e p o lim eru kask ad o w eg o , z a w ie ra ja c e a) k o m p le k so tw ó rcz e ligandy o ogólnym w zo rze I A-{X-[Y-(Z-z )y ]x}a (I), w k tó ry m A o zn a c z a azo to n o sn y rd zen kaskadow y p o d sta w o w e j w ie lo k ro tn o sc i a, g d zie azo to n o - sny rd ze n k ask ad o w y A stan o w i ato m azotu, grupy o w zo rach w k tó ry ch m i n o z n a c z a ja 1-10, p o zn a cz a liczbe 0-10, U 1 o z n a c z a Q 1 lub E, U 2 o zn a cz a Q 2 lub E, gdzie E stan o w i g r u p e .......................................... PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowania tych związków kompleksowych do wytwarzania środków dla diagnostyki oraz nowe czynniki kompleksotwórcze.
Obecnie klinicznie stosowane środki kontrystowe do nowoczesnych obrazujących sposobów tomografii spinu jądrowego (MRI) i tomografii komputerowej (CT) [Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® i Omniscan®] rozpraszają się w całej pozakomórkowej przestrzeni ciała (przestrzeń wewnątrznaczyniowa i miąższ). Ta przestrzeń rozpraszania obejmuje około 20% objętości ciała.
Pozakomórkowe środki MRI-kontrastowe klinicznie zastosowano najpierw z powodzeniem w przypadku diagnostyki mózgowych i rdzeniowych procesów chorobowych, gdyż tu wyłania się całkiem szczególna sytuacja względem regionalnej przestrzeni rozpraszania. W mózgu i w rdzeniu kręgowym pozakomórkowe środki kontrastowe w zdrowej tkance z powodu bariery krew-tkanka mózgowa nie mogą opuszczać przestrzeni wewnątrznaczyniowej. W przy12
187 835 padku procesów chorobowych z zakłóceniami bariery krew-tkanka mózgowa (np. guzy złośliwe, zapalenia, schorzenia odmielinizujące itd.) powstają wewnątrz mózgu wówczas regiony o podwyższonej przepuszczalności (przenikalności) naczyń krwionośnych dla tych pozakomórkowych środków kontrastowych (Schmiedl i współpracownicy, MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and larg molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22:288, 1991). Dzięki wykorzystaniu tych zakłóceń przenikalności naczyń może chora tkanka być z wysokim kontrastem rozpoznana względem zdrowej tkanki.
Oprócz mózgu i rdzenia kręgowego rzeczywiście nie ma takiej bariery przenikalności dla wyżej wspomnianych środków kontrastowych (Canty i współpracownicy, First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on rediographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2071, 1991). Tym samym nagromadzenie środka kontrastowego nie jest już zależne od przenikalności naczyń, lecz jeszcze tylko od wielkości pozakomórkowej przestrzeni w odpowiedniej tkance. Odgraniczenie tych naczyń wobec otaczającej przestrzeni śródmiąższowej nie jest możliwe w przypadku stosowania tych środków kontrastowych.
W szczególności dla przedstawienia naczyń byłby polecany środek kontrastowy, który rozprasza się wyłącznie w przestrzeni naczyniowej (przestrzeń naczyń). Taki środek puli-krwi powinien umożliwiać za pomocą tomografii spinu jądrowego odgraniczanie dobrze ukrwionej od źle ukrwionej tkanki i tym samym diagnozowanie niedokrwienia. Również zawałowa tkanka z powodu swej anemii pozwala się odgraniczać od otaczającej zdrowej lub niedokrwionej tkanki, gdy stosuje się naczyniowy środek kontrastowy. Ma to szczególne znaczenie, gdy chodzi np. o odróżnienie zawału serca od niedokrwienia.
Dotychczas większość pacjentów, u których istnieje podejrzenie schorzenia sercowonaczyniowego (schorzenie to jest najczęstszym powodem zgonu w uprzemysłowionych krajach zachodnich), musi poddawać się inwazyjnym badaniom diagnostycznym. W angiografii obecnie stosuje się przede wszystkim diagnostykę rentgenowską za pomocą jodonośnych środków kontrastowych. Badania te są związane z różnymi niedogodnościami: są one związane z ryzykiem obciążenia promieniowaniem oraz z nieprzyjemnościami i obciążeniami, które pochodzą stąd, że w porównaniu ze środkami NMR-kontrastowymi jodonośne środki kontrastowe muszą być stosowane w dużo wyższym stężeniu.
Istnieje zatem zapotrzebowanie na środki NMR-kontrastowe, które mogłyby znakować przestrzeń naczyniową (środki puli-krwi). Związki te powinnyby wyróżniać się dobrą zgodliwością i wysoką aktywnością (wysokim podwyższeniem intensywności sygnału w przypadku MRI).
Dyspozycja rozwiązania przynamniej części tych problemów przez zastosowanie czynników kompleksotwórczych, związanych z makro- lub biocząsteczką, była dotychczas uwieńczona tylko bardzo ograniczonym powodzeniem.
I tak przykładowo ilość centrów paramagnetycznych w związkach kompleksowych, które są opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 088 695 i nr 0 150 844, nie jest wystarczająca dla zadowalającego ukazania wizyjnego.
Jeśli podwyższa się ilość potrzebnych jonów metali przez wielokrotne wprowadzenie jednostek kompleksujących do makrocząsteczkowej biocząsteczki, to jest to związane z nie dającym się tolerować uszczerbkiem powinowactwa i/lub specyficzności tej biocząsteczki [J. Nuci. Med. 24, 1158 (1983)].
Makrocząsteczki generalnie są odpowiednie jak środek kontrastowy dla angiografii. Albumina-Gd-DTPA (Radiology 1987; 162:205) np. wykazuje jednak po upływie 24 godzin od wstrzyknięcia dożylnego u szczurów nagromadzenie w tkance wątrobowej, które stanowi prawie 30% dawki. Poza tym w ciągu 24 godzin eliminuje się tylko 20% dawki.
Makrocząsteczka polilizyna-GdDTPA (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 233 619 okazała się również odpowiednia jako środek puli-krwi (blood-pool-agent). Związek ten jednak składa się z uwarunkowanej wytwarzaniem mieszaniny cząsteczek o różnej wielkości. W próbach wydalania u szczurów można było wykazać, że makrocząsteczkę tę wydala się niezmienioną na drodze kłębuszkowej filtracji przez nerki. Polilizyna-GdDTPA może jednak zawierać też uwarunkowane syntezą makrocząsteczki, które są tak duże, że one
187 835 w przypadku kłębuszkowej filtracji nie mogą przejść kapilarami nerek i tym samym pozostają w ciele.
Również opisano już (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 326 226) makrocząsteczkowe środki kontrastowe na osnowie węglowodanów, np. dekstranu. Wada tych związków polega na tym, że z reguły przenoszą one tylko około 5% wzmagającego sygnał kationu paramagnetycznego.
Polimery opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 430 863 oraz w wyłożeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DE nr 43 44 460 stanowią już krok na drodze do środków puli-krwi, gdyż nie wykazują one już charakterystycznej dla poprzednio wspomnianych polimerów heterogeniczności pod względem wielkości i masy cząsteczkowej. Pozostawiają one jednak wciąż wiele do życzenia pod względem całkowitego wydalenia, zgodliwości i/lub skuteczności.
Przedstawione w publikacjach WO 95/17451, WO 95/24225 i w opisach EP 430863 i EP 768898 znane są związki są tylko w nikłej mierze podobne do związków według wynalazku i nie mieszczą się w zastrzeganym zakresie związków według wynalazku.
Istniało zatem zadanie postawienia do dyspozycji nowych środków diagnostycznych przede wszystkim do rozpoznawania i lokalizowania schorzeń naczyniowych, które to środki nie wykazywałyby omówionych niedogodności. Zadanie to rozwiązuje niniejszy wynalazek.
Stwierdzono, że związki kompleksowe, które składają się z azotonośnych, w kompleksotwórcze ligandy wyposażonych polimerów kaskadowych, z co najmniej 16 jonów pierwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83 oraz ewentualnie z kationów zasad nieorganicznych i/lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów i zawierają ewentualnie zacylowane grupy aminowe, nieoczekiwanie nadają się znakomicie do wytwarzania środków NMR-diagnostycznych i rentgenodiagnostycznych bez wykazywania omówionych niedogodności.
Nowymi według wynalazku są związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierając
a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze I
A-{X-[Y-(Z-< W-KW>z)y]x}a(I), w którym
A oznacza azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a, gdzie azotonośny rdzeń kaskadowy A stanowi atom azotu, grupy o wzorach
187 835
N-CH2(CH2)
N— CH2-(CH2)n —N
U1
U1
N-CH2 — CH2
| ch2 | ch2 |
| (CH2)m | |
| 1 N—r—CH0 —CH9- | — N |
| - p 2 2 | \ 2 U2 |
CH 2CH 2—H—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2,
N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N
U2
CH 2CH 2—N— CH 2CH 2—-N--CH 2CH /
U2
187 835
,υ
R °C(M-Ν \2
187 835 w których m i n oznaczają liczby 1-10, p oznacza liczbę 0-10,
U1 oznacza 0-1 lub E,
U oznacza Q lub E, gdzie E stanowi grupę
-(CH2) o—ch2—n
Q przy czym o oznacza liczbę 1 -6,
Q’ oznacza atom wodoru lub Q2, a Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie,
M oznacza łańcuch Cj-CiG-alkilenowy, który ewentualnie jest przedzielony 1-3 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami keto,
R° oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik C-Cio-alkilowy, grupę nitrową, aminową, grupę kwasu karboksylowego lub grupę o wzorze xu2 przy czym ilość Q odpowiada podstawowej wielokrotności a,
X i Y niezależnie od siebie oznaczają bezpośrednie wiązanie lub reprodukcyjną jednostkę kaskadową wielokrotności reprodukcyjnej x bądź y,
Z i W niezależnie od siebie oznaczają reprodukcyjną jednostkę kaskadową wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w, gdzie reprodukcyjne jednostki kaskadowe X, Y, Z i W niezależnie od siebie stanowią -CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;
-COCH(NH-) (CH2)4NH-; -COCH(N<) (CH2)4N<;
-COCH2OCH2CON(CHaCH2NH-) 2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N (CH2CH2N<)2;
-COCH2NH-; -COCH2N<;
-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;
-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;
-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
187 835
-CONH-C6H4-CH[CFl2CON(CH2CHzNH-;^2]2;
-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;
-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;
grupy o wzorze
-COCH2OCH2CONH
CON(CH2CH2NH-)2
-coch2och2conh
CON(CH2CH2N<)2
187 835
-COCH(CH2CH2CH2-N^ )2; -COCH(CH2CH2-N )2
187 835
-COCH2CH2CON
NHCOCH2CH2-N
187 835
CON(CH2CH2N<)2
och2ch2nhoch2ch2n<
187 835
O(Cł-^CH2O)CI-^CH2NH0(C^CH20)CH2CH2NH-
K oznacza związany z krańcowym atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W rodnik czynnika kompleksotwórczego o ogólnym wzorze IA, IB lub IC
R 1OOC-R 2HC .R
N-CH2 — CH2 N
CH.
CH.
CH.
CH.
R OOC-H2C
NR 1OOC-H2C
-CH2 — CH2CHR2-COOR1 CHR2-COOR1 (IA),
R5
CH -COch2-coor1 — CH2 CH2-N—CH2-CH2-N ch2-coor1 (IB)
CHn-COOR
R 1OOC-H2C
R 1OOC-H2C
CH2-CO-c( •CH2 CH2-N— CH2-CH2-N ch2-coor1 (IC) w którym
R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,
R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,
R3 oznacza grupę
187 835
R4 R2 1 1 7
-CH-CO-N-U'-T lub
R4
I 7
-CH-CH-U-T
I
OH
Z
R4 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch Ci-C30-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1-3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,
R5 oznacza atom wodoru lub oznacza r4
U7 oznacza grupę
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H5-,
-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
-CH2NHCOCH2OCH2- lub
-CH2NHCOCH2C6H4-,
T oznacza grupę -CO-α, -NHCO-a lub -NHCS-α a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, że co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne, że dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zależność < a x y z w < 64, i że co najmniej jedna z reprodukcyjnych jednostek kaskadowych X, Y, Z, W stanowi jednostkę reprodukcyjną 1,4.1, 10-tetradzacyklododekanu ltit? 1,4.s.ll-tetraazacyklotetradckśtnu,
b) co pąjmniej 16 jonów pierwiastl<a o bodeie norządkowei SO-SaaBO, k2, -4Κ- m-83,
c) owentukinie k6tionó wapad winsrgant l-znych kb 0^^0^120^ an3inok2r'n4Óoa lub am,dów am tkekwasów oraz
k) eweetualeie oncylowane krańcowe grupy aminowe.
arodek farmae eutyaznw, zawinrająck godarkί kozpewszechnione w farmacji galenowej oraz su-ptancję cknokat cżjródnia ieę wcaług wbnalazku tym. że ione eubstakc,e czynno w-wiara -u najmniej zi^iązwy komplekrewd pglimeru kaakbdkwekUl old·e-lony według wyżej wo-anei defmicjL kjolszaja przedmiotem wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego związku kompleksowesz m limeru kpokkdwwzno, k-resto neso weelzg woźni mod-ne- definięjw dz wyL·.···;.!ΐΎ-ηί;! ϊγ-ΖΖ ów dla diaknυslaΌe!k^aR lub dla eiag nekayai rentgenowsklej .
Kraeakóm peoadmiotem VNnalaz-u aoet aazlosowanie związwśw kompleksowych polimeru kaakeZywego, akrealkkyeh weHug uesże1 poPanej dednieiij kó evηl'k'at/.ania erodka do rkerażmakia owegw lagodnych i ztkaliwdehw reoionke h eiaja bez Pariare krew-iranka ηώO0żwa.
Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w diagnostyce-NMR, to centralny óc^n kow kompleyjowrj musi być paramazar‘ΐγcznas Są ni zwtasezza drvu- i trój, wao-ośoiowe ions liieiPvi^tlH^ÓP' HuzI pi ^Ζ^ου-ιΗ! Zttae, 42, 44 O zw-ns. Odpewiean-mi jenami są preoZła dowo jen ip, Oriaza (Π), Ζ21-ΐΡι (12), mkld55I-, m iedal(lt), pra/kj'}dv;nu ΟίΠΧ ^οΖι^υ^tj, jomaau(IΠI i iterbezn 0(.2, uwbel uaiwój kladzo silny moment me187 835 gnetyczny szczególnie korzystnymi są jon gadolinu(Ill), terbu(III), dysprozu(III), holmu(III), erbu(III), manganu(II) i żelaza(III).
Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w diagnostyce rentgenowskiej, to centralny jon musi wywodzić się z pierwiastka o wyższej liczbie porządkowej, aby uzyskać wystarczającą absorpcję promieniowania rentgenowskiego. Stwierdzono, że do tego celu nadają się środki diagnostyczne, które zawierają fizjologicznie dopuszczalną sól kompleksową z centralnymi jonami pierwiastków o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44, 57-83; jest to przykładowo jon lantanu(III) i wyżej wspomniane jony z szeregu lantanowców.
Związki kompleksowe polimeru kaskadowego według wynalazku zawierają co najmniej 16 jonów pierwiastka o wyżej podanej liczbie porządkowej.
Pozostałe kwasowe atomy wodoru, to znaczy te atomy, które nie zostały podstawione przez jon centralny, mogą być ewentualnie zastąpione całkowicie lub częściowo kationami zasad nieorganicznych i/lub organicznych, aminokwasów lub amidów aminokwasów.
Odpowiednimi kationami nieorganicznymi są jon litu, jon potasu, jon wapnia, jon magnezu, a zwłaszcza jon sodu. Odpowiednimi kationami zasad organicznych są m.in. kationy pierwszorzędowych, drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin, takich przykładowo jak etanoloamina, dwuetanoloamina, morfolina, glukamina, N,N-dwumetyloglukamina, a zwłaszcza N-metyloglukamina. Odpowiednimi kationami aminokwasów są przykładowo kationy lizyny, argininy i omityny oraz amidy w przeciwnym razie kwaśnych lub obojętnych aminokwasów.
Związki według wynalazku, które mają masę cząsteczkową 10000-80000 D, korzystnie 15000-40000 D, wykazują omówione we wstępie, żądane właściwości. Zawierają one potrzebną do ich stosowania dużą liczbę jonów metalu trwale związanych w związku kompleksowym.
Nagromadzają się one w obszarach o podwyższonej przenikalności naczyń, np. w guzach, pozwalają na osąd o perfuzji tkanek, dają możliwość określenia objętości krwi w tkankach, selektywnie zmniejszają czasy relaksacji bądź gęstości krwii obrazowo przedstawiają przenikalność naczyń krwionośnych. Takich fizjologicznych informacji nie można otrzymać na drodze stosowania pozakomórkowych środków kontrastowych, takich jak Gd-DTPA [Magnevis®]. Z tego punktu widzenia w przypadku nowoczesnych wizjodajnych metod tomografii spinu jądrowego i tomografii komputerowej wyłaniają się również dziedziny stosowania: gatunkowe rozpoznanie guzów złośliwych, wczesna kontrola terapii w przypadku leczenia cytostatycznego, przeciwzapalnego lub rozszerzającego naczynia, wczesne rozpoznanie obszarów 0 zmniejszonym perfundowaniu (np. w mięśniu sercowym), angiografia w schorzeniach naczyń oraz rozpoznania i diagnoza zapaleń (jałowych i zakaźnych).
Jako dalszą zaletę w porównaniu z pozakomórkowymi środkami kontrastowymi, takimi jak Gd-DTPA [Magnevist®j, trzeba podkreślić wyższą efektywność jako środka kontrastowego dla tomografii spinu jądrowego (wyższa relaksatywność), co prowadzi do wyraźnego zmniejszenia dawki niezbędnej diagnostycznie. Równocześnie kontrastowe środki według wynalazku można jako roztwory sporządzać izoosmolalnie względem krwi i dzięki temu zmniejszać osmotyczne obciążenie ciała, co się wyraża w zmniejszonej toksyczności tej substancji (wyższy próg toksyczny). Niższe dawki i wyższy próg toksyczny prowadzą do wyraźnego podwyższenia bezpieczeństwa stosowania środka kontrastowego w nowoczesnych metodach wizjodajnych.
W porównaniu z makrocząsteczkowymi środkami kontrastowymi na osnowie węglowodanów, np. dekstranu (europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 326 226), które - jak już wspomniano - z reguły przenoszą tylko około 5% paramagnetycznego kationu wzmacniającego sygnał, polimerowe kompleksy według wynalazku wykazują zawartość z reguły około 20% paramagnetycznego kationu. Tym samym makrocząsteczki według wynalazku w odniesieniu do cząsteczki powodują dużo wyższe wzmocnienie sygnału, co równocześnie prowadzi do tego, ze w porównaniu z makrocząsteczkowymi środkami kontrastowymi na osnowie węglowodanów dawka niezbędna dla tomografii spinu jądrowego jest znacznie mniejsza.
Za pomocą polimerowych kompleksów według wynalazku udało się tak skonstruować 1 wytworzyć makrocząsteczki, że mają one jednolicie zdefiniowaną masę cząsteczkową. Tym
187 835 samym nieoczekiwanie jest możliwe takie sterowanie wielkością tych makrocząsteczek, żeby były one dostatecznie duże, by móc tylko powoli opuszczać przestrzeń naczyniową, ale równocześnie dość małe, by móc jeszcze przejść kapilarami nerek, które mają wielkość 300-800 L.
W porównaniu z innymi wspomnianymi polimerowymi związkami stanu techniki związki kompleksowe polimeru kaskadowego według wynalazku odznaczają się polepszoną zdolnością wydalania, wyższą skutecznością, większą trwałością i/lub lepszą zgodliwością.
Dalsza zaleta niniejszego wynalazku polega na tym, że obecnie stały się dostępne związki kompleksowe z hydrofitowymi lub lipofilowymi, makrocyklicznymi lub otwartołańcuchowymi, małocząsteczkowymi lub wielkocząsteczkowymi ligandami. Dzięki temu istnieje możliwość sterowania zgodliwością i farmakokinetyką tych kompleksów polimerowych na drodze podstawienia chemicznego.
Nowymi według wynalazku są także kompleksotwórcze czynniki o ogólnym wzorze I'A r1'ooc-r2hc
N-CH2 — CH2-N ch2 ch2 ch2 ch2
N-CH9 —CHn-N.
22 chr2-coor1'
R3’ chr2-coor1‘ przy czym
R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83 lub grupę zabezpieczającą kwas,
R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,
R3 oznacza grupę
R4 R2 I I -CH-CO-N-U
-Τ'
R4 oznacza atom wodoru,
U7 oznacza grupę
-CHr, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, CeHio-, -CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
-CH2NHCOCH2OCH2- lub -CH2NHCOCH2C6H4-,
T' oznacza grupę -C*O, -COOH, -N=C=O lub -N=C=S, a C*O oznacza zaktywowaną grupę karboksylową.
Służą one jako ważne produkty pośrednie do wytwarzania kompleksowych związków polimeru kaskadowego o wyżej podane definicji.
187 835
Jako przykład dla zaktywowanej grupy karbonylowe C*O w tych związkach kompleksowych bądź w czynniku kompleksotwórczym należałoby wspomnieć bezwodnik, ester p-nitrofenylowy, N-hydroksyskucynimidoester, ester pięciofluorofenylowy i chlorek kwasowy.
Wytwarzanie farmaceutycznych środków według wynalazku następuje również we właściwie znany sposób, polegający na tym, że związki kompleksowe według wynalazku - ewentualnie wobec dodania dodatków rozpowszechnionych w farmacji galenowej - przeprowadza się w stan zawiesiny lub rozpuszcza w środowisku wodnym i następnie ewentualnie wyjaławia się tę zawiesinę lub roztwór. Odpowiednimi dodatkami przykładowo są fizjologicznie dopuszczalne substancje buforowe (takie jak trometamina), dodatki czynników kompleksotwórczych lub słabych kompleksów (takich jak np. kwas dwuetylenotrójaminopięciooctowy lub odpowiadające wapniowe kompleksy polimeru kaskadowego) albo - w razie potrzeby elektrolity, takie jak np. chlorek sodowy albo - w razie potrzeby - przeciwutleniacze, takie jak np. kwas askorbinowy.
Jeśli dla dojelitowego podawania lub innych celów potrzebne są zawiesiny lub roztwory środków według wynalazku w wodzie lub w fizjologicznym roztworze soli, to miesza się je z jedną lub wieloma w farmacji galenowej rozpowszechnionymi substancjami pomocniczymi [np. z metylocelulozą, laktozą, mannitem] i/lub z substancją(ami) powierzchniowo czynną(ymi) [np. z lecytyną, środkiem o nazwie Tween®, Myrj®1 i/lub z substancją(ami) aromatyzującą(cymi) dla polepszenia smaku [np. z olejkami eterycznymi].
Zasadniczo możliwe jest wytwarzanie farmaceutycznych środków według wynalazku nawet bez wyodrębniania soli kompleksowych. W każdym razie należy szczególnie zatroszczyć się o takie prowadzenie tworzenia chelatu, żeby zgodne z wynalazkiem sole i roztwory soli były praktycznie wolne od nie skompleksowanych, toksycznie działających jonów metali.
Można to zapewnić przykładowo za pomocą wskaźników barwnych, takich jak oranż ksylenolowy, na drodze miareczkowania sprawdzającego podczas procesu wytwarzania. Wynalazek przeto dotyczy też sposobu wytwarzania związków kompleksowych i ich soli. Jako ostatnia gwarancja pozostaje oczyszczanie wyodrębnionej soli kompleksowej.
Farmaceutyczne środki według wynalazku zawierają korzystnie 1 fioniol-1 mol/litr soli kompleksowej i z reguły dawkuje się je w ilości 0,0001-5 mmoli/kg. Są one przeznaczone do aplikowania dojelitowego i pozajelitowego. Związki kompleksowe według wynalazku nadają się do stosowania:
1. do diagnostyki-NMR i diagnostyki rentgenowskiej w postaci swych kompleksów z jonami pierwiastków o liczbie porządkowej 21-29, 39, 42, 44 i 57-83;
2. do radiodiagnostyki i radioterapii w postaci swych kompleksów z radioizotopami pierwiastków o liczbie porządkowej 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77.
Środki według wynalazku spełniają wielorakie przesłanki do nadawania się jako środki kontrastowe dla tomografii spinu jądrowego. I tak one znakomicie nadają się do tego, żeby po podaniu doustnym lub pozajelitowym wskutek podwyższenia intensywności sygnału polepszać pod względem siły wyrazu obraz otrzymany za pomocą tomografu spinu jądrowego. Nadto wykazują one wysoką skuteczność, która jest konieczna dla obciążania ustroju możliwie niskimi ilościami substancji obcych, i dobrą zgodliwość, która jest konieczna dla utrzymania nieinwazyjnego charakteru tych badań.
Łatwa rozpuszczalność w wodzie i nikła osmolalność środków według wynalazku pozwala na wytwarzanie roztworów o wysokim stężeniu, aby objętościowe obciążenie obiegu krążenia utrzymać w dopuszczalnych granicach i wyrównać rozcieńczanie przez płyn ustrojowy, to znaczy środki diagnostyczne-NMR muszą być 100-1000 razy łatwiej rozpuszczalne w wodzie niż dla spektroskopii-NMR. Ponadto środki według wynalazku wykazują nie tylko wysoką stabilność in vitro, lecz także zaskakująco wysoką stabilność in vivo, toteż uwalnianie lub wymiana jonów niekowaletnie związanych w kompleksach - jonów właściwie będących truciznami - w ciągu okresu, w którym te nowe środki kontrastowe będą całkowicie wydalone, następuje tylko nadzwyczaj powoli.
Na ogół środki według wynalazku dla stosowania jako środki NMR-diagnostyczne dawkuje się w ilości 0,0001-5 mmoli/kg, korzystnie 0,005-0,5 mmola/kg. Szczegóły tego sto26
187 835 sowania są dla przykładu omówione przez H.-J. Weinmann'a i współpracowników w Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).
Szczególnie niskie dawkowania (poniżej 1 mg/kg wagi ciała) charakterystycznych dla narządu środków NMR-diagnostycznych nadają się np. do wykrywania guzów i zawału serca.
Nadto związki kompleksowe według wynalazku można korzystnie stosować jako odczynniki podatności i jako odczynniki przesunięcia dla spektroskopii-NMR in vivo.
Środki według wynalazku z uwagi na swe korzystne właściwości radioaktywne i dobrą stabilność w nich zawartych związków kompleksowych są odpowiednie jako środki radiodiagnostyczne. Szczegóły ich stosowania i dawkowania omawia np. „Radiotracers for Medical Applications”, CRC-Press, Boca Raton, Floryda.
Dalszą wizjodajną metodą z radioizotopami jest tomografia emisji pozytronów, która stosuje izotopy emitujące pozytrony, takie jak 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co i 6?Ga (Heiss, W.D.; M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1983).
Związki według wynalazku nieoczekiwanie nadają się do rozróżniania guzów łagodnych i złośliwych w regionach bez bariery krew-tkanka mózgowa.
Wyróżniają się one również tym, że całkowicie usuwają się z ustroju i tym samym są dobrze tolerowane.
Ponieważ substancje według wynalazku nagromadzają się w guzach złośliwych (żadna dyfuzja do zdrowych tkanek, lecz wysoka przepuszczalność naczyń guza), mogą one też wspierać radioterapię guzów złośliwych. Terapia ta różni się od odpowiedniej diagnostyki tylko ilością i rodzajem stosowanego izotopu. Przy tym celem jest zniszczenie komórek guza na drodze jonizującego promieniowania krótkofalowego o możliwie małym zasięgu. Do tego wykorzystuje się oddziaływania metali zawartych w tych związkach kompleksowych (takich jak żelazo lub gadolin) z promieniowaniami jonizującymi (np. z promieniowaniem rentgenowskim) lub z promieniowaniem neutronowym. Dzięki temu efektowi wyraźnie podwyższa się lokalna dawka promieniowania w miejscu, gdzie znajduje się metalokompleks (np. w guzach). Aby uzyskać jednakową dawkę promieniowania w tkance złośliwej, można w przypadku stosowania takich metalokompleksów poważnie zredukować obciążenie zdrowej tkanki promieniami i tym samym uniknąć ubocznych działań obciążających pacjenta. Te metalokompleksowe koniugaty według wynalazku dlatego nadają się też jako radiouczulająca substancja w radioterapii guzów złośliwych (np. wykorzystanie efektów Móssbauer'a lub w neutronowej terapii wychwytowej). Odpowiednimi jonami emitującymi-β są np. 46Sc, 4?Sc, 4gSc, 72Ga, 73Ga i 9°Y. Odpowiednimi jonami emituiącymi-a, wykazującymi małe okresy półtrwania są np. 2HBi, 2l2Bi, 2υΒΐ i ^Bi, przy czym 2l2Bi jest korzystny. Odpowiednim jonem emitującym fotony i elektrony jest 158Gd, który można otrzymać z ^'Gd przez wychwyt neutronów.
Jeśli środek według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w wariancie radioterapii, zaproponowanym przez R.L. Mills'a i współpracowników [Nature Vol. 336, (1988). strona 787], to jon centralny musi wywodzić się z izotopu MóβObauer'a, takiego jak np. 57Fe lub B1Eu.
W przypadku aplikowania in vivo terapeutycznych środków według wynalazku można je podawać razem z odpowiednim nośnikiem, takim jak np. surowica lub fizjologiczny roztwór chlorku sodowego, i razem z inną proteiną, taką jak np. ludzka albumina surowicza. Dawkowanie jest przy tym zależne od rodzaju zaburzenia komórkowego, od wykorzystywanego jonu metalu i od rodzaju metody wizjodajnej.
Terapeutyczne środki według wynalazku aplikuje się pozajelitowe, korzystnie dożylnie.
Szczegóły stosowania środków radioterapeutycznych omawia np. R.W. Kozak i współpracownicy w TIBTEC, październik 1986, 262. Środki według wynalazku są znakomicie odpowiednie jako kontrastowe środki rentgenowskie, przy czym należy szczególnie podkreślić to, że w badaniach biochemiczno-farmakologicznych nie można w przypadku ich stosowania stwierdzić żadnych oznak odczynów anafilaksjopodobnych, znanych u jodonośnych środków kontrastowych. Są one szczególnie cenne z powodu korzystnych właściwości absorpcyjnych w zakresie wyższych napięć lampowych dla cyfrowych technik różnicowych.
Na ogół środki według wynalazku dla stosowania jako kontrastowe środki rentgenowskie 2awknjn się analogicznie do np. Meglumio-Diatrizoat w ilości 0,1-5 mmoli/kg, korzestoie 0,25-1 mmol/kg.
Szczegóły stosowania kontrastowych środków reotanoowskich są omówione np. prcnc Barkn'' w Róntanneootrastmittnl, G. Thirme, Lipsk (1970) i przez P. Thuro'', E. Bucheler'a w „Eiofuhonna in din Róntanndiaaooztik”, G. Thiemn, Stuttgart, Nowy Jork (1977).
Reasumując, udało się zsente6ycować nowe ^οο/Ιϊ eomplekzotwórczn, metalokomplnky i soln metalokomplnksów, które otwierają nown możliwości w medycynie diaaoosteczoej i tnrannntycznnj.
Podane niżej przykłady służą bliższemu oCjaśoϊnoiu przndmiotn weoolackn.
Przykład 1
z) 1,4,7-trój-(N,N'-dwnbencylokzykαrbonelo-lizylo)-1,4,7,10--tntraocacyklodadekon
49,07 g (95,9 mmoli) dwn-Z-lϊzyoo-N-hedroksysukcynimidoestrn i 5 g (29 mmoli) Cyklem (tj. 1,4,7,10-tetraazzcyelodadnkanu) rozpuszcza się w miescaoioie 200 ml toluenu/100 ml dioksanu. Do całości dodaje się 9,7 g (95,9 mmoli) trójetyloamioy i oaocnwa się w ciągu 12 aodcin w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 600 ml dwuchlorometaou i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 200 ml 5%-oweao wodnego roztworu węglanu notosownao. Warstwę oraooϊccoą suzcy się nad ziorczoonm magnezu i oinarownjn pod próżnią do sucha. Pozostałość rhromztografUjn się na żelu krzemionkowym (^οοϊ, obiegowy: układ octao etylowy/etanol = 15:1).
Wydajność: 29,61 g (75% wydajności tnoreteccoej) bnzbzrwoet substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono : C 65,28 H 6,81 N 11,22 cozlnciono: C 65,41 H 6,97 N 10,10.
b) 1-(karboksymntokzyacntylo)-4,7,10-trój-(N,N'-dwnbnocyloezykorbonylo-lizylo)-1,4,7,10-tntrazczcyklododnkzn
Do 28 g (20,56 mmola) związku tytułowego z przykładu la (rocnuzzczoonao w 200 ml tntrahydrofnraou) dodaje się 3,58 g (30,86 mmola) Cezwodoiko dwnalieolownao i 6,24 g (61,72 mmola) trójntylaominy. Całość ogrzewa sIo w ciągu 6 aa2cio w tnmperatnocn 50°C. Roztwór ten odparowuin się 2o sucha, rozprowadza w 300 ml dwnchlaromntaou i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę orgaoiccoą suszy się nad sϊorccannm magnezowym, odparowuje pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatoarofujn się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwncalorometao/metanol=20: 1).
Wydajność: 27,65 g (91% wydajności teoretycznej) Cncbarwoet substancji stzSei.
Analiza elementarna:
obliczooo : C 63,44 H 6,55 N 9,48 znaleziono: C 663^2 H 6,70 N 9,27.
c) 1-[5-(4-oitrofeookse)-3-kntoglutαrelo]-4,7,10-trój-CN,N'-dwubenzyloksekarbonylo-lizylo)-1,4,7,10-tntraazocyklo2o2ekan
14,78 g (10 mmoli) kwasu karboksylowego, opisanego w przykładzie 1b, roznnscczooego w 150 ml 2wuchloromntann, oajninrw zadaje się za pomocą 1,53 g (11 mmoli) 4-nitrofnoalu, a następnie zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 2,27 g (11 mmoli) dwuceklohnksylokzrbo2wnϊmi2u. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej odsącza się 2wuryklohnksylamoccnik pod cmoϊejszooym ciśnieoiem, przesącz zotęao się i wytrąca z izonronzoalu. Z otrzymanego oleistego produktu z2nkantowuie się ług macierzysty, olej teo roznrowz2za się w dwuchlorometaoie i zatęża pod próżoią. Otrzymuje się 15,4 g (96,3%) nϊzokawa zakrzepniętej substancji stałej.
AizI/zz elementarna:
oCliccono : C 63,i1 H S,24 N 9,64 cozlnzϊooo: C 66,99 H6,31 N 9,80.
2) Dwn[2-(CnozeloksekαrCooeloαmϊno)-etylo]αmioa
187 835
51, 5 g (500 mmoli) dwuetylenotrójaminy i 139 ml (1 mol) trójetyloaminy rozpuszcza się w dwuchlorometanie i w temperaturze -20°C zadaje za pomocą 161 g cyjanomrówczanu benzylowego (firmy Fluka) w dwuchlorometanie, po czym w ciągu nocy miesza się w temperaturze pokojowej.. Po zakończeniu tej reakcji odparowuje się pod wyciągiem, pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym, warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i suszy siarczanem sodowym. Przesącz zadaje się heksanem, osad odsącza się i suszy.
Wydajność: 163,4 g (88% wydajności teoretycznej).
Analiza elementarna:
obliczono: C 64,67 H 6,78 N 11,33 znaleziono: C 64,58 H 6,83 N 11,28.
e) N,N,N' ,N',N ,N -sześcio- [2-(benzyloksykarbonyloamino)-etylo] -trójamid kwasu trójmezynowego
13.27 g (50 mmoli) trójchlorku kwasu trójmezynowego (firmy Aldrich) i 34,7 ml (250 mmoli) trójetyloaminy rozpuszcza się w dwumetyloformamidzie (DMF) i w temperaturze 0°C zadaje za pomocą 65,0 g (175 mmoli) aminy opisanej w przykładzie 1d, po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się octanem etylowym na żelu krzemionkowym.
Wydajność: 39,4 g (62% wydajności teoretycznej)
Analiza elementarna:
obliczono: C 65,24 H 5,95 N 9,92 znaleziono: C 65,54 H 5,95 N 9,87.
f) Całkowicie zabezpieczona 36-meryczna benzyloksykarbonylopoliamina, zbudowana ze stanowiącego rdzeń N,N,N',N',N ,N-sześcio-(2-aminoetylo)-trójamidu kwasu trójmezynowego i z sześciu w przykładzie 1b opisanych kwasów sześcioamino-monokarboksylowych, o zabezpieczonych aminach
1.27 g (1 mmol) sześcio-benzyloksykarbonyloaminy, opisanej w przykładzie 1e, rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromowodorek sześcioaminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 0,95 g (ilościowo).
Następnie bromowodorek sześcio-aminy rozpuszcza się w 150 ml DMF, zadaje za pomocą 15,99 g (10 mmoli) aktywnego estru 4-nitrofenylowego, opisanego w przykładzie 1e, i 4,05 g (40 mmoli) trójetyloaminy, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i ostatecznie odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym i kolejno przemywa wodą, rozcieńczonym ługiem sodowym i nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, przesącz odparowuje się do sucha a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/metanol 18:2).
Wydajność: 6,55 g (71% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 63,68 H 6,59 N 10,48 znaleziono: C 63,83 H 6,70 N 10,29.
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 9246 (M + Na+).
g) 1-(benzyloksykarbonylometylo)-4,7,10-trój-(HI-rz.-butoksykarbonylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (w postaci kompleksu z bromkiem sodowym) g (38,87 mmola) 1,4,7-tiOj-(In-rz..-butoksy-karbonylonietylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (estru DC^^rĄ^t^rkjj^lII-rz.-butylowOgo, wytworzonego według opisu EP 0 299 795, przykład 22a) rozpuszcza się w 100 ml acetonitrylu. Następnie dodaje się 11,45 g (50 mmoli) bromooctanu benzylowego i 10,6 g (100 mmoli) węglanu sodowego i miesza w ciągu 12 godzin w temperaturze 60°C. Sole odsącza się, przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: chlorek metylenu/metanoli 20:1).
187 835
Analiza elementarna:
obliczono :C 54,90 H 7,63 N 7,32 Na 3,00 Br 10,44 znaleziono: C 54,80 Η 7J2 N 7,21 Na 2,89 Br 11,27.
h) 1 -(karboksymetylo)-4,7,10-trój-(III-rz.-butoksykarbonylometylo)-1,4,7,10-tetraazacy-klododekan (w postaci kompleku z bromkiem sodowym) g (26,12 mmola) związku tytułowego z przykładu 1g rozpuszcza się w 300 ml izopropanolu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje się do sucha.
Wydajność: 17,47 g (99% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku amorficznego.
Analiza elementarna:
obliczono :C 49,78 H7/76N 8,29 Na 4,44 Br 11,88 znaleziono: C 49,59 H7,59N 8J7 Na4/40 Br HJO.
i) 1 -(4-karboksy-2-keto-3-azabutylo)-4,7,10-trój-(III-rz.-butoksykarbonylometylo)-1,-4,7,10-tetraazacyklododekan
Do 10 g (14,80 mmola) związku tytułowego z przykładu 1h w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje się 1,73 g (15 mmoli) N-hydroksysukcynoimidu i chłodzi do temperatury 0°C. Następnie dodaje się 4,13 g (20 mmoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, po czym do całości dodaje się 5,1 g (50 mmoli) trójetyloaminy i 2,25 g (30 mmoli) glicyny. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony mocznik odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha.
Pozostałość rozprowadza się w wodzie i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: chlorek metylenu/metanoi=10:1).
Wydajność: 8,20 g (88% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 57,21 H 8,80 N1142 znaleziono: C 57,10 H 8,91 N 11,03.
k) 36-meryczny N-(5-D03A--ylo-4-keto-3-aza\valeryjo)-poliamid kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 1f 36-merycznej poliaminy [DO3A = 1,4,7-trój-(karboksymetylo)1,4,7,10-tetraazacyklododekan]
1,84 g (0,2 mmol a) opisanej wprzykładzie łf, zóimeiycznej benzylbksykarkoyylraminy rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owkge bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromowodorek 36-mejkcznej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 1,5 g (ilościowo).
14,7 g (20 mm0 Ii) Owus u, opisanogo w p^k^zyk li, e ,0 g (20 mm0 η) 1-hydroksybenzotriazolu i 6,4 g (20 mmoli) czterofluoroboranu 2-(1H-aenyotriayolilo-1)-1,1,3,3-cyterometklouroniowego (TBTU; firmy Peboc Limited, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie zadaje się za pomocą 10,3 ml (60 mmoli) N-etylodwuiyogropkloamink i 1,5 g (0,2 mmola) wyżej omówionego bromowodorku 36-mejkczneZ aminy i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość w temperaturze 0°C rozpuszcza się w kwasie trójfluorooctowym, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokejewej, odparowuje pod próżnią, a pozostałość tę rozciera się z eterem etylowym. Substancję tę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym, suszy pod próżnią, wreszcie rozpuszcza w wodzie, 2N ługiem sodowym nastawia się odczyn na wartość pH=7 i roztwór ten oczyszcza się na membranie ultrafiltracyjnej YM3 (frakcja odcięta: 3000 Da). Retentat następnie sączy się i liofilizuje.
Wydajność: 3,61 g (72% wydajności teoretycznej) kłaczkowatego pudru.
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,9%.
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
187 835 obliczono: C 44,86 H 5,87 N 15,34 Na 10,92 znaleziono: C 45,09 H 5,80 N 15,44 Na 10,51.
1) 36-meryczny Gd-kompleks liganda omówionego w poprzednim przykładzie
2,5 g (0,1 mmola) omówionej w przykładzie lk) soli sodowej kwasu kompleksotwórczego w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmole) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje kompleksowaniu. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultrafiltracji przez YM3 (AMICON®), a retentat, naprzemian dodając kationit IR 120 (postać-H+) i anionit IRA 410 (postać-OH’), nastawia się na minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 1,96 g (70% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, kłaczkowatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,4%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 25905 Da (obliczono: 25911 Da)
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 39,35 H5J5 Gd 21,85 N 13,46 znaleziono: C 39,08 H 5,29 Gd 21,03 N 13,68
Relaksatywność-Ti (H2O): 18,0 ± 0,2 (1/mmolxsek) (osocze): 21,5 ±0,5 (1/mmolxsek)
Zaleganie w całym ustroju po dożylnej dawce (0,1 mmola gadolinu/kg wagi ciała; po upływie 14 dni; szczury): 1,09 ± 0,17% dawki.
Odpowiedni kompleks europowy wykazuje następujące wartości: króliki: 0,23 ± 0,12% dawki myszy : 0,46 ± 0,1% dawki.
Przykład 2
a) Benzylowy ester 2-bromopropionyloglicyny
Do 100 g (296,4 mmola) soli kwasu p-toluenosulfonowego z benzylowym estrem glicyny i 33,0 g (326,1 mmola) trójetyloaminy w 400 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°C 55,9 g (326,1 mmola) chlorku 2-bromopropionylu. Nie dopuszcza się do przewyższenia temperatury 5°C. Po zakończonym dodawaniu miesza 5 się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml wody z lodem i warstwę wodną za pomocą 10%-owego wodnego roztworu kwasu solnego nastawia się na odczyn o wartości pH=2. Warstwę organiczną oddziela się, jednokrotnie przemywa ją porcją 300 ml 5%-owego wodnego roztworu sody i porcją 400 ml wody. Warstwę organiczną .suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego.
Wydajność: 68,51 g (75% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru krystalicznego
Analiza elementarna:
obliczono :C 46,76 H7J9 N4,54 Br 25,92 znaleziono: C 46,91 H 7,28 N 4,45 Br 25,81.
b) Do 55,8 g (324,4 mmola) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuszczonego w 600 ml chloroformu, dodaje się 50 g (162,2 mmola) związku tytułowego z przykładu 2a i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Do całości dodaje się 500 ml wody, warstwę organiczną oddziela się i przemywa jeszcze dwukrotnie porcjami po 400 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ chloroform/ /metanol/25%-owy wodny roztwór amoniaku = 10/5/1).
Wydajność: 40,0 g [63% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wprowadzonego związku 1e)] lekko żółtawo zabarwnionego, ciągliwego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,36 H 8,50 N 11,89 znaleziono: C 61,54 H 8,68 N 11,68.
c) Związek kompleksowy bromku sodowego z 1-[4-(benzyloksykarbonylo)-1-metylo-2-keto-3-azabutylo]-4,7,10-trój-(III-rz.-butoksykarbonylometyIo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem
187 835
Do 20 g (51,08 mmola) związku tytułowego z przykładu 2b i 17,91 g (169 mmoli) węglanu sodowego w 300 ml acetonitrylu dodaje się 33 g (169 mmoli) bromooctanu III-rz.butylowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze 60°C. Całość chłodzi się do temperatury 0°C, odsącza się sole, a przesącz zatęża się do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15:1). Frakcje, zawierające produkt, odparowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje się z eteru dwuiizopropylowego.
Wydajność: 34,62 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono : C 54,54 H 7,^^ N 8,37 Na 2,74 Br 9,5(5 znaleziono: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br i), 37.
d) Związek kompleksowy bromku sodowego z l-(4-karboksy-1-metylo-2-keto-3-azabutylo)-4,7,10-trój -(ΠΙ-rz.-butoksykarbonylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem g (35,85 mmola) związku tytułowego z przykładu 2c rozpuszcza się w 500 ml izopropanolu i dodaje 3 g katalizatora palladowego (10% Pd/C). Całość uwodornia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha i przekrystalizowuje z acetonu.
Wydajność: 22,75 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnego proszku krystalicznego.
Analiza elementarna:
obliczono: C 49,86 H 7,69 N9,38 Na 3,07 BbI 0,71 znaleziono: C 49,75 H7,81 N9,25 Na 2,94 Br 70,,8.
e) Związek kompleksowy bromowodorku sodowego z 1-[4-(4-nitrofenoksykarbonylo)1-metylo-2-keto-3-azabutylo]-4,7,10-trój-(IU-r;/..-biitt^okss^3^ku^l^(or!^4lnm^^tt^yo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanem
37,3 g (50 mmoli) mmówionego n pojwzednim d^kładzie 2d kwas u karboksylowego w 500 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 7,6 g (55 moli) 4-nitrofenolu i chłodzi do temperatury 0°C. Po dodaniu 10,8 g (52,5 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wobec ponownego chłodzenia wytrącony dwucykloheeeylomocznik odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość nrzeerystalizowuje z octanu etylowego.
Wydajność: 40,3 g (92,9% wydajności teoretycznej) lekko żółtawo zabarwionego pudru
Analiza elementarna:
obliczono: C 51,21 H 6,97 N 9,68 Na 2,65 Br 9,21 znaleziono: C 51,06 H 7,07 N 9,82 Na 2,40 Br 8/77.
f) 36-meryczny N-(5-DD3A-ylo-4-keto-3-aeαkanroilo)-poliamid kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 1f 36-merycznej poliaminy
1,84 g (0,2 mmt^la) mpisanej wprzyk7nyzie lf, 36-meΓ5czney benzyloksykorbonyloamino rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromowodorek 36-merycznej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 1,5 g (ilościowo).
1,5 g omówioneóg 'onżei Iwoniowodordg 3do-me,ycznej am^j w 100 m 1 DMO zadaje się za pomocą 17,4 g (20 mmoli) omówionego w przykładzie 2e, aktywnego estru poitrofenylowego. Następnie w ciągu 1 godziny mkraplα się roztwór 5,05 g (50 mmoli) trójetyloaminy w 20 ml DMF tak wolno, żeby tworzący się początkowo osad ponownie przeszedł do roztworu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze 45°C, po czym roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w temperaturze 0°C w kwasie tróOfleorodctowym i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość miesza się z eterem etylowym, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Kwaśny produkt surowy ostatecznie rozpuszcza się w wodzie, rozcieńczonym ługiem sodowym nastawia się odczyn o wartości pH=7 i poddaje ultrafiltracji przez membranę AMICON® YM-3. Retentat liofilizuje się.
Wydajność: 4,0 g (78% wydajności teoretycznej)
187 835
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,3%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
obliczono : C 45,74 H 6,05 N 15,01 Na 10,68 znaleziono: C 45,84 H 5,93 N 15,22 Na 10,20.
g) 36-meryczny Gd-kompleks liganda omówionego w poprzednim przykładzie
2,5 g (0,1 mmola) omów^ong on przykładzie 2f soli s odowej kwasu kcunpleksotwórczego w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmole) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje kompleksowaniu. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultrafiltracji przez YM3 (AMICON® ), a retentat, naprzemian dodając kationit IR 120 (postać-H*) i anionit IRA 410 (postać-OH'), nastawia się na minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 2,14 g (74% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, kłaczkowatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,7% Oznaczenie-Gd (AAS): 19,4%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 26426 Da (obliczono: 26416 Da)
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 40,24 H 5,32 Gd 21,43 N 13,20 znaleziono: C 39,97 H 5,50 Gd 21,19 N 13,32
RelaUoatywność-Tl (H2O) : 17,5 ± 0,1 (1/mmolxoek) (osocze): 18,2 ± 0,2 (1/mmolxsek)
Zaleganie w całym ustroju po dożylnej dawce (0,1 mmola gadolinu/kg wagi ciała; po upływie 14 dni; szczury): 1,74 ± 0,22% dawki.
Odpowiedni kompleks europowy wykazuje następujące wartości: króliki: 0,32 ± 0,16% dawki myszy : 1,0+0,1% dawki.
Przykład 3
a) 1, 4,7-trój-(N-bendyloksykarbonylo-glicylo)-1,4,7,10-tetaaazaczklododekan
29,37 g (95,9 mmoli) Z-glίcyno-N-hydaoksysukcynoimidoestru i 5 g (29 mmoli) Cyklenu (tj. 1,4,7,10-tetraazacykledodekanu) rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml toluenu/50 ml dioksanu. Do całości dodaje się 9,7 g (95,9 mmoli) taóretyloaminy i ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 400 ml dwuchlorometanu i ekstrahuje 3-kaetnie porcjami po 200 ml 5%-owego wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15:1).
Wydajność: 17,52 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,20 H 6335 Nl 3,35 znaleziono: C 61,07 H6,45 ΝΒ,ΟΙ.
b) 1 -(karboksymetokszacetylo)-4,7,10-ύφ -(N-benzylokoykarbonyloglicylo)-1,4,7,10-tetraazaczUlododekan
Do 28 g (20,56 mmola) związku tytułowego z przykładu 3a (rozpuszczonego w 200 ml tetrahydrofuranu) dodaje się 3,98 g (34,19 mmola) bezwodnika dwuglikolowego i 6,92 g (68,38 mmola) trójetyloaminz. Całość ogrzewa się w ciągu 6 godzin w temperaturze 50°C. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 250 ml dwuchlorometanu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, odparowuje pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatografije się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlorometan/metanol=20:1).
Wydajność: 17,48 g (89% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono : C 58,53 H 5,96 Nil ,38 znaleziono: C 58,37 Η5,10 Nli/^.
c) Du-[2-(Nα,Nε-dwubenzzloUszkaabonzlo-lίzyloammo)-etyle]-amina
187 835
1,03 g (10 mmc li) dwue tdlenotrójaminy rozf>y szcza sic za 100 m1THl·, zadaj e aa po mo cą 2,02 g (2,77 ml, 20 mmoli) trójetyloaminy i 11,25 g (21 mmoli) p-aitrofeaylowego estru N,N'-deulbeazyloksykarboaylo-lizyay [O.W. Lever i współpracownicy, J. Heterocyclic Chem., 23, 901-903 (1986)] i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Powstałą gęstą zawiesinę dopełnia się eterem do objętości 250 ml, miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, objętościowy osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa za pomocą 100 ml układu THF/eter etylowy (1:1) i następnie ponownie za pomocą eteru etylowego. Po suszeniu pod próżnią w temperaturze 40°C otrzymuje się 8,7 g (97% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru.
Analiza elementarna:
obliczono: C 64,34 H 6,86 N 11,99 znaleziono: C 64,20 H 6,97 N 10,81.
d) N,NkN',N',N,N''-s/.eścio-|2-(Nα,Nε-dwubeazyloksykarboaylz-lizyloamiao)-etylo]trójamid kwasu trójmezynowego
1,43 g (1,6 mmola) dwu-[2-(Nα,Nε-dwubenzylok-ykarbonylo-lizylzamiao)-etylo]-amiay w 20 ml DMF zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 1,39 ml (1,01 g, 10 mmoli) trójetyloamlny i 0,11 g (0,4 mmola) chlorku kwasu trójmezynowego (firmy Aldrich), miesza w ciągu 2 godzin w lodzie i w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie całość zatęża się pod próżnią, rozprowadza w octanie etylowym, przemywa rozcieńczonym ługiem sodowym, 1M kwasem solnym i półnasyconym roztworem NaCl i suszy nad siarczanem sodowym. Po dodaniu węgla aktywnego odsącza się przez teflonowy filtr membranowy, przesącz zatęża się (1,5 g), ponownie rozpuszcza w około 5 ml octanu etylowego i chromatografuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol (18:2).
Wydajność: 0,9 g (79,1%) bezbarwnego pudru
Analiza elementarna:
obliczono : C 64,61 H 6,48 N 11,34 znaleziono: C 64,45 Η 6,,0 N 10,28.
e) Całkowicie zabezpieczona 36-meryczaa beazylok-ykarboaylopzliamiaa, zbudowana ze stanowiącego rdzeń N,N,N',N',N,N-soeśzlo--2(llizyloamino)-etylo]-trójrmidu kwasu trójmezynowego i z dwunastu w przykładzie 3b opisanych kwasów trójamino-moazιkarbok-ylowych, o zabezpieczonych aminach
2,84 g (1 m πιο) 12-nlery''mort banyylonsykzrSonyiozminy, oats6zej w orzek-adzie 3d, rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 43%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromzwodzrek 12-merycznej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 2,2 g (ilościowo).
17,2 g (20 mmoli) kwasu Cyklem-karboksylowego, opisanego w przykładzie 3b, 3,0 g (20 mmoh) l3)ΊytaΌksybeoazi0.πazolu i 6,,4 g (20 mmoli) cztZIΌfZnororoaanu 2--114benzztriazolilo-1)-1,1,3,3-czterometylouroaiowego (TBTUi firmy Ocooc Lirnóted, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten ar-tępale zadaje się za pomocą 10,3 ml (60 mmoli) N-etylodwuizzpropylormiay i 2,2 g (1 mmol) wyżej omówionego bromowodorku 12-merycznoj aminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji całość odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometaa/metrnol (17:3).
Wydajność: 9,6 g (84,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
Analiza elementarna:
obliczono : C 59,31 H 6,20 N 12,94 znaleziono: C 59,20 H 6,03 N 13,19
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 11484 (M+Na+).
f) 36-meryczny N-15-DO4A-ylo-8-keto-4)rzrwrlerylo)-polirmld kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 3e 46-meiycznej poliaminy
187 835
2,27 g (0,2 mmola) opisanej w przyηłaażie 3e, 36-meryczzej bezzyloksakarbonylonmizy rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym - mieszając żeaeek za pomocą 33%-owego bromowodooa w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 goażiz rozpoczęte strącenie dopoownażn się do końce za pomocą eteru etylowego, powstały Uromowodooek 36-meoaczzej nmizy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez anlsżego oczyszczan-a poddaje znstępzej renkcji.
Wydajność: 1,9 g (ilościowo).
14,7 g (20 mmolik kwas u, op--anegs w przekładziη li, 3,0 g (0 0 mmoli) l-hydroksabenżPto-nzolu i 6,4 g (20 mmol-) czteoofluorobooaza 3-(lH-benzotriazolikp-l--,1,3,3czteoometyloaroz-owego (TBTU; firmy Peboc L-mitea, W. Β-,Ο^-ι) rozpuszcza się w dMf i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie żaaaje się ze pomocą 10,3 ml (60 mmoli) N-etyloawuizopropyloaminy i 1,9 g (0,2 mmola) wyżej omówionego Uromowoaooku 36-merycznej amizy i m-esza w c-ągu 4 dzi w temperaturze pokojowej. Po zaηończezia reakcji całość odparowuje s-ę pod próżnią, pozostałość w temperaturze 0°C rozpuszcza się w kwasie trójflaorooctowym, miesza w ciągu zocy w temperaturze pokojowej, odparowuje pod próżnią, n pozostałość miesza się z eterem etylowym. Substancję tę odsącza s-ę pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym, suszy pod próżnią, woeszc-e rozpuszcza w wodzie, 2N ługiem sodowym zestawia się odczyn za wartość pH=7 i roztwór ten oczyszcza się na membonnie altraf-lbrncyjzej YM3 (f-nkcja oac-ętn. 3000 Dn). Rebentnt następnie sączy się - l-of-l-zuje.
Wydajność: 3,93 g (75% wydajności teoretacżnee) kłeczkowebego paaoa.
Zawartość wody (Karl-Fischer): 5,0%.
Analizn elementarze (oaziesioza do substazcji beżwoazej):
obliozpzo: C 44,48 H 5,75 N 16,05 Nn 9,98 żnnleżiono: C 44,77 H 5,91 N 15,96 Nn 9,50.
g) 36-metyczny Gd-ko-kpteks Uganda tokówionego w poptzednlin pt^^j<)^<aa^1^ 3f
2,6 g (0,1 mmoli) omówiknej w kezektażaie 3f ae 13 s oOo wod Owarm enn-diekst)lwórazego w wpazie żnkwnsże się zn pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, żednje się zn pomocą 725 mg (2 mmole) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje kompleksowemu. Po ocdłpdzen-a roztwór sączy się, przesącz ppaaaje s-ę altoef-ltrecji przez YM3 (AMiCON®), e rctentnt, neprzemien dodając ketionit IR 120 (posbeć-H+) i amonit IRA 410 (postać-OH'), nnsbewie się nn minimalną przewodność. Jon-t odsącza s-ę, a przesącz poddaje się liofilizncji.
Waaaeność: 2,22 g (72% wydajności teoretacżnej) bezbarwnego, kłaczkowetego pudru
Zawartość wody (Keol-F-scher): 8,9%
Widmo mnsowe-MALDI-TOF: pik molowy p-za 28058 Dn (oUlicżono: 28049 De)
Annlize elementeone (odniesionn do substancji bezwodnej): oUlicżono : C 39,44 H 5,10 Gd 20,18 N 01,23 znnleziono: C 39,56 H 5,26 Gd 19,88 N 14,09.
Przykład 4
a) Sć-meiy-iny N-jrrDO3A-ylo-4-keto-3-kzawalrryio)tpallamid α^ούον,))·' na ornot wie opisanej w przykładzie 3e 36-meoycznej ppliemina
3,37 g (0,2 mmole) opisanej w pozakłnażie 3e, 36-meracznej Uenzaloksakaobonylonminy rożpaszczn się w kwasie octowym lodowatym - mieszając znaaje zn pomocą 33%-owego bromowpaora w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 godzin rozpoczęte stoącnnie doprownażn się do końcn ze pomocą eteru etylowego, powstały bromowodooek 36-merycznej nminy przemywa się eteoem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczysżcżnnin poddaje następnej oenkcji.
Wydajność: 1,9 g (ilościowo).
1,9 g omówionego wyżej bromowoaooka 36-meoycżnej nminy w 100 ml DMF znaaje się zn pomocą 17,4 g (20 mmoli) omówionego w pozakłndzik 2e, aktywnego estru p-nitrofknalowego. Następnie w ciągu 1 godzina wkrnpln się roztwór 5,05 g (50 mmoli) «'ójetalonmina w 20 ml DMF tnk wolno, żeby twoożąca się początkowo osad ponownie prżksżedł do rożtwooa. Cnłość miesza się w ciągu noca w temperaturze 45°C, po czym roztwór zitężn się
187 835 pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w temperaturze 0°C w kwasie trójfluorooctowym i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość miesza się z eterem etylowym, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Kwaśny produkt surowy ostatecznie rozpuszcza się w wodzie, rozcieńczonym ługiem sodowym nastawia się odczyn o wartości pH=7 i poddaje ultrafiltracji przez membranę AMICON® YM-3. Retentat liofilizuje się.
Wydajność: 4,0 g (72,9% wydajności teoretycznej)
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,5%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
obliczono: C 45,30 H 5,92 N 15,73 Na 9,78 znaleziono: C 45,56 H6,10 N 15,65 Na 9,47.
g) 3Gd-kompleks liganda omówionego w poprzednim przykładzie 4a
2,74 g (0,1 mnnla) omówionej w przykładzie 4a soli s odowej kwas u kompleksotwkczego w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmole) GdjOa i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje komplek-kw4niu. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultrafiltracji przez YM3 (AMICON®), a retentat, naprzemian dodając kationit IR 120 (postać-H+) i anionit IRA 410 (postać-OH'), nastawia się na minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 2,46 g (77,8% wydajności tekretycznaj) bezbarwnego, kłaczkowatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,7%
Oznaczenie-Gd (AaS): 18,1%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 28563 Da (obliczono: 28554 Da)
Analiza elementarna (kdnie-iknα do substancji bezwodnej): obliczono: C 40,26 H 5,26 Gd 19,83 N 13,98 znaleziono: C 40,01 H 5,40 Gd 19,68 N 1411.
Przykład 5
a) 1,7-dwu-(benzylkksykarbonylo)-4-hyarkksy-ukcynylo-1,4,7-triααzαheatan
Do 50 g (134,6 mmola) 1,7-dwu-(benzylok-ykarbonylo)-1,4,7-triazaheptanu (przykład 1d) w 500 ml tetrahydrofuranu dodaje się 20,20 g (201,9 mmola) bezwodnika bursztynowego i 40,86 g (403,8 mmola) trójetyloaminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze 40°C. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 1000 ml awuchlkrometαnu i dwukrotnie przemywa porcjami po 500 ml 5%-owego kwasu solnego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchloi^i^i^e^l^i^ini^t^t^i^i^t^l^l^i^Od).
Wydajność: 56,0 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono : C 59,05 H 6,53 N 9,39 znaleziono: C 59,17 H 6,69 N 9,27.
b) Ester N-hydrkk-ysukcynkimidke-ter 1,7-dwu-(benzylkk-ykαrbknylk)-4-hydrkksysukcynylo-1,4,7-triazaheptanu
Do 56 g (125,14 mmola) związku tytułowego z przykładu 5a w 300 ml dwuchlorometanu dodaje się 14,4 g (125,14 mmola) N-hydroe-ysuecynoimidu. Całość chłodzi się do temperatury 0°C i do niej dodaje się 28,4 g (137,66 mmola) dwucyklkhek-ylkkarbkdwuimidu. Następnie miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrąconą substancję stałą odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrystalizowuje się z układu eter etylowy/propanol-2.
Wydajność: 62,01 g (91% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji krystalicznej
Analiza elementarna:
obliczono: C 57,35 H 5,92 N 10,29 znaleziono: C 57,24 H 5,99 N 10,12.
c) 1,4,7-trer-{7-benzyloesykarbonylkamino-5-[2-(benzyloksyeαrbknyloamino)-etylk]-4katk-5-azaeaarkilo}-1,4,7,10-tetraazacyelodoaeean
187 835
52,22 g (95,9 mmola) związku tytułowego z przykładu 5b i 5 g (29 mmoli) Cyklem (tj. ),4,7,10-tetraαzacyklododekaou) rozpuszcza się w mieszaninie 200 ml tolnemuΊ00 ml dioksαon. Do całości dodotn się 9,7 g (95,9 mmoli) trójetyloamioy i ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się do sucha, nozastałość rozprowadza się w 600 ml dwncaloramntanu i ekstrahuje 3-krotoie narctomi po 300 ml 5%-owego wodnego roztworu węglanu natatowngo. Warstwę oraαniccoą suszy się nad siarccaonm magoezu i odparowuje pod próżoią do sucha. Pozostałość caromatoarofnjn się oa żelu krcnmiookowem (czynnik obiegowy: układ octao etylowy/etaool = 15:1).
Wydajność: 28,95 g (69% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,44 H 7,04 N 11,62 znaleziono: C61,57 H 6,91 N 11,69.
2) 1,4,7-trót-{7-benceloksykarboneloamino-5-[2-(Cnncyloksykarboneloammo)-ntylo]-4-keto-5-αcanoαntoilo}-10-aydroksesukcenelo-1,4,7,10-tntroozocyklododnkao
Do 28 g (19,35 mmalo) związku tytułowego z przykładu 5c, rozpuszczonego w tetrahydrafnrαoin, dodaje się 2,90 g (29 mmoli) bezwodnika Cnrscteoownao i 5,87 g (58 mmoli) trójntelazmine. Całość ogrzewa się w ciągu 6 aodcin w temperaturze 50°C. Roztwór ten odparowuin się pod próżoią do sucha, roznrawadca w 200 ml dwuchlorometanu i dwukrotnie ekstrahuje norcjami po 100 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę oraooiczną susce ^ο oad ziorcconem magnezowym, odparowuje pod próżnią do sucha, o nozottałość caramαtoarofUtn się oa żelu klcemiookowem (czynnik obiegowy: dwuchlorometon/mntznol=20:1).
Wydajność: 26,94 g (90% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej
Analiza elementarna:
oCliccooo : C 60,57 H 6,84 N 1^,^7 zoαlnciono: C 60,41 H 6,95 N 10,75.
e) 1,4,7,10,13,16-zceścio-[N-Cnozeloksekorbooelo-β-olooeΊo]^) ,4,7,10,13,16-hekszacacyklooktziekao
516 mg (2 mmole) 1,4,7i10i13i16-anksaozocyklooktadekanu (Heksacekleo; firmy Fluka) acnatranowo odwodoio się z toluenem. Do ochłodzonego roztworu Heksaceklnnu w toluenie dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 3,35 g (15 mmoli) bnocylokzykαrbonelo-β-alanioy (firmy Sigma) w tntraaydrofnranin (THF) oraz 3,71 g (15 mmoli) 2-ntakze-1-ntoktefαrCaoykl-) i2-diaedrocaioolioe (EEDQ; firmy Fluko) i miesza w ciągu nocy. Po zakończonej reakcji produkt strąca się dodatkiem heksanu, a osad choomatogrofuin się oz żelu krcnmIaokawem za pomocą układu dwuchlorometαn/hekzon./'izopropaool (20:10:1).
Wydajność: 2,06 g (69% wydajności teoretycznej)
Analizo elementarna:
oCljczono e C 62,89 H 6,50 N 11,28 cozIcciaooi C 62,74 H 6,,310 N Π,50.
f) Całkowicie zabeznieccona 36-mnreccna bencelaksekorbonylopoliαmioαi zbudowana ze stzoowiącnao rdzeń 1,4.,7,10,13,16-szeozi(c-(β-eknylo)jl,o, 7,10l o 3ku-ozksaacaezklooktadekaou i z sześciu w nrcekła2cin 5d opisaoyca kwasów sześcioomino-moookarbokselowecai o zabnzpϊnczooech am/ozch
1,49 g (1 mmol) sceścϊO-bnnzeloktekαrCooeloaminei onisanet w przykładzie 5e, ηνnuzcczα się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje zo pomocą 33%-owego bromowo2arn w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut rozpoczęte strącanie donrawzdza się do końca za pomocą eteru etylowego, nowstαSe bromowodorek sześcioamioe przemywa się eterem, suszy pod próżoią i bez lalszego oczezzccaoia poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 1,2 g (ilościowo).
7,0 g (7,5 mmola) kwasu zznśrioamIno-moookarbakselownaoi cawInrojącnao cabncninrzone ominy, apisaoeao w przykładzie 5d, 1,2 g (7,5 mmola) 1-hedroksebnozotrIacolu i 2,4 g (7,5 mmola) rztnrofluoroboraou 2-()H-Cnnzotriazolilo-1)-1i1i3i3-cctnrometylouroniownao (TBTU; firmy Peboc Limited, W.Brytzoiz) racnuszczα się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór teo ozttęnoin zadaje się za pomocą 5,16 ml (30 mmoli) N-ntelodwuizonroneloamioe
187 835 i 1,2 g (1 mmol) wyżej omówionego atΌInokΌdorku sześcioaminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji całość odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromategrafujk się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchloremetan/metanol (17:3). Wydajność: 8,5 g (82% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,83 H 6,59 N 12,15 znaleziono: C 61,59 H 6,71 N 12,02
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 10397 (M+Na+).
g) SO-meryczny N-(5-DO3A-ylo-4-kete-3-azawalerkloS-ρoliami5 kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 5e poliaminy
2,07 g (0,2 mmola) opisanej w przykładzie 5f, 36-merkcyneZ beoyklokokkarbonyloamίnk rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały aromowodorkk 36-mejkcynej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaj e następnej reakcji.
Wydajność: 1,7 g (ilościowo).
1,7 g com5''^iies^g(^i wyżej bI'OinϋikΌi5υrku 36-100^/0x^03 ai^i^i^^ w 100 ml DMF zadaj się za pomocą 17,4 g (20 mmoli) omówionego w przykładzie 2e, aktywnego estru p-nitrofen/lowego. Następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 5,05 g (50 mmeSi) trójetkloaminy w 20 ml DMF tak wolno, żeby tworzący się początkowo osad ponownie przeszedł do roztworu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze 45°C, po czym roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w temperaturze 0°C w kwasie trójfluoroectowkm i miesza w ciągu nocy w temperaturze pekejewej. Całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość miesza się z eterem etylowym, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Kwaśny produkt surowy ostatecznie rozpuszcza się w wodzie, rozcieńczonym ługiem sodowym nastawia się odczyn o wartości pH=7 i poddaje ultrafiltracji przez membranę AMICON® YM-3. Retentat liofilizuje się.
Wydajność: 4,4 g (83% wydajności teoretycznej)
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,8%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 45,80 H6,68 Njll Na 10,18 znaleziono: C 45,88 Hó i63 N15,66 Na 9,70.
h) 36-meryczny Gd-kompleks liganda omówionego w poprzg0pjm dnio^z^e 5g
2,65 g (0,1 mmola) om0wioesj w 5g ogIi rdekwzj kwasu kompjyOrotwórczego w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmele) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje kompleksowaniu. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultrafiltracżi przez YM3 (AMICON®), a retentat, naprzemian dodając kationit IR 120 (postać-H+) i anionit IRA 410 (postać-OH+), nastawia się na minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 2,41 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, kłaczkewatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,5%
Oznaczenie-Gd (AAS): 18,7%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 27580 Da (obliczono: 27566 Da)
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 40,52 H 5,„7 Gd 20,54 N 13/22 znaleziono: C 40,30 H 5,:50 Gd 20,11 N 13,56.
Przykład 6
36-mejkcznk Gd^^A-kompleks na osnowie omówionej w przykładzie 5f 36-merycznej goliamink
1,04 g (0,2 mm olo) opis anej w yrzkkładkiy 5f 36-πΐ636-η^ΐ zoej-bgnzylkOzkPerbonkloamink rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą
187 835
33%-owego baomowodoau w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 3 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały baomowodoaek 36merzcznej aminy przemywa się eterem i suszy pod próżnią. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i dodatkiem 1N ługu sodowego nastawia się odczyn o wartości pH=9,5. Do tego roztworu dodaje się w stałej postaci 4,35 g (10,8 mmola) kwasu N3-(2,6-dwuketomorfolinoetylo)-N6-(etoksykarbonylometzlo)-3,6-diazakapaylowpgo (przykład 13a z opisu EP 0331 616), przy czym dodając dalszą ilość ługu sodowego utrzymuje się odczyn o stałej wartości pH=9,5. Po zakończeniu dodawania nastawia się za pomocą 5N ługu sodowego odczyn o wartości pH > 13 i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Następnie stężonym kwasem solnym nastawia się odczyn na wartość pH=5, zadaje za pomocą 1,96 g (5,4 mmola) Gd2O3, miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu nastawia się odczyn o wartości pH=7 i odsala przez ultrafiltracyjną membaanę-YM8 AMICON. Retentat ostatecznie filtruje się membranowo i poddaje liofilizacji.
Wydajność: 2,58 g (92,4% wydajności teoretycznej)
Zawartość wody (Karl-Fischer): 9,0%
Oznaczenie Gd (AAS): 20,3%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 35,46 H 4,26 Gd 22,29 N 10,92 Na 3226 znaleziono: C 35,18 H 4,44 Gd 21,75 N 10,83 Na 3,59.
Przykład 7
a) Kwas 5-benzyloUsyUarbenyloamino-2-[3-(benzyloUozUaabonyloamino)-oI^ooylo]waleaianewy
Do 10 g (57,39 mmola) 4-kaaboksy-l,7-dyulammeheptanu (wytworzonego według: A. Reisser!, Chem. Ber. 26, 2137 (1893); 27, 979 (1894)) w 150 ml wody wkrapla się w temperaturze 0°C równocześnie 24,48 g (143,5 mmola) chloromrówczanu benzylowego i 5N wodny roztwór ługu sodowego i utrzymuje się odczyn o wartości pH=10. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwę wodną ostrożnie zakwasza się za pomocą 4N wodnego roztworu kwasu solnego (pH=2) i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha.
Wydajność: 24,13 g (95% wydajności teoretycznej) szklistej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono : C 59,05 H 6,53 N 9,39 znaleziono: C 59,19 H 6,71 N9,18.
b) N-hydrokszsukcynoimidoestpa kwasu 5-bendzloUszUarbonyloamino-2-f8-(bρnzyloksykarbonyloamino)-paopylo]-walerianowego
Do 24 g (54,24 mmola) związku tytułowego z przykładu 7a, rozpuszczonego w 100 ml dwuchlorometanu, dodaje się 6,24 g (54,24 mmola) N-hydroksysukcynoimidu. Całość chłodzi się do temperatury 0°C i do niej dodaje się 12,31 g (59,66 mmola) dwuczkloheksylokarbodwuimidu. Następnie miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrąconą substancję stałą odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość OrzekIzstalίzowuje się z układu eter etylowy/propanol^.
Wydajność: 27,51 g (94% wydajności teoretycznej) krystalicznej, bezbarwnej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono : C 62,33 Hójó N 7,79 znaleziono: C 62,17 H 6,03 N 77885.
c) 1,4,7-taój-{5-bendyloUszUaabonyloamino)-2-[3-(benzyloUsykarbonyloamino)-0I'O0Zlo] -walerzlo }-1,4,7,13-tρtraadacyUlododekan g (50,04 mmola) związku tytułowego z przykładu 7b i 2,61 g (15,16 mmola) Cyklenu (tj. 1,4,7,13-tetraadacyklododekanu) rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml toluenu/50 ml dioksanu. Do całości dodaje się 3,07 g (30,32 mmola) trójetyloaminy i ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 300 ml dwuchlorometanu i ekstrahuje 8-krotnip porcjami po 150 ml 5%-owego wodnego
187 835 roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15:1).
Wydajność: 13,81 g (63% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono : C 66,46 H 7,26 N 9,69 znaleziono: C 66,26 H 7,39 N ,,11.
d) 1-(kayboksymztoksyacetylo)-4,7,10-trej-{5-benzyloeeokarbonoloαmioo-2-[3-beoeylokeykarbonyloamioo)-propylo]-walerylo} -1,4,7,1 D-tetrαazacyklododekao
Do 13 g (9 mmoli) związku tytułowego z przykładu 7c w 80 ml tetyahydrofuyaou dodaje się 1,57 g (13,5 mmola) bezwodnika dwuglikdlomegd i 2,73 g (27 mmoli) trójetyloaminy. Całość ogrzewa się w ciągu 6 godzin w temperaturze 50°C. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 150 ml dwuchlorometanu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml 2%-owego wodnego roztworu kwasu solnego.
Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, odparowuje pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegomo: dwuchlorometaIozmetanol=20:1).
Wydajność: 12,5 g (89% modaOoości teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
Analiza elementarna:
obliczono : C 64,60 H 6,97 N 8,97 znaleziono: C 64,41 H6,85 N 8,90.
e) Całkowicie zabezpieczona 36-merycenα beozylokeykarbooylopoliamma, zbudowana ze stanowiącego rdzeń N,N,N',N',N”,\'^^e^/zś^C!o-(2-amiooetolo)-trójamidu kwasu trójmezonowego i z sześciu w przykładzie 7d opisanych kwasów sześcioamioo-monokarbokeylowych, o zabezpieczonych aminach
I, 27 g (1 mmol) eześcio-beozyloksykarbdoyloamioy, opisanej w przykładzie 1e, rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromomodorek sześcioaminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 0,95 g (ilościowo).
II, 7 g (7,5 mmola) kwasu Cyklzoo-karboksyldmegd, opisanego w przykładzie 7d, 1,2 g (7,5 mmola) 1-hydrokeybeozotriazolu i 2,4 g (7,5 mmola) czterofluoroboraou 2-(1H-beneotriαeolilo-1)-1,1,3,3-czterometylouroniowego (T9TU; firmy Peboc Limited, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie zadaje się za pomocą 5,16 ml (30 mmoli) N-etolodwuizopropyloamioy i 0,95 g (1 mmol) wożeO omówionego bromowodorku sześcio^my i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji całość odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dmuchloro-metao/metaool (17:3).
Wydajność: 7,40 g (76% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
Analiza elementarna:
obliczono : C 64,82 H 6,99 N 9,93 znaleziono: C 64,58 H7,17 N 10,04
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 9751 (M+Na+).
f) 36-meryceny N-(5-DO3A-yło-4-keto-3-aeakanroilo)-poliamid kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 7e 36-meryczoej ndliαmioo
1,95 g (0,2 mmola) opisanej w przykładzie 7e, 35-meryczne0 beozylokeykarbonoΊoaminy rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromomodorek 36-merycznej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 1,6 g (ilościowo).
187 835
1,6 g omówionego wyżej bromowodorku 36-moryczaej aminy w 100 ml DMF zadaje się za pomocą 17,4 g (20 mmoli) omówionego w przykładzie 2e, aktywnego estru p-nitrofenylowego. Następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 5,05 g (50 mmoli) trójetylzaminy w 20 ml DMF tak wolno, żeby tworzący się początkowo osad ponownie przeszedł do roztworu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze 45°C, po czym roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w temperaturze 0°C w kwasie trójfluorooctowym i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość miesza się z eterem etylowym, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Kwaśny produkt surowy ostatecznie rozpuszcza się w wodzie, rozcieńczonym ługiem sodowym nastawia się odczyn o wartości pH=7 i poddaje ultrafiltracji przez membranę AMICON® YM-3. Retentat liofilizuje się.
Wydajność: 3,9 g (76% wydajności teoretycznej)
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,0%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej):
obliczono : C 46,59 H 6,23 N 14,69 Na 11,44 znaleziono: C 46,82 H 6,47 N 14,55 Nti 11^,1^1^.
g) 46-meryczny Gd-kompleks liganda omówionego w poprzednim przykładzie
2,58 g (0,1 mmola) omdwiznaj w przykaadzói 7f soli sodowej kwasu komplcksotwórczego w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmole) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddaje kompleksowaniu. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultrafiltracji przez YM3 (AMICON®), a retentat, aaprzemlaa dodając katlonlt IR 120 (postać-H+) i mionlt IRA 410 (postać-OH'), nastawia się na minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 2,08 g (72% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, kłaczkowatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 7,0%
Oznaczenie-Gd (AAS) : 19,3%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 26915 Da obliczono: 26921 Da)
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 41,09 H 5,49 Gd 21,03 N 12,96 znaleziono: C 83,20 H 5,60 Gd 20,66 N Β,19.
Przykład 8
a) Kwas 4,5-dwu-[8-(beazyloksykarboaylo)-2-keto-14-diazabutylz]-benzoesowy
Do 30 g (197,17 mmola) kwasu 4,5-dwurminobenzoesowego w 600 ml dwuchloromotanu dodaje się 123,8 g (404,2 mmola) N-Z-glicyno-N-hydroksysukcynoimidoestru. W temperaturze 0°C w ciągu 5 minut wkrapla się do całości 60,7 g (8,0 mmoli) trójetyloaminy, rozpuszczonej w 100 ml dwuchlzrometaau, i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 500 ml 10%-owego kwasu solnego, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość przekrzstallzowujo się z acetonu.
Wydajność: 97,87 g (95% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, krystalicznej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono : C 59,77 H 5,02 N 10,72 znaleziono: C 59,65 H5J7 N 10,59.
b) N-hyaroksy-ukcyaolmldoo-ter kwasu 4,5-dwu-[4-(benzylok-ykarboaylo-2-ketz-l,8-alαzαbutzlo] -benzoesowego
Do 60 g (114,8 mmola) związku tytułowego z przykładu 8a, rozpuszczonego w 300 ml awuchlorometαau, dodaje się 13,21 g (114,8 15 mmola) N-hydrok-ysukcynoimlau. Całość chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje 26,06 g (126,3 mmola) dwucyklohekszlokarboawuimidu.
Następnie miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej.
Wytrąconą substancję stałą odsącza się, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha. Pozostałość prrekrzstalirowuje się z układu eter etylowy/propanol-2.
187 835
Wydajność: 65,44 g (92% wydajności teoretycznej) krystalicznej, bezbarwnej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono :C 58,16 H 4/72 N 111,30 znaleziono: C 58,31 H 4,90 N UJS.
c) 1,4,7- trój - {3,5-dwu- [benzyloksykarbonylo-2-keto-1,4-diazabutylo] -benzoilo } -1,4,7,10-tetraazacyklkdoaekan g (96,84 mmola) związku tytułowego z przykładu 8b i 5,05 g (29,34 mmola) Cyklenu (tj. 1,4,7,10-tetraazacyklkdkaekanu) rozpuszcza się w mieszaninie 200 ml toluemV100 ml dioksanu. Do całości dodaje się 5,94 g (58,68 mmola) trejatylkaminy i ogrzewa się w ciągu 12 godzin w temperaturze 70°C. Całość odparowuje się do sucha, pozostałość rozprowadza się w 600 ml dwuchlorometanu i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 300 ml 0%-kwego wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próżnią do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: układ octan etylowy/etanol = 15:1).
Wydajność: 31,65 g (64% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono: C 61,27 H 5^0 N 13,29 znaleziono: C 61,15 H5,1 1 N 13,10.
d) 1-(karboksymetoksyacetyio-i4,7,10trrój-{3,5-dwu-[4-benzyloksykarbonylk-2-keto-1,4-diazabutylk]-benzkilk} -1,4,7,10-tetraazacyklkdkaeean
Do 30 g (17,8 mmola) związku tytułowego z przykładu 8c, rozpuszczonego w 150 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 3,1 g (26,7 mmola) bezwodnika awuglikklkwegk i 5,4 g (53,4 mmola) trójetyloaminy. Całość ogrzewa się w ciągu 6 godzin w temperaturze 50°C. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 250 ml awuchlkrkmatαnu i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml 5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym, odparowuje pod próżnią do sucha, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (czynnik obiegowy: dwuchlkrkmatan/metankl=23:1).
Wydajność: 29,83 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej
Analiza elementarna:
obliczono: C 59,99 H 5,37 N znaleziono: C 59,81 H 5,45 N 112,29.
e) Całkowicie zabezpieczona 36-meryczna benzyloksykarbonyloakliamina, zbudowana ze stanowiącego rdzeń N,N,N',N',N,N''-saeścio-72-aminoetylk)-trórαmiau kwasu trójmezynowego i z sześciu w przykładzie 8d opisanych kwasów sześcikamino-mknkkarbkksylowych, o zabezpieczonych aminach 1,27 g (1 mmol) sześciobemzyloksykarbonyloaminy, kpisaner w przykładzie 1e, rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą 33%-owego bromowodoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 60 minut rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały brkmkwkakrek -ześcikaminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 0,95 g (ilościowo).
13,5 g (7,5 mmola) kwasu Cyk^no-karboksylowego, opisanego w przykładzie 8d, 1,2 g (7,5 mmola) 1'hyaroksybenzktriazklu i 2,4 g (7,5 mmola) czterofluoroboranu 2-(1H-benzotriazolilo-1)-1,1,3,3-czterkmetylouroniowegk (TBTU; firmy Peboc Limited, W. Brytania) rozpuszcza się w DMF i miesza w ciągu 15 minut. Roztwór ten następnie zadaje się za pomocą 5,16 ml (30 mmoli) N-etylkdwuizkaroaylkaminy i 0,95 g (1 mmol) wyżej omówionego bromowkakrku sześcioaminy i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji całość odparowuje się pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu awuchloro'metan/metankl (8:1).
Wydajność: 8,75 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnego pudru
Analiza elementarna:
obliczono: C 64,34 H 5,62 N 13,61 znaleziono: C 64,22 H 5,86 N 13,51
187 835
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 10832 (M+Na+).
f) 36-meryczny N-(5-DO3A-ylo-4-keto-3-azakaprzilo)-poliamld kaskadowy na osnowie opisanej w przykładzie 8e 36-merzcrnej poliaminy
2,16 g (0,2 mm2 1) dzlrane- w py6ekład:zie 0 6-m ei-yonej benzyloksykzrbzkrZozmjl ay rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym i mieszając zadaje za pomocą ^yo-owego bromowzdoru w kwasie octowym lodowatym. Po upływie 5 godzin rozpoczęte strącanie doprowadza się do końca za pomocą eteru etylowego, powstały bromowodorek 46-merycznej aminy przemywa się eterem, suszy pod próżnią i bez dalszego oczyszczania poddaje następnej reakcji.
Wydajność: 1,8 g (ilościowo).
1,8 g omówlondów nyzci brymywr0dr0e 36-mezminy w IOZ ml DMd zadajF się za pomocą 17,4 g (20 mmoli) omówionego w przykładzie 2e, aktywnego estru p-nitrofeozlzwego. Następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 5,05 g (50 mmoli) trójetyloaminy w 20 ml DMF tak wolao, żeby tworzący się początkowo osad ponownie przeszedł do roztworu. Całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze 45°C, po czym roztwór zatęża się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w temperaturze 0°C w ^'πίο trójfluorooctowym i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Całość odparowuje się pod próżnią, pozostałość miesza się z eterem etylowym, osad odsącza się pod zmaiejszoaym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Kwaśny produkt surowy ostatecznie rozpuszcza się w wodzie, rozcieńczonym ługiem sodowym nastawia się odczyn o wartości pH=7 i poddaje ultrafiltracji przez membranę AMICON® YM-3. Reteatat liofilizuje się.
Wydajność: 4,6 g (84% wydajności teoretycznej)
Zawartość wody (Karl-aischer): 9,5%
Analiza elementarna (odniesiona do substancji bezwodnej): obliczono: C 47,32 H 5,66 N16,8 8 ^11,00 znaleziono: C 47,31 H 5,52 N1^,30 Nn9
g) 4y-meryczny Gd-kompleks Uganda omówionego w poprzednim przykładzie
2,74 g (0, 1 mmolal omówionej w przykaadzie 8f soli sodowej kwasu kompleksotwórczogo w wodzie zakwasza się za pomocą 5 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje się za pomocą 725 mg (2 mmolo) Gd2O3 i w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C poddajo kompleksowanie. Po ochłodzeniu roztwór sączy się, przesącz poddaje się ultra filtracji przez YM3 (AMICON®), a retentat, naprzemiaa dodając katioait IR 120 (postać-H+) i aaioait IRA 410 (postać-OH ζ nastawia się aa minimalną przewodność. Jonit odsącza się, a przesącz poddaje się liofilizacji.
Wydajność: 2,27 g (74% wydajności teoretycznej) bezbarwnego, kłaczkowatego pudru
Zawartość wody (Karl-Fischer): 8,6%
Oznaczenie-Gd (AaS): 18,2%
Widmo masowe-MALDI-TOF: pik molowy przy 27882 Da (obliczono: 28001 Da)
Analiza elementarna (odaiesioaa do substancji bezmodoey): obliczono: C 41,22 H 5,^^ Gd 20,22 N 11,26 znaleziono: C 81,88 H 4,96 Gd 19,87 N 14,40.
Przykład dla porównania in vivo z pozakomórkowzm środkiem kontrastowym W niżej podanej próbie wykazuje się przydatność opi-roegz w przykładzie 11 związku jako środka „puli krwi” (blood-pool agent).
Jako zwierzęta doświadczalno służy grupa trzech męskich osobników szczura (Scheriag-SPF) o wadze 200-250 g każdy. Każdemu zwierzęciu dożylnie aplikuje się 0,2 ml (każdorazowo 25 mmolI/L) roztworu następującego środka kootra-tomego: mieszanina z 1 części związku z przykładu 11, następnie zwanego związkiem 1, i 1 części dysprozowego kompleksu kwasu 4,y,9-tπaz.a-3,6,9)ti'ój-(karbokszmetykl)-nυnant)dukarboksylcl\eego-l,9 (Dy-DTPA), aastępaie zwanego związkiem 2. Poprzez cewnik w Arteria carotis commuais pobiera się próbki krwi w następujących momentach czasowych: 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 minut p.i. W uzyskanych próbkach krwi każdorazowo mierzy się rówaolegle stężenia gadolinu (Gd) i azsproze (Dy) za pomocą spektrometrii emisyjnej atomowej (ICE-AES). W przestrzeni krwi pozostały udział wstrzykniętego kontrastowego środka związku 1 (Gd) i związku
187 835 (Dy, substancja porównawcza) można w tym samym zwierzęciu porównywać dzięki różnemu znakowaniu. Ze stężeń we krwi można za pomocą specjalnego oprogramowania (program Topfit) wyliczać okres półtrwania-a i -b, objętość rozproszenia oraz wskaźnik całkowitego oczyszczenia. Tym samym wartości te dostarczają danych o pozostawaniu związków w przestrzeni wewnątrznaczyniowej, o proporcjach rozproszenia w organizmie i o eliminowaniu. (Skrót p.i. oznacza po wstrzyknięciu).
Wyniki: Przede wszystkim we wczesnych okresach otrzymuje się wyraźnie wyższe stężenia we krwi związku 1 w porównaniu z goyakomórkowkm środkiem kontrastowym, tj. związkiem 2, (patrz figura 1).
Te wyraźnie wyższe stężenia we krwi związku 1 we wczesnych okresach (w porównaniu ze związkiem 2) wskazują na wyraźnie mniejszą objętość rozproszenia tamże (patrz też Vd ss), tzn. związek 1 rozprasza się nie tak jak związek 2 w przestrzeni wewnątrznaczyniowej (naczynia) i w przestrzeni pozakomórkowej, lecz przeważnie tylko w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. W dalszym przebiegu jednak poziom we krwi spada szybko, a okresk eliminacji i półtrwania-β związku 1 są wyraźnie krótsze niż u innych środków puli krwi. Wskaźnik całkowitego oczyszczenia krwi ze związku 1 jest tylko nieco niższy w porównaniu ze związkiem 2, co pozwala sądzić o podobnie dobrej eliminacji z nerek.
Tym samym związek, omówiony w przykładzie 11, spełnia wymagania stawiane środkowi puli krwi: skuteczna eliminacja ze krwi (poprzez nerki), ale wyraźnie niższa objętość rozproszenia niż w przypadku gozakomórkowego środka kontrastowego.
187 835
Fig. 1
Zmierzone stężenia Gd (związek 1) i Dy (związek 2) we krwi na szczurach (n=3) [ymol/L]
| Związek 1 (Gd) | Związek 2 (Dy) | Jednostka | |
| α- 11/2 | 3,0 ±0,6 | 1,5 ±0,5 | min |
| β- tU2 | 36,5 ± 18,2 | 19,2 ±2,5 | min |
| Vd ss | 0,18 ±0,07 | 0,41 ±0,04 | L/kg |
| Wskaźnik całkowitego oczyszczenia | 13,6 ± 1,5 | 16,8 ±0,9 | ml /min* kg |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające a) kompleksotwórcze ligandy o ogólnym wzorze IA-{X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x}a (I), w którymA oznacza azotonośny rdzeń kaskadowy podstawowej wielokrotności a, gdzie azotonośny rdzeń kaskadowy A stanowi atom azotu, grupy o wzorachU1U1N-CH2(CH2)mn-ch2-(CH2 )nU1Nu.U'N-CH2 — CH2 NCH,CH.N-4— CH 9 — CH 9 N2/ 'P 2 2 •N \,E187 835 w których m i n oznaczają liczby 1-10, p oznacza liczbę 0-10,U1 oznacza Q[ lub E,U2 oznacza Q2 lub E, gdzie E stanowi grupę —(CH2) 0—ch2—r/ przy czym o oznacza liczbę 1 -6,Q1 oznacza atom wodoru lub Q2, a Q2 oznacza bezpośrednie wiązanie,M oznacza łańcuch CpCio-alkilenowy, który ewentualnie jest przedzielony 1-3 atomami tlenu i/lub ewentualnie jest podstawiony 1-2 grupami keto,R° oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik CrCm-alkilowy, grupę nitrową, aminową, grupę kwasu karboksylowego lub grupę o wzorze187 835U‘ uCH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2 5N— CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH 2—NU' uCH 2CH 2—N—CH 2CH 2—N—CH 2CH {U‘U'187 835Μ—Ν e 2 przy czym ilość Q odpowiada podstawowej wielokrotności a, X i Y niezależnie od s iebie oznaczają bezpośrednie wiązanie lub reprodukcyjną jednostkę kaskadową wielokrotno ści reprodukcyjnej x bądź y,Z i W niezależnie od siebie oznaczają reprodukcyjną jednostkę kaskadową wielokrotności reprodukcyjnej z bądź w, gdzie reprodukcyjne jednostki kaskadowe X, Y, Z i W niezależnie od siebie stanowią-CH2CH2NH-; -CH2CH2N<;-COCH(NH-)(CH2)4NH-; -COCH(N<)(CH2)4N<;-COCH2OCH9CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2;-COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<)2;-COCH2NH-; -COCH2N<;-COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2;-COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-COCH2OCH2CONH-C6H4CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2;-CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2;-COCH(N1 i-)CH(COOH)\H-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;grupy o wzorze con(ch2ch2nh-)2-coch2och2conh con(ch2ch2nh-)2187 835CON(CH2CH2N<)2-coch2och2conhCON(CH2CH2N<)2-coch2ch2conN-COCH2CH2CH2CONN-COCH(CH2CH2CH2-N )2; -COCH(CH 2CH 2-N )2187 835N-coch2ch2conNNHCOCH2—NNHCOCHUCHU-N187 835-CON-CONH con(ch2ch2nh-)2CON(CH2CH2NH-)2CON(CH2CH2N<)2 och2ch2nhoch2ch2n<187 835K oznacza związany z krańcowy atomem azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W rodnik czynnik kompleksotwórczego o ogólnym wzorze IA, IB lub ICR 1OOC-R2HC ,RN-CH2 — CH2-NR 1OOC-H2CNCHnI ch2 ^,N-CH2 — CH2 — chr2-coor1R5CH -COCH.CHCHR2-COOR (IA), ch2-coor 1CH2 CH2-N— CH2-CH2-ŃR 1OOC-H2CCHo-COOR1 (IB)CHo-C00RR 1OOC-H2CNR 1OOC-H2CCH2-CO-a I •CH2 CH2-N—CH2-CH2-NCH2-COOR 1 (IC) w którymR1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83,R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1 -2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupę187 835R4 R2 i i -CH-CO-N-U lubR4I 7-CH-CH-U -TIOH /R4 oznacza atom wodoru albo prostołańcuchowy, rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch C1-C30-alkilowy, który jest ewentualnie przedzielony 1-10 atomami tlenu, 1 grupą fenylenową, 1 grupą fenylenoksylową i/lub ewentualnie podstawiony 1-5 grupami hydroksylowymi, 1 -3 grupami karboksylowymi, 1 grupą fenylową,R5 oznacza atom wodoru lub oznacza R4,U7 oznacza grupę-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H,0-, -CH2C6H5-,-CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,-CH2NHCOCH2OCH2- lub-CH2NHCOCH2C6H4-,T oznacza grupę -CO-α, -NHCO-α lub -NHCS-α, a a oznacza miejsce związania przy krańcowym atomie azotu ostatniej generacji jednostki reprodukcyjnej W, a oznacza liczbę 2-12, x, y, z i w niezależnie od siebie oznaczają liczbę 1-4, pod warunkiem, że co najmniej dwie jednostki reprodukcyjne są różne, że dla iloczynu wielokrotności obowiązuje zależność16 <a x y z w <64, i że co najmniej jedna z reprodukcyjnych jednostek kaskadowychX, Y, V/ sjedowi jednostkc l,4,7,io-tetraazacyklododekanu lub1,4,8,11 stetraazacyk lotetnodekand,b) ce najmmek 16jonów piurwiastka o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42, 44 lub 57-83,c) cwentualnij k6tionó zasad zizorgamcznycn lub O2ganican2oh, aminokw4sów łub amidów amSnokwssów oraz m eweztualzie racylowane krańcowe grupy aminowe.
- 2) Środtu farmzjcutwzzny, zawrerający pydi^md rozpowszechnione w farmacji galenowej oraz subliascjo mayr^iy, cneπlijzny tym, ie lako subpl^am^^^ę canimą zwyiarm ao najmmej wej ąoek kompaeksosvy pohmeru kaskado wego , okreHonu wadlug ozeeooeżcnia e.e. Zeatosnwanie co nmean iej te0dezo gw^ok^ kom pleksowzas polimeas kaskadowego, okreśknzgo weZłuo z 3507^^13 1, do aa;ytczzrzania erodków He di agnomtyki -ΙΟΜΟ. rób dOa ae^nnoί^tnal rznrdsna wjniei.O. Zastno6woniz zwjązków kompleksowych polimeru kaskadowego, określonych według Z4S trzazenio w, de wwiązk^iwi a erupkn do rozróżniania ou/ow lz2odnyael i eeorliwoey w re2Sogach czała Oez baiieiy krzwcjkanka mkagowa.5. c wiązki o ogńlyym wz.orzo k'A187 835R1OOC-R2HC r3'N-CH2 — CH2 NCHn CHnI ICH2 CH2N-CH9 — CH9-N / 2 2 \ ,CHR2-COOR1' CHR2-COOR1 (IA), przy czymR1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub równoważnik jonów metali o liczbie porządkowej 20-29, 39, 42-44 lub 57-83 lub grupę zabezpieczającą kwas,R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, który ewentualnie jest podstawiony 1 -2 grupami hydroksylowymi lub 1 grupą karboksylową,R3 oznacza grupę-CH-CO-N-U7-T'R4 oznacza atom wodoru,U oznacza grupę-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -CsCjo-, - CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,-CH2NHCOCH2OCH2- lub -CH2NHCOCH2C6H4-,T'oznacza grupę -C*O, -COOH, -N=C=O lub -N=C=S, a C*O oznacza zaktywowaną grupę karboksylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19549286A DE19549286A1 (de) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| PCT/EP1996/005315 WO1997023245A1 (de) | 1995-12-22 | 1996-11-29 | Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327977A1 PL327977A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL187835B1 true PL187835B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=7781739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL32797796A PL187835B1 (pl) | 1995-12-22 | 1996-11-29 | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6057419A (pl) |
| EP (1) | EP0868202B1 (pl) |
| JP (1) | JP4031041B2 (pl) |
| KR (1) | KR100461476B1 (pl) |
| AT (1) | ATE222776T1 (pl) |
| BG (1) | BG63105B1 (pl) |
| CA (1) | CA2241187A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294238B6 (pl) |
| DE (2) | DE19549286A1 (pl) |
| DK (1) | DK0868202T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181924T3 (pl) |
| IL (1) | IL124677A (pl) |
| MX (1) | MX9804860A (pl) |
| NO (1) | NO314545B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ323397A (pl) |
| PL (1) | PL187835B1 (pl) |
| PT (1) | PT868202E (pl) |
| RU (1) | RU2197495C2 (pl) |
| SK (1) | SK283334B6 (pl) |
| TW (1) | TW520377B (pl) |
| UA (1) | UA50753C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997023245A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610822B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19652387A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19728954C1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-04-22 | Schering Ag | Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE19744003B4 (de) * | 1997-09-26 | 2004-07-08 | Schering Ag | Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging |
| DE19758105A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Schering Ag | Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7405320B2 (en) | 1998-06-22 | 2008-07-29 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies |
| FR2841258A1 (fr) * | 2002-06-20 | 2003-12-26 | Pf Medicament | Procede et preparation de mononegavirus recombinants et leurs applications |
| CA2645668A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Mallinckrodt Inc. | Metal complexes of tetraazamacrocycle derivatives |
| DE102007002726A1 (de) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US9463254B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-10-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Molecular design toward dual-modality probes for radioisotope-based imaging (PET or SPECT) and MRI |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN110035996B (zh) | 2016-11-28 | 2022-08-09 | 拜耳医药股份公司 | 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物 |
| EP3883613A1 (en) | 2018-11-23 | 2021-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
| RU2706705C1 (ru) * | 2019-03-28 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им.А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Водорастворимые магнитоактивные нанобиокомпозиты флавоноидных комплексов гадолиния на основе природного конъюгата арабиногалактана с биофлавоноидами и способ получения этих нанобиокомпозитов |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
| DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4344460A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| GB9404208D0 (en) * | 1994-03-04 | 1994-04-20 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| GB9407812D0 (en) * | 1994-04-20 | 1994-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| DE4425857A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5919433A (en) * | 1996-12-04 | 1999-07-06 | Schering Aktiengesellschaft | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production |
-
1995
- 1995-12-22 DE DE19549286A patent/DE19549286A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-11-29 KR KR10-1998-0704746A patent/KR100461476B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 SK SK854-98A patent/SK283334B6/sk unknown
- 1996-11-29 UA UA98073923A patent/UA50753C2/uk unknown
- 1996-11-29 ES ES96941055T patent/ES2181924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 EP EP96941055A patent/EP0868202B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-29 DK DK96941055T patent/DK0868202T3/da active
- 1996-11-29 PT PT96941055T patent/PT868202E/pt unknown
- 1996-11-29 WO PCT/EP1996/005315 patent/WO1997023245A1/de not_active Ceased
- 1996-11-29 CA CA002241187A patent/CA2241187A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-29 US US09/077,773 patent/US6057419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 DE DE59609603T patent/DE59609603D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 RU RU98113782/04A patent/RU2197495C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 IL IL12467796A patent/IL124677A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 NZ NZ323397A patent/NZ323397A/xx unknown
- 1996-11-29 JP JP52325197A patent/JP4031041B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 AT AT96941055T patent/ATE222776T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 PL PL32797796A patent/PL187835B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 CZ CZ19981981A patent/CZ294238B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 TW TW085115801A patent/TW520377B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ZA ZA9610822A patent/ZA9610822B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-17 MX MX9804860A patent/MX9804860A/es unknown
- 1998-06-19 BG BG102565A patent/BG63105B1/bg unknown
- 1998-06-22 NO NO19982903A patent/NO314545B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO982903D0 (no) | 1998-06-22 |
| SK283334B6 (sk) | 2003-06-03 |
| UA50753C2 (uk) | 2002-11-15 |
| EP0868202B1 (de) | 2002-08-28 |
| JP2000510880A (ja) | 2000-08-22 |
| DK0868202T3 (da) | 2002-12-09 |
| EP0868202A1 (de) | 1998-10-07 |
| BG102565A (en) | 1999-06-30 |
| NO982903L (no) | 1998-06-22 |
| WO1997023245A1 (de) | 1997-07-03 |
| PL327977A1 (en) | 1999-01-04 |
| PT868202E (pt) | 2003-01-31 |
| SK85498A3 (en) | 1998-11-04 |
| US6057419A (en) | 2000-05-02 |
| BG63105B1 (bg) | 2001-04-30 |
| IL124677A0 (en) | 1998-12-06 |
| ES2181924T3 (es) | 2003-03-01 |
| ZA9610822B (en) | 1997-06-27 |
| CZ294238B6 (cs) | 2004-11-10 |
| RU2197495C2 (ru) | 2003-01-27 |
| ATE222776T1 (de) | 2002-09-15 |
| TW520377B (en) | 2003-02-11 |
| DE59609603D1 (de) | 2002-10-02 |
| JP4031041B2 (ja) | 2008-01-09 |
| MX9804860A (es) | 1998-10-31 |
| DE19549286A1 (de) | 1997-06-26 |
| NO314545B1 (no) | 2003-04-07 |
| KR19990076638A (ko) | 1999-10-15 |
| CZ198198A3 (cs) | 1998-09-16 |
| IL124677A (en) | 2005-03-20 |
| CA2241187A1 (en) | 1997-07-03 |
| KR100461476B1 (ko) | 2005-04-06 |
| NZ323397A (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428272B1 (ko) | 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제 | |
| US6248306B1 (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes | |
| JP3179092B2 (ja) | 錯生成リガンドを含有するカスケードポリマー、その製造方法および該カスケードポリマーを含有する医薬 | |
| DE10135355C1 (de) | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie | |
| EP0993306B1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
| JP3683584B2 (ja) | 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 | |
| PL187835B1 (pl) | Związki kompleksowe polimeru kaskadowego, zawierające je środki farmaceutyczne, zastosowanie związku kompleksowego polimeru kaskadowego oraz czynnikikompleksotwórcze | |
| US6019959A (en) | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis | |
| RU2289579C2 (ru) | Перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| US5874061A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes | |
| US6166200A (en) | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051129 |