PL187883B1 - Nowa pochodna paklitakselu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowa pochodna paklitakselu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL187883B1 PL187883B1 PL31463796A PL31463796A PL187883B1 PL 187883 B1 PL187883 B1 PL 187883B1 PL 31463796 A PL31463796 A PL 31463796A PL 31463796 A PL31463796 A PL 31463796A PL 187883 B1 PL187883 B1 PL 187883B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- -1 phosphonooxymethyl Chemical group 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- SWYCVRJGLMDITH-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate;tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 SWYCVRJGLMDITH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylperoxyethane Chemical compound COCCOOC HCKNRHBSGZMOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-2-yloxy)thiane Chemical compound S1CCCCC1OC1SCCCC1 GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDBWZZCIXRCBI-UHFFFAOYSA-N bis(phenylmethoxy)phosphoryloxymethyl carbonochloridate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCOC(=O)Cl)OCC1=CC=CC=C1 MZDBWZZCIXRCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- MLEIESOPAPBWMR-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethyl carbamate Chemical class NC(=O)OCOP(O)(O)=O MLEIESOPAPBWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
- C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowa pochodna paklitakselu o wzorze 2, w któ- rym R1 oznacza grupe o wzorze -OC(O)C1 - 4 alkil; R2 oznacza grupe hydroksylowa; R2 ' oznacza atom wodo- ru; R6 ' oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupe o wzorze -OC(O)C1 - 4 alkil; R8 ozna- cza metyl; R9 oznacza grupe o wzorze -OC(O)fenyl; R7 i R7 razem tworza grupe okso; R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja fenyl; p oznacza 0; Rd i Re niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub benzyl; i Rf ozna- cza atom wodoru; albo jej farmaceutycznie dopusz- czalna sól. W zór 2 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna paklitakselu i środek farmaceutyczny. Nowe związki wykazują aktywność przeciwnowotworową..
Takso® (paklitaksel) jest produktem naturalnym, ekstrahowanym z kory cisa (Taxus brevifolia, ang. Pacific yew tree). Stwierdzono, że wywiera on doskonałe działanie przeciwnowotworowe w testach in vivo przeprowadzanych na modelach zwierzęcych, a wyniki ostatnich badań pozwoliły wyjaśnić unikalny mechanizm jego działania, polegający na powodowaniu nieprawidłowego przebiegu polimeryzacji tubuliny i przerwaniu procesu mitozy. Ostatnio wykazał on także swą wartość w leczeniu opornego na zabiegi terapeutyczne zaawansowanego raka jajnika i raka sutka, a badania nad innymi rodzajami raka doprowadziły do obiecujących rezultatów. Przeglądu wyników badań klinicznych nad paklitakselem dokonało wielu autorów, takich jak: Rowiński i Donehower w publikacji The Clinical dremo^erapeutics, Pharmac. Ther., 52, 35 - 84 (1991); Spencer i Faulds w publikacji PaclitaKel, A Reviewv of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer, Drugs, 48 (5), 794 - 847 (1994); K.C. Nicolaou i in. w publikacji Chemistry and Biology of Taxol, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33, 15 - 44 (1944), a także w zamieszczonych tam odnośnikach.
Stwierdzono również, że półsyntetyczny analog paklitakselu, o nazwie Taxotere® (docetaksel) również przejawia korzystną aktywność w badaniach na modelach zwierzęcych. Taxotere® poddawany jest obecnie badaniom klinicznym w Europie i Stanach Zjednoczonych Ameryki. Budowę paklitakselu i Taxotere® przedstawiono wzorem 1, w którym uwidoczniono ogólnie przyjęty sposób numeracji poszczególnych pozycji w cząsteczkach związków należących do omawianej grupy. Ten sposób numeracji przyjęto również i w niniejszym zgłoszeniu.
Jedną z wad paklitakselu jest jego bardzo ograniczona rozpuszczalność w wodzie, co oznacza konieczność formułowania go w niewodnych zarobkach farmaceutycznych. Jednym ze zwykle stosowanych nośników jest Cremophor EL, który sam z siebie może powodować u człowieka niepożądane działania uboczne.
187 883
W tym stanie rzeczy, w kilku zespołach badawczych opracowano rozpuszczalne w wodzie pochodne paklitakselu i niektóre z nich ujawnione są w następujących odnośnikach:
(a) Haugwitz i in., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4942184;
(b) Kingston i in., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5059699;
(c) Stella i in., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4960790;
(d) europejskie zgłoszenie patentowe 0558959 Al, opublikowane 8 września 1993;
(e) Vyas i in., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 3, 1357-1360 (1993); Nicolaou i in., Naturę, 364, 464 - 466 (1993) oraz (g) europejskie zgłoszenie patentowe 0604910 Al, opublikowane 6 lipca 1994.
Związki według niniejszego wynalazku są to rozpuszczalne w wodzie fosfonooksymetylowe pochodne karbaminianowe związków typu paklitakselu i ich farmaceutycznie dozwolone sole. Rozpuszczalność soli w wodzie ułatwia sporządzenie preparatów farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej paklitakselu o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -OC (O)C 1 -jalkil; R2 oznacza grupę hydroksylową; r2 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupę o wzorze -OC(O)C1-talkil; R8 oznacza metyl; R9 oznacza grupę o wzorze -OC(O)fenyl; R7 i r7 razem tworzą grupę okso; R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają fenyl; p oznacza 0; Rd i Re niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub benzyl; i Rf oznacza atom wodoru; albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystny jest związek o wzorze 2, którym jest N-debenzoilo-N-{[(dibenzylofosfonooksy)metylo]oksy]karbonylo-2-O-benzoilopaklitaksel.
Innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze 2, którym jest sól trietanoloaminowa N-debenzoilo-N-[(fosfonooksymetylo)oksy]karbonylo-2-O-benzoilopaklitakselu.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku jako substancję czynną zawiera przeciwnowotworowo skuteczną ilość pochodnej paklitakselu o wzorze 2, w którym R1 R2, R2, R6, R6, R3, R8, R9, R7, R7, R4, R5, p, Rd, Re i Rf mają wyżej podane znaczenie albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Nowe związki znajdują zastosowanie do hamowania rozwoju nowotworu u ssaka, które polega na podawaniu wspomnianemu ssakowi związku o wzorze 2 w ilości przeciwnowotworowo skutecznej.
W niniejszym opisie, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono albo wprost, albo w kontekście, użyto następujących definicji.
Wskaźniki dolne znajdujące się po symbolu C określają liczbę atomów węgla, które może zawierać dana grupa. I tak, na przykład, termin grupa CMalkilowa odnosi się do nasyconej grupy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowym, zawierającej od 1 do 4 atomów węgla. Do przykładowych grup tego rodzaju należą takie grupy, jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa secbutylowa, grupa izobutylowa i grupa tert-butylowa.
Termin grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową obejmuje swym zakresem (ale bez ograniczania się tylko do nich) etery, takie jak eter metylowy, eter tert-butylowy, eter benzylowy, eter p-metoksybenzylowy, eter p-nitrobenzylowy, eter allilowy, eter trifenylometylowy, eter metoksymetylowy, eter metoksyetoksymetylowy, eter etoksyetylowy, eter tetrahydropiranylowy, eter tetrahydrotiopiranylowy; etery dialkilosililowe, takie jak eter dimetylosililowy i etery trialkilosililowe, takie jak eter trimetylosililowy, eter trietylosililowy i eter tertbutylodimetylosililowy; estry, takie jak estry z grupami acylowymi, takimi jak grupa benzoilowa, grupa acetylowa, grupa fenyloacetylowa i grupa formylowa; estry mono-, di- i trichlorowcoacetylowe, takie jak ester z grupą chloroacetylową, ester z grupą dichloroacetylową, ester z grupą trichloroacetylową, ester z grupą trifluoroacetylową; oraz węglany, takie jak węglan metylu, węglan etylu, węglan 2,2,2-trichloroetylu, węglan allilu, węglan benzylu i węglan p-nitrofenylu.
Termin grupa fosfonowa odnosi się do grupy o wzorze -P(O)(OH)2, a termin grupa fosfonooksymetylo)oksylowa odnosi się do grupy o wzorze -OCH2Op(O)(OH)2.
187 883
Termin grupa zabezpieczająca grupę fosfonową odnosi się do ugrupowań, których można użyć do zablokowania czy zabezpieczenia fosfonowej grupy funkcyjnej. Korzystnymi tego rodzaju grupami są te grupy, które można usunąć z zastosowaniem metod nie naruszających zbyt silnie reszty cząsteczki. Fachowcom w tej dziedzinie techniki znane są odpowiednie grupy zabezpieczające grupę fosfonooksylową. Należą do nich, na przykład, takie grupy, jak grupa benzylowa i grupa allilowa.
Dodatkowe przykłady jeszcze innych grup zabezpieczających grupę hydroksylową i grupę fosfonową można znaleźć w typowych wydawnictwach informatorowych, takich jak: Greene i Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, wyd. 2 (1991), John Wiley & Sons i McOmie; oraz Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. W podręcznikach tych można znaleźć także sposoby wprowadzania i usuwania grup zabezpieczających.
Termin farmaceutycznie dozwolona sól odnosi się do soli z metalem lub z aminą utworzonej przez kwasową grupę fosfonową, w której kation nie przyczynia się w znaczący sposób do toksyczności lub biologicznego oddziaływania związku aktywnego. Do odpowiednich soli z metalami należą takie sole, jak sól litowa, sól sodowa, sól potasowa, sól wapniowa, sól barowa, sól magnezowa, sól cynkowa i sól glinowa. Korzystnymi solami są sól sodowa i sól potasowa. Do odpowiednich soli z aminami należą takie sole, jak sole utworzone z amoniakiem, trometaminą (TRIS), trietyloaminą, prokainą, benzatyną, dibenzyloaminą, chloroprokainą, choliną, dietanoloaminą, trietanoloaminą, etylenodiaminą, glukaminą, N-metyloglukaminą, lizyną, argininą, etanoloaminą, aby wymienić tylko kilka z nich.
Termin taksan lub rdzeń taksanowy odnosi się do ugrupowań posiadających szkielet o wzorze 3.
Nowe związki o wzorze ogólnym 2 przejawiają znaczące działanie hamujące, jeśli chodzi o nieprawidłową proliferację komórek, a przy tym odznaczają się właściwościami terapeutycznymi umożliwiającymi leczenie chorych znajdujących się w stanie patologicznym związanym z nieprawidłową proliferacją komórek. Tego rodzaju stan patologiczny obejmuje nieprawidłową proliferację złośliwych i niezłośliwych komórek w rozmaitych tkankach i/lub narządach, włączając w to (ale bez ograniczania się tylko do nich) tkankę mięśniową, tkankę kostną i tkankę łączną; skórę, mózg, płuca i narządy płciowe; układ limfatyczny i/lub nerkowy; komórki sutkowe i/lub komórki krwi; wątrobę, układ trawienny i trzustkę; oraz tarczycę i/lub nadnercze. Do tego rodzaju stanów patologicznych należy także łuszczyca, guzy lite, raki: jajnika, sutka, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerki i/lub jądra oraz mięsak Kaposi'ego, a także rak dróg żółciowych, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, guz Wilmsa, ziarnica złośliwa, czerniaki, nerwiak niedojrzały, białaczka limfatyczna przewlekła i ostre lub przewlekłe postacie chłoniaków granulocytowych. Nowe związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu chłoniaka nieziamiczego, szpiczaka mnogiego, czerniaka oraz raka jajnika, dróg moczowych, przełyku, płuc i sutka. Związki według wynalazku można stosować w celu zapobieżenia lub opóźnienia pojawienia się, czy nawrotu pojawienia się, wspomnianych stanów chorobowych, albo do ich leczenia.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać metodami z dziedziny chemii organicznej, znanymi z dotychczasowego stanu techniki. Schemat 1, który przedstawia sposób, jaki można wykorzystać do wytworzenia związków objętych zakresem wzoru 2, zamieszczono jedynie dla objaśnienia i nie należy interpretować go jako ograniczenia sposobów wytwarzania omawianych związków innymi metodami.
Określenie kwas występujące we wzorze 4 oznacza jakikolwiek kwas, który zdolny jest do protonowania grupy C'3-aminowej. Do przykładowych soli kwaśnych należą tu sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak HC1, H2SO4 lub HNO3; albo kwasami organicznymi, takimi jak kwas trifluorooctowy, kwas octowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy itd. W etapie (a) następuje uwolnienie grupy C3'-aminowej z udziałem zasady, po czym zachodzi reakcja uwolnionej grupy aminowej ze związkiem o wzorze 5, w którym R i R oznaczają, niezależnie, grupę Crćalkilową, grupę arylową, podstawioną grupę arylową lub grupę zabezpieczającą grupę fosfonową. Jako zasady użyć w tym przypadku można dowolnej zasady zdolnej do zobojętnienia kwasu protonującego grupę aminową i działającej zarazem jako akceptor protonu tworzącego się w trakcie zachodzenia reakcji aminy
187 883 z chloromrówczanem o wzorze 5. Do przykładowych korzystnych w tym przypadku zasad należą zasady nieorganiczne lub zasady organiczne, takie jak diizopropyloetyloamina, trietyloamina, pirydyna, dimetyloaminopirydyna itd.
W przypadku, gdy R13 i/lub R14 oznacza grupę zabezpieczającą grupę fosfonową, grupę tę usuwa się w etapie (b), w wyniku czego otrzymuje się dodatkowe związki objęte zakresem wzoru 2.
Synteza związków o wzorze 4 jest dobrze opisana w naszym zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/14787, opublikowanym 7 lipca 1994. Mówiąc krótko, związki te wytwarza się sposobem obejmującym etap (a), w którym dokonuje się sprzęgnięcia oksazoliny o wzorze 6 z pochodną 13-hydroksylową taksanu o wzorze 7, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 8, oraz (b) kontaktuje się związek o wzorze 8 z kwasem zdolnym do otwarcia pierścienia oksazolinowego wspomnianego związku o wzorze 8, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 4 lub jego sól.
Związki oksazolinowe o wzorze 6 zostały już wyczerpująco opisane w naszym zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/14787, opublikowanym 7 lipca 1994.
W powyższych wzorach 4, 5, 6, 7 i 8 symbole p, R, R1, R2, R2, R3, R4, R5, R6, R6, R7, R7, R8, r9 mają wyżej podane znaczenie.
Jak dotychczas, znanych jest wiele publikacji omawiających przekształcenie podstawników taksanowego rdzenia paklitakselu w inne grupy. Wykorzystując te ustalone już metody lub ich oczywiste warianty, w łatwy sposób można otrzymać taksany o wzorze 7. I tak, na przykład: jeśli chodzi o przekształcenie grupy C4-acetoksylowej w inne grupy funkcyjne, patrz: S.H. Chen i in. [J. Organie Chemistry, 59, str. 6156 -6158 (1994)] i zgłoszenie patentowe PCT WO 94/14787, opublikowane 7 lipca 1994; odnośnie do przekształcenia grupy C2benzoiloksylowej w inne grupy patrz: S.H. Chen i in. [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, tom 4, nr 3, str. 479-482 (1994)] oraz europejskie zgłoszenie patentowe 617034 Al, opublikowane 28 września 1994; jeśli chodzi o modyfikowanie grupy ClO-acetyloksylowej patrz: J. Kant i in. [Tetrahedron Letters, tom 35, nr. 31, str. 5543 - 5546 (1994)] i patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5294637, wydany 15 marca 1994; odnośnie do wytwarzania pochodnych nie podstawionych (deoksy) w pozycjach C10 i/lub C7 patrz: europejskie zgłoszenie patentowe 590267 A2, opublikowane 6 kwietnia 1994 i zgłoszenie patentowe PCT WO 93/06093, opublikowane 1 kwietnia 1993; jeśli chodzi o tworzenie grup 7 β, 8 β-metano-, 6 α, 7a-dihydroksy- i 6,7-olefinowej, patrz: R.A. Johnson [Tetrahedron Letters, tom 35, nr 43, str. 7893 - 7896 (1994)], patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5254580, wydany 19 października 1993 i europejskie zgłoszenie patentowe 600517 Al, opublikowane 8 czerwca 1994; odnośnie do otrzymywania C7/C6-oksiranu, patrz X. Liang i G. I. Kingston [Tetrahedron Letters, tom 36, nr 17, str. 2901 - 2904 (1995)]; odnośnie do otrzymywania grupy C7-epifluorowej patrz: G. Roth i in. [Tetrahedron Letters, tom 36, str. 1609 - 1612 (1993)]; jeśli chodzi o tworzenie estrów i węglanów w pozycji C7 patrz: patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5272171, wydany 21 grudnia 1993 oraz S. H. Chen i in. [Tetrahedron, 49, nr 14. str. 28052828 (1993)]; odnośnie do 9a- i 9β-hydroksytaksanów patrz: L. L. Klein [Tetrahedron Letters, tom 34, nr 13, str. 2047-2050 (1993)], zgłoszenie patentowe PCT WO 94/08984, opublikowane 28 kwietnia 1994, patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5352806, wydany 4 października 1994 i zgłoszenie patentowe PCT Wo 94/20485, opublikowane 15 września 1994.
Następujące konkretne przykłady podane są dla objaśnienia sposobów przeprowadzania syntezy związków według niniejszego wynalazku i nie należy ich interpretować jako ograniczających wynalazek w dziedzinie lub zakresie zastosowań. Przedstawioną metodę można przystosować do rozmaitych sposobów wykonania w celu otrzymania poszczególnych związków objętych zakresem wynalazku, ale szczegółowo tu nie ujawnionych. Poza tym, dla fachowca w tej dziedzinie techniki oczywiste będą różne warianty danej metody, prowadzące do otrzymania tego samego związku, ale w odmienny sposób.
W następujących eksperymentalnych sposobach postępowania, wszystkie wartości temperatury podane są w stopniach skali stustopniowej (Celsjusza), jeżeli tego inaczej nie wyszczególniono. Charakterystyka widmowa rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) odnosi się do przesunięcia chemicznego (δ) wyrażonego w częściach na milion (ppm) wobec
187 883 tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca porównawczego. Odnośna powierzchnia podana dla różnych przesunięć w przypadku danych widmowych protonowego NMR odpowiada liczbie atomów wodoru o konkretnym typie funkcyjności w cząsteczce. Charakter przesunięcia pod względem zwielokrotnienia jest określony jak następuje: bs lub br s: szeroki singlet; bd lub br d: szeroki dublet; bt lub br t: szeroki tryplet; bq lub br q: szeroki kwartet; s: singlet; m: multiplet; d: dublet; q: kwartet; t: tryplet; dd: dublet dubletu (podwójny dublet); dt: dublet trypletu (podwójny tryplet); dq: dublet kwartetu (podwójny kwartet);
Jako rozpuszczalników stosowanych przy otrzymywaniu widm NMR używa się acetonu-d6 (deuterowanego acetonu), DMSO-d6 (sulfotlenku perdeuterodimetylowego), D2O (wody deuterowanej), CDCl3 (chloroformu deuterowanego) i innych typowych rozpuszczalników deuterowanych.
Jako dane dotyczące analizy widmowej w podczerwieni (IR) zamieszczono jedynie liczby falowe absorpcji (cm'1) mające wartość pod względem identyfikacji poszczególnych grup funkcyjnych.
Celite jest to zarejestrowany znak towarowy ziemi okrzemkowej produkcji firmy Johns-Manville Products Corporation.
W niniejszym opisie użyto typowych skrótów, szeroko stosowanych w tej dziedzinie techniki. Poniżej podano niektóre z nich: DAB (ang. deacetylbaccatin III); MS (spektrometria masowa); HRMS (wysokorozdzielcza spektrometria masowa); Ac (acetyl); Ph (fenyl); obj/obj (objętość/objętość); FAB (bombardowanie szybkimi atomami); NOBA (alkohol m-nitrobenzylowy); min (minuta lub minuty); h (godzina lub godziny); BOC (te/7-butoksykarbonyl); CBZ lub Cbz (benzyloksykarbonyl); Bn (benzyl); Bz (benzoil); Troc (2,2,2-trichloroetyloksykarbonyl); dMs (dimetylosilil); TBFa (fluorek tetrabutyloamoniowy); DMAP (4dimetyloaminopirydyna); TES (trietylosilil); DMSO (sulfo-tlenek dimetylowy); THF: tetrahydrofuran); HMDS (heksametylodisilazan); MeOTf (trifluorometanosulfonian metylu).
Przykład I. Otrzymywanie S-butylokarbonotiann O-chlorometylu.
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 2. Wytwarzanie S-butylokarbonotianu Ochlorometylu oparto na metodzie opisanej przez M. Folkmana i F. Lunda [Synthesis, 1159 (1990)] .
Do 43 ml 25% (wag) roztworu (200 mmoli) metanolami sodowego w metanolu (Aldrich) oziębionego do temperatury 0°C wkroplono 16,0 ml (200 mmoli) butanotiolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość w postaci ciała stałego zawieszono w 300 ml bezwodnego eteru dietylowego. Utworzony w ten sposób niejednorodny roztwór oziębiono do temperatury -78°C, po czym wkroplono do niego, w ciągu 40 minut, roztwór 17,6 ml (200 mmoli) chloromrówczanu chlorometylu w 70 ml eteru. Utworzony roztwór mieszano w temperaturze -78°C jeszcze w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 13 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przy zastosowaniu podciśnienia poprzez warstwę Celite. Zebrane na sączku sole przemyto eterem i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość o konsystencji oleju poddano oczyszczaniu metodą destylacji frakcyjnej (temperatura wrzenia 103-107°C, wysoka próżnia 25-30 x κΛυ), według piśmiennictwa temperatura wrzenia 99-101°C, 24 x 102Pa). Frakcja środkowa zawierała pożądany związek. Otrzymano 18 g (52%) S-butylokarbonotianu Ochlorometylu.
*H NMR (300 MHz, CDCh): δ 5,72 (2H, s), 2,90 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 1,63-1,51 (2H, m), 1,45-1,31 (2H, m), 0,91-0,82 (3H, m).
Przykładu. Otrzymywanie S-butylokarbonotianu O-jodometylu.
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 3.
Do roztworu 16,4 g (0,108 mola, 2 równoważników) jodku sodowego i 0,461 g (0,0054 mola, 0,1 równoważnika) wodorowęglanu sodowego w 200 ml acetonu dodano, w temperaturze pokojowej, roztwór 10,0 g (0,054 mola) S-butylokarbonotianu O-chlorometylu w 10 ml acetonu. Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 45°C i mieszano w ciągu 2 godzin. W tym czasie porcję mieszaniny reakcyjnej zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość o konsystencji oleju poddano badaniu metodą ’H NMR. Wynik ba187 883 dania wykazał zużycie związku wyjściowego i utworzenie pojedynczego produktu. Pozostałą część mieszaniny reakcyjnej przesączono przez warstwę Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość o konsystencji oleju poddano ekstrakcji mieszaniną wody i pentanu i warstwę organiczną w dalszym ciągu przemywano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, 1% wodnym roztworem tiosiarczanu sodowego i wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwy wodne poddano wyczerpującej ekstrakcji pentanem, po czym połączone warstwy organiczne osuszono siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość o konsystencji oleju oczyszczono z zastosowaniem analizy 11 NMR, po czym otrzymany pożądany S-butylokarbonotian O-jodometylu stosowano z pominięciem dalszego oczyszczania.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5,93 (2H, s, przesunięcie poniżej sygnału pochodzące od odpowiedniego związku chlorowego), 2,83 (2H, dd), J = 8,7, 8,7 Hz), 1,62 - 1,51 (2H, m), 1,48 - 1,36 (2H, m), 0,92 - 0,84 (3H, m).
Przykład III. Otrzymywanie soli z dibenzylofosforanem tetrabutyloamoniowym.
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 4.
Do roztworu sporządzonego z 40% wodnego roztworu 35,0 g (0,054 mola) wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (Aldrich) i wody, wprowadzono w temperaturze pokojowej 15,0 g (0,054 mola) fosforanu dibenzylu i otrzymany jednorodny roztwór oziębiano w łaźni z suchym lodem i acetonem, aż do uzyskania całkowitego zestalenia się. Po usunięciu wody w wyniku liofilizacji otrzymano pożądaną sól w postaci lepkiego oleju, którą stosowano następnie z pominięciem dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d IV. Otrzymywanie S-butylokarbonotianu O-dibenzylofosionooksymctyiu.
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 5.
Do roztworu 28,5 g (0,054 mola) dibenzylofosforanu tetrabutyloamoniowego w 150 ml THF dodano, w temperaturze pokojowej, roztwór 0,054 mola surowego S-butyłokarbonotianu O-jodometylu w 20 ml THF, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite i otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzoną pozostałość o konsystencji oleju poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej (przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu). Środkowa frakcja zawierała pożądany związek. Otrzymano 10,0 g (42,5%) Sbutylokarbonotianu O-dibenzylofosfonooksymetylu w postaci oleju o barwie jasnożółtej.
‘H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (10H, brs), 5,62 (2H, d, J = 14,0 Hz), 5,05 (4H, d, J 7,8 Hz), 2,82 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 1,62-1,51 (2H, m), 1,,41-1,30 (2H, m), 0,89 (3H, dd, J = 9, 4 Hz).
PrzykładV. Otrzymywanie chloromrówczanu O-dibenzylofosfonooksymetylu.
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 6.
Do roztworu 5,7 g (0,0134 mola, 1,0 równoważnika) S-butylokarbonotianu dibenzylofosfonooksymetylu w dichlorometanie, oziębionego do temperatury -40°C, dodano w jednej porcji 1,29 ml (0,0160 mola, 1,2 równoważnika) przedestylowanego chlorku sulfurylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu 20 minut, po czym usunięto łaźnię oziębiającą i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a potem mieszano w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość w postaci oleju poddano działaniu wysokiej próżni w celu usunięcia ubocznych produktów reakcji i jakichkolwiek pozostałych ilości chlorku sulfurylu. Analiza surowego chloromrówczanu przeprowadzona metodą 1H NMR wykazała około 60% konwersję związku wyjściowego, a mianowicie S-butylokarbonotianu O-dibenzylofosfonooksymetylu, do odpowiedniego chloromrówczanu, którego użyto do następnego przekształcenia z pominięciem dalszego oczyszczania.
*H NMR, wybrane rezonanse chloromrówczanu (300 MHz, CDCl3): δ 5,59 (2H, d, J = 14,0 Hz, przesunięcie powyżej sygnału zależne od odpowiedniego tiowęglanu), 5,10 (4H, d, J = 7,8 Hz, przesunięcie poniżej sygnału zależne od odpowiedniego tiowęglanu).
P r z y k ł a d VI. Otrzymywanie N-debenzoilo-N-[[(dibenzylofosfonooksy)metylo]oksy]karbonylo-2-O-benzoilo-paklitakselu (związek o wzorze 2a).
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 7.
187 883
Do roztworu około 0,0080 mola (1,7 równoważnika) chloromrówczanu (60% konwersja) w dichlorometanie, oziębionego do temperatury 0°C, dodano 4,7 ml (0,0208 mola, 5 równo-ważników diizopropyloetyloaminy, a następnie 4,0 g (0,00449 mmola) chlorowodorku Ndebenzoilo-2-O-benzoilopaklitakselu o wzorze 4a. Następnie dodano jeszcze 4,7 ml (0,0208 mola) diizopropyloetyloaminy i usunięto łaźnię oziębiającą, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dalej w ciągu 1,5 h. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i reakcję zatrzymano za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym warstwę organiczną usunięto i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego, a następnie wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwy wodne poddano wyczerpującej ekstrakcji octanem etylu i połączone warstwy organiczne osuszono siarczanem sodowym, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pozostałość w postaci substancji stałej o konsystencji oleistej i barwie jasnożołtej. Ten stały produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (przy użyciu do elucji układu heksan/octan etylu) w wyniku czego otrzymano 2,9 g (55%) pożądanego związku dibenzylofosforanowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Ή NMR (300 MHz, CDCh): δ 8,19 - 8,11 (2H, m), 7,98 - 7,89 (2H, m), 7,61 - 7,18 (21H, m), 7,10 - 7,07 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,12 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,78 5,61 (4H, m), 5,18 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 14,2 Hz), 5,01 - 4,92 (2H, m), 4,75 - 4,55 (2H, m), 4,51 - 4,42 (1H, m), 4,31 - 4,27 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,62 (1H, brs), 2,67 -1,65 (16H, m, włącznie z singletami przy 2,51, 2,23, 2,01 i 1,22, każdy 3H), 1,21 (3H, s), 1,15 (3H, s).
MS: (M+Na+) 1210.
Przykład VII. Otrzymywanie N-debenzoilo-N-[(fosfonooksymetylo)oksy]karbonylo-2-O-benzoilopaklitakselu (związek o wzorze 2b).
Przebieg syntezy przedstawiono na schemacie 8.
Do reaktora do hydrogenacji Parra wprowadzono 3,0 g 10% katalizatora palladowego na węglu i 200 ml octanu etylu, po czym dodano roztwór 2,9 g (0,0024 mola) N-debenzoilo-N[[(dibenzylofosfonooksy)metylo]oksy]karbonylo-2-O-benzoilopaklitakselu (związek o wzorze 2a) w 50 ml octanu etylu. Reaktor wmontowano w aparat do hydrogenacji Parra. Następnie mieszaninę reakcyjną odgazowywano w ciągu około 1 min w warunkach wysokiej próżni, po czym poddano ciśnieniu wodoru gazowego wynoszącym 345 kPa. Taki sposób postępowania powtórzono trzykrotnie, po czym reaktor utrzymywano pod ciśnieniem 345 kPa, przy wytrząsaniu, w ciągu 12 h. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez lejek zdrobnoporowatym filtrem ze spiekanego szkła, przy dodawaniu metanolu (w ilości mniej więcej 50 ml) w celu całkowitego rozpuszczenia fosforanu w postaci wolnego kwasu i ułatwienia przebiegu operacji sączenia. Porcję przesączu zawierającego prolek zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano analizie metodą HPLC (stwierdzono czystość 85%). Do pozostałego przesączu dodano następnie 23 ml 0,1 M roztworu 0,0023 mola (0,95 równoważnika) trietanoloaminy w etanie etylu. Utworzony tak roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy prolek w postaci soli poddano oczyszczaniu metodą średniociśnieniowej chromatografii C18.
W metodzie tej, surową sól fosforanu z aminą zawiesza się w około 50 - 80 ml 5% acetonitrylu w wodzie i wprowadza na kolumnę C18 (zrównoważoną 5% acetonitrylem w wodzie). Zastosowano technikę elucji gradientowej (5% acetonitryl: 95% woda, 10%: 90%, 15%: 85%, 20%: 80%, 25%: 75%, 30%: 70%) i frakcje zawierające związek o wzorze 2b (czystość > 95% według oznaczenia metodą HPLC) połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia acetonitrylu. Pozostały wodny roztwór związku o wzorze 2b zamrożono i wodę usunięto z zastosowanim liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 1,34 g (51%) związku o wzorze 2b w postaci lekkiego ciała stałego o barwie białej.
lH NMR (300 MHz, CD3OD: CDCh w przybliżeniu 2: 1, obj/obj): δ: 8,11 - 8,02 (4H, m), 7,66 - 7,35 (11H, m), 7,24 (1H, dd, J= 7,2, 7,2 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 5,65 - 5,43 (5H, m), 4,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 6,5, 10,7 Hz), 4,25-4,19 (2H, m), 3,85 - 3,79 (7H, m), 3,33 - 3,29 (6H, m), 2,54 - 1,66 (16 H, m, włącznie z singletami przy 2,49, 2,16, 1,97 i 1,66, każdy 3H), 1,18 (3H, s), 1, 13 (3H, s).
MS: (M-1) 1006 (wartość zgodna).
187 883
Związek o wzorze 2 według niniejszego wynalazku jest skutecznym środkiem hamującym rozwój nowotworów i jest przydatny w medycynie i/lub weterynarii. I tak, na przykład, działają one skutecznie w leczeniu nowotworów w przeprowadzonych in vivo badaniach opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym 604910 Al, opublikowanym 6 lipca 1994. W jednym z testów, mieszańcowym myszom Balb/c x DBA2 Fj (CDFi) wszczepiono podskórnie (sc) 0,1 ml 2% (wag/obj) homogenatu raka płuc M109 [jak to opisano w: W Rose, Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, nr. 3-4. str. 299 - 312 (1981)]. Związki badane i lek porównawczy, a mianowicie paklitaksel, podaje się dożylnie myszom podzielonym na grupy, przy czym każda grupa otrzymuje związek z zachowaniem innego poziomu dawkowania. Dla danego związku dokonuje się oceny wyników przy trzech lub czterech poziomach dawkowania. Oprócz tego, testowane związki oceniane są w podobny sposób przy podawaniu drogą doustną.
Myszy obserwuje się i kontroluje co dzień pod względem przeżywalności aż do momentu padnięcia lub do, mniej więcej, 90. dnia od dnia wszczepienia nowotworu, w zależności od tego, co wpierw nastąpi. Jedna grupa myszy użytych w eksperymencie pozostawała nie leczona i służyła jako grupa kontrolna. Dokonywano także pomiarów wielkości guza, raz lub dwa razy tygodniowo, przy czym rozmiary w mm wykorzystuje się do ustalenia ciężaru guza zgodnie z opublikowanym sposobem postępowania (tamże). Dokonuje się porównania średniego czasu przeżycia myszy potraktowanych związkiem badanym (T) ze średnim czasem przeżycia równolegle prowadzonej grupy myszy kontrolnych (C). Stosunek tych dwu wartości dla każdej grupy myszy otrzymujących dany związek mnoży się przez 100 i wyraża jako procent (to jest % T/C). Oprócz tego, określa się także wielkość różnicy między średnim czasem potrzebnym do osiągnięcia przez guz wielkości 1 g u myszy w grupach potraktowanych badanym związkiem i średnim czasem dla myszy w grupach kontrolnych wyrażoną w wartościach T-C w dniach. Im większa jest wartość T-C, tym większe opóźnienie rozwoju pierwotnego nowotworu. Jako związki aktywnie działające w omawianym modelu M109 SC uznaje się związki wykazujące % T/C > 125% i/lub T-C > 4,0 dnia.
Oceny związku o wzorze 2b (w postaci soli z trietanoloaminą) dokonano zgodnie z powyższym protokołem. W jednym z testów, przy podaniu dożylnym (iv) w dawce w zakresie od 20 do 45 mg/kg/wstrzyknięcie, raz dziennie przez 5 dni, zaczynając od dnia 4. po wszczepieniu nowotworu, stwierdzono wartości T/C rzędu 132 - 145%, a wartości T-C 8,8 do 14,0 dnia. W razie podawania związku drogą doustną, w dawkach w zakresie od 200 do 400 mg/kg/podanie, raz dziennie prze 5 dni, zaczynając od dnia 4 po wszczepieniu nowotworu, zaobserwowano wartości T/C w zakresie od 132 do 179%, a wartości T-C od 10,5 do 24,3 dnia.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie hamowania rozwoju nowotworów u ludzi i/lub innych ssaków. Sposób ten polega na podawaniu osobnikowi cierpiącemu na nowotwór skutecznej ilości związku o wzorze 2.
W celu leczenia różnych nowotworów, związków o wzorze 2 według niniejszego wynalazku można używać w sposób podobny do sposobu praktykowanego w przypadku używania paklitakselu [patrz, na przykład: Physician's Desk Reference, 49th Edition, Medical Economics, str. 682 (1995)]. Poziom, sposób i reżim dawkowania związku według niniejszego wynalazku nie jest ograniczony w jakiś szczególny sposób i lekarz-onkolog wyspecjalizowany w dziedzinie wiedzy związanej z leczeniem raka będzie mógł ustalić, bez zbędnego eksperymentowania, protokół leczenia odpowiedni pod względem stosowania związku według niniejszego wynalazku. Tak więc, związek o wzorzą 2 można podawać jakąkolwiek drogą, pozajelitowo lub doustnie. Stosowanie pozajelitowe obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe i podskórne.
Dawki stosowane w celu zrealizowania sposobów według niniejszego wynalazku są to takie dawki, które umożliwiają stosowanie leczenia zapobiegawczego lub polegającego na wywołaniu maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Dawki te zmieniają się w zależności od sposobu podawania i rodzaju konkretnego, użytego do leczenia, związku, oraz od cech indywidualnych pacjenta poddawanego kuracji. Ogólnie, stosuje się takie dawki, które zapewniają skuteczność terapeutyczną jeśli chodzi o leczenie zaburzeń powodowanych przez nieprawidłową proliferację komórek.
187 883
Związki według niniejszego wynalazku można podawać tak często, jak tylko jest to potrzebne dla osiągnięcia pożądanego skutku leczenia. Niektórzy chorzy mogą reagować szybko na względnie wysokie lub niskie dawki, wobec czego wymagają oni podawania łagodnych dawek podtrzymujących, względnie nie stosowania w ogóle dawek podtrzymujących. W przypadku przyjęcia dożylnej drogi podawania, dawkowanie może mieścić się, na przykład, w zakresie od około 20 do około 500 mg/m2 w czasie od 1 do 100 godzin. W przypadku przyjęcia doustnej drogi podawania, dawkowanie może mieścić się w zakresie od 5 do 1000 mg/kg masy ciała/dzień. Konkretnie stosowana dawka będzie się zmieniać w zależności od rodzaju i składu sformułowanej kompozycji, drogi podawania, oraz miejsca usadowienia się nowotworu, stanu dotkniętego nim chorego oraz rodzaju nowotworu poddawanego leczeniu. Przy ustalaniu reżymu dawkowania należy wziąć pod uwagę liczne czynniki, które mogą modyfikować działanie leku, takie jak wiek, masa ciała, płeć, dieta oraz stan fizyczny chorego.
Wynalazek niniejszy dotyczy także preparatów (kompozycji) farmaceutycznych zawierających przeciwnowotworowo skuteczną ilość związku o wzorze 2, łącznie z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dozwolonych nośników, zarobek, rozcieńczalników i adiuwantów. Kompozycje można wytwarzać zgodnie z powszechnie znanymi metodami. Przykłady sposobów formułowania paklitakselu i jego pochodnych można znaleźć, na przykład, w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 4960790 i 4814470 i z wykorzystaniem tych sposobów można formułować także i związki według niniejszego wynalazku. I tak, na przykład, związek o wzorze 2 można formułować w postaci tabletek, pigułek, proszków, kapsułek, postaci dających się wstrzykiwać, roztworów, czopków, emulsji, zawiesin, przedmieszek pokarmowych oraz innych stosownych postaci. Można także wytworzyć postać jałowej kompozycji w stanie stałym, na przykład liofilizatu, oraz, jeżeli jest to pożądane, połączyć z innymi farmaceutycznie dozwolonymi zarobkami. Tego rodzaju kompozycje w stanie stałym można rekonstytuować przy użyciu wody jałowej, fizjologicznego roztworu soli lub mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak glikol propylenowy, etanol itp., albo jakimkolwiek innym jałowym i dającym się wstrzykiwać podłożem bezpośrednio tuż przed podaniem drogą pozaj elito wą.
Typowymi, farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami są w tym przypadku, na przykład, mannitoł, mocznik, dekstrany, laktoza, skrobia ziemniaczana i skrobia kukurydziana, stearynian magnezowy, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poliwinylopirolidon, węglan wapniowy, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan wapniowy, żelatyna, węglan potasowy, kwas krzemowy. Preparat farmaceutyczny może także zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak emulgatory, środki konserwujące, środki zwilżające itp., takie jak, na przykład, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, monostearynian polioksyetylenu, tripalmitynian glicerylu, sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu itp.
187 883
0 r5 f (R'0)(R*0)P(0)0'^O^H O ρ!'''τΛΌ'Ό<, rWoó r hó C
Wzór 2
Wzór 3
187 883
Zasada
Etap (a) +
Wzór 5
Schemat 1 c.d.
Wzór 2’
Etap (b)
Usuniecie zabezpieczającej grupy fosfonowej ν
związek o wzorze 2
Schemat 1
187 883 'SH
NaOMe MeOH
Cl O^Cl
SNa
O .A eter, 52% Schemat 2 o τι
Nal, Aceton
Schemat 3 (BnO)2P(O)OH * HON(Bu)t-- (BnO)zP(O)0N{Bu)4
Schemat 4 (BnO)2PiO)ON(Bu)Ł
-Ź42%
O(0)P(0Bn),
Schemat 5
187 883
Ο 'S O^fOJPtOBn), —So?cf CH,CL
O
Ο^Ό^ΌΙΟίΡΙΟΒη),
Schemat 6
O
Cl O'O(O)P<OBn)2 CH2CI2, EtN(i-propyl);
Wzór 2a
Schemat 7
187 883
1. Η2. EtOAc
z. N(EtOH)3ł EtOAc, MeOH 3. C18 Chrom.
Schemat 8 c.d.
c.d. Schematu 8
Schemat 8
187 883
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna paklitakselu o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -OC(O)Ci-Aalkil; R2 oznacza grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru; R. oznacza atom wodoru; R oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupę o wzorze -OC(O)Ci_4alkil ; R8 oznacza metyl; R9 oznacza grupę o wzorze -0C(0)fenyl; R7 i R7 razem tworzą grupę okso; R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają fenyl; p oznacza 0; Rd i Re niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub benzyl; i R) oznacza atom wodoru; albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest N-debenzoilo-N-{[(dibenzoilofosfonooksy) metylo] oksyjkarbonylo^-O-benzoilopaklitaksei.
- 3. Związek według zastrz. 1, którym jest sól trietanoloaminowa N-debenzoilo-N-lffosfonooksymftylo)-oksy]karbonylo-2-O-bfnzoilopaklitaksflu.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera przeciwnowotworowo skuteczną ilość pochodnej paklitakselu o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -OC(O)CMalkil; R2 oznacza grupę hydroksylową; R2 oznacza atom wodoru; R oznacza atom wodoru; R6 oznacza atom wodoru; R3 oznacza grupę o wzorze -OC(O)CMalkil; R8 oznacza metyl; r9 oznacza grupę o wzorze -O^Offenyl; R7 i R7 razem tworzą grupę okso; R4 i r5 niezależnie od siebie oznaczają fenyl; p oznacza 0; Rd i Re niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub benzyl; i R) oznacza atom wodoru; albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46924795A | 1995-06-06 | 1995-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314637A1 PL314637A1 (en) | 1996-12-09 |
| PL187883B1 true PL187883B1 (pl) | 2004-10-29 |
Family
ID=23863053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL31463796A PL187883B1 (pl) | 1995-06-06 | 1996-06-05 | Nowa pochodna paklitakselu i środek farmaceutyczny |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0747385B1 (pl) |
| JP (1) | JPH08337589A (pl) |
| KR (1) | KR100375956B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066151C (pl) |
| AR (1) | AR002756A1 (pl) |
| AT (1) | ATE222259T1 (pl) |
| AU (1) | AU695959B2 (pl) |
| CA (1) | CA2176191A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291516B6 (pl) |
| DE (1) | DE69622933T2 (pl) |
| DK (1) | DK0747385T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181824T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9601524A3 (pl) |
| IL (1) | IL118526A (pl) |
| MX (1) | MX9601994A (pl) |
| NO (1) | NO315233B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286723A (pl) |
| PL (1) | PL187883B1 (pl) |
| PT (1) | PT747385E (pl) |
| RU (1) | RU2162082C2 (pl) |
| SG (1) | SG72692A1 (pl) |
| TW (1) | TW354293B (pl) |
| ZA (1) | ZA964261B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| CN1261275A (zh) * | 1997-05-27 | 2000-07-26 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 给予病人口服紫杉烷类药物的方法和组合物 |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| WO2000048606A1 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| TR200102857T1 (tr) | 2000-02-02 | 2002-06-21 | Florida State University Research Foundation Inc. | Antitümör ajanları olarak C7 karbonat ikameli taksanlar |
| US6750246B1 (en) | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6916942B2 (en) | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| US7063977B2 (en) | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
| KR20030049023A (ko) * | 2001-12-13 | 2003-06-25 | 주식회사 코오롱 | 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체 |
| JP4369237B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-11-18 | エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ | アルコールおよびフェノールの水溶性ホスホノオキシメチル誘導体の調製法 |
| EP1737444A4 (en) | 2004-03-05 | 2008-05-21 | Univ Florida State Res Found | C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE |
| US20090130163A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-05-21 | Abraxis Bio Scoence, Inc. | Drugs With Improved Hydrophobicity For Incorporation in Medical Devices |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| RU2420239C1 (ru) * | 2009-10-21 | 2011-06-10 | Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ лечения злокачественных забрюшинных опухолей у детей и подростков |
| US20160024084A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated palbociclib |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| US20180318268A1 (en) * | 2015-11-19 | 2018-11-08 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Amine prodrugs of pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2017724C1 (ru) * | 1990-07-12 | 1994-08-15 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Способ получения производных таксола |
| MX9308012A (es) * | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
-
1996
- 1996-04-27 TW TW085105043A patent/TW354293B/zh active
- 1996-05-09 CA CA002176191A patent/CA2176191A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-27 ZA ZA9604261A patent/ZA964261B/xx unknown
- 1996-05-27 MX MX9601994A patent/MX9601994A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-29 CZ CZ19961563A patent/CZ291516B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-31 NO NO19962231A patent/NO315233B1/no not_active Application Discontinuation
- 1996-06-02 IL IL11852696A patent/IL118526A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AR ARP960102865A patent/AR002756A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-03 JP JP8139795A patent/JPH08337589A/ja active Pending
- 1996-06-04 KR KR1019960019825A patent/KR100375956B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 NZ NZ286723A patent/NZ286723A/en unknown
- 1996-06-05 EP EP96109044A patent/EP0747385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 RU RU96111012/04A patent/RU2162082C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 ES ES96109044T patent/ES2181824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 AT AT96109044T patent/ATE222259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 AU AU54718/96A patent/AU695959B2/en not_active Ceased
- 1996-06-05 DE DE69622933T patent/DE69622933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 PT PT96109044T patent/PT747385E/pt unknown
- 1996-06-05 DK DK96109044T patent/DK0747385T3/da active
- 1996-06-05 HU HU9601524A patent/HUP9601524A3/hu unknown
- 1996-06-05 PL PL31463796A patent/PL187883B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 CN CN96106851A patent/CN1066151C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-06 SG SG1996009989A patent/SG72692A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR002756A1 (es) | 1998-04-29 |
| EP0747385B1 (en) | 2002-08-14 |
| TW354293B (en) | 1999-03-11 |
| AU695959B2 (en) | 1998-08-27 |
| MX9601994A (es) | 1997-08-30 |
| CN1066151C (zh) | 2001-05-23 |
| KR970000222A (ko) | 1997-01-21 |
| HUP9601524A3 (en) | 2000-03-28 |
| CN1144805A (zh) | 1997-03-12 |
| PL314637A1 (en) | 1996-12-09 |
| HUP9601524A2 (en) | 1997-05-28 |
| NO962231D0 (no) | 1996-05-31 |
| NO315233B1 (no) | 2003-08-04 |
| SG72692A1 (en) | 2000-05-23 |
| NZ286723A (en) | 1998-03-25 |
| DE69622933T2 (de) | 2003-04-24 |
| DK0747385T3 (da) | 2002-12-16 |
| JPH08337589A (ja) | 1996-12-24 |
| RU2162082C2 (ru) | 2001-01-20 |
| IL118526A (en) | 2001-05-20 |
| HU9601524D0 (en) | 1996-07-29 |
| ES2181824T3 (es) | 2003-03-01 |
| NO962231L (no) | 1996-12-09 |
| ATE222259T1 (de) | 2002-08-15 |
| PT747385E (pt) | 2002-11-29 |
| DE69622933D1 (de) | 2002-09-19 |
| IL118526A0 (en) | 1996-10-16 |
| EP0747385A1 (en) | 1996-12-11 |
| ZA964261B (en) | 1997-11-27 |
| AU5471896A (en) | 1996-12-19 |
| CZ291516B6 (cs) | 2003-03-12 |
| CZ156396A3 (en) | 1996-12-11 |
| CA2176191A1 (en) | 1996-12-07 |
| KR100375956B1 (ko) | 2003-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187883B1 (pl) | Nowa pochodna paklitakselu i środek farmaceutyczny | |
| EP0960107B1 (en) | 6-thio-substituted paclitaxels | |
| AU706511B2 (en) | A method of inhibiting tumor growth | |
| MXPA96001994A (en) | Paclite derivatives profarmacos | |
| CA2282408A1 (en) | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels | |
| US5635531A (en) | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels | |
| US5773461A (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
| US5840929A (en) | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel | |
| US5739359A (en) | Methods for preparing 1-deoxy paclitaxels | |
| EP1263749B1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| AU2001245582A1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| JP2001513778A (ja) | ７−メチルチオオキソメチルおよび７−メチルチオジオキソメチルパクリタクセル | |
| WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
| WO1998000419A1 (en) | Ortho-ester analogs of paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070605 |