PL187895B1 - Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny - Google Patents

Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny

Info

Publication number
PL187895B1
PL187895B1 PL96323667A PL32366796A PL187895B1 PL 187895 B1 PL187895 B1 PL 187895B1 PL 96323667 A PL96323667 A PL 96323667A PL 32366796 A PL32366796 A PL 32366796A PL 187895 B1 PL187895 B1 PL 187895B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
compounds
compound
group
receptors
Prior art date
Application number
PL96323667A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323667A1 (en
Inventor
Gary A. Rogers
Lena Nilsson
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of PL323667A1 publication Critical patent/PL323667A1/xx
Publication of PL187895B1 publication Critical patent/PL187895B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny o ogólnym wzorze w którym: jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe o wzo- rze -CH2 OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupe C1 - 6 alkilowa lub grupe 3,4-mety- lenodioksyfenylowa; R3 i R4 oznaczaja równoczesnie atom wodoru lub razem tworza dwuwartosciowa reszte, która jest grupa -O-, laczaca pozycje 2 i 3'; n oznacza 2 lub 3 z wyjatkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny. PL PL PL

Description

Przedmiotem są nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny. Nowe związki znajdą zastosowanie do zapobiegania i leczenia niewydolności mózgu, włącznie ze wzmacnianiem funkcjonowania receptorów w synapsach sieci mózgu odpowiedzialnych za zachowania wyższego rzędu.
Wydzielanie glutaminianu w synapsach w wielu miejscach przodomózgowia ssaków stymuluje dwie klasy receptorów post-synaptycznych. Te klasy zazwyczaj określa się jako receptory AMPA/kwiskwaianu i receptory kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Receptory AMPA/kwiskwalanu pośredniczą w niezależnym od napięcia szybkim pobudzę187 895 niowym prądzie post-synaptycznym („szybki epsc”), zaś receptory NMDA wytwarzają zależny od napięcia, powolny prąd pobudzeniowy. Badania wykonane na skrawkach hipokampu lub kory wskazują, że szybki epsc za pośrednictwem receptora AMPA jest dalece dominującym składnikiem w większości synaps glutaminianoergicznych w większości warunków.
Receptory AMPA nie są równomiernie rozproszone w mózgu, lecz są znacznie ograniczone do kresomózgowia i móżdżku. Receptory te znajdują się w wysokich stężeniach w powierzchniowych warstwach kory neopalialnej, w każdej z głównych stref synaptycznych hipokampu, oraz w kompleksie prążkowia, jak podają Monaghan i in. w Brain Research 324: 160-164 (1984) . Badania na zwierzętach i ludziach wskazują, że te struktury organizują złożone procesy czuciowo-motoryczne i dostarczają substratów do zachowań wyższego rzędu. Tak więc receptory AMPA pośredniczą w transmisji w sieciach mózgu odpowiedzialnych za umiejscowienie aktywności poznawczych.
Z przyczyn wyłożonych powyżej leki wzmacniające funkcjonowanie receptora AMPA mogłyby mieć znaczne korzyści dla sprawności intelektualnej. Takie leki powinny również ułatwiać zapamiętywanie. Badania doświadczalne, takie jak podawane przez Arai i Lyncha, Brain Research, 598: 173-182 (1992), wskazują, że zwiększenie wielkości odpowiedzi synaptycznych za pośrednictwem receptora AMPA wzmacnia indukcję długoterminowej potencjacji (LTP). lTp to stabilny wzrost mocy styków synaptycznych następujący po powtarzanej aktywności fizjologicznej typu, jak wiadomo, występującego w mózgu podczas uczenia się. Związki wzmacniające funkcjonowanie postaci AMPA receptorów glutaminianu ułatwiają indukcję LTP i zbieranie uczonych funkcji, jak zmierzono za pomocą szeregu paradygmatów. Granger i in., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli i in., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai i in., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli i in., PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors i in., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 94/02475 (PCT/US93/06916.
Istnieje rozległy materiał dowodowy pokazujący, że LTP jest substratem pamięci. Np. związki blokujące LTP zakłócają tworzenie pamięci u zwierząt, a pewne leki przerywające uczenie u ludzi antagonizują stabilizację LTP, jak podają del Cerro i Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Możliwy prototyp dla związku selektywnie uprzystępniającego receptor AMPA ujawnili ostatnio Ito i in., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Ci autorzy odkryli, że lek nootropowy aniracetam (N-anizoilo-2-pirolidynon) zwiększa prądy za pośrednictwem receptorów AMPA wyrażane u Xenopus oocystes bez wpływu na odpowiedzi receptorów kwasu g-aminomasłowego (GABA), kwasu kainowego (KA) lub NMDA. Pokazano również, że wlewanie aniracetamu na skrawki hipokampu zasadniczo zwiększa wielkość szybkich potencjałów synaptycznych bez zmiany spoczynkowych właściwości membrany. Potwierdzono stąd, że aniracetam wzmacnia odpowiedzi synaptyczne w kilku miejscach hipokampu i że nie ma on wpływu na potencjały za pośrednictwem receptorów NMDA. Patrz np. Staubli i in., Psychobiology 18: 377-381 (1990) oraz Xiao i in., Hippocampus 1: 373-380 (1991). Stwierdzono również, że aniracetam ma skrajnie gwałtowne okresy pojawiania się i zanikania, i że można podawać go powtarzalnie bez widocznych efektów trwałych; są to cenne cechy dla leków odnoszących się do zachowania. Niestety obwodowe podawanie aniracetamu prawdopodobnie nie ma wpływu na receptory mózgu. Lek działa tylko w wysokich stężeniach (około 1,0 mM), zaś Guenzi i Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990) donoszą, że około 80% leku przekształca się w anizoilo-GABA po podaniu obwodowym u ludzi. Stwierdzono, że metabolit, anizoilo-GABA, nie ma wpływów podobnych do aniracetamu.
Ostatnio ujawniono klasę związków, które nie wykazują niskiego potencjału ani wrodzonej nietrwałości charakterystycznych dla aniracetamu. Te związki, nazwane „ampakinami”, ujawnia międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 94/02475 (PCT/US93/06916) Ampaikiny są chemicznie trwalsze niż aniracetam, i wykazują polepszoną biodostępność według oceny doświadczeń wykonanych metodą Pozytronowej Tomografii Emisyjnej (PET) - patrz np. Staubli i in., w PNAS 91: 11158-11162 (1994).
Obecnie odkryto, że odpowiedzi synaptyczne za pośrednictwem receptorów AMPA są zwiększane przez podawanie nowej klasy związków benzamidowych, mających pewne podobieństwa do ampakin, ale ogólnie patentowalnie odrębnych. Zdolność nowych związków
187 895 niniejszego wynalazku do zwiększenia odpowiedzi za pośrednictwem receptorów AMPA czyni te związki 'przydatnymi do rozmaitych celów, w tym do ułatwiania nauki zachowań zależnych od receptorów AMPA i do użytku jako leki terapeutyczne w stanach, w których receptory AMPA lub synapsy wykorzystujące te receptory są ograniczone co do liczby lub sprawności.
Te i inne aspekty i zalety wynalazku staną się widoczne z następującego opisu. Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny o ogólnym wzorze
nodioksyfenylową r3 i R4 oznaczają równocześnie w którym:
jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę Ciualkilową lub grupę 3,4-metyleatom wodoru lub razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3';
n oznacza 2 lub 3;
z wyjątkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci.3alkilową, i grupę 3,4-metylenodioksyfenylową.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza grupę metoksymetylową r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę etoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę 3,4-metylenocłioksyfenok'symetylowćą r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 i R4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3', a n oznacza 2.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym Ri oznacza grupę metoksymetylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 i r4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -0-, łącząca pozycje 2 i 3', r5 oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
W tych oznaczeniach i w innych częściach niniejszego opisu oraz załączonych zastrzeżeniach patentowych, gdzie oznaczone są reszty łączące pozycje 2 i 3' pierścienia, lewy koniec każdej reszty łączy się z pozycją nr 2 pierścienia, a prawy koniec łączy się z pozycją nr 3' pierścienia.
187 895
Wybrane związki w zakresie tego wzoru pokazano poniżej dla ilustracji.
Związki niniejszego wynalazku można syntetyzować rozmaitymi sposobami używając typowych technik chemii syntetycznej. Zgodnie z jednym schematem reakcji kwas α-chlorowcotoluilowy kontaktuje się z co najmniej dwoma równoważnikami soli alkalicznej niższego alkoholu zgodnie z syntezą eteru Williamsona z wytworzeniem połączenia eterowego. Powstały kwas alkoksymetylobenzoesowy aktywuje się karbonylodiimidazolem, chlorkiem tionylu, dicykloheksylokarbodiimidem, albo innym przydatnym czynnikiem aktywującym i poddaje reakcji z przydatną aminą z uzyskaniem połączenia karboksamidowego.
W alternatywnym schemacie reakcji aromatyczny karboksamid podstawiony grupą formylową wytwarza się metodą aktywacji odpowiedniego kwasu wyjściowego aminą trzeciorzędową (np. trietyloaminą) oraz chlorkiem kwasowym (np. chlorkiem piwaloilu) z wytworzeniem mieszanego bezwodnika do sprzężenia z przydatną aminą. Następnie grupę formylową redukuje się do alkoholu przydatnym czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek sodowy. Następnie alkohol przekształca się w grupę opuszczającą, którą można zastąpić solą alkaliczną alkoholu. Grupę opuszczającą można wytworzyć odczynnikami takimi jak chlorek tionylu, bromek tionylu, kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy, lub łącznym działaniem aminy trzeciorzędowej oraz przydatnego bezwodnika kwasu sulfonowego albo halogenku sulfonylu. Alternatywnie alkohol można aktywować usuwając proton. Osiąga się to metodą działania silną zasadą, taką jak wodorek sodowy, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dimetyloformamid. Następnie powstały alkohol<m poddaje się reakcji z przydatnym halogenkiem alkilu lub innym związkiem alkilu z przydatną grupą opuszczającą w celu wytworzenia pożądanego połączenia eterowego.
Struktury pierścieni skondensowanych, takie jak te, w których R3 i R4 w ogólnym wzorze pokazanym powyżej są połączone tworząc pojedynczą grupę łączącą mostkującą atomy węgla 2 i 3', można zsyntetyzować w następujący sposób. Grupę karboksylową odpowiednio
187 895 podstawionego kwasu salicylowego aktywuje się karbonylodiimidazolem w dichlorometanie, chloroformie, tetrahydrofuranie, lub innym rozpuszczalniku bezwodnym. Następnie dodaje się aminoalkiloacetal taki jak H2N(CH2)3CH(OCH2CH3)2. Powstały amid traktuje się kwasem arylo- lub alkilosulfonowym, kwasem trifluorooctowym, lub innym mocnym kwasem, w rozpuszczalniku o niskiej zasadowości, takim jak chloroform lub dichlorometan, w celu rozszczepienia acetalu i zcyklizowania pośredniego aldehydu z azotem amidowym i tlenem fenolowym.
Związki niniejszego wynalazku można formułować w rozmaite kompozycje do podawania leczniczego. Przykładami są kapsułki, tabletki, syropy, czopki, i rozmaite postacie wstrzykiwalne. Podawanie związków można osiągać rozmaitymi sposobami, w tym doustnie, podpoliczkowo, doodbytniczo, pozajelitowo, oraz śródotrzewnowo. Poziomy dawek mogą się znacznie zmieniać, zaś optymalne dawkowania dla konkretnego pacjenta lub stanu mogą łatwo ustalić specjaliści. Typowe dawkowania mogą leżeć w zakresie od miligramów do decygramów. Korzystnymi kompozycjami związków są preparaty doustne, w szczególności kapsułki lub tabletki zawierające każda od około 1 miligrama do około 100 miligramów składnika czynnego. Zależnie od mocy związku typowym dawkowaniem może być jedna tabletka 10 mg przyjmowana raz dziennie, albo jedna kapsułka lub tabletka o przedłużonym wydzielaniu po 1-2 mg przyjmowana raz dziennie. Efekt przedłużonego wydzielania można osiągnąć stosując materiały kapsułki rozpuszczające się przy różnych wartościach pH, kapsułki wydzielające powoli dzięki ciśnieniu osmotycznemu, albo dowolnymi innymi znanymi środkami regulowanego wydzielania. Podmioty rozważane do leczenia związkami wynalazku obejmują ludzi, zwierzęta udomowione, zwierzęta laboratoryjne, i inwentarz żywy.
Związki niniejszego wynalazku są użyteczne na rozmaite sposoby. Mogą służyć np. jako narzędzie badawcze do badania biofizycznych i biochemicznych właściwości receptora AMPA oraz konsekwencji selektywnie wzmocnionego przenoszenia pobudzenia na działanie obwodów neuronowych. Skoro związki osiągają synapsy centralne, to pozwolą na testowanie wpływów na zachowanie wzmocnienia prądów receptorów AMPA.
Jako metabolicznie trwałe warianty aniracetamu związki niniejszego wynalazku mają wiele potencjalnych zastosowań u ludzi. Np. zwiększanie mocy synaps pobudzeniowych powinno skompensować straty synaps lub receptorów związane ze starzeniem się i chorobą mózgu (np. chorobą Alzheimera). Wzmacnianie receptorów AMPA powinno powodować szybsze przetwarzanie w obwodach multisynaptycznych znajdujących się w wyższych rejonach mózgu i tak dawać wzrost sprawności czuciowo-motorycznej i intelektualnej. Jako inny przykład, ponieważ wzmacnianie odpowiedzi za pośrednictwem receptorów AMPA ułatwia zmiany synaptyczne typu uważanego za kodujący zapamiętywanie, oczekuje się, że związki niniejszego wynalazku będą funkcjonalne jako wzmacniacze pamięci. Dodatkowe zastosowania rozważane dla związków niniejszego wynalazku obejmują poprawianie sprawności leczonych z problemami zmysłowo-motorycznymi zależnymi od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA, poprawianie sprawności leczonych o zaburzeniach funkcji poznawczych zależnych od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA, poprawianie sprawności leczonych o niedomogach pamięci, leczenie depresji, alkoholizmu i schizofrenii, i poprawianie zdrowienia leczonych cierpiących ból.
Odpowiednio, związki niniejszego wynalazku w przydatnych kompozycjach można wykorzystywać do zmniejszania ilości czasu potrzebnej do uczenia się funkcji poznawczych, motorycznych lub czuciowych. Alternatywnie, te związki można wykorzystywać do przedłużenia czasu, w którym funkcje poznawcze, motoryczne lub czuciowe są zachowane. Ponadto związki te można wykorzystywać do zmniejszania ilości i/lub ciężkości błędów popełnianych w przypominaniu funkcji poznawczej, motorycznej lub czuciowej. Takie leczenie może okazać się szczególnie korzystne u tych, którzy doznali uszkodzenia układu nerwowego, lub którzy cierpieli na chorobę układu nerwowego, zwłaszcza uszkodzenie lub chorobę wpływającą na liczbę receptorów AMPA w układzie nerwowym.
Poniższe przykłady są przedstawiane w celu zilustrowania wynalazku. Omawiane w tych przykładach są te związki, których wzory pokazano powyżej, numerowane liczebnikami rzymskimi odpowiadającymi liczebnikom pod odpowiednimi wzorami.
187 895
Przykład 1
Wytwarzanie 1 -(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek I; we wzorze ogólnym: R1= r3 = r4 = H, r2 = CH2OCH3)
Syntezę 1-(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny rozpoczęto od wytworzenia kwasu 4-metoksymetylobenzoesowego z kwasu 4-bromometylobenzoesowego metodą syntezy eteru Williamsona. Konkretnie 0,9 g (39 mmol) sodu dodano do 30 ml metanolu przy chłodzeniu w łaźni wodnej. Po przereagowaniu sodu dodano 2,237 g (10,4 mmol) bromokwasu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Metanol usunięto na wyparce obrotowej po dodaniu 5 ml wody, otrzymując białą pozostałość. Następnie pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i roztwór zakwaszono 6 N HC1 do pH < 2 z wytworzeniem białego osadu. Produkt podzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodę, i fazę wodną przemyto trzy razy CH2 CŁ. Porcje CH2CI2 z przemywania połączono z oryginalną fazą CH2CI2 i ten roztwór osuszono nad Na2SOą. Następnie środek suszący usunięto metodą sączenia, a rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 1,,636 g białego kwasu 4-metoksymetylobenzoesowego o temperaturze topnienia 119,1-119,6°C.
Kwas 4-metoksymetylobenzoesowy zawieszono mieszając w 20 ml CH2Cl2, do którego dodano 1,57 g karbonylodiimidazolu (CDI). Po 1 godzinie dodano 1,1 ml piperydyny, a po dwóch dodatkowych godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i ekstrahowano 1 N HCl, a następnie 10% wodnym roztworem NaHCO3. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 2,22 g żółtego oleju. Destylacja na kulkach przy około 120°C dała bezbarwny olej. Spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) przy 500 MHz ujawniła rezonanse przy 7,37 (4H, kwartet AB); 4,47 (2H, s); 3,72 (2H, br s); 3,41 (3H, s); 3,33 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); i 1,5 ppm (2H, br s), względem TMS, potwierdzając strukturę jako 1-(4'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 2
Wytwarzanie 1 -(3'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek II : R1 = CH2OCH3, R2 = r3 = r4= H)
Dostępny w handlu chlorek 3-chlorometylobenzoilu (1,00 g; 5,29 mmol) dodano do 20 ml metanolu ochłodzonego w lodzie zawierającego 5% molowy nadmiar piperydyny. Po 5 minutach przez okres 4 minut dodano 600 mg NaH. Łaźnię lodową usunięto i roztwór ogrzano do wrzenia przez około 15 minut. Ochłodzony roztwór rozcieńczono 70 ml wody i metanol usunięto na wyparce obrotowej. Roztwór wodny zakwaszono 5 ml 6 N HCl i ekstrahowano trzema porcjami CH2CI2 i dwiema porcjami eteru dietylowego. Roztwory organiczne połączono, ekstrahowano 20 ml 10% wodnego roztworu NaHCO3 i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując niemal bezbarwny olej. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym w celu usunięcia małej ilości estru metylowego dało czysty produkt. Spektroskopia w podczerwieni (IR): karbonyl amidowy przy 1630 cm'1; *H NMR: δ 7,37 (3H, m); 7,30 (1H, m); 4,47 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,40 (3H, s); 3,35 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); i 1,52 ppm (2H, br s). Razem spektroskopie potwierdziły strukturę produktu jako 1 -(3'-metoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 3
Wytwarzanie 1 -(4'-etoksymetylobenzoilo)piperydyny (Związek III: R‘= R3 = r4 = H, R2 = CH2OC2H5)
Postępowano za procedurą identyczną z opisaną w przykładzie 1 powyżej, z tym, że metanol zastąpiono etanolem. rH NMR: δ 7,37 (4H, s); 4,52 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,56 (2H, q, J = 6,87 Hz); 3,34 (2H, br s); 1,67 (4H, br s); 1,5 (2H, br s); i 1,26 ppm (3H, t, J = 6,98 Hz). Struktura produktu została tak potwierdzona jako 1-(4'-etoksymetylobenzoilo)piperydyny.
Przykład 4
Wytwarzanie 1-(4'-(3,4-metylenodioksyfenoksy)metylobenzoilo)piperydyny (Związek V: R'= R3 = r4 = H, R2 = grupa 3,4-metylenodioksyfenoksymetylowa)
Syntezę tego związku rozpoczęto zawieszając 4-karboksybenzaldehyd (34,5 mmol) w 50 ml CH2O2 dodając 5 ml trietyloaminy i, po 5 minutach, 4,25 ml chlorku piwaloilu. Po 1,5 godziny do mieszanej reakcji dodano 3,42 ml piperydyny i po 2 godzinach roztwór rozcieńczono eterem i przemyto dwa razy 5% NaHCO3, trzy razy rozcieńczonym HCl, i na
187 895 koniec nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując 7,38 g 1-(4'-formylobenzoilo)piperydyny.
Tak powstały aldehyd (28,6 mmol) rozpuszczono w 40 ml etanolu absolutnego, i w ciągu 2 godzin dodano 540 mg NaBH4. Kiedy chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak aldehydu, reakcję zatrzymano dodając 2,5 ml kwasu octowego. Etanol usunięto na wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml wody. Wytworzony alkohol ekstrahowano dwiema objętościami po 25 ml CH2O2 oraz 25 ml eteru. Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad Na2SO4. Usunięcie rozpuszczalników na wyparce obrotowej dało 4,08 g 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny, którą zebrano metodą sączenia i przemyto eterem naftowym. Produkt, 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyna) miał temperaturę topnienia 119, 6-122, 7°C. *H NMR pokazał protony metylenowe przy 4,715 (2H, d, J = 5,5 Hz) ppm.
Alkohol (6,97 mmol) z poprzedniego akapitu rozpuszczono w 15 ml CHCI3, a następnie dodano 0,66 ml chlorku tionylu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Następnie objętość zmniejszono o 50% na wyparce obrotowej, i roztwór rozcieńczono CCI4 i eterem naftowym w celu wywołania krystalizacji. Powstała l-(4'-chlorometylobenzoilo)piperydyna wyodrębniona z wydajnością 92% miała temperaturę topnienia 106-108°C.
Następnie związek V zsyntetyzowano metodą syntezy eteru Williamsona. W celu wykonania syntezy wytworzono anion sezamolu (3,4-metylenodioksyfenolu) działaniem NaH w suchym dimetyloformamidzie. Chlorek z poprzedniego akapitu dodano do fenoksylanu, co dało pożądany produkt z wydajnością 84% o temperaturze topnienia 93,4-93,7°C. Widmo lH NMR wykazało rezonanse przy 7,42 (4H, kwartet AB); 6,70 (1H, d, J = 8,45 Hz); 6,556 (1H, d, J = 2,41 Hz); 6,39 (1H, q, J = 2,41 i 8,51 Hz); 5,917 (2H, s); 5,007 (2H, s); 3,7 (2H, br s); 3,35 (2H, br s); 1,7 (4H, br s), i 1,5 ppm (2H, br s), potwierdzając strukturę jako 1 -(4'-(3,4-metylenodioksyfenoksy)metylobenzoilo)piperydyny (związku V).
Przykład 5
Wytwarzanie (R,S)-6-metoksymetylo-2,3-dihydro-1H-pirolo[2,1-b][1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu (Związek VI: R1 = H, R2 = CH2OCH3, {R3 + R4}= -O-) (System numerowania pozycji w pierścieniach użyty w nomenklaturze tego związku różni się od systemu wzoru ogólnego z uwagi na strukturę pierścieni skondensowanych utworzoną przez wspólne wystąpienie R 3 i R4).
Bromowanie kwasu 4-metylosalicylowego wykonano w CCI4 używając Br2 przy oświetleniu kwarcową lampą halogenową 500 W. Powstały kwas 4-bromometylosałicylowy przekształcono w kwas 4-metoksymetylosalicylowy metodą syntezy eteru Williamsona w metanolu zawierającym cztery równoważniki metanolanu.
Kwas 4-metoksymetylosalicylowy (1,72 g; zawierający nieco kwasu 4-metylosalicylowego) potraktowano 1,65 g karbonylodiimidazolu w 15 ml eteru i 20 ml CHjCh. Po zakończeniu reakcji (około 30 minut) mieszając dodano 2,0 ml acetalu dietylowego 4-aminobutyraldehydu. Po 2 godzinach większość rozpuszczalników usunięto na wyparce obrotowej i zatężony roztwór rozcieńczono eterem. Roztwór organiczny przemyto rozcieńczonym HC1, dwa razy 5% NaHCO3, dwa razy rozcieńczonym HCl, i na koniec nasyconym NaCl. Roztwór osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej otrzymując bladożółty olej odpowiadający acetalowi amidu. Olej rozpuszczono w 10 ml CHCb, do którego dodano 100 mg kwasu (+)-kamforosulfonowego. Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Usunięcie rozpuszczalnika i oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym dało czysty produkt.
Widmo IR: karbonyl amidowy, tryb rozciągający przy 1670 cm1. *H NMR: rezonanse przy 7,90 (1H, d, J = 7,87 Hz); 7,06 (1H, d, J = 8,07 Hz); 6,956 (1H, s); 5,487 (1H, t, J = 5,84 Hz); 4,457 (2H, s); 3,845 (1H, dt, J = 11,48 i 7,25 Hz); 3,59-3,64 (1H, ddd, J = 11,53, 8,01, i 5,11 Hz); 3,401 (3H, s); 2,40-2,47 (1H, m); 2,22-2,29 (1H, m); 2,07-2,15 (1H, m); i 1,89-1,98 ppm (1H, m), potwierdzające strukturę jako (R,S)-6-metoksymetylo-2,3-dihydro-1H-pirolo[2,1-b] [1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu.
187 895
Przykład 6
Wytwarzanie (R,S)-7-metoksymetyly-2,3-dihydry-10-pirolo[2,1-b][l,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu (Związek VII: Ri = CH-OCHi, R- = H, {Ri + R4} = -0-)
Ten związek zsyntetyzowano procedurami zarysowanymi powyżej zaczynając od kwasu ó-formylosalicylowego, otrzymując białe ciało stałe o następujących rezonansach *H NMR: 7,88 (1H, d, J = 2,04 Hz); 7,43 (1H, q, J = 8,36 i 2,10 Hz); 6,956 (1H, d, J = 8,36 Hz); 3,60-3,64 (1H, m); 3,37 (3H, s); 2,40-2,47 (1H, m); 2,22-2,29 (1H, m); 2,08-2,16 (1H, m); i 1,90-1,99 ppm (1H, m), potwierdzając strukturę jako (R,S)-7-metoksymetylk-2,3-yihyyΓk-1.H-pίrklo[2,1-b] [ 1,3]benzoksazyno-9 (3aH)-onu
Przykład 7
Testy fizjologiczne w szkle
Efekty fizjologiczne związków niniejszego wynalazku określano metodą testów w szkle używając skrawków hipokampu szczura zgodnie z następującą procedurą.
Odpowiedzi pobudzeniowe (polowe EPSP) mierzono w skrawkach hipokampu, które utrzymywano w komorze rejestrującej stale perfundowanej sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). Na okres 15 minut środowisko do perfuzji przełączono na zawierające rozmaite stężenia związków testowych. Odpowiedzi zebrane bezpośrednio przed i na koniec perfuzji lekiem nakładano na siebie w celu obliczenia zarówno procentowego wzrostu amplitudy EPSP i procentowego wzrostu szerokości odpowiedzi w połowie wysokości piku (szerokości połówkowej).
W celu przeprowadzenia testów ze znieczulonych, dwumiesięcznych szczurów Sprague-Dawley wyjmowano hipokamp, i przygotowywano w szkle skrawki (400 mikrometrów grubości) i utrzymywano w komorze pośredniczącej w 35°C używając typowych technik. Jest to procedura stosowana przez Dunwiddie i Lyncha, jak podano w J. Physiol. 276: 353-367 (1978). Komorę stale perfundowano z szybkością 0,5 ml/min ACSF zawierającym (w mM): NaCl, 124; KC1, 3; KH2PO4, 1,25; MgSO4, 2,5; CaCl2, 3,4; NaHCOs, 26; glukozę, 10; i L-askorbinian, 2. Bipolarną nichromową elektrodę pobudzającą umieszczono w warstwie dendrytów (prążkowie promieniste) subpola CA1 hipokampu blisko granicy subpola CA3.
Impulsy prądu (0,1 ms) przez elektrodę pobudzającą aktywowały populację włókien nerwowych Schaffera-spoidłowych (SC), które wychodzą z neuronów w subpolu CA3 i kończą się w synapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps sprawia, że wydzielają neurotransmiter glutaminian. Glutaminian wiąże się z post-synaptycznymi receptorami AMPA, które wtedy przejściowo otwierają stowarzyszony kanał jonowy i pozwalają prądowi sodowemu dojść do komórki post-synaptycznej. Ten prąd wywołuje potencjał w przestrzeni pozakomórkowej (połowy pobudzeniowy potencjał post-synaptyczny albo połowy „EPSP”), który rejestrowany jest przez wysokooporową elektrodę rejestrującą umieszczoną w środku prążkowia promienistego CA1.
Przy intensywności prądu pobudzania dobranej dla uzyskania połowy maksymalnych EPSP (typowo około 1,5 - 2,0 mV), pary impulsów pobudzających podawano co 40 sekund z odstępem między impulsami 200 milisekund. Polowe EPSP drugiej odpowiedzi były digitalizowane i analizowane w celu określenia amplitudy i szerokości połówkowej. Jeżeli odpowiedzi były stabilne przez 15-30 minut (linia podstawowa), to związki testowe dodawano do linii perfuzyjnych w okresie około 15 minut. Następnie perfuzję zmieniano z powrotem na normalny ACSF.
W tym typie testu stosuje się pobudzanie parami impulsów, ponieważ pobudzanie włókien nerwowych SC po części aktywuje intemeurony, które wytwarzają hamujący potencjał post-synaptyczny (IPSP) w komórkach piramidalnych CA1. Ten sprzężony do przodu IPSP typowo zaczyna się po osiągnięciu szczytu EPSP. Sprzężony do przodu IPSP przyspiesza repolaryzację i skraca fazę zaniku EPSP, i mógłby przez to częściowo maskować efekty związków testowych. Jedną z właściwości charakterystycznych IPSP jest to, że nie może się reaktywować przez kilkaset milisekund po impulsie pobudzającym. To zjawisko można wykorzystać dla wyeliminowania IPSP podając pary impulsów rozdzielonych o 200 milisekund i używając drugiej („primowanej”) odpowiedzi do analizy danych.
187 895
Wiadomo, że połowy EPSP zarejestrowany w polu CAI po pobudzaniu aksonów CA3 przenosi się za pośrednictwem receptorów AMPA; receptory są obecne w synapsach, jak podaje Kessler i in., Brain Res. 560: 337-34I (i99i), a leki selektywnie blokujące receptor selektywnie blokują połowy EPSP. Aniracetam zwiększa średni czas otwarcia kanału receptora AMPA i tak zwiększa amplitudę prądu synaptycznego i wydłuża jego trwanie. Te efekty odbijają się na polowym EPSP, jak podano w literaturze. Patrz np. Staubli i in., Psychobiology 18: 377-38I (i990); Xiao i in., Hippocampus 1: 373-380 (i99i); i Staubli i in., Hippocampus 2: 49-58 (I992). Aniracetam i ampakiny wzmagają amplitudę odpowiedzi i rozciągają trwanie odpowiedzi.
Tabela poniżej podaje listę oszacowań stężenia każdego związku testowego, które byłoby wymagane do zwiększenia amplitudy EPSP do wartości o 25% ponad poziom linii podstawowej (sam płyn ACSF). W tabeli podane są również oszacowania stężeń każdego związku testowego, które byłyby wymagane do zwiększenia szerokości połówkowej EPSP o 50%. Te parametry wybrano jako znaczniki trwałych wyników, które przedstawiają około jednej czwartej odpowiednich efektów maksymalnych obserwowanych przy dużej liczbie ampakin. Dane w tabeli wskazują, że związki przy obu tych miarach dały wzrosty zależne od dawki, i były skuteczne przy stężeniach tak niskich jak 50 pM.
Tabela
Związki i dane testowe
Związek Ri R2 R3 R4 n Amplituda +25% (mM) Szerokość połówkowa +50% (mM)
I H CH2OCH3 H H 3 0,3 0,3
II CH2OCH3 H H H 3 0,3 >i
III H CH2OC2H5 H H 3 >i 0,2
V H grupa 3,4-metylenodioksyfenoksymetylowa H H 3 0,05 >0,i
VI H CH2OCH3 -O- 2 0,i 0,2
VII CH2OCH3 H -O- 2 0,3 0,2
Powyższe przedstawiono przede wszystkim w celu zobrazowania. Dla specjalistów łatwo stanie się oczywiste, że dawkowania, sposoby podawania i inne parametry wynalazku tu opisane mogą być dalej modyfikowane lub zastępowane na rozmaite sposoby bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku.

Claims (8)

1. Nowe pochodne benz.oilopiperydyny/Thenz.oilopirolidyny o ogólnym wzorze oznacza atom wodoru, grupę C1-3 alkilow-ą.
w którym:
jeden z podstawników R? i R2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CH2OR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę C^alldlową lub grupę 3,4-metylenodioksyfenylową;
R3 i R4 oznaczają równocześnie atom wodoru lub razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3';
n oznacza 2 lub 3 z wyjątkiem 1-(4'-hydroksymetylobenzoilo)piperydyny.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Rs oznacza at< i grupę 3,4-metylenodioksyfenylową.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza atom wodoru, r2 oznacza grupę metoksymetylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R* oznacza grupę metoksymetylową, r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę etoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę 3,4-metylenodioksyfenoksymetylową, r3 oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru, a n oznacza 3.
7. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę metoksymetylową, r3 i Rrazem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3' a n oznacza 2.
8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę metoksymetylową, r2 oznacza atom wodoru, R3 i r4 razem tworzą dwuwartościową resztę, którą jest grupa -O-, łącząca pozycje 2 i 3', R5 oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
PL96323667A 1995-06-02 1996-05-23 Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny PL187895B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/458,967 US5650409A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
PCT/US1996/007607 WO1996038414A1 (en) 1995-06-02 1996-05-23 Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323667A1 PL323667A1 (en) 1998-04-14
PL187895B1 true PL187895B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=23822840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323667A PL187895B1 (pl) 1995-06-02 1996-05-23 Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5650409A (pl)
EP (1) EP0839134B1 (pl)
JP (1) JP3464800B2 (pl)
KR (2) KR100621499B1 (pl)
AT (1) ATE259788T1 (pl)
AU (1) AU708715B2 (pl)
CA (1) CA2222976C (pl)
DE (1) DE69631588T2 (pl)
DK (1) DK0839134T3 (pl)
ES (1) ES2216048T3 (pl)
PL (1) PL187895B1 (pl)
PT (1) PT839134E (pl)
WO (1) WO1996038414A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
AU721936B2 (en) * 1996-04-03 2000-07-20 Regents Of The University Of California, The Benzoxazines for enhancing synaptic response
AU714477B2 (en) * 1996-04-19 2000-01-06 Regents Of The University Of California, The Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators
AU4416197A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US6329368B1 (en) * 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
DK1026950T3 (da) * 1997-10-27 2006-06-26 Univ California Behandling af skizofreni med ampakiner og neuroleptika
US5985871A (en) * 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
US6943159B1 (en) 1998-02-18 2005-09-13 Neurosearch A/S Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators
US6124278A (en) * 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
TWI232863B (en) * 2001-06-11 2005-05-21 Akzo Nobel Nv Benzoxazepine derivatives
KR100864267B1 (ko) * 2001-06-14 2008-10-20 엔.브이.오가논 ＡＭＰＡ 수용체의 양성 조절제로서의(피리도/티에노)-[ｆ]-옥사제핀-5-온 유도체
WO2003045315A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP1592464A4 (en) 2003-01-13 2011-03-09 Cortex Pharma Inc METHOD OF TREATING COGNITIVE DECLINE FROM LACK OF SLEEP AND STRESS
US20060063707A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Lifelike Biomatic, Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CN101626686A (zh) * 2007-01-03 2010-01-13 科泰克斯药品公司 用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1,2,3-苯并三嗪酮类化合物
AP2502A (en) * 2007-01-03 2012-10-23 Servier Lab 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound forenhancing glutamatergic synaptic responses
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
JP5526018B2 (ja) * 2007-03-21 2014-06-18 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤
WO2008143963A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8263591B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-11 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8119632B2 (en) 2007-08-10 2012-02-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
EP2801377B1 (en) 2011-03-04 2019-08-07 The Regents of The University of California Hydrogel comprising cells for local release of growth factors to mediate motor recovery after stroke
US10555916B2 (en) 2013-01-25 2020-02-11 Case Western Reserve University NMDAR antagonist for the treatment of pervasive development disorders
US20150011554A1 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Veroscience Llc Compositions and Methods for Treating Metabolic Disorders
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
EP3436021A4 (en) 2016-03-29 2019-11-06 RespireRx Pharmaceuticals Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ATTENTION DEFICIT DISORDER

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406177A (en) * 1965-05-12 1968-10-15 Johnson & Son Inc S C N-(meta-toluyl)-methylpiperidines
US3463855A (en) * 1965-05-12 1969-08-26 Johnson & Son Inc S C Insect repellent compositions of n-(meta-toluyl)-methyl piperidines
JPH01207284A (ja) * 1987-10-06 1989-08-21 Takeda Chem Ind Ltd アミド化合物
EP1367056A1 (en) * 1992-07-24 2003-12-03 The Regents Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990022249A (ko) 1999-03-25
DK0839134T3 (da) 2004-08-16
WO1996038414A1 (en) 1996-12-05
DE69631588D1 (de) 2004-03-25
US5783587A (en) 1998-07-21
PL323667A1 (en) 1998-04-14
CA2222976A1 (en) 1996-12-05
AU708715B2 (en) 1999-08-12
EP0839134A1 (en) 1998-05-06
JP2001503012A (ja) 2001-03-06
JP3464800B2 (ja) 2003-11-10
EP0839134B1 (en) 2004-02-18
KR100444539B1 (ko) 2004-10-14
AU5929396A (en) 1996-12-18
ES2216048T3 (es) 2004-10-16
US5650409A (en) 1997-07-22
KR20040004716A (ko) 2004-01-13
DE69631588T2 (de) 2004-12-16
KR100621499B1 (ko) 2006-09-14
CA2222976C (en) 2001-04-24
ATE259788T1 (de) 2004-03-15
PT839134E (pt) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187895B1 (pl) Nowe pochodne benzoilopiperydyny/benzoilopirolidyny
AU688271B2 (en) Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
US5962447A (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
WO1997036907A9 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
US6124278A (en) Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
US5852008A (en) Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
US6274600B1 (en) Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
JPH11158179A (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
US20020099050A1 (en) Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
AU725127B2 (en) Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
AU721936B2 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120523