PL188872B1

PL188872B1 - Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NK3 tachykininy

Info

Publication number: PL188872B1
Application number: PL95358624A
Authority: PL
Inventors: Carlo Farina; Giuseppe Arnaldo Maria Giardina; Mario Grugni; Luca Francesco Raveglia
Original assignee: Smithkline Beecham Spa
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 2005-05-31

Abstract

Pochodne chinoliny o wzorze (I), ich solwaty lub sole w którym to wzorze: Ar oznacza fenyl, 2-chlorofenyl, 2-tienyl lub cykloheksadienyl; R oznacza metyl, etyl, n-propyl, -COOM e lub -COMe; kazde R 1 i R2 oznaczaja wodór lub metyl; R 3 oznacza wodór, metoksyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór, metyl, etyl, metoksyl, hydroksyl, grupe aminowa, chlor, brom, dimetyloaminoetoksyl, 2-(1-ftaloilo)etoksyl, aminoetoksyl, 2-(1-pirolidynylo)etoksyl, dim etyloaminopropoksyl, grupe dim etyloaminoacetylaminowa, grupe acetylam inow a, lub dime tyloaminometyl; R5 oznacza fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-pirydyl, 2-tiazolil lub 3-tienyl; i X ozna- cza tlen, z tym wykluczeniem, ze zwiazek o wzorze (I) nie oznacza N -( a-etylobenzylo)-3- -hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamidu, oraz zwiazków w których jednoczesnie R4 ozna- cza atom wodoru a R oznacza -COOMe. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinoliny określone wzorem (I).

Peptyd ssaka neurokinina B (NKB) należy do rodziny peptydów tachykinin (TK) obejmującej też substancję P (SP) i neurokininę A (NKA). Farmakologiczne i molekularne biologiczne dowody wykazały istnienie trzech podtypów receptorów TK (NK1, NK2 i NK3), i NKB wiąże się preferencyjnie z receptorem NK3, chociaż rozpoznaje także oba pozostałe receptory z niższym powinowactwem (Maggi i in., 1993, J. Auton. Pharmaeol., 13, 23-93).

Znane są selektywne peptydowe związki antagonistyczne receptora NK3 (Drapeau, 1990 Reguł. Pept., 31, 125-135), a odkrycia peptydowych agonistów receptorów NK3 sugerują, że NKB, aktywując receptor NK3, odgrywa kluczową roli w modulacji wejść nerwowych w drogach oddechowych, skórze, rdzeniu kręgowym i drogach nigro-prążkowiowych (Myers i Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture i in.,1993, Reguł. Peptides, 46, 426-429; Mccarson i Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas i in., 1991, J. Neurosci., 11,2332-8).

Jednakże peptydopodobna natura znanych antagonistów czyni je niezbyt trwałymi z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć jako praktyczne środki lecznicze.

Odkryliśmy obecnie nową klasę selektywnych, niepeptydowych antagonistów NK3 znacznie trwalszych z metabolicznego punktu widzenia niż znane peptydowe związki antagonistyczne receptorów NK3 o potencjalnej leczniczej przydatności w leczeniu zaburzeń płucnych (astma, chroniczne czopujące choroby płuc - COPD, nadwrażliwość, kaszel), zaburzeń skórnych i swędzenia (np., nielokalne zapalenie skóry i skórne bąble i zaczerwienienia), neurogennego zapalenia i zaburzeń centralnego układu nerwowego (choroba Parkinsona, zaburzenia ruchowe, leki i psychoza). Zaburzenia te określa się dalej jako pierwotne zaburzenia.

Nowe związki antagonistyczne NK3 według wynalazku mają też potencjalną przydatność leczniczą w leczeniu zaburzeń drgawkowych (np, epilepsji), zaburzeń nerek, nietrzymania moczu, zapaleń oczu, bólów zapalnych, zaburzeń jedzenia (inhibicja przyjmowania pokarmu).

188 872 alergicznego zapalenia śluzówki nosa, zaburzeń neurodegeneracyjnych (np. choroby Alzheimera), łuszczycy, choroby Huntigtona i depresji (określane dalej jako wtórne zaburzenia).

Przedmiotem są związki jego solwaty lub sole o wzorze I,

w którym:

Ar oznacza fenyl, 2-chlorofenyl, 2-tienyl lub cykloheksadienyl; R oznacza metyl, etyl, n-propyl, -COOMe lub -COMe; każde R) i R2 oznaczają wodór lub metyl; R3 oznacza wodór, metoksyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór, metyl, etyl, metoksyl, hydroksyl, grupę aminową, chlor, brom, dimetyloaminoetoksyl, 2-(l-ftaloilo)etoksyl, aminoetoksyl, 2-(1-pirolidynylo)-etoksyl, dimetyloaminopropoksyl, grupę dimetyloaminoacetylaminową, grupę acetylaminową, lub dimetyloaminometyl; R5 oznacza fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-piryl, 2-tiazolil lub 3-tienyl; i X oznacza tlen, z tym wykluczeniem, że związek o wzorze (T) nie oznacza N-(a-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochmolino-4-karboksyamidu, oraz związków w których jednocześnie R4 oznacza atom wodoru a R oznacza -COOMe.

Przedmiotowy związek lub jego sól lub solwat mają korzystnie postać farmaceutycznie dopuszczalną lub zasadniczo czystą. Przez farmaceutycznie dopuszczalną postać rozumie się postać o farmaceutycznie dopuszczalnym poziomie czystości bez zwykłych farmaceutycznych dodatków, takich jak rozcieńczalniki i nośniki, i nie zawierającą substancji uważanych za toksyczne w normalnych dawkach. Zasadniczo czysta postać będzie zwykle zawierała co najmniej 50% (poza zwykłymi farmaceutycznymi dodatkami), korzystnie 75%, korzystniej 90% i jeszcze korzystniej 95% związku lub jego soli, lub solwatu. Jedną z korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych postaci jest postać krystaliczna, w tym postać w kompozycji farmaceutycznej. W przypadku soli i solwatów dodatkowe jonowe i rozpuszczalnikowe składniki też muszą być nietoksyczne.

Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku obejmują sól addycyjną kwasu z konwencjonalnymi farmaceutycznymi kwasami, np. maleinowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, octowym, fumarowym, salicylowym, cytrynowym, mlekowym, migdałowym, winowym, bursztynowym, benzoesowym, skorbinowym i metanosulfonowym.

Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów związku o wzorze (I) obejmują hydraty.

Związek zawiera centrum asymetrii, a więc może istnieć w postaci stereoizomerycznej. Wynalazek obejmuje więc stereoizomery i ich mieszaniny, w tym racematy.

Związek według wynalazku można otrzymać poprzez reakcję związku o wzorze (III),

N—C—Ar’ r;

(III)· w którym R', R'i, R'2 i Ar' oznaczają R, R), R2 i Ar jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub grupę lub atom przekształcalny w R, Ri, R2 i Ar, ze związkiem o wzorze (II)

188 872

lub jego aktywną pochodną, w której R'3, R'4, R'5 i X' oznaczają R₃, R4, R₅ i X jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub grupę przekształcalną w R3, R4, R 5 i X, z wytworzeniem związku o wzorze (Ic)

i ewentualnie następnie dokonanie jednego lub kilku następujących etapów:

(a) gdy R', R'i do R'5, Ar' i X' nie sąR, R1 do R5, Ar i X, przekształcenia każdej R', R'! do R'5, Ar' i X' w R, Ri do R5, Ar i X z wytworzeniem związku o wzorze (I), (b) gdy R', R'i do R'5, Ar' i X' są R, Ri do R5, Ar i X, przekształcenia każdej R, Ri do R5, Ar i X w inną R, Ri do R5, Ar i X, z wytworzeniem związku o wzorze (I), (c) utworzenia soli i/lub solwatu otrzymanego związku o wzorze (Ic).

Dogodne aktywne pochodne związków o wzorze (II) to halogenki kwasowe (korzystnie chlorki), azydki kwasowe lub bezwodniki kwasowe. Inną dogodną pochodną jest mieszany bezwodnik tworzony pomiędzy kwasem i chloromrówczanem alkilu; inną dogodną pochodną jest aktywowany ester, taki jak cyjanometylowy, tiofenylowy, p-nitrofenylowy, p-nitrotiofenylo-wy, 2,4,6-trichlorofenylowy, pentachlorofenylowy, pentafluorofenylowy, N-hydroksyftalimi-dowy, N-hydroksypiperydynowy, N-hydroksybursztynowy, N-hydroksybenzotriazolowy; lub grupę karboksylową można aktywować stosując karbodiimid lub N,N'-karbonylodiimidazol.

Np., w standardowych sposobach znanych specjalistom, związek o wzorze (III) można sprzęgać:

(a) z chlorkiem kwasowym w obecności nieorganicznej lub organicznej zasady w dogodnym apro tono wym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) w temperaturze od -70 do 50°C (korzystnie od -10 do 20°C), (b) z kwasem w obecności dogodnego środka kondensującego, takiego jak np. N,N'-karbo-nylodiimidazol (CDI) lub karbodiimidu takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub N-dimetyloaminopropylo-N'-etylokarbodiimid i N-hydroksybenzotriazol (HOBT) w celu podwyższenia wydajności i uniknięcia procesów racemizacji (Synthesis, 453, 1972) w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak mieszanina acetonitrylu (MeCN) i tetrahydrofuranu (THF) w stosunku od 1:9 do 7:3, odpowiednio, w temperaturze od -70 do 50°C (korzystnie od -10 do 25°C) (patrz schemat 1),

188 872

Schemat 1

Rh COOMe N—C—Ar'

DCC, HOBT „

MeCN/THF 3:7 0-20'C (III) '

(c) z mieszmnym bezwodnikiem wytworzonym in situ z kwasu i chloromrówczanu alkil u (np. izopropylu) u dogodnym bpTOtonynym rospusscsbleiWoi, takim jak dichlorometan, w temperaturze ód -70 do 50°C (korzystnie od -20 do 2o°C).

Należy rozumieć, że związek o wzorze (Ic)' można przekształcić w związek o wzorze (I), lob jeden związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I), przez przekształcenia dogodnych podstawników. Tak więc pewne związki o wzorze (I) i (Ic) są przydatnymi związkami pośrednimi przy wytwarzaniu innych związków według wynalazku.

Np. R'2 może być wodorem i przekształcać się w alkil R2, np. metyl, metodą konwencjonalnej amidowej alkilacji (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, str. 749). Gdy X' oznacza tlen, może być przekształcony w siarkę X przez standardowe reagenty wytwarzania tioamidu, takie jak P2S5 (Chem. Rev., 61, 45, l961 lub Angew. Chem. 78, 517, 1966) lub reagent Lawessona (Terrahedron, 41, 5061, 1985). Gdy Ar' lub R'5 oznaczają metokszpydstawionz fenyl, można go przekształcić w inny Ar' lub R'5 hydrokszpodstawiony fenyl metodą standardowego dewetzlywknia kwasami Lewisa, takimi jak tribromek boru (Synthesis, 249, 1983) lub kwasami mineralnymi, takimi jak browowodorywz robjodywodoryky. Gdy R oznacza grupę blWyksykarbynylową, np. wetokszkbrbynzl, można go przekształcić w inne R, takie jak etoWszkarbynzl, metodą transestryfikacji z właściwym alkoholem w temperaturze od 20 do 120°C, karboksyl metodą hydrolizy w środowisku kwasowym lub zasadowym, aminokbrbynyr, klWirokmieykarbonzr lub diblkirobwinykbrbonzr metodą transawidywaeia amoniakiem, pierkszyrzędową aminą lub drugorzędową aminą w metanolu jako rozpuszczalniku w temperaturze od 10 do 120°C, ewentualnie w obecności katalitycznej ilości NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) lub stosując triimetylogHn (Me^Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977), hzdrokszmetzl metodą selektywnej redukcji wodorkiem metalu, takim jak borowodorek litu (Tetrahedron, 35, 567, 1979) lub borowodorek sodu w THF + MeOH (Buli. Chem. Soc. Japan. 57, 1948, 1984 lub Synth. Commun., 12, 463, 1982), alkilykbrboezl metodą tworzenia chlorku acylu i następnie reakcji z halogenkami brkirowagnezu w THF jako rozpuszczalniku w temperaturze od -78 to 30°C (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) lub z halogenkami arWilyWadmu lub diblkirokadmo w obecności MgCh lub LiCl (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Inną grupą, w którą można przekształcić R' jako wetokszWbrbonzl jest podstawiony pierścień heteroarowktycznz, taki jak oWsadikzylywz (J. Med. Chem., 34, 2726, 1991).

Schemat 2 podsumowuje pewne z powyżej opisanych procedur przekształcania związku o wzorze (Ic) lub (I) w którym X' oznacza tlen. R' oznacza COOMe, Ar' i R'i do R'5 są takie, jak opisano dla wzoru (I), w inny związek o wzorze (I).

188 872

Schemat 2

Związek o wzorze (I) można przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w reakcji z właściwymi kwasami organicznymi lub mineralnymi.

Solwaty związku o wzorze (I) można wytwarzać przez krystalizację lub rekrystalizację z właściwego rozpuszczalnika. Np., hydraty można wytwarzać przez krystalizację lub rekrystalizację z roztworów wodnych, lub roztworów w organicznych rozpuszczalnikach zawierających wodę.

Także sole lub solwaty związków o wzorze (I) nie będące farmaceutycznie dopuszczalnymi mogą być przydatne jako związki pośrednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów. Tak więc sole lub solwaty także stanowią część wynalazku.

Jak wspomniano wyżej, związki o wzorze (I) mogą istnieć w ponad jednej postaci stereoizomerycznej i sposób ich otrzymywania może prowadzić do powstania racematów oraz enancjomerycznie czystych postaci. Aby wytworzyć czyste enancjomery, właściwe enancjomerycznie czyste pierwszorzędowe lub drugorzędowe aminy o wzorze (IIId) lub (IIIe) $*2 $'2 R.¹

I ? I

N—C—Ar' N—C—Ar ’ ^z ► ^z 's ^H R¹! ^H R¹!

(IIId) (IIIe)

188 872 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze (II), z wytworzeniem związków o wzorze (I'd) lub (I'e).

Związki o wzorze (I'd) lub (I'e) można więc przekształcić w związki o wzorze (Id) lub (Ie) sposobami konwersji wspomianymi wyżej.

Związki o wzorze (II) są znanymi związkami lub można je wytwarzać ze znanych związków znanymi sposobami.

Np., związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3, R'4 i R'5 oznaczają wodór, opisuje Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 38, 582, 1882 i Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3 i R'4 oznaczają wodór i R'5 oznacza 2-pirydyl opisuje Risaliti, Rie. Scient., 28, 561, 1958; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3 i R'4 oznaczają wodór i R'5 oznacza 0-, m- i p-chlorofenyl, o-chlorofenyl i 3,4-dichlorofenyl opisują Brown i in., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3 i R'4 oznaczają wodór i R'5 oznacza p-metoksyfenyl opisuje Ciusa i Luzzatto. Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '3 i R'4 oznaczają wodór i R '5 oznacza m-trichlorometylofenyl opisuje Shargier i Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3 i R'4 oznaczają wodór i R'5 oznacza p-chlorofenyl opisuje Buo Hoi i in., Rec Trav. Chim. 68, 781, 1949; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '3 i R '4 oznaczają wodór i R '5 oznacza p-metylofenyl opisuje Prevost i in., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'3 i R'4 oznaczają wodór i R'5 oznacza p-bromofenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '4 i R '5 oznaczają wodór i R '3 oznacza 6-metyl opisuje Buchmann i Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R'4 i R'5 oznaczają wodór i R'3 oznacza grupę 8-nitrową opisuje Buchmann i in., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '4 oznacza wodór, R'3 oznacza 6-chlor, R'5 oznacza p-chlorofenyl opisuje Lutz i in., 1. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; związek o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '3 i R '4 oznaczają wodór i R '5 oznacza 2-tiazolil, opisuje europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 112776; związki o wzorze (II), w których X' oznacza tlen, R '3 oznacza 8-trichlorometyl, R'4 oznacza wodór i R'5 oznacza fenyl, o- i p-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, p-metoksyfenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med. Chem., 21, 977, 1992; związki o wzorze (II), w którym X' oznacza tlen, R '3 oznacza 6-brom, R'4 oznacza wodór i R'5 oznacza fenyl lub p-chlorofenyl opisuje Nicolai i in., Eur. J. Med.

188 872

Chem., 27, 977, 1992; inne związki o wzorze (II) opisuje niemiecki opis patentowy nr DE 3721222 i europejskie zgłoszenie patentowe nr EP 384313.

Związki o wzorze (III), (Illd) i (Ille) są dostępne w handlu lub można je wytworzyć ze znanych związków znanymi sposobami (np., związki o wzorze (III) w których R’ oznacza alkoksykarbonyl, R'i i RS oznaczają wodór i Ar' jest takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I), opisuje Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936).

Aktywność związków o wzorze (I) jako antagonistów receptorów NK3 w standardowych testach wskazuje, że mają one potencjalną leczniczą przydatność do leczenia pierwotnych i wtórnych zaburzeń omówionych wcześniej.

W związku z powyższym, związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, znajdują stosowanie jako aktywne substancje lecznicze. Jako antagoniści receptorów NK3 znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia dowolnych wtórnych zaburzeń.

Związek według wynalazku znajduje zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej przedmiotowy związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Nośnik może obejmować rozcieńczalnik, środek wiążący, wypełniacz, środek dezintegrujący, środek smakowy, środek barwiący, środek smarujący lub konserwant w konwencjonalny sposób.

Te konwencjonalne zarobki można stosować np. tak jak w wytwarzaniu kompozycji znanych środków do leczenia stanów chorobowych.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) według wynalazku, korzystnie ma postać jednostkowej dawki do stosowania w medycynie lub weterynarii. Np., takie preparaty mogą mieć postać zapakowaną wraz z pisemną instrukcją stosowania środka do leczenia stanu chorobowego.

Dogodne zakresy dawek związków według wynalazku zależą od związku i stanu pacjenta. Będą też zależeć, między innymi, od zależności zdolności absorpcyjnej i częstości 1 sposobu podawania.

Związek według wynalazku nadaje się do podawania dowolną drogą, korzystnie w postaci dawki jednostkowej lub w postaci, którą człowiek może pobierać jako pojedynczą dawkę. Kompozycję zawierającą związek według wynalazku można podawać doustnie, doodbytniczo, miejscowo, pozajelitowo, dożylnie lub domięśniowo. Kompozycje można projektować jako kompozycje powolnego uwalniania aktywnego składnika.

Kompozycje mogą, np., mieć postać tabletek, kapsułek, saszetek, fiolek, proszków, granulek, pastylek, proszków do zawiesin, lub ciekłych preparatów, np. roztworów lub zawiesin, lub czopków.

Kompozycje np. dogodne do doustnego podawania, mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakan lub poli-winylopirolidon; wypełniacze, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbitol lub glicynę; środki smarujące do tabletek, np. stearynian magnezu; środki dezintegrujące, np. skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan sodowy skrobi lub mikrokrystaliczną celulozę; lub farmaceutycznie dopuszczalne środki ścinające takie jak laurylosiarczan sodu.

Stałe kompozycje można otrzymać konwencjonalnymi sposobami mieszania, napełniania, tabletkowania lub podobnymi. Kolejne operacje mieszania można stosować do rozprowadzania środka aktywnego w kompozycji z zastosowaniem dużej ilości wypełniaczy. Gdy kompozycja ma postać tabletki, proszku lub pastylki, można stosować dowolny nośnik dogodny do komponowania stałych farmaceutycznych kompozycji, przykłady obejmują stearynian magnezu, skrobię, glukozę, laktozę, sacharozę, mąkę ryżową i kredę. Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej, w szczególności powłoką jelitową. Kompozycja może także mieć postać kapsułki do trawienia, np. z żelatyny, zawierającej związek, w razie potrzeby z nośnikiem lub innymi rozcieńczalnikami.

Kompozycje do doustnego podawania jako ciecze mogą mieć postać np. emulsji, syropów lub eliksirów, lub można je sporządzać jako suchy produkt do roztwarzania wodą lub innym dogodnym nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe kompozycje mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawiesinujące, np. sorbitol, syrop, metyloceluloza, żelatyna,

188 872 hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu, uwodorniane jadalne tłuszcze; emulgatory, np. lecytyna, monooleinian sorbitanu, lub guma arabska; wodne lub niewodne nośniki, obejmujące jadalne oleje, np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejów, np. estry gliceryny lub glikolu propylenowego, lub alkohol etylowy, gliceryna, woda lub normalna solanka; środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbowy; i w razie potrzeby konwencjonalne środki smakowe lub barwiące.

Związki według wynalazku można także podawać nie doustnie. Zgodnie ze zwykłą farmaceutyczną praktyką, kompozycje można komponować np. do doodbytniczego podawania jako czopki. Można je też komponować do stosowania do iniekcji w roztworze wodnym lub niewodnym, zawiesinie lub emulsji w farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy, np. sterylnej apirogennej wodzie lub pozajelitowo w dopuszczalnym oleju lub mieszaninie cieczy. Ciecz może zawierać środki bakteriostatyczne, antyutlcniacze lub inne środki konserwujące, bufory lub substancje rozpuszczalne dla osiągnięcia izotoniczności roztworu z krwią, środki zagęszczające, środki zawiesinujące lub inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Takie postaci będą występowały w jednostkowych dawkach takich jak ampułki lub jednorazowe urządzenia do zastrzyków, lub w postaciach wielodawkowych takich jak buteleczki, z których można pobrać właściwą dawkę, lub stałych postaci koncentratów do wytwarzania kompozycji do wstrzykiwania.

Związki według wynalazku można także podawać przez inhalację, drogą donosową lub doustną. Takie sposoby podawania można realizować dzięki kompozycji aerozolowej zawierającej związek według wynalazku i dogodny nośnik, ewentualnie w zawiesinie w, np., węglowodorowym propelencie.

Korzystne kompozycje aerozolowe zawierają mikronizowane cząsteczki związku w połączeniu ze środkiem powierzchniowo czynnym, rozpuszczalnikiem lub środkiem dyspergującym w celu zapobiegania sedymentacji zawieszonych cząstek. Korzystnie, cząstki związku mają od około 2 do 10 pm.

Kolejne sposoby podawania związków według wynalazku obejmują przezskórne podawanie wykorzystujące plastry naskórne. Korzystna kompozycja obejmuje związek według wynalazku zdyspergowany we wrażliwym na ciśnienie środku przylepnym, który przywiera do skóry pozwalając związkowi dyfundować ze środka przylepnego przez skórę pacjenta. Dla uzyskania stałej szybkości skórnej absorpcji, można stosować znane wrażliwe na ciśnienie środki przylepne takie jak naturalny kauczuk lub silikon.

Jak wspomniano powyżej, skuteczna dawka związku zależy od rodzaju konkretnego związku, stanu pacjenta i częstości i drogi podawania. Jednostkowa będzie zwykle zawierała od 20 do 1000 mg i korzystnie od 30 do 500 mg, w szczególności 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, lub 500 mg. Kompozycję można podawać raz lub kilka razy dziennie np. 2, 3 lub 4 razy dziennie, a całkowita dzienna dawka dla 70 kg dorosłego będzie zwykle w zakresie od 100 do 3000 mg. Alternatywnie dawka jednostkowa będzie zawierała od 2 do 20 mg składnika aktywnego i będzie podawana wielokrotnie, w razie potrzeby, dając właściwą dzienną dawkę.

Nie oczekuje się żadnych niedopuszczalnych toksykologicznie efektów przy podawaniu związków zgodnie ze sposobem według wynalazku.

Związki według wynalazku nadają się do wykorzystania do leczenia i/lub profilaktyki pierwotnych i wtórnych stanów u ssaków, szczególnie ludzi.

Aktywność związków według wynalazku, jako ligandów NK3, jest określana ich zdolnością do inhibicji wiązania radioznaczonych ligandów NK 3, [ ¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKB lub [³H]-Senktide, na receptorach NK3 ludzi i świnek morskich (Renzetti i in., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell i in., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung i in., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972). Stosowane próby wiązania pozwalają na określenie stężenia indywidualnego związku wymaganego do zredukowania o 50% specyficznego wiązania [^l25I]-[Me-Phe7]-NKB lub [3H]-Senktide do receptorów NK3 w warunkach równowagi (IC50). Próby wiązania dają dla każdego związku testowanego średnią, wartość IC50 z 2-5 odrębnych eksperymentów wykonywanych podwójnie lub potrójnie. Najsilniejsze związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie 1 -1000 nM; w szczególności, w membranach kory świnek morskich

188 872 przy przemieszczaniu [ H]-Senktide, związki z przykładów 9, 27 i 28 wykazują KjS (nM) 5,6, 8,8, 12,0 i 4,8 odpowiednio (n=3). Aktywność antagonisty NK3 związków według wynalazku jest określona ich zdolnością do inhibicji indukowanej Senktide kontrakcji krętnicy świnki morskiej (Maggi i in., 1990, Br. J. Pharmaeol., 101, 996-1000) i wydzielonego mięśnia zwieracza tęczówki królika (Hall i in., 1991, Eur. J. Pharmaeol., 199, 9-14) i mobilizacji Ca^mediowanej ludzkimi receptorami NIK3 (Mochizuki i in., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Testy funkcjonalne na śwince morskiej i króliku dają dla każdego testowanego związku średnią wartość K_B z 3-8 odrębnych eksperymentów, gdzie Kb oznacza stężenie indywidualnego związku konieczne do wytworzenia podwójnego przesunięcia w prawo krzywej stężenieodpowiedź dla Senktide. Test funkcjonalny ludzkiego receptora pozwala na określenie stężenia indywidualnego związku koniecznego do zmniejszenia o 50% (wartości IC50) mobilizacji Ca+i indukowanej agonistąNKB. W tej próbie związki według wynalazku zachowują się jako antagoniści. Leczniczy potencjał związków według wynalazku w leczeniu stanów można testować stosując model choroby u gryzonia.

Następujące opisy ilustrują wytwarzanie związków pośrednich, a przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Związki z przykładów podsumowano w tabelach 1 do 5.

Opis 1

Chlorek 2-fenyloehinolino-4-^kaoboksγlrwy

11,7 ml (136,3 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 150 ml CH2Cl₂. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 20 g (80,2 mmol) dostępnego w handlu kwasu 2-lenylochinolino-4-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 22 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.

C16H i₀C1NO

Masa cząsteczkowa = 267,76

Opis 2

Kwas 7-megoksy-2-fenyk)chmolino-4-karboksylovvy g (28,2 mmol) 6-metoksyizatyny, 4 ml (33,8 mmol) acetofenonu i 5,2 g (92,6 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 22,9 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 42 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 50 mł wody i roztwór ekstrahowano 50 ml Et20. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.

Otrzymane ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem 7,0 g tytułowego związku.

C17H13NO3

Temperatura topnienia = 226-228°C

Masa cząsteczkowa = 279,30

Analiza elementarna:

Obliczone: C,73,ll; H,4,69;N,5,01;

Znalezione: C,72,07; H,4,59; N,4,90.

l.R. (KBr): 3420; 1630 cm'1 Opis 3

Chlorek 7-metoksy-2-fenylochmohno-4-karboksylo\Yy

2,8 ml (32,3 ramo 1) chlorku oksal ilu rozpuszczono w 6Θ m 1 C H₂C1₂. Roztwór owliłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 6 g (19,0 mmol) kwasu 7-metoksy-2-fenylochinolino-4-kokboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 7 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.

C17H12C1N O 2

Masa cząsteczkowa = 291,74

Opis 4

Jodowodorek kwasu 7-hydkoksy-2-fenylochinolino-4-karboksylomego

1,5 g (5,4 mmo 1) kwa)u Y-maloksy-2-Senγlochinohno-4łkarboksyΊorγego wogono porcjami do 50 ml 57% wodnego rozU.Yrno HJ. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia

188 872 i intensywnie mieszano przez 5 godzin; następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 2,1 g tytułowego związku.

C,6HnNO_vHJ

Masa cząsteczkowa = 393,17

I.R. (KBr): 3120; 1650; 1620 cm⁴.

Opis 5

Kwas 2-(2-tienylo)cbinolino-4-^karboSsylowy g (34,0 mmol) izatyny, 4,4 ml (40,8 mmol) 2-acetylotiofenu i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml EttO. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.

Surowy produkt otrzymany osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i utarto z EtOAc otrzymując 4,8 g tytułowego związku.

C14H9N O 2S

Temperatura topnienia =181-183°C

Masa cząsteczkowa = 255,29

IR (KBr): 1620 cm'.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,22 (m, 1H).

Opis 6

Kwas 2-(2-furylo)chinolino-4-karboksylowy g (34,0 mmol) izatyny, 4 ml (40,8 mmol) 2-acetylofuranu i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40,9 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml EtiO. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą. Surowy produkt otrzymany osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem 8,5 g tytułowego związku.

C14H9NO3

Masa cząsteczkowa = 239,23

Opis 7

Chlorek 2-(2-furyl)chinolino-4-SarboSsylowy

5,2 ml (60,4 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 70 ml CH2CI2. Roztwór ochłrrteono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 8,5 g (35,5 mmol) Swosu 2-(2-furylo)chinolino-4-karboksylowy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono ra noc w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej mary z wytworzeniem 9,2 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.

C₁₄H₈C1N O2

Mara cząsteczkowa = 257,78

Opis 8

Chlorowodorek kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-korboksylowego g (34,0 mmol) izatyny, 4,5 ml (40,8 mmol) 4-ocetylopirydyny i 6,3 g (112,2 mmol) wodorotlenku potasu rozpuszczono w 40 ml absolutnego EtOH i zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano 50 ml wody i roztwór ekstrahowano 50 ml EttO. Ochłodzoną lodem fazę wodną zakwaszono do pH 1 37% HC1 i osad odsączono i przemyto wodą.

Roztwór wodny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do ruchej mary, pozostałość utarto z EtOH i przesączono. Odparowanie rozpuszczalnika dało 6,0 g rurowego tytułowego związku. Produkt połączono z wcześniej otrzymanym osadem i rekrystalizowano z toluenu zawierającego ślady MeOH z wytworzeniem 4,5 g tytułowego związku.

Ci5H,oNtO2 HCl 'Temperatura topnienia = 297-301 °C

Mara cząsteczkowa = 286,72

I.R. (KBr): 1705; 1635; 1610 cm'.

188 872

300 MHz 'H-NMR (DMSO-de): 5 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).

Opis 9

Chlorowodorek kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karboksylowego

1,3 ml (10,4 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono w 60 ml CH2CI2. Roztwór ochłodzono w temperaturze -10°C i dodano porcjami 3,0 g (14,4 mmol) chlorowodorku kwasu 2-(4-pirydylo)chinolino-4-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 72 godziny w temperaturze pokojowej i następnie odparowano do suchej masy z wytworzeniem 4,0 g tytułowego związku, użytego bez dalszego oczyszczania.

C15H9CIN2 O • HC1

Masa cząsteczkowa = 305,22

Przykład 1 (R,S)-N-(a-metylobenzylo)-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

1,2 ml (9,4 mmol) (R,S)-a-metylobenzyloaminy i 1,6 ml (11,7 mmol) trietyloaminy (TEA) rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 50 ml mieszaniny 1:1 suchego CH2CI2 i CH3CN.

2,0 g (7,8 mmol) chlorku 2-ienylochinolino-4-karbonylu rozpuszczonego w 50 ml mieszaniny 1:4 suchego CH2CI2 i DMF, dodano kroplami do ochłodzonego lodem roztworu amin i całość trzymano w temperaturze 0°-5°C przez 1 godzinę i pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc.

Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 SO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostały olej krystalizowano z EtOAc z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku jako białego ciała stałego.

C24H20N 2O

Temperatura topnienia =156-157°C

Masa cząsteczkowa = 352,43

Analiza elementarna:

Obliczone: C , 81,79; FI , 5J2 ; N, 7,95;

Znalezione: C , 81,99 ; Η, ; N,

I.R. (KBr): 3240; 1645 cm'¹.

300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 5 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,68-7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H);

5.30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).

MS (FI; źródło 200°C; 70 V; 200 mA): 352 (M+.); 337; 232; 204; 77.

Przykład 2

S-(+)-N-(a-metylobenzylo)-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

Wytworzony jak w przykładzie 1 z 1,2 ml (9,4 mmol) S-(-)-ct-metylobenzyloaminy, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2,0 g (7,8 mmol) chlorku 2-ienylochinolino-4-karbony'lu w 100 ml mieszaniny CH2CI2, CH3CN i DMF.

Przetwarzanie mieszaniny reakcyjnej prowadzono w taki sam sposób, jako opisano w przykładzie 1. Resztowy olej krystalizowano z EtOAc z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku.

C24H20N2O

Temperatura topnienia =161-162°C

Masa cząsteczkowa = 352,43

[(]d20 = + 25 (C = 0,5, DMF)

I.R. (KBr): 3240; 1645 cm’¹.

300 MFIz ‘H-NMR (DMSO-d₆): 5 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 1,81 (ddd, 1H); 7,68-7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H);

5.30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).

Widmo MS było identyczne jak w przykładzie 1.

Przykład 3

R-(-)-N-(a-metylobenzylo)-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

Wytworzony jak w przykładzie 1 z 1,2 ml (9,4 mmol) R-(+)-a-metylobenzyloaminy, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA i 2,0 g (7,8 mmol) chlorku 2-fenylochinolmo-4-karbcnylu w 100 ml mieszaniny

188 872

CH2G2, CH3CN i DMF. Przetwarzanie mieszaniny reakcyjnej prowadzono w taki sam. sposób jak opisano w przykładzie 1. Resztowy olej krystallzowano z EtOAc z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku.

C24H2ON2O

Temperatura topnienia = 158-160°C

Masa cząsteczkowa = 352,43

[α]_η2^θ = -25 (C = 0,5, DMF)

I.R. (KBr): 3240; 1645 cm-¹.

Widma Ή-NMR i MS były identyczne jak w przykładzie 1 i 2.

Przykład 4 (+)-(S)-N-[a-(metoksykarbonylo)benzylo]-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

2,0 g (8,0 mmol) kwasu 2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 70 ml suchego THF i 30 ml CH3CN. Dodano 1,7 g (8,4 mmol) chlorowodorku (L)-fenylcglicynianu metylu, 1,1 ml (9,9 mmol) N-metylomorfoliny i 2,1 g (15,5 mmol) N-hydroksybenzotriazolu (HOBT) i mieszaninę reakcyjną chłodzono w temperaturze 0°C.

Dodano kroplami 1,85 g (9,0 mmol) DCC, rozpuszczonego w 10 ml CH2 CI2, i roztwór trzymano w temperaturze 0°-5°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Strącony dicyklcheksylcmccznik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2 Cl2 i przemyto H2O, nasyconym roztworem NaHCO 3, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl.

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2 CE i pozostawiono na noc. Wytrącony jeszcze dicykloheksylomocznik odsączono.

Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 2,6 g surowego produktu, który utarto z eterem naftowym, przesączono, przemyto i-Pr2O i następnie rekrystalizowano z 70 ml i-PrOH z wytworzeniem 1,7 g tytułowego związku.

C25H20N2O3

T emperatura topnienia = 18 0-181 °C

Masa cząsteczkowa = 396,45

I.R. (nujol): 3300; 1750; 1640 cm'!

[ajo = +42,0 (C = 0,5, MeOH).

Tabela 1 ΐ² Z

Prz.	Ar	R	Ri	r₂	R3	R4	R5	*	Wzór	temp. topn. °C	[α]₀ ²θ c=0,5, MeOH
1	Ph	Me	H	H	H	H	Ph	(R,S)	C24H20N2O	156-157
2	Ph	Me	H	H	H	H	Ph	(S)	C24H20N2O	161-162	+25° a
3	Ph	Me	H	H	H	H	Ph	(R)	C24H20N2O	158-160	-25° ^a
4	Ph	COOMe	H	H	H	H	Ph	(S)	C25H20N2O3	180-181	+42°

188 872

Związki z przykładów 5-29 o wzorze ogólnym (I) (zgrupowane w poniższej tabeli 2) zsyntetyzowano z odpowiednich chlorków acylu o wzorze (II) i amin o wzorze (III) pokazanych w tabeli i zgodnie z procedurą syntezy opisaną w przykładzie 1. Chlorki acylu zsyntetyzowano z odpowiedniego kwasu o wzorze (II) według opisu 1. Wydajności reakcji obliczono względem oczyszczonego, ale niekrystalizowanego materiału. Analityczne i spektroskopowe dane związków z przykładów 5-29 zgrupowano w tabeli 4.

Tabela 2

Chlorek acylu (II) + (III) -> (I)

Prz	Chlorek acylu (11)	(111)	(I)	Stereo- chemia	Wzór	Masa cząst.	Wyd (%)	Temp, topn. °C (rozp. krys)	[α]ο²⁰ (c=1, MeOH)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
5	e$,.	ϊ,γθ COOMe		(R)	C 25H22N2O3	398,47	16	120-122 (iPiCj)	-18,9 (c=0,5)
6	°^z^Cł	ΜγΟ -Ό)Η		(R,S) pojed. diast.	C25H22N2O2	382,47	44	204-205 (iPrO ₂/iPrt0₂)
7		Et		(R,S)	C26H22N2O2	396,49	48	163-165 (iPrOH/iPrO2)
8	y ox	VyO El		(R,S)	C29H30N2O	422,58	30	120-122 (heksan)
9		Et	ax	(S)	C26H24N2O	380,49	58	153-155 (iPrOz)	-36,0
10	γ¹ ca;	Et	Y	(R)	C26H24N2O	388,49	78	155-156 (1PrO 2)	+35,9
11		«,’γΌ COOMe		(R,S)	C26H22N2O4	426,48	55	124-125 (toluen)
12		.•yO COOH·		(R,S)	C25HI9FN2O3	414,44	75	146-147 (toluen)
13	Λ	«.«yCC Et		(R,S)	C25H20O2N2O	435,36	44	193-194 (toluen)
14	OyCl ca.	«,ΝγΟ El		(R,S)	C25H22N ₂O	366,47	80	141-143 (toluen)

188 872 ciąg dalszy tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
15	°<sx^cl αχ	’,»γθ COOK·	c$f	(R,S)	C26H22N2O3	410,48	60	180-181 (toluen/- iPrO2)
16	ox	«.γΟ Et	cfc·	(R,S)	C26H24N2O	380,49	55	156-158 (toluen/- heksan)
17		VyC COOMe	Y»UO „jcir	(R,S)	C25H,9ClN2O3	430,90	48	141-143 (toluen)
18	Oy£l Πλ„	VyO COOMe	Y»<0 X$C	(R,S)	C26H22N2O3	410,48	48	179-181 (toluen)
19	O^Cl OOk	ko^¹·	c5^	(R,S)	C25H22N2O2	382,47	42	144-145 (toluen)
20		»,γθ COOMe	YV® ^clsz^As U**· ©X	(R,S)	C25^1)C1N2O3	430,90	46	197-199 (toluen)
21	''''rSh	Κ,»γθ COOMe	Ύ'γΟ C&F	(R,S)	C27H24N2O3	424,50	52	156-157 (toluen/- heksan)
22	O^Ct	H,y-0 nPr	o$y°	(R,S)	C26H24N2O	380,49	50	149-150 (toluen)
23	o£	νΟ Et	cS^	(R,S)	C27H26N2O	394,52	53	158-159 (Et2O/IPrO2)
24	ff^j^Y^znPr	«,^ΝγΟ Et		(R,S)	C28H28N2O	408,55	71	149-151 (toluen/- heksan)
25	-¾	VvO Et		(S)	C₂6H22Bi2N2O	538,30	24	230-231 (Et₂O/iPrO2)	-49,8 (c=0,2)
26	A	=,’χχθ Et		(S)	C26H₂2BrN2O	459,40	39	179-180 (heksan/- iPrOH)	-60,5

188 872 ciąg dalszy tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
27	^l'^s^^,,Sr'‘Ph	Μ-νΌ Et		(S)	C26H24N2O2	396,49	58	132-134 (Me3CO)	-45 (c=0,5)
28	OyCI	Et		(S)	C27H20N2O	394,52	53	118-120 (heksan)	-42 (c=0,5)
29	ok	Et		(R,S)	C25H2,ClN2O	400,91	40	177-178 (toluen)

Związki z przykładów 30-41 o wzorze ogólnym (I) (zgrupowane w poniższej tabeli 3) zsyntetyzowano z odpowiednich reagentów o wzorze (II) i (III) pokazanych w tabeli i zgodnie z procedurą syntezy opisaną w przykładzie 5. Wydajności reakcji obliczono względem oczyszczonego, ale niekrystilizowanego materiału. Analityczne i spektroskopowe dane związków z przykładów 30-41 zgrupowano w tabeli 4.

Tabela 3 (II) + (III) -> (1)

Prz	(H)	(110	(I)	Stereo- chemia	Wzór	Masa cząst.	Wyd. (%)	Temp topn. °C (rozp. krys)	Md20 (c=1, MeOH)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
30		Ρ-γΌ COOWe	γν® ^cw** w?	(R,S)	C23H19N3O3	385,42	44	209-211 (iPrOH)
31	COOH	,»γθ CCOUo	^£ΟβΜ·	(R,S)	C22H17N3O3	403,45	50	209-211 (iPrOH)
32	COOH cek,	Κ·Μ·		*“	C25H22N2O	366,47	75	173-174 (iPrOH)
33	COOH σλ.	,_ινσ“ Et		(R,s)	C26H24N2O	380,49	90	160-162 (iPrOH)
34		«,«νθ Et	v~^> OX	(S)	C25H23N3O	381,48	78	153-155 (iPrOH/- iPrOp)	-68,8 (c=0,5)
35	COOH	»?yO El		(S)	CjjH2iClN2O	400,91	58	137-139 (toluen/- heksan)	-40,5 (c=0,5)

188 872 ciąg dalszy tabeli 3

1	t	3	4	5	6	7	8	9	10
36	COOH 0¾	Et		(S)	CtsHtiBrNtO	445,37	20	119-122 (toluen/- heksan)	-41,4 (c=0,5)
37	COOH	,Ν-γ-Ο Et	γνΟ	(S)	C25H22N2O	366,46	77	140-141 (iPrOH)	-26,7
38	COOH	^t;,^NyO Et	σχ	(R)	C25H22N2O	366,46	51	151-152 (iPrOH)	+26,6
39	COOH	YyO Et		(S)	C25H22N2O2	382,47	66	122-125 (iPr2O)	-28,4 (c=0,5)
40	COOH αΧ	Et	ΟΧ’	(R)	C25H22N2O2	382,47	66	122-125 (heksan/- EtOAc)	+27,2 (c=0,5)
41	COOH c&:	COOlfe	c$r	(R)	C25H20N2O4	412,45	70	125-127 (iPr2O)	-50 (c=0,5)

Tabela 4

Analityczne i spektroskopowe dane związków z przykładów 5-42

Prz	Analiza elementarna	IR (KBr); cm⁴	MS (El, źród 200°C; 70 eV, 200 μΑ)	300 MHz 'H NMR (DMSO), 303 K
I	2	3	4	5
5		3240; 1750, 1640; 1595, 1545	398 (M+ ); 232; 204	9,40 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,18 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 3H); 5,87 (s br, 1H), 5,70 (m, 2H); 5,12 (d, 1H), 3,80 (s, 3H); 2,92-2,60 (m, 4H).
6	Ob. C,78,51,H,5,80, N,7,32 Znal. C,78,27, H,5,83, N,7,24	3400, 3200, 1640; 1595, 1532	337 (M-C2H4OH)+, 232, 204	9,20 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,64-7,51 (m, 4H), 7,47 (d, 2H); 7,37 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,10 (dd, 1H); 4,81 (d, 1H); 4,13 (dq, 1H); 1,18 (d, 3H)
7	Ob. C,78,76; H,6,10; N,7,07 Znal C,78,60, H,6,08; N.7,00	3260; 3220, 1632, 1550*	396 (M+ ); 367; 262; 219	9,24 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,97 (dd, 2H); 7,76-7,70 (m, 1H); 7,62-7,51 (m, 5H), 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 3,52 (s, 3H), 1,82 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H)
8	Ob. C.82,43; H,7,16, N,6,63 Znal C,82,31; H,7,20, N,6,58	3240, 1630; 1540	423 (MH+)'	(353 K)· 8,89 (d Br,lH), 8,00 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H), 7,60-7,42 (m, 9H); 7,36 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,13 (dt, 1H); 2,66 (m, 2H); 1,90 (ddq, 2H), 1,30 (m, 2H); 1,00 (t, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,57 (t Br, 3H)

188 872 ciąg dalszy tabeli 4

1	2	3	4	5
9	Obi Ci82,07; H,6,36; N,7,36	3260,	380 (M+ ), 351; 246,	(353 K)' 8,90 (d br, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,72 (ddJH);
	Znal Ci81,95, H,6,33, N,7,30	1630,	218	7,65 (d br, 1H); 7,60-7,49 (m, 6H); 7,46 (d, 2H); 7,38
		1535		(dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,12 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H);
				1,98-1,78 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
				(353 K): 8,90 (d br, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H);
	Obi C,82,07, H,6,36, N,7,36		380 (M+); 351,246,	7,65 (d br, 1H); 7,60-7,49 (m, 6H), 7,46 (d, 2H); 7,38
	Znal 0,81,80, H,6,37, N,7,30		218	(dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 5,12 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H),
		1 5.3 5		1,98-1,78 (m, 2H); 0,99 (t, 3H)
11	Obli C,73,22; H,5,20, N,6,57	3282,	426 (M+ ); 367, 277	9,65 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (s, 1H);
	Znal. 0,72,88, H,5,25, N,6,44	1750;		7,83 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H); 7,66 (dd, 1H), 7,54-7,46
		1640;		(m, 3H), 7,44-7,33 (m, 3H); 7,22 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H);
		1530		5,80 (d, 1H), 3,87 (s, 1H); 3,71 (s, 3H).
12	Obli C,72,45; H,4,62; N,6,76	3320,	414 (M+); 355; 250,	9,70 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,07 (dd, 1H);
	Znal 0,72,19; H,4,66, N,6,69	1745,	222	7,90 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H), 7,64-7,55
		1650;		(m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45-7,34 (m, 4H); 5,80 (d, 1H);
		1595		3,75 (s, 3H).
13	Obli 0,69,03; H,4,62, N,6,44	3250;	434 (M+ ); 405, 232;	9,50 (d, 1H), 8,31 (d, 2H); 8,15 (d, 1H), 8,10 (s, 1H),
	Znal 0,68,97; H,4,63, N,6,43	1650,	204	8,00 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H); 7,66 (d, 1H),
		1585,		7,64-7,52 (m, 4H); 7,46 (dd, 1H), 4,11 (dt,lH), 1,83
		1550		(dq, 2H); 0,98 (t, 3H)
14	Obli C,81,93; H,6,05, N,7,64	3260,	366 (M+i), 337; 232,	9,24 (d, 1H); 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H),
	Znal C,81,79; H,6,06, N,7,62	1650,	204	8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46
		1595,		(d, 2H), 7,38 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H);
		1550		1,95-1,78 (m, 2H); 0,98 (t, 3H)
15	Obl, 0,76,08, H,5,40, N,6,83	3260,	410 (M+ ), 351,261,	9,70 (d, 1H), 8,02 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,70-7,47
	Znal C,75,88, H,5,37; N,7,08	1755;	246,217	(m, 9H), 7,47-7,34 (m, 3H), 6,82 (d, 1H); 3,75 (s, 3H);
		1735i		2,32 (s, br, 3H)
		1640,
		1580,
		1530
16	Obli C.82,08; H,6,36, N,7,36	3220,	380 (M+ ); 351; 246,	(353 K) 9,00 (d, 1H), 8,01 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H),
	Znali C,81,82, H,6,34, N,7,33	1630;	217	7,60-7,48 (mi 7H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,28
		1550		(dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,00-1,80 (m, 2H);
				1,00 (t, 3H)
17	Obli C,69,69, H,4,45, N,6,50	3270,	430 (M+); 371,266,	9,78 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,19 (d, 1H);
	Znali C,69,58, H,4,49, N,6,49	1750,	238; 203	8,16 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61-7,49 (m, 5H); 7,47-7,36
		1670,		(m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,79 (s, 3H).
		1595,
		1520
18	Obli C,76,49, H,5,40; N,6,82	3240,	410 (M+ ), 351, 246,	9,70 (d, 1H); 8,26 (d, 2H), 8,08 (s, 1H); 8,03 (d, 1H);
	Znal C,76,74, H,5,40, N,6,88	1750,	218	7,96 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H), 7,48-7,36
		1665,		(m, 3H), 5,80 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,50 (s, 3H)
		1590,
		1510,
		1500

188 872 ciąg dalszy tabeli 4

1	2	3	4	5
19	Obl. C,78,51, H,5,79, N,7,32	3220,	382 (M+ ), 337; 232;	9,35 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,11 (d, 1H);
	Znal. C,78,78; H,5,78; N,7,23	1740,	204	8,10 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,61-7,54
		1695;		(m, 3H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,30 (dd, 1H);
		1535		5,41 (dt, 1H); 3,73-3,60 (m, 2H); 3,36 (s, 3H).
20	Obl. C,69,69, H,4,45, N,6,50	3240,	430 (M+), 371; 266;	9,80 (d, 1H), 8,29 (d, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,21 (s, 1H),
	Znal C,70,27; H,4,46, N,6,45	1750;	238, 203	8,16 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H); 7,61-7,51 (m, 5H); 7,48-7,38
		1670,		(m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
		1590;
		1550;
		1500
21	Obl. C,76,40, H,5,70, N,6,60	3240;	425 (MH+)'	(353 K). 9,52 (d.lH); 8,01 (d, 1H); 7,89 (s br, 1H); 7,74
	Znal. C,76,44, H,5,72, N,6,62	1760;		(dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,54-7,48 (m, 7H), 7,44-7,33
		1640;		(m, 3H), 4,88 (d, 1H); 3,78 (s, 3H), 2,91-2,68 (m, 2H);
		1540		0,91 (t, 3H).
22	Obl. C,82,08, H,6,36; N,7,36	3300;	380 (M+ ), 337; 232;	9,28 (d, 1H); 8,14 (d, 1H), 8,07 (s, 1H); 8,01 (d, 1H);
	Znal. C,82,21, H,6,39, N,7,34	1635,	204	7,82 (dd, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H), 7,39
		1590,		(dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,15 (dt, 1H); 1,94-1,69 (m, 2H),
		1545		1,.54-1,29 (m, 2H); 0,95 (t, 3H)
23	Obl C,82,20; H,6,64, N,7,10	3240,	395 (MH+); CI.	(353 K)· 8,91 (d,lH), 8,00 (d, 1H); 7,71 (dd, 1H);
	Znal C,82,34; H,6,64, N,7,07	1640;	gaz Reagent metan;	7,68-7,48 (m, 7H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H); 7,29
		1550	P 5000 mTr;	(dd, 1H); 5,11 (dt, 1H); 2,78-2,62 (m, 2H); 2,00-1,80
			źródło 150°Cr	(m, 2H), 1,00 (t, 3H); 0,90 (t Dr, 3H).
24	Obl. C,82,32; H,6,91; N,6,86	3250;	408 (M+.); 379, 289;	(373 K): 8,72 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H),
	Znal C,82,02; H,6,95, N,6,90	1635,	274; 246	7,55-7,42 (m, 9H), 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,15
		1550		(dt, 1H), 2,66 (dd, 2H), 1,94 (ddq, 2H); 1,33 (m, 2H);
				1,01 (t, 3H), 0,56 (t,3H)
25	Ob. C,58,02, H,4,12, N,5,20,	3250;	537/539/541 (MH+)‘	(353 K). 8,95 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H), 7,76
	Br,29,69	1650,		(d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,39
	Znal. C,58,14; H,4,18; N,5,22;	1540		(dd, 2H), 7,30 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H), 2,92 (s, 3H);
	Br,29,44			2,30 (s, 3H); 1,88 (ddq, 2H), 1,01 (t, 3H).
26	Ob. C,67,98, H,5,04; N,6,10;	3260,	459/461 (MH+)*	(353 K) · 8,94 (d br, 1H); 7,96 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H);
	Br, 17,39	1640,		7,76 (d, 1H), 7,60-7,49 (m, 4H), 7,45 (d, 2H); 7,40
	Znal C,68,04; H,5,02, N,6,05;	1540		(dd, 2H), 7,30 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 2,30 (s, 3H);
	Br, 17,26			1,89 (ddq,2H); 1,01 (t, 3H).
27	Ob. C,78,74, H,6,10; N,7,06	3250,	396 (M+.), 367, 262,	9,24 (d, 1H), 8,07 (d, 1H); 7,97 (dd, 2H), 7,76-7,70
	Znal C,78,72, H,6,10; N,7,01	1635;	219	(m, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H);
		1550,		7,29 (dd, 1H), 5,10 (dt, 1H); 3,52 (s, 3H); 1,82 (dq, 2H),
		1500		1,00 (t,3H).
28	Ob. C,82,18, H,6,64, N,7,10	3250,	394 (M+.); 365, 275;	(353 K)' 8,90 (d br, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H),
	Znal C,81,93, H,6,64, N,7,05	1630,	260	7,56-7,42 (m, 9H); 7,38 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,13
		1540,		(dt, 1H); 2,72 (m, 2H), 1,90 (ddq, 2H); 1,00 (t, 3H);
		1500		0,90 (t br, 3H).

188 872 ciąg dalszy tabeli 4

1	2	3	4	5
29	Obi C,74,90, H,5,28, N,6,99	3270,	400 (M+ ), 371; 232,	9,20 (d, 1H), 8,32 (d, 2H); 8,08 (dd, 2H); 8,06 (s, 1H),
	Znal C,74,67; H,5,33. N,7,03	1645,	204	7,82 (t, 1H), 7,65-7,40 (m, 8H), 5,00 (dt, 1H), 1,93-1,73
		1590,		(m, 2H), 0,98 (t, 3H)
		1550;
		1495;
		770
30	Ob. C,71,68; H.4,97, N, 10,90	3410,	385 (M+ ), 221; 193	11,68 (s br, 1H), 9,71 (d, 1H); 8,17 (d, 1H), 7,99
	Znal. C,7I,39, H,4,99; N,10,81	3250,		(d, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H), 7,58-7,35 (m, 6H),
		1740,		7,00 (s br, 2H), 6,22 (s br, 1H); 5,75 (d, 1H); 3,73 (s, 3H).
		1678,
		1600*
31	Obl. C,65,50, H,4,25; N, 10,42	3300,	344 (M-COOCH₃)+,	9,82 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,14 (d, 1H),
	Znal. C,65,48; H,4,22; N, 10,38	1755;	239,21 1	8,10 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H),
		1645;		7,53 (d, 2H); 7,47-7,36 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,78 (s, 3H)
		1585,
		1530
	OM C,81,94, H,6,05, N,7,64	220,	366 (M+), 351; 248,	9,01 (s br, 1H), 8,34 (dd, 2H), 8,15 (s, 1H); 8,13
	1640,
32	Znal C,82,02, H,6,07, N,7,60	590;	232,204	(d, 1H); 8,01 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H); 7,66-7,52 (m, 6H),
	1545	7,39 (dd, 2H); 7,25 (dd, 1H)
33	OM C,82,07, H.6,36, N,7,36	320,	380 (M+), 351,232,	9,20 (d, 1H); 8,29 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H), 8,06 (s, 1H);
	Znal. C,82,15; H,6,36, N,7,41	1640;	204	8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H); 7,64-7,50 (m, 4H), 7,34
		590,		(d, 2H), 7,19 (d, 2H), 5,00 (dt, 1H), 2,30 (s, 3H),
		1530		1,93-1,73 (m,2H), 0,98 (t, 3H).
34	Obl. C,78,71, H,6,08; N, 11,01	3490,	381 (M+.), 352; 247;	9,20 (d, 1H), 7,87 (m, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,59-7,26
	Znal C.78,45; H,6,10, N,10,96	3380,	219,218	(m, 11H); 5,08 (dt, 1H); 4,80 (s br, 1H); 2,81 (dq, 2H);
		3260,		0,95 (0,3H)
		1630,
		1600
35	Otl. C/74,90, H,5,28, N,6,99;	3230;	400 (M+ ); 371; 266,	9,37 (d, 1H), 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,75-7,35
	Cl,8,84	1640,	238, 203	(m, 12H); 5,07 (dt, 1H), 1,80 (dq, 2H), 0,98 (t, 3H).
	Znal C.74,88, H,5,25, N,6,98, Cl,8,92	1550
36	Ob! C,67,42, H,4,75; N,6,29;	3240,	444/446 (M-h),	9,35 (d, 1H), 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd br, 1H), 7,70-7,30
	Br,17,94	1640,	415/417; 310/312,	(m, 12H), 5,05 (dt, 1H); 1,81 (dq, 2H); 0,99 (t, 3H)
	Znal. C,67,57; H,4,80, N,6,31; Br, 18,00	1545	203
37	Obl. C,81,94, H,6,05; N,7,64	3320;	366 (M+); 337;232,	9,24 (d, Ul), 8,30 (d, 2H), 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H),
	Znal C,79,33, H,5,82, N,7,34	1635,	204	8,02 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46
		1590,		(d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H), 5,14 (dt, 1H),
		1535		1,95-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)
38	Ob. C,81,94, H,6,05. N,7,64	3280,	366 (M+ ), 337, 232,	9,24 (d, 1H), 8,30 (d, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,09 (s, 1H);
	Znal. C,82,08, H,6,09, N.7,59	1637,	204	8,02 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H); 7,46
		1590,		(d, 2H); 7,38 (dd, 2H), 7,24 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H),
		1540		1,95-1,78 (m, 2H), 0,98 (t, 3H)

188 872 ciąg dalszy tabeli 4

1	2	3	4	5
39	Obl. C,78,51; H,5,80;N,7,33	3370;	382 (M+.), 264; 247;	9,80 (s, 1H); 9,11 (d,lH), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,61-7,42
	Znal C,78,49; H,5,84, N.7,26	1625, 1525	219	(m, 8H), 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq,2H), 0,97 (t, 3H)
40	Obl. C,78,51; H,5,80; N,7,33	3270,	382 (M+.); 264, 247;	9,80 (s, 1H); 9,11 (d,lH), 8,00-7,94 (m, 3H); 7,61-7,42
	Znal C.78,55; H,5,84; N,7,30	1650, 1630, 1570, 1535	219	(m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H); 5,06 (dt, 1H), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, 3H).
41	Obl C,72,80; H,4,89; N,6,79	3360,	412 (M+ ); 353; 248;	9,85 (s, 1H); 9,63 (d br, 1H), 7,97 (m, 3H); 7,89 (d br, 1H),
	Znal. C.72,12, H,4,88, N,6,63	1735; 1625; 1530	219	7,62-7,34 (m, 10H), 5,75 (d, 1H); 3,76 (s, 3H)

* pastylka olejowa; • FAB POS, matryca tioglicerynowa, gaz Xe, 8 KeV, źródło 50°C

Przykład 42 (R,S)-N-[a-(metylokarbonyb)ben/yloj-2-fenylochmolino-4-karbo>ksyamid

0,27 ml (3,1 mmol) chlorku oksalilu rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 2,3 ml suchego CH2Cl2.

Roztwór ochłodzono do -55°C i dodano kroplami 0,22 ml (3,1 mmol) DMSO rozpuszczonego w 0,7 ml suchego CH2O2, zachowując temperaturę poniżej -50°C. Reakcję mieszano w temperaturze -55°C przez 7 minut, następnie dodano 0,97 g (2,5 mmol) (R,S)-N-[a-(1-hydroksyetyk))benzylo|-2-fenykicliinolino-4-karboksamidu (związek z przykładu 6), rozpuszczonego w 25 ml suchego CH2G2, trzymając temperaturę od -50 i -55°C.

Po 30 minutach w temperaturze -55°C, dodano 1,9 ml (13,6 mmol) TEA nie przekraczając -40°C, następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dodatkowe 15 minut.

Reakcję zatrzymano 5 ml H2O i ekstrahowano CH2 Cl2, warstwę organiczną przemyto H2O, 20% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką; warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Resztowy olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/octan etyty 70:30 zawierającą 0,5% stężoneoo NH4OH z wytworzeniem 0,64 g surowego produktu, któw utarto z ciepłym i-Pr₂O/i-PrOH 2:1, przesączono, przemyto i osuszono z wytworzeniem 0,5 g tytułowego związku.

C25H20N 2 O2

Temperatura topnienia =160-161 °C

Masa cząsteczkowa = 380,45

Analiza elementarna:

Obliczone: C, 78,93; H, 5,30; N, 7,36;

Znalezione: C, 79,01; H, 5,31;N, 7,27.

I.R. (KBr): 3400; 3265; 1725; 1660; 1640; 1592 cm'¹.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-dó): 9,60 (d,lH); 8,29 (d, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,61-7,51 (m, 5H); 7,48-1,36 (m, 3H); 2,19 (s, 3H).

MS (El; źródło 200°C; 70 eV; 200 gA): 380 (M+. ); 337; 232; 204.

188 872

Przykład 43

Chlorowodorek (S)-N-(α-etylrbenzylo)-3-(2-0imetyloaminretoksy)-2-fenyloehinrlino-4-karboksyamida

0,62 g (1,6 mmol) (S)-N-(α.-etylobenzyło)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-0-korboksomidu (związek z przykładu 39) rozpuszczono w 30 ml suchego DMF. Dodano 0,58 g (4,0 mmol) chlorowodorku chlorku dimetyloaminoetylu i 0,56 g (4,0 mmol) K2 CO3 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. K2CO3 odsączono i mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, rozpuszczono w AcOEt i przemyto H2O i 20% kwasem cytrynowym. Warstwę wodną zolSalizomo6o 2N NaOH i ekstrahowano EtOAc; warstwę organiczną przemyto solanką, r00ziełono. osuszono nad No2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm (230-400 mesh), eluując C^Cb/MeOH 98:2 zawierającym 0,4% stężonego NH4 OH i następnie CH2O2 /MeOH 86:10 zawierającym 0,6% stężonego NH4 OH z wytworzeniem 85 mg surowego produktu, który rozpuszczono w EtOAc i potraktowano HCl/Et20 z wytworzeniem 75 mg tytułowego związku.

C29H 31N 3O2-HCl

Temperatura topnienia = 70°C z rozkładem

Masa cząsteczkowa = 490,05

1R. (nujol): 3600; 3100; 1650; 1550 cm'1

300 MHz Ή-NMR (DMSO-Og): 10,28 (s br, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 1,96 (dd, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,67-7,61 (m, 2H); 1,61-7,51 (m, 3H); 7,49-7,39 (m, 4H); 7,33 (OOIH); 5,08 (dt, 1H); 3,90 (t, 2H); 2,96 (dt, 2H); 2,49 (s, 6H); 1,85 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).

MS (faB POS, matryca tiogliceoy6oma, Xe gazowy, 8 KeV, źródło 50°C): 454 (MH+).

Przykład 44 (S)-N-(α-etyłobenzylo)-3-acetyłammo-4-fenylochinolino-4-karboksyomid

0,40 g (1,05 mmol) (S)-N-(α-etylrbenzylo)-0-ami6o-2-fenylochinoimoo4-karbnksyamiO (związek z przykładu 34) ogrzewano w 25 ml bezwodnika octowego w temperaturze 70°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze 100°C przez dodatkowe 3 godziny.

Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w EtOAc; roztwór przemyto wodą, nasyconym roztworem NoHCO3, solanką, osuszono nad Na₂SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Surowy produkt (0,39 g) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkomym. eluując mieszaniną heksan/Ett^OA^/Zstęzony NH4OH, 70:30:0,5, odpowiednio, z wytworzeniem 0,2 g czystego związku, który rekrystalizornano z acetonu z wytworzeniem 0,14 g tytułowego związku.

C27H 25N 3O2

Temperatura topnienia = 268-269⁰C

Masa cząsteczkowa = 423,52

Analiza elementarna:

Obliczone: C, 16,57; PI , 5,95 ; N, 9,92;

Znalezione: C , 76,38; H, 5,98; N , 9,90.

LR. (KBr): 3230; 1670; 1640; 1555; 1525 cm'1

300 MHz ‘H-NMR (DMSOO6): 9,65 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 1,80 (t, 1H); 7,70-7,50 (m, 4H); 7,45-7,20 (m, 8H); 5,08 (dt, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,60 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).

MS (EI; źródło 200°C; 70 eV; 200 A^l: 43 3 (M+.l3 311; 344; 289; 211;447; 118.

Przykład 45 ·

Chlorowodorek (-)-(S)-N-(α.-etylrbeI6ζylo)-3-(0-dimetyloaminopropoksy)-2-fenylochmo-lino-4-korboksami0u

1,2 g (3,1 mmol) (-)-(S)-N-(α.-etylrbenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinoli6o-0-karboksamidu (związek z przykładu 39) rozpuszczono w 15 ml suchego THF. Dodano 1,0 g mmol) 0-chlooku 0imetyloami6opropylu. rozpuszczonego w 10 ml ΙΉΟ, 1,3 g mmol) K2CO3 i 0,16 g KJ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Co 12 godzin dodawano jeszcze 0,77 g mmol), 1,0 g (8,2 mmol), 0,6 g (4,9 mmol) i 0,6 g (4,9 mmol) chlorku Oimetyloaminopropylu.

188 872 rozpuszczonego zo każdym razem w 10 ml Et2O, i pewną ilość KJ dodawano co 12 godzin i reakcję ogrzewono w temperaturze wrzenia.

K2CO3 odsączono i mieszaninę odparowono pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej mosy, rozpuszczono w EtOAc i przemyto IbO i 20% kwasem cytrynowym. Warstwę wodną zalkolizowano 2N NaOH i ekstrahowano EtOAc; warstwę organiczną przemyto solanką, oddzielono, osuszono nad Na 2 SO4 i odparowono pod zmniejszonym ciśnieniem do ruchej masy.

Pozostałość poddono chromatogrofii rzutowej na żelu krzemionkowym, 0,06-0,37 mmm, (230-400 mesh), eluując CHtClt/MeOH 95:5 zawierającym 0,5% stężonego NH4OH z wytworzeniem 0,9 g surowego produktu, który rozpuszczono w EtOAc i potraktowano HCl/Et^D z wytworzeniem 0,62 g tytułowego związku.

C30H33N3O2 · HC1

Temperaturo topnienia =108°C z rozkładem

Masa cząsteczkowo = 504,08

[a ]_d20 = -16,0 (c = 0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm⁴.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d₆): 5 10,55 (r br, 1H); 9,35 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,92 (dd, 2H);

7,76 (ddd, 1H); 7,65-7,51 (m, 5H); 7,48-7,40 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,72-3,62 (m, 2H); 2,75-2,60 (m, 2H); 2,58 (d, 3H); 2,56 (d, 3H); 1,90-1,67 (m, 4H); 1,00 (t, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 467 (M+.); 466; 395; 58.

Przykład 46

Chlorowodorek (-)-(S)-N-(a-etylobei^^;^lo)-^:^-[:^^(1-ftai^oilo)etokry)-2-fenylochinolino-4-karboksamid

1,9 g (5,0 mmol) (-)-(S)4^’-(α-etyloben/ylo)-3-by0roksy-2-fenylochinobno-4-karboksami0p (związek z przykładu 39) rozpuszczono w 20 ml suchego THF.

3,8 g (14,9 mmol) bromku0-2Salimidoethldl rozpuszczono wH m i Timi dodano 2,o g (14,5 mmol) K^O3 i 0,25 g KJ i mieszaninę reakcyjną mieszono w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Dodano 1,9 g (7,4 mmol) bromku 2-ftalimi0oetylu i trochę KJ i reakcję ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 3,5 godziny.

Dodano ponownie 0,5 g (2,0 mmol) bromku 2-ftalimi0oetylu i trochę KJ i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin.

K 2CO3 odsączono i mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, rozpuszczono w CH^h i przemyto HA). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm, (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/EtOAc 80:20 zawierającą 0,5% stężonego NH4OH, a następnie mieszaniną hekran/EtOAc 60:40 zawierającą 0-5% stężonego NH4OH z wytworzeniem 2,6 g oczyszczonego produktu, który utarto z i-Pr2O z wytworzeniem 2,5 g tytułowego związku.

C35H29N 3O4

Temperatura topnienia =172-175°C

Masa cząsteczkowa = 555,64

[a]_D20 = -16,3 (c - 0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 cm⁴.

300 MHz ‘H-NMR (DMSO-dć): 5 9,27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,92-7,84 (m, 4H); 7,78-7,69 (m, 3H); 7,60-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m, 4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13-7,04 (m, 3H); 4,96 (dt, 1H); 3,92-3,78 (m, 2H); 3,72-3,55 (m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 555 (M+.), 526, 421, 174.

Przykład 47

Chloromo0orek (-)-(S)-N-(a.-etylobenzylo)-3-(2-aminoetoksylo)-2-fenylochinolino-4-karbo-ksyamid

2,2 g (3,9 π(πιο1) chk)rowodorCu l-)-(S)-N((α-ety(obenzolo)-3-[0)-3-[taloilo)eloOsyt-2-fenylochinohno-4-SarboSsami0p (związek z przykładu 46) rozpuszczono w 150 ml 96% EtOH i 0,38 ml (7,8 mmol) hydratu hydrazyny dodano do wrzącego roztworu, który następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny.

188 872

Co 12 godzin dodawano jeszcze 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) i 0,4 wl (8,2 wwol) hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia.

Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, rozpuszczono w 20 wl H2 O, ochłodzono i zakwaszono 10 ml stężonego HCl.

Mieszaninę gotowano przez 1 godzinę i ochłodzono; hydrazyd ftalilu odsączono. Warstwę wodną przemyto EtOAc i następnie zkrkalizokany 2NNaOH i ekstrahowano EtOAc; warstwę organiczną przemyto solanką, oddzielono, osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmw (230-400 mesh), eluując EtOAc/MeOH 96:4 zawierającym 1,2% stężonego NH4OH z wytworzeniem oczyszczonego produktu, który rozpuszczono w EtOAc i potraktowano HCl/EtyO z wytworzeniem 1,2 g tytułowego związku.

C27H27N3O2 · HC1

Temperatura topnienia = 119°C z rozkładem

Masa cząsteczkowa = 462,00

[α ]d²⁰= -19,4 (c = 0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3400; 3080; 1640; 1545 cm’

300 MHz 1H-NMR (DMSO-d^): δ 9,4 5 (d, 1H) ; 8,99 (d, 1H) ; 8,00(dd , 1H) ; 1,44 (s br, 3H);

7,76 (ddd, 1H); 7.65-7,51 (w, 4H); 7,48-7,40 (w, 3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (w, 2H); 1,93-1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).

MS (FAB POS, matryca tiyglicerzeykk, Xe gazowy, 8 keV; źródło 50°C): 426 (MH+).

Przykład 48

Chlorowodorek (+)-(S)-N-(α-etzlybelezylo)-3-[2-(1-pirolid;zeylo)etoksy]-2-fenylochinolmy-4-Wkbbykszawidu

2,0 g (5,2 mmol) (-)-(S)-N-(α-etzlybeezzry)-3-hzdroksz-2-fenylychinyriey-4-karbyksz-amidu (związek z przykładu 39) rozpuszczono w 25 wl suchego THF.

Dodano 1,0 g (7,5 mmol) chlorku 2-pibylidyeyetylu i 2,2 g (15,9 wwol) K2CO3 i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia; dodano 1,1 g (8,2 mmol) chlorku 2 -pirolidynyetzru do wrzącego roztworu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc.

K2CO3 odsączono i mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, rozpuszczono w EtOAc i przemyto H2O i 20% kwasem cytrynowym. Warstwę wodną zarWalisywany 2 N NaOH i ekstrahowano EtOAc; warstwę organiczną przemyto solanką oddzielono, osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmw (230-400 mesh), eluując CFhCh/MeOH 97:3 zawierającym 0,5% stężonego NH4OH z wytworzeniem 1,8 g oczyszczonego produktu, który rozpuszczono w EtOAc i potraktowano HCl/Et2O z wytworzeniem 2,0 g tytułowego związku.

C31H33N3O2 · HC 1

Temperatura topnienia =110-115°C z rozkładem

Masa cząsteczkowa = 516,08

[<x]d20 = + 4,5 (c = 0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm’¹.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s br, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (ddd, 1H); 7,68-7,30 (w, 10H); 5,10 (dt, 1H); 3,90 (w, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 (w, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,95-1,65 (w, 6H); 1,94 (t, 3H). '

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 479 (M+.); 478; 383; 97; 84.

Przykład 49 (-)-(S)-N-(σ.-etzlybcesylo')-^3·^(diimctzlyamieykcetzlyamiey)-2-fcezlychinyriey-4-WkbbyWsz-amid

1.1 g (2,8 mmol) (-)-(S)-N-(α-etylobenzylo)-3-amino-2-fenzlychinyliny-4-WbrbyWszamidu (związek z przykładu 34) rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 10 ml ciepłego toluenu. Wkroplono 0,96 g (5,6 wmol) bezwodnika chlorooctowego, rozpuszczonego w 5 ml toluenu, i roztwór ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę.

188 872

Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, zawieszono w 10 ml CH2CI2 i wkroplono do 5 ml ochłodzonego lodem 28% Me2NH/EtOH.

Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie dodano 15 ml 28% Me2NH/EtOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C w aparacie Parra.

Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, rozpuszczono w 20% kwasie cytrynowym i przemyto EtOAc. Warstwę wodną zalkalizowano 2N NaOH i ekstrahowano EtOAc; warstwę organiczną przemyto solanką, oddzielono, osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 1,4 g surowego produktu. Produkt utarto z ciepłym i-Pr2O z wytworzeniem 0,86 g tytułowego związku.

C29H 30N 4O2

Temperatura topnienia =189-191 °C

Masa cząsteczkowa = 466,59

[a]o²0 = - 63,1 (c = 0,5, MeOH)

I.R. (KBr): 3230; 3180; 1670; 1630; 1540 cm'.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-dó): δ 9,41 (s, 1H); 8,97 (d, 1H), 8,08 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,70-7,59 (m, 4H); 7,49-7,26 (m, 8H); 5,00 (dt, 1H); 2,55 (s, 2H); 1,97 (s, 3H); 1,90-1,65 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).

MS (EI; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 466 (M+.); 331; 58.

Przykład 50

N-(a ,a-dimetylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

2,0 g (7,5 mmol) kwasu 3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 70 ml suchego THF i 30 ml CH3CN.

Dodano 1,02 g (7,5 mmol) kumyloaminy i 1,12 g (8,3 mmol) N-hydroksybenzotriazolu (HOBT) i całość ochłodzono w temperaturze -10°C.

Dodano kroplami 1,71 g (8,3 mmol) DCC, rozpuszczonego w 20 ml CH2 CI2, i roztwór trzymano w temperaturze -5°-0°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc. Strącony dihydroheksylomocznik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2 CE i przemyto H2O, nasyconym roztworem NaHCOs, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką.

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2 CE i zostawiono na noc. Trochę więcej dicykloheksylomocznika wytrąciło się i zostało odsączone. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 1,4 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm (230-400 mesh), eluując początkowo mieszaniną heksan/EtOAc 9/1 i następnie heksan/EtOAc 8/2 otrzymując 0,4 g oczyszczonego produktu, który rekrystal.izcwano dwukrotnie z i-PrOH z wytworzeniem 0,15 g tytułowego związku.

C25H22N 2O2

Temperatura topnienia =166-169°C z rozkładem

Masa cząsteczkowa = 382,47

I.R. (nujol): 3200; 1650; 1580; 1535 cm'1

300 MHz Ή-NMR (DMSO-dó): δ 9,56 (s, 1H); 8,92 (s br, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H); 7,76 (d br, 1H); 7,63-7,45 (m, 7H); 7,36 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 1,72 (s, 6H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 382 (M+.); 264; 247; 219; 119.

Przykład 51

N-(a,a-dimetylcbenzylo)-3-ammo-2-fenylochinolino-4-karboksyamid

2,0 g (7,6 mmol) kwasu 3-amino-2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 70 ml suchego THF i 30 ml CH 3CN.

Dodano 1,02 g (7,6 mmol) kumyloaminy i 1,12 g (8,3 mmol) N-hydroksybenzotriazolu (HOBT) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono w temperaturze -10°C.

Dodano kroplami 1,72 g (8,3 mmol) DCC, rozpuszczonego w 20 ml CH2 CE i roztwór trzymano w temperaturze -5°-0°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony dicykloheksylomccznik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto with H2O,

188 872 nasyconym roztworem NaHCO₃, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO₃i solanką.

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2 Cl2 i zostawiono na noc. Wytrącono jeszcze dicykloheksylomocznik i odsączono. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 2,0 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/EtOAc 6/4 zawierającą 1% stężonego NH4OH z wytworzeniem 0,9 g oczyszczonego produktu, który rekrystalizowano z mieszaniny heksan/EtOAc 1/1 i następnie z i-PrOH z wytworzeniem 0,45 g tytułowego związku.

C25H23N3O

Temperatura topnienia =166-168°C

Masa cząsteczkowa = 381,48

I.R. (nujol): 3460; 3360; 3220; 1667; 1605; 1527 cm'¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-dó): 89,05 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,74-7,68 (m, 3H); 7,60-7,42 (m, 7H); 7,37 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 4,74 (s, 2H); 1,71 (s, 6H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 381 (M+.); 263; 218; 119.

Przykład 52 (-)-(S)-\^a-etylobem/Ąjo)-5-inetyjo-2-imvlochinolinc!-4-karboksyamid

0,80 g (3,04 mmol) kwasu 5-metylc-2-fenylochinolinc-4-karboksylowego rozpuszczono, w atmosferze azotu, w 30 ml suchego THF i 12 ml CH3CN.

Dodano 0,43 g (3,20 mmol) (S)-(-)-a^-^etylobe'nzylaminy i 0,78 g (5,78 mmol) N-hydroksy-benzctriazolu (HOBT) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono w temperaturze -10°C.

Dodano kroplami 0,69 g (3,34 mmol) DCC, rozpuszczonego w 5 ml CH2CI2 i roztwór trzymano w temperaturze -5°-0°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Strącony dicykloheksylcmoc/nik odsączono i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto H2O, nasyconym roztworem NaHCO3, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką.

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość rozpuszczono w 10 ml CH2 Cl2 i pozostawiono na noc.

Wytrącił się jeszcze dicykloheksylomcc/nik, który odsączono. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 1,15 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/EtOAc 6/2 zawierającą 0,5% stężonego NH4 OH z wytworzeniem 0,47 g oczyszczonego produktu, który rekrsstałlzowano z i-Pr20 zawierającego kilka kropli EtOAc z wytworzeniem 0,36 g tytułowego związku jako białego proszku.

C26H24N 2O

Temperatura topnienia =189-192°C

Masa cząsteczkowa = 380,49

[a]o20 = - 3,8 (c = 0,5, MeOH)

1.R. (KBr): 3280; 3070; 3020; 1635; 1545 cm'.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d_ć): δ 9,20 (d, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,20-7,70 (m, 10H); 5,00 (dt, 1H); 2,38 (s br, 3H); 1,70-1,90 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 380 (M+.); 246; 218.

Przykład 53 (R,S)-N-[a-(l-yydroksyetylo)benzylo]33-metylo-2-eenylochinoiino-4-karboksyamid

Wytworzono jak opisano w przykładzie 1, rozpoczynając od 11,08 g (39,33 mmol) surowego chlorku 3lmetylol2-fenylochinoiino-4kα^'bonylu, 4,87 g (32,20 mmol) Ι--©^-©^-!'^!'!-ksypropyloaminy i 10,33 ml (74,14 mmcl) TEA w 150 ml mieszaniny 1:1 suchego CH2 C' i CH 3CN.

Strącony chlorowodorek TEA odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy; pozostałość ro/pus/czono w CH2CL (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, 20% kwasem cytrynowym i solanką. Roztwór organiczny osuszono nad Na2 SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 13,23 g

188 872 oleju, który krystahzowano z i-PrO₂ (100 ml) zawierającego 6 ml i-PrOH z wytworzeniem 9,14 g tytułowego związku jako białawego ciała stałego.

C26H24N 2O2

Temperatura topnienia = 163-165°C

Masa cząsteczkowa = 396,49

I.R. (nujol): 3400; 3260; 1635; 1580 cm'¹.

Przykład 54 (R.S)-N-[(x-(metylokarbony/o)benz,ylo]-3-metYlo-2-ienylochinolmo-4-karboksyamid

Wytworzony jak opisano w przykładzie 42, rozpoczynając od 3,25 g (25,60 mmol) chlorku oksalilu, 3,88 g (49,66 mmol) DMSO, 8,2 g (20,68 mmol) (R,S)-N-[a-(1-hydroksy-ety^benzylojG-metylo^fenylochinolino-A-karboksyamidu (związek z przykładu 108) i 15,72 ml (112,76 mmol) TEA w 230 ml suchego CH2 CI2.

Reakcję zatrzymano 40 ml H2O i warstwę organiczną oddzielono i przemyto 20% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Organiczny roztwór osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 9,4 g surowego tytułowego związku jako oleju. Resztowy olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/octan etylu 70:30 zawierającą 1⁰% stężonego NH4OH z wytworzeniem 7,7 g oczyszczonego produktu, który krystallzowano z mieszaniny EtOAc/heksan 1:3 odpowiednio, z wytworzeniem 6,0 g czystego tytułowego związku.

C26H22N2O2

Temperatura topnienia =156-158°C

Masa cząsteczkowa = 394,48

I.R. (nujol): 3270: 3180; 1735; 1725; 1660; 1630; 1527; 1460 cm'¹.

300 MHz ‘H-NMR (DMSO-d6): 5 9,53 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,62-7,35 (m, 12H); 5,97 (d, 1H); 2,30 (s br, 3H); 2,18 (s, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 394 (M+.); 352; 351; 246; 218; 217.

Przykład 55 (R, S)-N - [a-(etylo)-2-tieny lometylo]-2-fenylochinolino-4-k£rboksyamid

1,40 g (8,00 mmol) chlorowodorku 1-(2-tienylo)-n-propγloaminγ i 2,45 ml (17,60 mmol) TEA rozpuszczonc, w atmosferze azotu, w 50 ml suchego CH2CI2 i 30 ml CH3CN.

Dodano 2,0 g (8,00 mmol) kwasu 2-fenyk)ciknolino-4-karboksylo\Yego i 1,30 g (9,60 mmol) N-hydroksybenzotriazolu (HOBt).

Dodano kroplami 2,48 g (12,00 mmol) DCC, rozpuszczonego w 30 ml suchego CH2CI2, i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Dodano 50 ml 10% HC1 i roztwór mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Strącony dicykloheksylomocznik odsączono i warstwę organiczną przemyto 10% kwasem cytrynowym i 10% K2CO3.

Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad Na2 S O4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, 0,06-0,37 mmm, (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/EtOAc/CH2Cl2 80:15:0,5 z wytworzeniem 2,0 g żółtego oleju, który krystallzowano z mieszaniny toluen/he'ksan z wytworzeniem 0,9 g czystego tytułowego związku jako białych kryształów.

C23H20N2O5

Temperatura topnienia =134-137°C

Masa cząsteczkowa = 372,49

I.R. (KBr): 3230; 3060; 1630; 1590; 1545 cm'¹

300 MHz 'H-NMR (DMSO-d₆): 5 9,33 (d, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,13 (d, 1H);

8,08 (s, 1H); 7,84 (ddd, 1H); 7,68-7,51 (m, 4H); 7,44 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 5,33 (dt, 1H); 2,10-1,88 (m, 2H); 1,05 (t, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 372 (M+.); 343; 232; 204.

Przykład 56

Chlorowodorek (+)-(S)-N-(a-etylobenzylo)-3-dimetyloaminometylo-2-fenylochinolino-4-karboksyamidu

5,60 g (21,27 mmol) kwasu 3-metylo-2-fenylochinolino-4-karboksylowego rozpuszczono w 100 ml dichloroetanu.

188 872

Dodano 7,60 g (42,50 mmol) N-bromosukcynimidu i 0,52 g (2,00 mmol) nadtlenku dibenzoilu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, zawieszono w 100 ml 33% Me2NH/EtOH i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, ro/pus/czono w 50 ml 20% K2 CO3 i odparowano ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Dodano 50 ml wody do pozostałości i roztwór, zakwaszony 37% HC1, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Surową pozostałość i 10,8 ml (77,20 mmol) TEA rozpuszczono w 50 ml CH2CI2, 50 ml THFi 100 ml CH 3CN.

Dodano 3,00 g (22,20 mmol) (S)i(-)iα-etyloben/ylαmmy, 0,78 g (5,78 mmol) N-hydro-ksybenzotriazolu (HOBT) i 11,9 g (57,90 mmol) DCC i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.

Strącony dicykloheksylomoc/nik odsączono i warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy.

Brunatną olejową pozostałość rozpus/czooo w 100 ml CH2CI2 i osad odsączono. Przesącz ekstrahowano trzy razy 40% kwasem cytrynowym. Wodną warstwę, zalkalizowaną stałym K2 CO3, ekstrahowano CH2CI2; organiczny roztwór osuszony nad Na2 SO4 i odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy dał 10 g brunatnego oleju. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm, (230-400 mesh), eluując mieszaniną i-Pr2O/CH2Cl2 9:1 z wytworzeniem 2,5 g białego ciała stałego, które rozpuszczono w toluenie i pozostawiono na noc.

Wytrącony DCU przesączono i roztwór, potraktowany etanolowym HC1, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny toluen/EtOH z wytwor/eniem 0,7 g czystego tytułowego związku jako bezbarwnych kryształów.

C28H29N3O · HC1

Temperatura topnienia =164-167°C

Masa cząsteczkowa = 460,02

[a]o20 = + 25,3 (c =1, MeOH)

I.R. (KBr): 3440; 3150; 3020; 2560; 2460; 1650; 1540 cm’1

300 MHz 'H-NMR (DMSO-de, 353 K): δ 9,70 (s br, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (s br, 1H); 7,70-7,10 (m, 12H); 5,15 (dt, 1H); 4,38-4,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,22 (s, 6H); 2,10-1,82 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).

MS (El; źródło 180°C; 70 V; 200 mA): 423 (M+.), 380, 288.

Przykład 57 (S)-N-(α,ietylobenzylo)-3-metylo-7-metoksy-2ffenylochinolmo-4-kίn·boksyamid

Wytworzony jak w przykładzie 1, rozpoczynając od 1,27 g (4,09 mmol) surowego chlorku 3-metylOi7-mytoksy-2-fenylochinolmo-4-karbonylu, 0,55 g (4,09 mmol) (S)-(-)-a-etylobenzyloaminy i 1,71 ml (12,27 mmol) TEA w 24 ml suchego CH2CI2 i 1 ml DMF dla zwiększenia rozpuszczalności. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.

Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, pozostałość rozpuszczono w CH2 CI2 (30 ml) i przemyto 10% NaHCO3, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Organiczny roztwór osuszono nad Na 2 S O4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy z wytworzeniem 1,87 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym 0,06-0,37 mmm, (230-400 mesh), eluując mieszaniną heksan/EtOAc 70:30 z wytworzeniem 0,350 g żółtego oleju. -

Claims

Zastrzeżenie patentowe Pochodne chinoliny o wzorze (I), ich solwaty lub sole w którym to wzorze:

Ar oznacza fenyl, 2-chlorofenyl, 2-tienyl lub cykloheksadienyl; R oznacza metyl, etyl, n-propyl, -COOMe lub -COMe; każde R1 i R₂ oznaczają wodór lub metyl; R3 oznacza wodór, metoksyl lub hydroksyl; R4 oznacza wodór, metyl, etyl, metoksyl, hydroksyl, grupę aminową, chlor, brom, dimetyloaminoetoksyl, 2-(l-ftaloilo)etoksyl, aminoetoksyl, 2-(1-pir^łlid^n;ylo)-etoksyl, dimetyloaminopropoksyl, grupę dimetyloaminoacc'tylaminową, grupę acetylaminową, lub dimetyloaminometyl; R5 oznacza fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-pirydyl, 2-tiazolil lub 3-tienyl; i X oznacza tlen, z tym wykluczeniem, że związek o wzorze (I) nie oznacza N-(a-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamidu, oraz związków w których jednocześnie R4 oznacza atom wodoru a R oznacza -COOMe.