PL189664B1 - Nowy analog GLP-1, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca oraz zastosowanie nowego analogu GLP-1 - Google Patents
Nowy analog GLP-1, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca oraz zastosowanie nowego analogu GLP-1Info
- Publication number
- PL189664B1 PL189664B1 PL99362031A PL36203199A PL189664B1 PL 189664 B1 PL189664 B1 PL 189664B1 PL 99362031 A PL99362031 A PL 99362031A PL 36203199 A PL36203199 A PL 36203199A PL 189664 B1 PL189664 B1 PL 189664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glp
- pharmaceutically acceptable
- diabetes
- boc
- aib
- Prior art date
Links
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- -1 peptide-1 amide Chemical class 0.000 description 14
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 5
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 5
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 4
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N (2r)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101150100052 NCOA6 gene Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Abstract
1. Nowy analog GLP-1 o wzorze (Aib8,35)hG LP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycz- nie akceptowalna sól. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc- (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i farmaceutycznie akceptowalny nosnik lub rozpuszczalnik. 3. Nowy analog GLP-1 o wzorze (Aib8,35)hG LP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycz- nie akceptowalna sól do zastosowania jako lek do leczenia chorób podatnych na agonizacje receptora GLP-1 u potrzebujacego tego pacjenta. 4. Zastosowanie nowego analogu GLP-1 o wzorze (Aib8 35)hG LP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób wybra- nych z grupy obejmujacej: cukrzyce typu I, cukrzyce typu II, otylosc, glukagonemie, cho- roby wydzielnicze ukladu oddechowego, choroby metaboliczne, zapalenie stawów, oste- oporoze, chorobe centralnego ukladu nerwowego, nawrót zwezenia naczynia i chorobe neu- rodegeneracyjna. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest peptyd będący analogiem peptydu-1 typu glukagonu, jego farmaceutycznie akceptowalna sól, zastosowanie tego związku do leczenia ssaków i użyteczne do tego celu kompozycje farmaceutyczne zawierające ten analog.
Amid peptydu-1 typu glukagonu (7-36) (GLP-1) (SEQ ED NO: 1) jest syntetyzowany w komórkach L jelita w wyniku tkankowo specyficznej potranslacyjnej obróbki preproglukagonu będącego prekursorem glukagonu (Vamdell, J.M., i wsp., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) i jest uwalniany do krwiobiegu w odpowiedzi na pokarm. Stężenie GLP-1 w osoczu wzrasta ze stałego poziomu około 15 pmoli/1 do maksymalnego poziomu 40 pmoli/1. Dowiedziono, że dla danego wzrostu stężenia glukozy w osoczu, wzrost insuliny w surowicy jest około trzykrotnie wyższy gdy glukoza jest podana doustnie w porównaniu z podaniem donaczyniowym (Kreymann, B., i wsp., Lancet 1987:2, 1300-4). Ten związany z pokarmem wzrost uwalniania insuliny znany również jako efekt wydzielenia dokrewnego ma pierwotnie podłoże humoralne i obecnie wiadomo, że GLP-1 jest fizjologicznie najważniejszą inkretyną u ludzi. Oprócz działania insulinotropowego GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu opóźniając opróżnienie żołądka (Wettergren A., i wsp., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) i może zwiększać obwodową dostępność glukozy (D'Alessio, D.A. i wsp., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
W 1994 sugerowano terapeutyczne właściwości GLP-1 zgodnie z obserwacją, że pojedyncza dawka podskórna (s/c) GLP-1 może całkowicie znormalizować poziomy glukozy u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny (NIDDM) (Gutniak, M.K., i wsp., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Uważa się, że efekt ten jest wywołany zarówno przez zwiększone uwalnianie insuliny, jak i ograniczenie wydzielania glukagonu. Pokazano również, że donaczyniowa wlewka GLP-1 opóźnia opróżnianie żołądka u pacjentów z NIDDM (Williams, B., i wsp., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika insulinotropowe działanie GLP-1 jest zależne od stężenia glukozy w surowicy (Holz, GG 4ty., i wsp., Nature 1993:361:362-5). Tak więc utrata zależnego od GLP-1 uwalniania insuliny przy niskim stężeniu glukozy w osoczu chroni przed ostrą hipoglikemią. Takie połączenie, kombinacje działań dają GLP-1 skuteczne, unikalne, terapeutyczne zalety w porównaniu do innych czynników używanych obecnie w leczeniu NIDDM.
189 664
Liczne badania pokazały, że podawanie GLP-1 zdrowym osobom skutecznie wpływa na poziomy glikemiczne jak również na stężenia insuliny i glukagonu (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Hoist, J.J., i wsp., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, wyd. Berlin, Springer Verlag, 1996, str. 311-326) działania te są zależne od glukozy (Kreymann, B., i wsp., Lancet ii: 13001304, 1987; Weir, G.C., i wsp., Diabetes 38:338-342, 1989). Ponadto podanie GLP-1 jest również skuteczne u pacjentów z cukrzycą (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., i wsp., Diabetes Care 15:270-276, 1992), powodując normalizację poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Nauck, M.A., i wsp., Diagbetologia 36:741744, 1993) i poprawę kontroli glikemii u pacjentów typu 1 (Creutzfeldt, W.O., i wsp., Diabetes Care 19:580-586, 1996) rozszerzając możliwość jego zastosowania jako czynnika terapeutycznego.
Jednakowoż GLP-1 jest metabolicznie niestabilny posiadając półokres trwania w surowicy (tj/2) in vivo jedynie 1-2 min. Również podany egzogennie GLP-1 jest gwałtownie degradowane (Deacon, C.F., i wsp., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Ta niestabilność metaboliczna ogranicza potencjał terapeutyczny naturalnego GLP-1. Co za tym idzie istnieje potrzeba opracowania analogów GLP-1, które są bardziej aktywne lub bardziej metabolicznie stabilne niż naturalny GLP-1.
Przedmiotem wynalazku jest związek:
(Aib8’35)hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO:2), lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to że zawiera ona skuteczną ilość związku (AibS'35)hGLP-1(7-36)Nib. farmaceutycznie akceptowalna sól i farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozpuszczalnik tego związku.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości związku (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do leczenia chorób podatnych na agonizację receptora GLP-1 u potrzebującego tego pacjenta.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związku (Aib *’35)hGLP-1(7-36)NH2 do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej cukrzycę typu I, cukrzycę typu II, otyłość, glukagonomę, choroby wydzielnicze dróg oddechowych, choroby metaboliczne, zapalenie stawów, osteoporozę, chorobę centralnego układu nerwowego, nawrót zwężenia, chorobę neurodegeneracyjną, niewydolność nerek, zawał serca, zespół nefrotyczny, obrzęk płuc, marskość wątroby, nadciśnienie i choroby, w których jest pożądane ograniczenie pobierania pokarmu, u potrzebującego tego pacjenta, obejmujący podanie temu pacjentowi skutecznej ilości związku (A^/óhGLP-ipGóNHb, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli. Korzystne jest zastosowanie związku do wytwarzania leku do leczenia cukrzycy typu I i cukrzycy typu II.
Z wyjątkiem N-końcowych aminokwasów, skróty aminokwasów (np. Ala) w ujawnieniu odpowiadają wzorowi -NH-CH(R)-CO-, gdzie R jest łańcuchem bocznym aminokwasu (np., OH3 w Ala). Dla N-końcowego aminokwasu, skrót odpowiada strukturze (r2r3)-N-CH(R)-CO-, gdzie R jest łańcuchem bocznym aminokwasu, Aib oznacza kwas α-aminoizomasłowy.
o ii
Peptyd (Aib ’ )hGLP-1(7-36)NH^2 może być sporządzony przez standardową syntezę peptydu w fazie stałej. Patrz, np. Stewart, J.M. i in., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., wyd. II 1984).
W syntezie analogu GLP-1, (Aib3,35)hGLP-1(7-36)NH2 według wynalazku czas przyłączania wynosi 2 godz. dla kolejno następujących po sobie reakcji przyłączania zasady po zasadzie.
Peptyd według wynalazku może być dostarczony w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli. Przykłady takich soli obejmują lecz nie są ograniczone do soli utworzonych z kwasami organicznymi (np. kwas octowy, mlekowy, maleinowy, cytrynowy, jabłkowy, askorbinowy, bursztynowy, benzoesowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy lub pamoinowy), kwasami nieorganicznymi (np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy) i kwasów polimerowych (np. kwas taninowy, karboksymetylo celuloza, polimlekowy, poliglikolowy lub kopolimery kwasu polimlekowo-glikolowego). Typowy sposób sporządzania soli peptydu według wynalazku jest dobrze znany i może być przeprowadzony typowymi sposobami wymiany soli. Zgodnie z tym, sól TFA peptydu według wynalazku (sól TFA uzyskana przez oczyszczanie peptydu przy pomocy preparatywnej HPLC, wymywania roztworem buforu za4
189 664 wierającym TFA) może być przekształcona w inną sól, taką jak octan, przez rozpuszczenie peptydu w małej ilości 0,25 N roztworu wodnego kwasu octowego.
Uzyskany roztwór jest nanoszony na pół preparatywną kolumnę HPLC (Zorbax, 300 SB, C-B). Kolumna jest wymywana (1) przez 0,5 godz. 0,1 N roztworem wodnym octanu amonu, (2) przez 0,5 godz. 0,25 N roztworem wodnym kwasu octowego i (3) liniowym gradientem (20% do 100% roztworu B przez 30 min.) przy przepływie 4 ml/min (roztwór A jest 0,25 N kwasem octowym w wodzie, roztwór B jest 0,25 N kwasem octowym w acetonitryl/woda, 80:20). Zawierające peptyd frakcje zbierano i suszono przez liofilizację.
Jak dobrze wiadomo specjalistom w dziedzinie, potencjalne zastosowanie GLP-1 jest szerokie i różnorodne (patrz, Todd, J.F., i wsp., Clinical Science, 1998, 95, str. 325-329; i Todd, J.F. w European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, str.533-536). Tak więc podanie związków według wynalazku w celu wywołania efektu agonistycznego może mieć ten sam skutek jak podanie samego GLP-1. Różnorodne zastosowania GLP-1 mogą być podsumowane jako leczenie: cukrzycy typu I, cukrzycy typu II, otyłości, glukagononemii, chorób wydzielniczych dróg oddechowych, chorób metabolicznych, zapalenia stawów, osteoporozy, choroby centralnego układu nerwowego, nawrotu zwężenia, choroby neurodegeneracyjnej, niewydolności nerek, zawału serca, zespołu nefrotycznego, obrzęku płuc, marskości wątroby, nadciśnienia i chorób, w których jest pożądane ograniczenie pobierania pokarmu. Analog GLP-1 według wynalazku, który u pacjenta wywołuje efekt agonistyczny może być użyty w leczeniu: hiperglikemi i zespołu zaburzonego pobierania towarzyszącemu gastroektomii lub usunięciu jelita cienkiego.
Zgodnie z tym obecny wynalazek obejmuje swoim zakresem kompozycje farmaceutyczne w których składnikiem aktywnym jest związek (Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 (SEQ ID NO:2) połączony z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem.
Dawki aktywnego składnika według wynalazku mogą się różnić; jednakowoż jest niezbędne, aby ilość aktywnego składnika była taka, aby mogła być uzyskana użyteczna postać dawki. Wybrana dawka zależy od pożądanego efektu leczniczego, drogi podania i czasu trwania leczenia. Ogólnie dawka aktywnej substancji według wynalazku mieści się w zakresie lx 10'7 do 200 mg/kg/dzień, korzystnie lx 104 do 100 mg/kg/dzień, która może być podana jako pojedyncza dawka lub podzielona na wiele dawek.
Związek (Aib835)hGLP-l(7-36NHl2 (SEQ ID NO:2) może być podany doustnie, pozajelitowe (np. domięśniowo, dootrzewnowo, donaczyniowo, lub przez zastrzyki podskórne lub implanty), do nosa, pochwy, odbytu, pod język lub miejscowo i mogą być w postaci z farmaceutycznie akceptowalnym nośników aby dopasować postacie dawki do drogi podania.
Postacie dawkowania w stanie stałym do podawania doustnego obejmują kapsułki, pigułki, proszki lub granulki. W takiej postaci stałej aktywny związek dostarczony jest jako domieszka do przynajmniej jednego obojętnego farmaceutycznie akceptowalnego nośnika, takiego jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Taka postać dawki może obejmować również, jako normalną praktykę, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. substancje zwilżające takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawki może zawierać również czynniki buforujące. Tabletki i pigułki mogą dodatkowo być przygotowane z powlekaniem dojelitowym.
Postacie dawkowania w stanie płynnym do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie akceptowalne emulsje, roztwory, zawiesiny i syropy, eliksiry zawierające niereaktywne rozpuszczalniki powszechnie stosowane przez naukowców, takie jak woda. Oprócz obojętnych rozpuszczalników kompozycja może również zawierać dodatki takie jak czynniki zwilżające, emulgujące i zawieszające, i słodziki, substancje smakowe i zapachowe.
Preparaty zgodnie z wynalazkiem do podawania pozajelitowego obejmują jałowe roztwory wodne lub nie wodne, zawiesiny lub emulsje. Przykładami nie wodnych rozpuszczalników lub nośników są glikol polipropylenowy, oleje roślinne takie jak olej kukurydziany i oliwa z oliwek, żelatyna i nadające się do wstrzyknięcia estry organiczne, takie jak oleinian etylu. Takie postaci dawek mogą zawierać również dodatki takie jak czynniki konserwujące, zwilżające, emulgujące i rozpraszające. Mogą być sterylizowane, przykładowo przez filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących lub przez ogrzanie kompozycji. Mogą być również wytworzone w postaci jałowej substancji sta189 664 łej, która może być rozpuszczona, bezpośrednio przed użyciem w wodzie lub pewnych innych jałowych nadających się do wstrzyknięcia ośrodkach.
Kompozycje do podania doodbytowego lub dopochwowego są korzystnie czopkami, które mogą zawierać, poza substancją aktywną, wypełniacze, takie jak masło kokosowe lub wosk do czopków.
Kompozycje do podania donosowego lub podjęzykowego są również sporządzone z typowymi, dobrze znanymi nauce dodatkami.
Ponadto, związek według wynalazku może być podany w postaci o przedłużonym uwalnianiu takiej jak opisane w patentach i zgłoszeniach patentowych przedstawionych poniżej. W opisie patentowym U.S.A nr 5,672,659, przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik i poliester. W opisie patentowym U.S.A nr 5,595,760 przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik w postaci żelu. W zgłoszeniu patentowym U.S nr 08/929,363 zgłoszonym 9 września 1997, przedstawiono polimerową kompozycję o przedłużonym uwalnianiu zawierającą aktywny biologicznie czynnik i chitosan. W zgłoszeniu patentowym U.S nr 08/740,778 zgłoszonym 1 listopada 1996, przedstawiono polimerową kompozycję o przedłużonym uwalnianiu zawierającą aktywny biologicznie czynnik i cyklodekstrynę. W zgłoszeniu patentowym U.S. nr 09/015,394 zgłoszonym 29 stycznia, 1998, przedstawiono oparte na adsorpcji kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające aktywny biologicznie czynnik. W zgłoszeniu patentowym U.S. nr 09/121,653 zgłoszonym 23 czerwca, 1998, przedstawiono sposób sporządzania mikrocząsteczek zawierających czynnik leczniczy taki jak peptyd w procesie olej w wodzie. W zgłoszeniu patentowym U.S. nr 09/131,472 zgłoszonym 10 sierpnia, 1998, przedstawiono kompleksy zawierające czynnik leczniczy taki jak peptyd i fosforylowany polimer. W zgłoszeniu patentowym U.S. nr 09/184,413 zgłoszonym 2 listopada, 1998, przedstawiono kompleksy lecznicze zawierające czynnik leczniczy taki jak peptyd i polimer niosący niepolimeryzowalny lakton. Powyższe patenty są włączone jako odnośniki.
Jeśli nie określono inaczej, wszystkie użyte tu techniczne i naukowe określenia mają takie samo znaczenia jak powszechnie rozumiane przez osoby o przeciętnych umiejętnościach z dziedziny wynalazku. Przez cytowanie włączone są tu wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inna literatura.
Pełne nazwy użytych tu skrótów są jak następuje: Boo dla t-butylooksykarbonylu, HF dla fluorku wodoru, Fm dla formylu, Xan dla xantylu, Bzl dla benzylu, Tos dla tosylu, DNP dla 2,4-dinitrofenylu, DMF dla dimetyloformamidu, DCM dla dichlorometanu, HBTU dla 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylo uronium heksafluorofosforanu, DIEA dla diizopropyloetylokarboksyloaminy, HOAc dla kwasu octowego, TFA dla kwasu trifluorooctowego, 2CIZ dla 2-chlorobenzyloksycarbonylu, 2BrZ dla 2-bromobenzyloksycarbonylu, OcHex dla O-cykloheksylu, Fmoc dla 9-fluorenylometoksycarbonylu, HOBt dla N-hydroksybenzotriazolu i żywica PAM dla żywicy 4-hydroksymetylofenyloacetamidometylowej.
Poniższe przykłady opisują metodę syntezy w celu sporządzenia peptydu według wynalazku, która to metoda jest dobrze znana osobom biegłym w sztuce oraz badanie aktywności biologicznej peptydu według wynalazku. Inne sposoby są również znane osobom biegłym w sztuce. Przykłady są dostarczone celem zilustrowania, a nie zamiarem ograniczenia, w jakikolwiek sposób, zakresu obecnego wynalazku.
Boc-PAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH i Boc-D-Asp(OcHex) były dostarczone z Nova Biochem, San Diego, California. Boc-Aun-OH był dostarczony z Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH i Boc-Ado-OH był dostarczony z Chem-lmpex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH był dostarczony z Synthetech, Inc. Albany, OR.
Przykład I (Aib8’35)hGLP-1(7-36)NH2
Tytułowy związek został zsyntetyzowany przy pomocy syntetyzera peptydów Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A zmodyfikowanego dla przyśpieszenia syntezy na fazie stałej. Patrz Schnolzer, i wsp., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Zastosowano żywicę 4-metylobenzhydryloaminową (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) z podstawieniem 0,91 mmol/g. Użyto aminokwas Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA)
189 664 z następującymi podstawnikami zabezpieczającymi łańcuchy boczne: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OCHeX) OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-VaI-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-IIe-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH i Boc-Trp(Fm)-OH. Syntezę przeprowadzono w skali 0,20 mmol. Grupy Boc zostały usunięte przez działanie 100% TFA przez 2x1 min. Aminokwasy Boc (2,5 mmola) były aktywowane wstępnie HBTU (2,0 mmole) i DIEA (1,0 ml) w 4 m DMF i wiązane bez uprzedniego zobojętnienia soli TFA peptydowej-żywicy. Czas wiązania wynosił 5 min. z wyjątkiem reszt Boc-Aib-OH i kolejnych reszt Boc-Lys(2CIZ)-OH i Boc-His(DNP)-OH dla których czas przyłączania wynosił 2 godz..
Na koniec syntezy łańcucha polipeptydowego, żywica została poddana działaniu roztworu 20% merkaptoetanolu/10% DIEA w DMF przez 2x30 min. w celu usunięcia grupy DNP w łańcuchu bocznym His. Grupa Boc na N-końcu była usunięta przez działanie 100% TFA przez 2x2 min. Po zobojętnieniu peptydo-żywicy 10% DIEA w DMF (1x1 min), usunięto grupę formylową łańcucha bocznego Trp przez działanie roztworem 15% etanoloamina/15% woda/70% DMF przez 2x30 min. Peptydo-żywica była płukana DMF i DCM i suszona pod zmniejszonym ciśnieniem. Końcowe cięcie wykonano przez zmieszanie peptydo-żywicy w 10 ml HF zawierającego 1 ml anizolu i ditiotreitolu (24 mg) w 0°C przez 75 min. HF usunięto przez przezpływ azotu. Pozostałości wypłukano eterem (6x10 ml) i ekstrahowano 4N HOAc (6x10 ml).
Mieszaninę peptydową w wodnym ekstrakcie oczyszczono stosując chromatografię wysokociśnieniową (HPLC) na odwróconej fazie stosując kolumnę odwróconej fazy VYDAC® Ci8 (Nest Group, Southborough, MA). Kolumnę wymywano liniowym gradientem (20% do 50% roztworu B przez 105 min.) przy szybkości przepływu 10 ml/min. (Roztwór A = zawierający wodę 0,1% TFA; Roztwór B = zawierający acetonitryl 0,1% TFA). Zebrane frakcje sprawdzano analityczną HPLC. Te które zawierały czysty produkt suszono przez liofilizację. Uzyskano 135 mg białej substancji stałej o czystości 98,6% jak oznaczono na podstawie analizy HPLC. Analiza spektrometrią mas w rozpylaczu elektronowym (MS(ES))S wykazała masę cząsteczkową 3339,7 (zgodną z obliczoną masą cząsteczkową 3339,7).
Przykład II
Związek według wynalazku był badany pod kątem aktywności wiązania GLP-1, zgodnie z poniższym sposobem postępowania.
Hodowla komórkowa.
Komórki szczurzego gruczolaka wysepkowatokomórkowego RIN 5F (ATCC- # CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA), wyrażające receptor GLP-1, hodowano w podłożu Eagle zmodyfikowanym przez Dulbecco (DMEM) zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej i utrzymywano około 37°C w nawilżanej atmosferze z 5% CO+/95% powietrza.
Wiązanie ligandu znakowanego radioaktywnie.
Błony do badania wiązania ligandu znakowanego radioaktywnie sporządzano przez homogenizację komórek RIN w 20 ml lodowato zimnego 50 mM Tris-HCl w Brinkman Polytron (Westbury, NY) (ustawienie 6, 15 sek.). Homogenaty dwukrotnie płukano przez wirowanie (39 000 g/10 min.), ostateczne osady zawieszano w 50 mM Tris-HCl, zawierającym 2,5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml bacytracyny (Sigma Chemical, St. Louis, MO), i 0,1% BSA. Do oznaczenia próbki (0,4 ml) inkubowano z 0,05 nM (125I)GLP-1(7-36) (SEQ ID NO:5) (~2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), z i bez 0,05 ml kompetycyjnego nieznakowanego badanego związku peptydowego. Po 100 min. inkubacji (25°C), związany (125f)GLP-l(7-36) (SEQ ID NO:5) oddzielano od wolnego przez szybkie filtrowanie przez filtry Gf/C (Brandel, Gaithersburg, MD), które wcześniej moczono w 0,5% polietylenoiminie. Następnie filtry trzykrotnie płukano w 5 ml lodowato zimnego 50 mM Tris-HCl i związaną pozostałą na filtrze radioaktywność mierzono spektrofotometrem gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Specyficzne wiązanie zdefiniowano jako całkowite związane (125f)GLP-1(7-36) (SEQ ID NO:5) minus związane w obecności 1000 nM GLP-l(7-36) (SEQ ID NO: 1) (Bachem, Torrence, CA).
189 664
WYKAZ SEKWENCJI <110> Dong, Zheng Xin <120> Analog GLP-1 <130> 00537-186002 <140> US 09/857,636 <141> 2001-06-07 <150> PCT/EP99/09660 <151> 1999-12-07 <150> US 60/111,255 <151> 1998-12-07 <150> US 09/206,601 <151> 1998-12-07 <160> 5 <170> FastSEQ do Windows wersja 4.0 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> Mutagen <221> ODMIANA <222> 2,29 <223> Xaa = Aib (kwas alfa-aminoizomasłowy) <221> ODMIANA <222>
<223> sekwencja ta ma admidowany koniec C <400> 2
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg 20 22 30 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 413
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 ' 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30
189 664 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>414
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Arg 20 25 30 <210> 5 <211> 30 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> Mutagen <221> ODMIANA <222> 13 <223> Xaa = Tyr znakowana radioaktywnie 1251 <400>415
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Xaa Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy analog GLP-1 o wzorze (Aib8’35)hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH^2, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozpuszczalnik.A ' o i r
- 3. Nowy analog GLP-1 o wzorze (Aib ’ )hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól do zastosowania jako lek do leczenia chorób podatnych na agonizację receptora GLP-1 u potrzebującego tego pacjenta.
- 4. Zastosowanie nowego analogu GLP-1 o wzorze (Aib8’35)hGLP-1(7-36)NH2, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej: cukrzycę typu I, cukrzycę typu II, otyłość, glukagonemię, choroby wydzielnicze układu oddechowego, choroby metaboliczne, zapalenie stawów, osteoporozę, chorobę centralnego układu nerwowego, nawrót zwężenia naczynia i chorobę neurodegeneracyjną.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że wspomniana choroba jest cukrzycą typu I lub cukrzycą typu II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20660198A | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| PCT/EP1999/009660 WO2000034331A2 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Analogues of glp-1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL189664B1 true PL189664B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=32592693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99362031A PL189664B1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Nowy analog GLP-1, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca oraz zastosowanie nowego analogu GLP-1 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1359159A3 (pl) |
| CN (1) | CN1935839B (pl) |
| AR (4) | AR021576A1 (pl) |
| CA (1) | CA2778047A1 (pl) |
| DK (1) | DK1137667T3 (pl) |
| PL (1) | PL189664B1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200304047B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005203925A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-Like Peptide-1 analogs with long duration of action |
| AU2009280021B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-10-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) modified at N-terminal |
| ES2574835T3 (es) | 2008-08-07 | 2016-06-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Análogos del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa |
| JP2016503046A (ja) * | 2012-12-19 | 2016-02-01 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | コレステロール流出活性を有する新規ｇｌｐ−１受容体アゴニスト |
| TWI700291B (zh) * | 2015-06-22 | 2020-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素及glp-1共激動劑化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
| IL128332A0 (en) * | 1996-08-30 | 2000-01-31 | Novo Nordisk As | GLP-1 derivatives |
| UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
-
1999
- 1999-12-07 PL PL99362031A patent/PL189664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DK DK99963437T patent/DK1137667T3/da active
- 1999-12-07 CN CN2006101595556A patent/CN1935839B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 ZA ZA200304047A patent/ZA200304047B/xx unknown
- 1999-12-07 CA CA2778047A patent/CA2778047A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-07 AR ARP990106236A patent/AR021576A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-07 EP EP03076490A patent/EP1359159A3/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-31 ZA ZA200104478A patent/ZA200104478B/en unknown
-
2003
- 2003-04-30 AR ARP030101524A patent/AR040228A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-03-29 AR ARP070101341A patent/AR057639A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-06-02 AR ARP100101943A patent/AR076950A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1935839A (zh) | 2007-03-28 |
| EP1359159A3 (en) | 2004-07-21 |
| AR057639A2 (es) | 2007-12-12 |
| AR021576A1 (es) | 2002-07-24 |
| EP1359159A2 (en) | 2003-11-05 |
| AR040228A2 (es) | 2005-03-23 |
| CA2778047A1 (en) | 2000-06-15 |
| DK1137667T3 (da) | 2005-02-14 |
| ZA200304047B (en) | 2004-04-28 |
| CN1935839B (zh) | 2012-06-06 |
| ZA200104478B (en) | 2003-12-01 |
| AR076950A2 (es) | 2011-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1137667B1 (en) | Analogues of glp-1 | |
| EP1137666B9 (en) | Glp-1 analogues | |
| EP1594529B1 (en) | Analogues of glp-1 | |
| EP2210900A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| PL189664B1 (pl) | Nowy analog GLP-1, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca oraz zastosowanie nowego analogu GLP-1 | |
| HK1037196B (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1057901A (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1083762B (en) | Analogues of glp-1 | |
| HK1154870A (en) | Analogues of glp-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131207 |