PL190240B1 - Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents
Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL190240B1 PL190240B1 PL98324982A PL32498298A PL190240B1 PL 190240 B1 PL190240 B1 PL 190240B1 PL 98324982 A PL98324982 A PL 98324982A PL 32498298 A PL32498298 A PL 32498298A PL 190240 B1 PL190240 B1 PL 190240B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidine
- fumarate
- amino
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 80
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- -1 C1-C5 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 49
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 47
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- FCQFWLMWZZXDGR-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(Cl)C=C2C1 FCQFWLMWZZXDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- KQNGVKMDIANDHU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=CC=C2C1 KQNGVKMDIANDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAHPKHAYVYBJAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(OC)C=C2C1 CAHPKHAYVYBJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUVGYTAHPWYIHL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(5-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(C)C=C2C1 BUVGYTAHPWYIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMVGGCKYFHDIGP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C([N+](=O)[O-])C=C2C1 IMVGGCKYFHDIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXNPZIASPIXENL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[f][1,3]benzodioxol-6-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC(C=C2OCOC2=C2)=C2C1 MXNPZIASPIXENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZLFUVVRGYHCMN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=CC=C2C1 LZLFUVVRGYHCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- IIMOAOXQJWKTRB-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-7-yl)-n-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1NC(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 IIMOAOXQJWKTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEEYUYFAZNTREO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC(C(OC)=CC=C2OC)=C2C1 PEEYUYFAZNTREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHDLIVXDDCZBDR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC(C=C(C(=C2)OC)OC)=C2C1 ZHDLIVXDDCZBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNUJRVRWPYDMAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(F)C=C2C1 UNUJRVRWPYDMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIFUSAAJEXBWDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-n-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2CC1NC(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 DIFUSAAJEXBWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJDOVNUUXOKEOU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-n-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(F)C=C2C1 RJDOVNUUXOKEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYRHSRZYIFQPEU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-n-(5-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(OC)C=C2C1 GYRHSRZYIFQPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCBHFTIWVWXGBL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-n-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[f][1,3]benzodioxol-6-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC(C=C2OCOC2=C2)=C2C1 RCBHFTIWVWXGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPVYSMHKTMCEEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)-n-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C=1C=C2CC(NC3CCN(CC3)C=3C=4OCCCC=4C=CC=3)CC2=CC=1N1C=NN=C1 VPVYSMHKTMCEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- MJVBMEVMDBMTPD-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(CC1)CCN1C1=CC(F)=CC2=C1OCCC2 MJVBMEVMDBMTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 107
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 9
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- BFKBHPVGDFWCCR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydrocyclopenta[f][1,3]benzodioxol-6-one Chemical compound C1=C2CC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 BFKBHPVGDFWCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OFVNPOZRBPSFSH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound FC1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 OFVNPOZRBPSFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUMPAFHUJRROX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCC2 XAUMPAFHUJRROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YSGMPRKCWCLCPG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-7-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 YSGMPRKCWCLCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEBPRSTYWWNWEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 VEBPRSTYWWNWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUYCPYFNAZEWOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC2=CC=CC=C2C1 QUYCPYFNAZEWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMMVFODZYMQGMD-UHFFFAOYSA-N (8-amino-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)CCOC2=C1N FMMVFODZYMQGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYMPRVRXYMNMF-UHFFFAOYSA-N (8-nitro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1C(OC(=O)C)CCO2 BKYMPRVRXYMNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJUOHSSKYWIIN-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC=CSC2=C1 IBJUOHSSKYWIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUMFWKPEKSQJO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentan-3-amine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCC(N)CCBr WNUMFWKPEKSQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINFLVUJAOOGAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(C)(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 HINFLVUJAOOGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZLCMYKNSOJJR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC1(C)CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 IKZLCMYKNSOJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSHIBJXHHIABB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1N(C)C1CC2=CC=CC=C2C1 GCSHIBJXHHIABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTWYJVDDIUWSE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 FDTWYJVDDIUWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLFTGVMXLHTTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 FGLFTGVMXLHTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNZLNCNRVIFIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCC2 RBNZLNCNRVIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAFKAHOMJBLEV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1SCCC2 NPAFKAHOMJBLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLZUBANTJJRAN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-one Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1N1CCC(=O)CC1 KPLZUBANTJJRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC=C2 YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCC2 UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 XEHNLVMHWYPNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CC2=C1 KMGCKSAIIHOKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSPATRLBQPGIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-4-yl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(O)C=C2C1 FKSPATRLBQPGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWIJVIWQUVKQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-yl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=C(O)C=C2C1 JNWIJVIWQUVKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXAZFRYAXWHNA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-8-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=CC=C2N ILXAZFRYAXWHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLIVDNUXFJPLY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-amine Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2N XVLIVDNUXFJPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSKALQGXXFUNJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2C(=O)O JOSKALQGXXFUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHXSJHVFJSPBT-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1CC(=O)C2 LRHXSJHVFJSPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JHQLFEYMQZTCOZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(=O)C2 JHQLFEYMQZTCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGOZNIPJKGIMBZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1CC(=O)C2 VGOZNIPJKGIMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQDVZODCXEPCT-UHFFFAOYSA-N 5-(1,2,4-triazol-4-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C2CC(N)CC2=CC=C1N1C=NN=C1 MEQDVZODCXEPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNWXTBHGMGKRM-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 AKNWXTBHGMGKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMPPHUZDOMQDG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 MMMPPHUZDOMQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOAMIGYZXLFKF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CC1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 QLOAMIGYZXLFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEICTTXLAITIQJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2N AEICTTXLAITIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=CC(F)=CC=C21 AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C=O RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCDTYZGACGGIHH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C(=O)O DCDTYZGACGGIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFMFRWOQWESLG-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[f][1,3]benzodioxol-6-ylamino)piperidin-1-yl]-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1C2=CC=3OCOC=3C=C2CC1NC(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCC2O OGFMFRWOQWESLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJQDCVTJHJEMP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridine Chemical compound O1CCOC2=C1N=CC=C2Cl DEJQDCVTJHJEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- RTNDGGLISUCUJQ-UHFFFAOYSA-N [8-(4-aminopiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC2=C1C=CC=C2N1CCC(N)CC1 RTNDGGLISUCUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KYIJWVJKDWCRBL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)carbamate Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KYIJWVJKDWCRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CLZTVBHOOQTDNP-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CCCC(O)=O CLZTVBHOOQTDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical group C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120152 methyl 3-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- OXQRLBFDJMSRMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(O)C1 OXQRLBFDJMSRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEFSJWFUPHVPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(=O)C1 MAEFSJWFUPHVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- KGSJYPZELGLEKH-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NC1CC2=CC=CC=C2C1 KGSJYPZELGLEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQMBDAOKKRUDX-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(N)C=C2CC(NC(=O)C)CC2=C1 IBQMBDAOKKRUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCRMQBFUELEDCA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1CC(=NO)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCC2 OCRMQBFUELEDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCOCC1 KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCDQUMICDAFZJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,4-dihydro-2h-thiochromen-8-yl)carbamate Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2NC(=O)OC(C)(C)C ZCDQUMICDAFZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Zwiazki 2-am inoindanow e o w zorze 1, w któ- rym n oznacza 2; Ar oznacza grupe o w zorze 11 lub 12, w któ- rych X oznacza w odór lub atom fluoru, grupe o w zorze 13, lub 14, lub 15, lub 17, lub 18, R oznacza atom wodoru, E oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy; X 1 , X 2, X 3 i X4, które m oga byc identyczne lub rózne, * oznaczaja atom wodoru lub atom chlorow - ca, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik C 1-C5 alkilow y lub rodnik C 1-C5 alkoksylow y, rodnik trifluorom etylowy, hydroksylowy, lub nitrowy, lub grupe o w zorze 24, i/lub * para sasiadujacych ze soba, razem z ato- mami w egla pierscienia fenylow ego, do których sa przylaczone, tworzy piecioczlonow y pierscien zlo- z ony z atom ów wybranych z atom ów wegla, tlenu 1 azotu, przy czym zw iazki te wystepuja w postaci m ieszaniny racemicznej lub w postaci izom erów optycznych, a takze ich sole addycyjne z fizjolo- gicznie dopuszczalnym i kwasami Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki 2-amincindanowe, sposób wytwarzania związków 2-aminoindanowych i kompozycje farmaceutyczne zawierające związki 2-aminoindanowe
Zidentyfikowanc i ostatnio sklonowano liczne receptory serotoniny Sklasyfikowane są one w siedmiu głównych klasach: 5-HT1 do 5-HT7 na podstawie ich zasadniczej struktury i sposobu ich łączenia się z układami przetwarzania (F. G. Boess, Molecular Biology of 5-HT Receptors, Neuropharmacoo , 1994, 33, 275). Te klasy dzielą się na podklasy Podklasy
5-HTja, 5-HTjb (poprzednio 5-1H'ud) i 5-HTjd (poprzednio 5-HTjoa) są znane jako receptory 5HTj (ostatni przegląd i dyskusja - patrz R P Hartig, Trends in Pharmacol, Sciences, 1996,17,103).
Zastosowanie obecnego wynalazku dotyczy zwłaszcza receptorów 5-HTjb, gdyż produkty według wynalazku działają jako silne 1 selektywne ligandy tych receptorów. Receptory 5-HTjb są ulokowane po-synaptycznie w obszarach mózgu i w zakończeniach obwodowych
190 240 nerwów sympatycznych, naczyniach krwionośnych mózgu oraz trójdzielnych głównych nerwów doprowadzających (G. J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; A. T. Bruinvels, Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 357). Ich usytuowanie oznacza, że przez aktywację populacji receptora 5-HTib możliwe jest leczenie migren i bólów głowy za pomocą agonistów poprzez działanie naczyniowe i neurogenne. Za pomocą antagonistów możliwe jest, drogą działania receptorów obwodowych, leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica chwiejna. Dodatkowo populacja receptorów 5-HTib, które są także obecne w wysokim stężeniu w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, zwojach podstawy mózgu, hipokampie i innych strukturach limbicznych czołowej kory (C. DelAcro, Naunysz Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248; S. Lovther, Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, 137; X. Langlois, J. Neurochem, 1995, 65, 2671) może być częściowo wrażliwa na choroby nastroju i zachowania i może być zajęta przez mechanizmy odbierania szkodliwych bodźców. Na podstawie ich podwójnego ulokowania, z jednej strony na serotoninergicznych neuronach post-synaptycznych i z drugiej strony na ciałach komórkowych, gdzie spełniają one rolę autoreceptorów, ich zajęcie patogenezą może być łatwo dowiedzione i w konsekwencji selektywne ligandy tych receptorów mogą być stosowane w leczeniu depresji, lęków, impulsywności i innych chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją przenoszenia serotoninergicznego (C. Waeber, Neurochem. Res. 1990, 15, 567; K. Herric-Davis, J. Neurochem , 1988, 51, 1906).
Receptor 5-HTib (eks-5-ΗΤιου) jest dominującym receptorem w centralnym układzie nerwowym u ludzi i świnek morskich. Ponadto jedynie receptor 5-HTib jest usytuowany jako autoreceptor, co nie stosuje się w przypadku receptora 5-HTid (eks-5-HTiDi)· Ligandy receptora 5-HTib/5-HTid opisano w zgłoszeniach WO 96/00720 i WO 96/12713. Są one związkami naftylopiperazyny. Antagoniści receptora 5-HTib/5-HTid mają strukturę bifenylu i opisane są w zgłoszeniu WO 96/19477. Struktury te żadną miarą nie sugerują struktury związków według wynalazku. Zgłoszenie WO 95/07274 przedstawia związki stosowane w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, które mają strukturę 4-aminopiperydyny. W strukturze ogólnej tych związków azot pozacykliczny związany jest poprzez łańcuch alkanowy do benzodioksanu, tetrahydronaftalenu i pierścienie chromanu. Struktury te nie wynikają ze struktur związków według wynalazku.
Przedmiotem obecnego wynalazku są związki 2-aminoindanowe o wzorze 1, w którym: n oznacza 2;
Ar oznacza grupę o wzorze 11 lub 12 w których X oznacza wodór lub atom fluoru, grupę o wzorze 13, lub 14, lub 15, lub 17, lub 18;
R oznacza atom wodoru;
E oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy;
Χ1, X2, Χ3 i Χ4, które mogą być identyczne lub różne, * oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1-C5 alkilowy lub rodnik C1-C5 alkoksylowy, rodnik trifluorometylowy, hydroksylowy, lub nitrowy, lub grupę o wzorze 24, i/lub * para podstawników sąsiadujących ze sobą, razem z atomami węgla pierścienia fenylowego, do których są przyłączone, tworzy pięcioczłonowy pierścień złożony z atomów wybranych z atomów węgla, tlenu i azotu;
przy czym związki te istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, a także ich sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystne związki według wynalazku wybrane są z grupy obejmującej:
1-(2,3-dihydro[1,4]bezodioksyn-5-ylo)-4-[N-(indan-2-ylo)amino]piperydyna i jej dichlorowodorek,
-(2,3 -dihydro [ 1,4] benzodioksyn-5 -ylo)-4-[N-(indan-2-ylo)-N-metyloamino]pipeiydlyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5,6-metylenodioksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,
4-[N-indan-2-ylo)amino] -1 -(to')chroman-8-ylo)piperydyna,
-(2,3-dihydro[ 1,4]benzddiokryn55rylo--4-N·-55,6-dimelokryiddan-2ryio)amino]pipery dyna i jej fumaran,
190 240
1-(2.3-dihydiO[l,4]bcnzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metyloindan-2-ylo)aminoJpiperydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-chloroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metoksyindan-2-ylo)ammo]piperydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5,6-dimetyloindan-2-ylo)ammo]piperydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydiO[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-trifluorOmetyloindan-2-ylo)amino]pipe rydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(4,7-dimetoksyindan-2-ylo)aniino]pipey'dyna i jej hemifumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-fluoroindan-2-ylo)amino]pipeiydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzoksacyn-5-ylo)-4-(indan-2-yloamino)piperydyna i jej hemifumaran,
1-(chroman-8-ylo)-4-(indan-2-yloamino)piperydyna i jej fumaran,
-(6-fiuorochroman-8-yio)-4-(indan-2-yloamino)piperydyna oraz jej fumaran,
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-(5-nitroindan-2-ylo-amino)piperydyna i jej fumaran,
1-(chroman-8-ylo)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-iio)indan-2-yioamino]pipeIydyna i jej hemifumaran,
-(chroman-8-ylo)-4-[(cyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazoi-6-iio)amino]pipcrydyna i jej fumaran,
-(chroman-8-yk))-4-[(5-fiuoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,
1-(2,3-dihydrobcnzofuran-7-yio)-4-[(5-fiuoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej hemifumaran,
-(c‘hiOinan-8-ylo)-4-[(5©'>-metylenodioksyirdłan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,
1-(bcnzofuran-7-yio)-4-[(5-fiuoroindan-2-yio)amino]piperydyna i jej hemifumaran,
1-(chroman-8-yio)-4-[(5-mctoksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,
1-(4-hydroksychroman-8-ylo)-4-[(5,6-metylenodioksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej hemifumaran,
-(2,3-dihydro[1,4Jbcr^>ΌdO>ksyn-5-ylo)-4-(indan-2-y]oamino)-4-meylopłpc‘ryciyna i jej fumaran,
-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-hydroksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i .yj hemifumaran,
1-(chroman-8-yio)-4-[N-(5-hydroksyindan-2-ylo)amino]pipcrydyna i jej hemifumaran.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków 2-aminoindanowych przedstawionych wyżej, charakteryzujący się tym, ze
- związek o wzorze 2, w którym Xb X2, Χ3 i Χ4 mają znaczenie podane wyżej, zaś L oznacza nietrwałą grupę, taką jak -OSO2CH3, -OSO2CH3, -OSO2C6H4CH3, lub atom chlorowca wybrany z grupy obejmującej atomy chloru, bromu i jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R, E, n i Ar mają znaczenie podane wyżej; lub
- związek o wzorze 4, w którym Xb Χ2, Χ3 i Χ4 mają znaczenie jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w reakcji aminowania redukcyjnego, w obecności borowodorku sodu w tetrahydrofuranie lub triacetoksyborowodorku sodu w dichloroetanie; lub
- gdy E oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 5, w którym Χ1, Χ2, Χ3 i Χ4 oraz R mają znaczenie jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym n i Ar mają znaczenie jak wyżej, w reakcji aminowania redukcyjnego, w obecności borowodorku sodu w tctrahydro-uranie lub triacetoksyborowodorku sodu w dichloroetanie, z otrzymaniem związku o wzorze 9 (stanowiącego szczególny przypadek związku o wzorze 1), w którym Χ1, Χ2, Χ3, Χ4, R, Ar i n mają znaczenie jak wyżej
- lub ostatecznie gdy A oznacza grupę o wzorze 13, to związek o wzorze 7, w którym Hal oznacza atom chlorowca wybrany z grupy obejmującej chlor, brom i jod, ogrzewa się ze związkiem o wzorze 8,
190 240 w którym Xi, X2, Χ3, Χ4, R i E oraz n mają znaczenie jak podano wyżej, prowadząc reakcję w rozpuszczalniku, z otrzymaniem związku o wzorze 10 (stanowiącego szczególny przypadek związku o wzorze 1), w którym X,, X2, X3, Xą, R, E i n mają znaczenie jak podano wyżej, a także gdy jeden lub więcej podstawników Xb X2, X3 i X4 oznacza grupę hydroksylową, to związek o wzorze 1 wytwarza się z odpowiedniego związku metoksylowego, który poddaje się reakcji z chlorowodorkiem pirydyny w temperaturze 200°C, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem dla otrzymania odpowiedniej soli addycyjnej. Sole związków o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami otrzymuje się zgodnie ze standardowymi metodami wskazanymi w przykładach podanych poniżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek określony wyżej jako składnik aktywny, z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęków, pobudliwości, otyłości, chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją przenoszenia serotoninergicznego.
Materiały wyjściowe według znanych procedur opisano poniżej w częściach opisu zwanych „wytwarzanie” od 1 do 13.
Produkty według obecnego wynalazku mogą być stosowane jako leki w leczeniu chorób, w których zaatakowany jest układ serotoninergiczny, takich jak choroby psychiatryczne (depresje, lęki, ataki paniki, schizofrenia, agresja, pobudliwość, natręctwo myślowe i czynności przymusowe), choroby zwyrodnieniowe (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera), ból, migrena, bóle głowy, udary mózgu, bulimia, anoreksja, nadużywanie leków, a także choroby sercowo-naczyniowe (chwiejna dusznica), gdyż, tak jak centralny układ nerwowy, układ serotoninergiczny także jest obecny w obszarach sercowo-naczyniowych.
Aktywność produktów według obecnego wynalazku pokazano w licznych biologicznych i farmakologicznych testach, które przedstawiono w badaniach farmakologicznych przedstawionych w przykładzie XXX.
Możliwa jest ocena in vitro selektywności receptorów 5-HTib poprzez przeprowadzenie doświadczeń dotyczących wiązania, zwłaszcza w porównaniu z receptorami 5-HTa. Dzięki zastosowaniu testu hipotermicznego na świnkach morskich (M. Stingle, i in., J. of Psychopharmacology, 1994, 8, 14) możliwe było określenie natury agonistycznej i antagonistycznej produktów według wynalazku. Doświadczenia mikrodializy ukazują wartość produktów według wynalazku w leczeniu różnych patologii centralnego układu nerwowego. Testy te prowadzone w korze czołowej, dają możliwość, w przypadku gdy produkty powodują zwiększenie wydzielania serotoniny, ich zastosowanie w depresji, impulsywności i otyłości. Jeśli powodują one obniżenie uwalniania serotoniny, będą one korzystne w leczeniu lęków, ataków paniki, problemów ze spaniem, problemów z pojmowaniem i problemów z nadużywaniem leków. W końcu jeśli dają one zwiększenie dopaminy i/lub noradrenaliny, będą korzystne w leczeniu schizofrenii i, jak wyżej, w leczeniu depresji i problemów z pojmowaniem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku są ogólnie obecne w postaci dawek zawierających od 0,5 do 25 mg składników aktywnych. Mogą one przykładowo być w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków albo roztworów do wstrzyknięć lub do picia, lub mogą być podawane doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, w zależności od postaci w jakiej są podawane.
Dawka jest zróżnicowana w zależności od wieku i wagi pacjenta, sposobu podawania i związanego leczenia i wynosi od 0,5 do 25 mg składnika aktywnego, od 1 do 3 razy dziennie.
Przykłady podane poniżej w sposób nieograniczający, ilustrują wynalazek.
Temperatury topnienia mierzono stosując gorącą płytkę Koflera (K) lub gorącą płytkę pod mikroskopem (MK).
Materiały wyjściowe stosowane w przykładach otrzymywano jak niżej.
Wytwarzanie 1:
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 1-hydroksyiminotetrahydro-4H-piran
40,6 g (0,406 mola) tetrahydro-4H-piran-4-onu, 118,7 g (1,71 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 118,1 g (1,44 mola) octanu sodu w 810 ml etanolu zmieszano w temperaturze
190 240 pokojowej i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Stałe substancje odfiltrowano i przepłukano etanolem, po czym filtraty zatęzono. Pozostałość potraktowano 500 ml eteru i energicznie mieszano w ciągu 2 godzin (biały, bardzo lepki nierozpuszczalny produkt). Substancje nierozpuszczalne filtrowano i filtrat zatężono do uzyskania 49,5 g żądanego produktu (teoretycznie: 46,7 g) zawierającego 15% wagowych kwasu octowego (poprawna wydajność: około 90%), który stosowano bezpośrednio w dalszym etapie
Etap 2: chlorowodorek 4-aminotetrahydro-4H-piranu
49.3 g (0,405 mola) wyżej otrzymanego związku zmieszano z 15 ml niklu Raneya w 600 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 5xl0sPa w ciągu 4 godzin, Po odfiltrowaniu niklu Raneya dodano 200 ml 4,1 N lotnego chlorowodoru (około 2 równoważniki), po czym rozpuszczalniki odparowano uzyskując 52,6 g żądanego produktu (teoret. 55,7 g), który stosowany jest w dalszym etapie.
Etap 3: bromowodorek, l,5-dibromo-3-aminopentanu
52.3 g (380 moli) powyzszego związku rozpuszczono w 380 ml dymiącego kwasu bromowodorowego (60%) w temperaturze pokojowej, po czym roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu dodano 500 ml wody i po kilku minutach ukazał się osad. Całość ochłodzono w lodzie i odfiltrowano osad, przemyto go bardzo małą ilością wody, po czym rozrobiono na pastę znowu w 200 ml eteru, przefiltrowano, przemyto eterem i suszono pod próżnią nad wodorotlenkiem potasu. W ten sposób otrzymano 69,5 g żądanego produktu (wydajność 56%) w postaci szarego proszku.
Etap 4. Tytułowy związek g (59,0 mola) powyzszego związku zmieszano z 8,9 g (58,9 mola) 5-amino-l,4-benzodioksanu w 120 ml chlorobenzenu w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez całą noc, po czym zostawiono do ochłodzenia: produkt osadził się na ściankach kolby trójszyjnej. Fazę chlorobenzenową zdekantowano, pozostałość potraktowano 50 ml wody a potem 200 ml N kwasu chlorowodorowego, przemyto eterem (znacząca emulsja), przekształcono w zasadę na zimno ze stężonym roztworem wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahowano kazdorazowo, za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu, zatężono (15 g) i chromatografowano na krzemionce (eluent:dichlorometan:metanol:wodorotlenek amonowy 95/5/0,5) do ilości 4,7 g pożądanego związku (teoret. 13,8 g) w postaci pasty.
Wytwarzanie 2:
l-(2.3-dihydro[l ,4|ben/Odioksyn-5-ylo)-4-metyloaminopiperydyna
Etap 1: l-(2,3-dihydro[ l4łjl^em^cdikkss\m-:5'^\4o)e>t^oksykarbonyloaminopipeiy'dyna
W temperaturze pokojowej dodano jednorazowo 2,1 ml (14,9 mmola) trietyloaminy do
1,6 g (6,8 mmola) tytułowego związku z poprzedniego przykładu „wytwarzanie 1” w 20 ml dichlorometanu, po czym w ciągu 30 minut wkroplono 0,71 ml (7,5 mmola) chloromrówczanu etylu. Całość mieszano całą noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 100 ml dichlorometanu i przemyto 100 ml wody, 100 ml N kwasu chlorowodorowego (dwukrotnie) i 100 ml wody. Fazę organiczną suszono siarczanem magnezu i zatężono do 1,3 g żądanego związku (wyd: 65%).
Etap 2: tytułowy związek
W temperaturze pokojowej 1,3 g (4,2 mmola) powyzszego związku w 13 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 15 minut do 0,32 g (8,5 mmola) wodorku litowo-glinowego w 7 ml tetrahydrofuranu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny 30 minut, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie całość hydrolizowano na zimno w kolejności 0,22 ml wody, 0,18 ml 20% roztworu wodorotlenku sodu i 0,81 ml wody. Po odfiltrowaniu soli i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano 0,77 g żądanego (wyd. 73%).
Wytwarzanie 3: l-(tiochroman-8-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 8-tert-butoksykarbonyloaminotiochroman
W temperaturze pokojowej do 10 g (51,5 mmola) kwasu tiochroman-8-karboksylowego w 260 ml toluenu dodano 9,0 ml (64,4 mmola) trietyloaminy i następnie 13,9 ml (64,4 mmola) azydku difenylofosforylowego. Całość ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 2 godzin, po czym wkroplono roztwór 4,8 g (64,4 mmola) tert-butanolu rozpuszczonego w 10 ml tolu8
190 240 enu. Temperaturę podniesiono do 90°C i utrzymywano w ciągu 20 godzin. Całość następnie ochłodzono i przemyto 120 ml wody, 120 ml 0,1 N kwasem chlorowodorowym, 120 ml wody, 120 ml nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i 120 ml wody, po czym suszono siarczanem magnezu, odparowano, a pozostałość potraktowano cykloheksanem i roztarto substancje stałe usunięto filtracją: filtrat zatęzono do 13,3 g i chromatografowano na 1 kg krzemionki (eluent: dichlorometan) do otrzymania 11,2 g żądanego produktu (wyd. 82%).
Etap 2: 8-aminotiochroman g (37,7 mmola) związku uzyskanego w etapie 1 w 50 ml dichlorometanu zmieszano z 50 ml kwasu trifluorooctanowego, całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i odparowano do suchości. Pozostałość potraktowano eterem, otrzymaną stałą substancję odfiltrowano i poddano działaniu N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahowano eterem. Eterowe fazy połączono, suszono siarczanem magnezu i zatężono do otrzymania 4,48 g żądanego produktu (teoret: 6,2 g).
Etap 3: Tytułowy produkt
Prowadząc postępowanie opisane w etapie 4 wytwarzania 1 otrzymano 3,38 g żądanego produktu wychodząc z 4,6 g (27,8 mmola) związku uzyskanego w etapie 2 i 9,4 g (27,8 mmola) bromowodorku 1,5-dibromo-3-aminopentanu (opisanego w etapie 3 wytwarzania 1) w 60 ml chlorobenzenu.
Wytwarzanie 4: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzooksacyn-5-ylo)-piperyd-4-on
Etap 1: 3-hydroksycykloheksylokarboksylan metylu
30.4 g (0,2 mola) 3-hydroksybenzoesanu metylu redukowano zgodnie z metodą opisaną przez F. Fache i innych (Tetrahedron Letters, 1995, 36, (6) str. 885-888) otrzymując 14,6 g oczekiwanego związku (temp. wrzenia=90-95°C/133j28Pa)
Etap 2: 3-metoksykarbonylocykloheksanon
14.4 g związku otrzymanego w etapie 1 utleniano według metody opisaną w J. Org. Chem., 1965, 30, 145-150 uzyskując 11,7 g żądanego związku (temp. wrzenia/133,28Pa = 80-85°C), wyd. 82%.
Etap 3: monotioacetal etylenowy 3-metoksykarbonylocykloheksanonu
11.5 g (73,6 mmola) produktu z etapu 2, 10,3 g 2-merkaptoetanolu, 50 mg kwasu para-toluenosulfonowego i 10 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 19 godzin stosując destylację azeotropową. Po odparowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru 2-merkaptoetanolu, destylowano pozostałość do otrzymania 6,2 g oczekiwanego związku (temp. topn./66,64Pa = 100-110°C).
Etap 4: 5-metoksykarbonylo-2,3-dihydro[1,4]benzooksacyna
34,1 g (0,16 mola) produktu z powyższego etapu poddano obróbce zgodnie z metodą opisaną przez J. Y. Satah (J. Chem Soc. Chem.Com. 1985,1645-6) do otrzymania po chromatografii rzutowej dwukrotnie na kolumnie krzemionkowej (eluent CH2Ch), 1,7 g oczekiwanego związku.
Etap 5: kwas 2,3-dihydro[1,4]benzooksacyno-5-karboksylowy
1,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie 4 poddano obróbce za pomocą 8 ml
N roztworu wodorotlenku sodu i 8 ml metanolu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wydzielono 1,3 g oczekiwanego związku.
Etap 6: N-(2,3-dihydro[1,4]benzooksacynokarbaminian tert-butylu
1,25 g produktu z poprzedniego etapu, 1,12 ml trietyloaminy, 1,73 ml azydku difenylofosforylowego 1 32 ml toluenu zmieszano w kolbie dwuszyjnej o pojemności 100 ml. Całość ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 3 godzin, następnie wkroplono 1,2 ml tert-butanolu w ciągu 5 minut i ogrzewano dalej w temperaturze 90°C przez 20 godzin, po czym mieszaninę ochłodzono, dodano 70 ml toluenu i całość przemyto dwukrotnie za pomocą 50 ml 10% roztworu węglanu sodu i następnie 50 ml wody. Całość suszono i odparowano uzyskując 1,7 g oczekiwanego związku.
Etap 7: 5-amino-2,3-dihydro[1,4]benzooksacyna
1.5 g związku otrzymanego w etapie 6 rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i wprowadzono 5,5 g gazowego chlorowodoru. Całość mieszano w ciągu 24 godzin i filtrowano przez spiek, otrzymując 0,73 g chlorowodorku oczekiwanego związku.
190 240
Etap 8: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzooksacyn-5-ylo)piperyd-4-ol
0,44 g wolnej zasady otrzymanej w etapie 7 zmieszano z 0,41 g Q,<n’-dichloropentan-3-olu, 0,20 g jodku sodu, 0,72 g węglanu potasu i 1 ml dimetyloformamidu Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano eterem, przemyto solanką i wodą destylowaną, suszono i odparowano. Oczyszczanie na krzemionce dało 0,38 g oczekiwanego związku.
Etap 9: Tytułowy związek
0,35 g produktu z etapu 8, 0,87 g dicyklohesylokarboimidu, 0,16 ml pirydyny, 4 ml sulfotlenku dimetylowego i 7,5 ml benzenu zmieszano w temperaturze 5°C Następnie wkroplono 0,1 ml kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 21 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu. Nierozpuszczalne substancje odfiltrowano, filtrat przemyto wodą, suszono, odparowano i oczyszczono na kolumnie z krzemionką, uzyskując 0,28 g oczekiwanego tytułowego związku.
Wytwarzanie 5: 5-([1,2,4]triazol-4-ilo)indan-2-yloamina
Etap 1: 5-nitro-2-(2-ftalimido)indan
3,1 g (17,g mmoIm) r-nitroindanor2-iroaminy mi^ndeszono w 23 m 1 di metyimotrl^amim^, dodano 2,75 g (18,6 mmola) bezwodnika ftalowego i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut. Po powrocie do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do 500 ml mieszaniny wody i lodu otrzymując żądany produkt o temperaturze topnienia (MK) 195-199°C.
Etap 2: 5-amino-2-(2-ftalimido(inyan) g (6,5 mmo Im) ^ląz^ otszumanegr w popmednim dtapie zawieszono w 2o wt m etanolu, dodano 100 mg tlenku platyny i całość uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po odfiltrowaniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,7 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) 294-296°C z wydajnością 94%.
Etap 3: 5-([1,2,4]triazol-4-ilo)-2-(2-ftalimiyo)indan
0,5 g (1,8 mmola) produktu z etapu 2 i 0,25 g (1,8 mmola) N,N-dimotyloformamidazy2y ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 17 godzin w 14 ml toluenu w obecności 17 mg kwasu para-toluenosulfonowego. Otrzymany osad odfiltrowano, przepłukano toluenem i wysuszono. Otrzymano 0,22 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) 224-226°C z wydajnością 37%.
Etap 4: Tytułowy związek
0,22 g (0,6 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie i 43 μΐ hydratu hydrazyny wprowadzono do 30 ml etanolu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodano 100 ml 1N HCl odfiltrowano osad i filtrat zanalizowano 1N roztworu wodorotlenku sodu. Za pomocą chlorku metylenu wyekstrahowano 0,13 g oczekiwanego związku, z wydajnością 100%.
Wytwarzanie 6: 1 -(2,3-dihydro[ 1,4]benzodioksyno5-yio--pi3oiidyn-3-on
Etap 1: 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-0-ylo)pπΌliyyn-3-ol g (66 mmola) 0-amlno-2,3-yihydro[1,4]benz3yioksyny, 7,65 ml o^Mibromobutan-2-olu i 18,25 g K2CO3 w 125 ml chlorobenzenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie, pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu i przemyto wodą. Przez suszenie i odparowanie uzyskano 17,6 g oleju odpowiadającego oczekiwanemu produktowi.
Etap 2: Tytułowy związek
0,51 ml kwasu trlfluorooctomego w^oplono do mieszaniny złożonej z 2 g (9,04 mmola) produktu otrzymanego w etapie 1, 5,6 g (27 mmoli) N,N-dlcykloheksylokarbodiimiyu, 1,03 ml pirydyny, 25,8 ml dimetylosulfotlenku i 48 ml benzenu, utrzymywanej w temperaturze 5°C. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu 1 odfiltrowano substancje nierozpuszczalne, a filtrat przemyto wodą, suszono siarczanem magnezu i odparowano uzyskując 2,5 g produktu odpowiadającego tytułowemu produktowi.
Wytwarzanie 7. 1-(chroma2-8-ylo)-4-ami2opiperydyna
Etap 1: 1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-on
190 240
Otrzymano wychodząc z 8-aminochromanu postępując zgodnie z metodami opisanymi w etapach 8 i 9 wytwarzania 4.
Etap 2: 1-(chroman-8-ylo)-4-hydroksyiminopiperydyna
Mieszaninę złożoną z 1 g (4,32 mmola) produktu otrzymanego w etapie 1, 1,26 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 1,26 g octanu sodu i 20 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość potraktowano 100 ml chlorku metylenu, przemyto wodą, suszono i odparowano uzyskując 0,9 g oczekiwanego związku.
Etap 3: Tytułowy związek
0,9 g produktu z etapu 2 uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 1 ml niklu Raneya i 1 ml stężonego NH4OH w 20 ml etanolu. Po 5 godzinach kontaktu odfiltrowano katalizator a filtrat odparowano do suchości. Pozostałość potraktowano 100 ml chlorku metylenu i ekstrahowano 1N kwasem chlorowodorowym. Fazę kwaśną zalkalizowano stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po przemyciu, suszeniu i odparowaniu wyizolowano 0,76 g oczekiwanego związku.
Wytwarzanie 8 · 1-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-4-aminopiperydyna
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt wytwarzania 7 stosując 7-amino-2,3-dihydrobenzofuran w etapie 1.
Wytwarzanie 9: 1-(benzofuran-7-ylo)-4-aminopiperydyna
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt wytwarzania 7 stosując w etapie 1 7-aminobenzofuran. .
Wytwarzanie 10: 1-(6-fluorochroman-8-ylo)piperyd-4-on
Etap 1: 6-fluorochroman-8-karboksyaldehyd
13,74 g (90,28 mmoli) 6-fluorochromanu rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Całość ochłodzono do 0°C i wkroplono 20,15 ml TiCL}. Brązowy roztwór mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym wprowadzono do niego 8,78 ml (99,3 mmola) eteru α,α-dichlorometylowego. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, wylano do lodowatej wody i zdekantowano Fazę organiczną suszono i odparowano uzyskując 17,7 g pozostałości, którą oczyszczano przez chromatografowanie na krzemionce (eluent-CH2Cl2/cykloheksan 50:50). Otrzymano 6,3 g oczekiwanego związku z wydajnością 38,7%.
Etap 2: kwas 6-fluorochroman-8-karboksylowy
Aldehyd otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 52 ml acetonu, ochłodzono do 0°C i powoli dodano 17,43 ml reagenta Jonesa utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano aceton i pozostałość potraktowano 60 ml wody 1 ekstrahowano eterem. Fazy eterowe ekstrahowano 1N roztworem wodorotlenku sodu. Zasadową fazę zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Otrzymano 5,31 g oczekiwanego związku, z wydajnością 77,5%.
Etap 3: N-(6-fluorochroman-8-ylo)karbaminian benzylowy
Roztwór złożony ze 137 ml toluenu, 5,3 g (27,07 mmola) kwasu otrzymanego w powyższym etapie, 4,72 ml trietyloaminy i 7,29 ml (33,83 mmola) azydku difenylofosforylowego, ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Utrzymując roztwór w tej temperaturze dodano 3,52 ml alkoholu benzylowego i całość pozostawiono w tej samej temperaturze w ciągu 20 godzin, po czym kolejno przemyto wodą, 0,5N kwasem chlorowodorowym, ponownie wodą, następnie roztworem kwaśnego węglanu sodu i na końcu wodą. Całość suszono i odparowano uzyskując 8,2 g oczekiwanego związku.
Etap 4: 8-amino-6-fluorochroman
8,1 g związku otrzymanego w etapie 3 rozpuszczono w 80 ml etanolu i roztwór uwodorniano pod ciśnieniem normalnym, w temperaturze pokojowej i w obecności 0,39 g palladu na węglu. Filtracja i odparowanie przyniosło 4,6 g cieczy odpowiadającej oczekiwanemu produktowi.
Etap 5: Tytułowy produkt
4,5 g związku otrzymanego w powyższym etapie potraktowano tak jak w etapach 8 i 9 wytwarzania 4. Uzyskano 2,9 g oczekiwanego związku.
Wytwarzanie 11: 1-(4-acetyloksychroman-8-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 2: 4-acetyloksy-8-nitrochroman
190 240
5,7 g (29,2 mmola) 4-hrdeoksr-8-niteocheomanu rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu, dodano 5 ml teietrlcaminr, po czym powoli wprowadzono 2,6 ml chlorku acetylu. Reagenty pozostawiono w kontakcie w ciągu 1,5 godziny, po czym dodano 2 ml trietylcaminr i powoli wprowadzono 1 ml chlorku acetylu. Całość pozostawiono w ciągu następnej godziny w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto kolejno wodą, 1N kwasem chlorowodorowym, 5% roztworem węglanu sodu i na końcu wodą. Całość suszono i odparowano uzyskując 6,6 g pomarańczowego oleju, który odpowiada oczekiwanemu produktowi. Wydajność 95%.
Etap 2: 4-acetyloksy-8-aminochroman
6,6 g (27,8 mmola) produktu uzyskanego w etapie 1 rozpuszczono w 85 ml metanolu, dodano 0,43 g tlenku platyny i całość uwodorniano pod ciśnieniem normalnym, w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin Następnie odfiltrowano katalizator, przepłukano a filtrat odparowano uzyskując 5,5 g lepkiego oleju, który odpowiada oczekiwanemu produktowi. Wydajność 96%.
Etap 3: 1 -(4-ae etyioksychrom ano) pi pe iyd-4-o n
7.5 g (30,7 mmola) zasady otrzymanej w etapie 2 potraktowano zgodnie z metodami opisanymi w etapach 8 i 9 wytwarzania 4. Otrzymano 0,4 g oczekiwanego produktu.
Etap 4: 1-(4-acetrloksrcheoman-8-rlo)-4-hrdecksyiminop1peeydyna
0,4 g związku otrzymanego w etapie 3 potraktowano zgodnie z metodą opisaną dla etapu 2 wytwarzania 7, otrzymując 0,28 g oczekiwanego związku. Wydajność 66%.
Etap 5: Tytułowy produkt
0,28 g związku otrzymanego w etapie 4 rozpuszczono w 6 ml etanolu i dodano 0,3 ml NH4OH, 0,3 ml niklu Raneya i całość uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po odfiltrowaniu katalizatora przepłukaniu i odparowaniu otrzymano 0,25 g oczekiwanego produktu Wydajność 96%.
Wytwarzanie 12: 4-amino-1-(2,3-dihydrc[1,4]benzodicksyn-5-rlo)-4-metylopiperydyna
Etap 1: 1-(2,3'-d1hrdro[1,4]benzodioksrn-5-ylo)-4-hrdroksy-4-metylop1perydrna
3.5 g (15 mmoli) 1-(2,3-dihrdrc[1,4]benzod1oksyn-5-rlop1pery-drn-4-onu rozpuszczono w 30 ml eteru, ochłodzono do 0°C i utrzymując tę temperaturę wprowadzono l0 ml 3M roztworu bromku metylomagnezowego w eterze i całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym w temperaturze pokojowej mieszano jeszcze 0,5 godziny, po czym hydrolizowano przez wylanie mieszaniny do 100 ml nasyconego roztworu NH4O i ekstrahowano 100 ml eteru. Ekstrakt suszono i odparowano uzyskując 3,3 g pozostałości, którą oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej na krzemionce (eluent - CH2Ch (CH3COOC2H590/10). Tym sposobem otrzymano 1,3 g oczekiwanego związku.
Etap 2: 4-acetyloamino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodicksrn-5-rlo)-4-metylopiperydyna
1,03 g (4,1 mmola) produktu z etapu 1 rozpuszczono w 4 ml acetonitrylu, po czym wkroplono 1 ml stężonego H2SO4 w ciągu 5 minut utrzymując temperaturę poniżej 40°C. Całość mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 50 ml lodowatego roztworu lN wodorotlenku sodu. Całość ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą, suszono i odparowano otrzymując 0,85 g pozostałości, którą oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (eluent: chlorek metylenu/octan etylu:50/50, następnie chlorek metylenu/metanol : 98/2) i uzyskano 0,54 g oczekiwanego produktu.
Etap 3: Tytułowy produkt
0,5l g (1,76 mola) produktu z etapu 2 potraktowano 3 ml 3N HCl pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym dodano 1 ml stężonego HCl i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, ochłodzono, zalkalizowano za pomocą 2N NaOH i ekstrahowano trzykrotnie 30 ml CH2O2 każdorazowo. Fazy organiczne przemyto i suszono uzyskując 0,32 g oczekiwanego produktu z wydajn. 73%.
Wytwarzanie 13: 6-am1nocrklopenta[f][2,1,3]benzooksad1azcl i jego chlorowodorek
Etap 1: 2-acetylcamino-5-amino-6-nitroindan
1,62 g KNO3 wprowadzono porcjami do 2,85 g (15 mmoli) 2-acetyloamino-5-aminoindanu w 7,5 ml stężonego H2SO4 ochłodzonego do temperatury 0°C. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 0°C, po czym wylano do lodowatego roztworu 6N wodorotlenku sodu, mieszano, ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto, suszono i odparowano. Uzy12
190 240 skano 2,8 g czarnego stałego produktu, który oczyszczono na krzemionce (eluent: chlorek metylenu/metanol:97/3). Tym sposobem otrzymano 1,46 g oczekiwanego produktu z wydajnością 42%.
Etap 2: 6-acetyloaminocyklopenta[f[2,1,3]benzoksadiazol
W temperaturze 0°C 0,46 g (6,6 mmola) NaNO2 a następnie 1,4 g (6 mmoli) produktu z etapu 1 rozpuszczonego w 10 ml kwasu octowego dodano do 3 ml kwasu siarkowego. Po 15 minutach w temperaturze 0°C mieszaninę wylano na 20 g lodu. Tak otrzymany roztwór wkroplono do energicznie mieszanego roztworu 600 mg (9,2 mmola) azydku sodu w 12 ml wody. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej i ekstrahowano trzykrotnie 40 ml CH2Cl2 każdorazowo. Fazy organiczne przemyto wodnym roztworem 10% węglanu sodu, suszono MgSOą, filtrowano i dodano 100 ml suchego toluenu. Następnie odparowano chlorek metylenu i tak otrzymany roztwór toluenowy ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym całość ochłodzono i osad odfiltrowano, przemyto i suszono pod próżnią. Następnie osad rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano 5 ml fosforynu trietylu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny i odparowano uzyskując 0,91 g oczekiwanego produktu.
Etap 3: Tytułowy związek
0,87 g produktu z etapu 2 rozpuszczono w 10 ml metanolu i dodano 5 ml 6N HCl. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po odparowaniu otrzymano 0,88 g chlorowodorku oczekiwanego produktu.
P r z y k ł a d I .
l-(2,3-dihydro[l/]]l^i.^n/^^CKikd^:^yn-^5)-ylo')-^4^-^[\-^(ir^dan-2-ylo)amino]piperydyna i jej chlorowodorek
Mieszaninę 11 g (38 mmoli) tosykanu indan-2-olu, 2 g (38 mmoli) tytułowego związku z „wytwarzania 1”, 7,7 g (76 mmoli) trietyloaminy i 150 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie mieszaninę odparowano do suchości a pozostałość potraktowano dichlorometanem i 1N roztworem wodorotlenku sodu i zdekantowano. Fazę organiczną przemyto wodą, suszono MgSOą i zatężono Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na krzemionce (eluent: CH2Cl2/CH3COOC2H5:9O/10). Otrzymany produkt, który odpowiada oczekiwanej strukturze, przekształcono na dichlorowodorek działając lotnym chlorowodorem. Wydajność 15%. Temperatura topnienia >260°C.
Przykład II
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(indan-2-ylo)-N-metyloamino]piperydyna i jej fumaran
0,77 g (3,1 mmola) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-metyloaminopiperydyny (opisanej w „wytwarzanie 2”), 0,89 g (3,1 mmola) tosylanu indan-2-olu, 1,3 g (9,3 mmola) węglanu potasu i 32 ml ketonu metyloizobutylu zmieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 26 godzin z dodatkiem dalszych 0,2 g (0,7 mmola) tosylanu indan-2-olu po 1,5 godz., 3,5 godz., 6,5 godz. i 22 godzinach. Całość odparowano do sucha, pozostałość potraktowano 100 ml dichlorometanu, przemyto trzykrotnie po 100 ml wody każdorazowo. Po suszeniu siarczanem magnezu i zatężeniu pozostałość (1,3 g) chromatografowano na 130 g krzemionki (eluent: dichlorometan)octan etylu 90/10, a następnie dichlorometan(octan etylu)metanol 90/10/1 otrzymując 1,6 g oczekiwanego produktu w postaci wolnej zasady. Odpowiedni fumaran otrzymano w etanolu przez dodanie jednego równoważnika 2% roztworu kwasu fumarowego w etanolu. Po filtrowaniu i suszeniu otrzymano 0,11 g tytułowego produktu w postaci ciała stałego w temperaturze (MK) 188-190°C z wydajnością 12%.
Przykład III
1-(2,3-dihy<^:^o[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-5,6-metylenodioksyindar^-^2-^^lo)£^mino]piperydyna i jej fumaran
1,0 g (4,3 mmole) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-ammopiperydyry (opisanej w wytwarzaniu 1), 0,75 g (4,3 mmoli) 5,6-metylerodtoksyindan-2-onu i 2 g sita molekularnego 4A w 16 ml chlorowodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym sito odfiltrowano 1 przepłukano małą ilością chloroformu a filtrat zatężono. Pozostałość potraktowano 16 ml metanolu i 4 ml tetrahydrofuranu Następnie dodano 0,32 g (8,5 mmoli)
190 240 borowodorku sodu dodano jednorazowo, całość mieszano całą noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do suchości Pozostałość potraktowano 100 ml dichlorometanu, przemyto dwukrotnie po 50 ml wody każdorazowo. Po suszeniu MgSO4 i zatężeniu otrzymano 1,66 g produktu, który chromatografowano na 160 g krzemionki (eluent: dichlorometan/metanol:98/2 do uzyskania 0,71 g oczekiwanego związku w formie wolnej zasady.
Odpowiedni fumaran otrzymano w etanolu przez dodanie jednego równoważnika 2% roztworu kwasu fumarowego w etanolu. Po filtracji i suszeniu otrzymano 0,68 g oczekiwanego fumaranu o temperaturze topnienia (MK) 255-259°C. Wydajność 31%.
Przykład IV
4-[N-(indan-2-ylo)amino]-1-(tiochroman-8-ylo)piperydyna
Postępowano w ten sam sposób jak dla związku z przykładu III stosując związek z „wytwarzania 3” zamiast 4-amino-1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperydyny oraz indan-2-on zamiast 5,6-metylenodioksyindan-2-onu. Po oczyszczeniu na krzemionce (eluent: CdfCk/CHsOH 98/2) otrzymano oczekiwany związek o temperaturze topnienia (MK) 109-112°C z wydajnością 8%.
Przykład V
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N(5,6-dimetoksyindan-2-ylo]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla związku z przykładu III stosując 5,6-dimetoksyindan-2-on zamiast 5,6-metylenodioksyindan-2-onu. Po oczyszczeniu na krzemionce z zastosowaniem tego samego eluenta otrzymano oczekiwany produkt, który przekształcono w odpowiedni fumaran o temperaturze topnienia (MK) 212-216°C z wydajnością 12%.
Przykład VI
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metyloindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla związku z przykładu III stosując 5-metyloindan-2-on zamiast 5,6-metylenodioksyindan-2-onu. Oczyszczając w tych samych warunkach otrzymano oczekiwany produkt odpowiadający fumaranowi o temperaturze topnienia (MK) 239-241°C z wydajnością 19%.
Przykład VII
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-chloroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III zastępując 5,6-metylenodioksyindan-2-on 5-chloroindan-2-onem. Oczyszczając na krzemionce tym samym eluentem otrzymano oczekiwany produkt odpowiadający fumaranowi o temperaturze topnienia (MK) 238-241°C z wydajnością 9%.
Przykład VIII
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metoksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III stosując 5-metoksyindan-on zamiast 5,6-metylenodioksyindan-2-onu. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 222-227°C.
Przykład IX
1-(2,3-dilhYdro[1,4]benzodioksym5-ylo)-4-[N-(5,6-dimetyloindan-2-ylo)amino'jpiperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III stosując 5,6-dimetyloindan-2-on zamiast 5,6-metylenodioksγindan-2-onu. Otrzymano fumaran oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) 232-235°C.
Przykład X
-(2,3-di hydro[ 1,4]benzodiokγyn-5γylo-44-N-(ttlifluoromtYyloindan-2γyloaamino]pipeγydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III stosując 5-trifluorometyloindan-2-on zamiast S^-metylenodioksyindan^-on. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 228-232°C.
190 240
Przykład XI
-(2,3-dihydro[l ,4]benzodioksyn-5-yio--4-N-((4,7-dimeioksyindan-2-yio)amino]pipe rydyna i jej hemifumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III stosując 4,7-dimetoksyindan-2-on zamiast 5,6-metylenodioksyindan-2-onu. Otrzymano hemifumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 217-220°C.
Przykład XII
1-(2,3-^dii^\d:^io)[ 14ib^1^^ir^(-dioksy^m55y^'k)-4(-N--C’flI1-«rronKkm22y^'k))amiooJp^iperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie III stosując 5-fluoeoindan-2-on zamiast 5,6-metylenoyioksyindan-2-onu. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 216-220°C.
Przykład XIII
4-[N-(indan-2-ylo)-N-metdloamino]-1-(2,3-yihdyeo-3,4-yioksdno-[2,3b]pπddłyn-8-dlo)piperydyna
W reaktorze umieszczono 1,1 g (6,5 mola) 8-chloro-2,3-dihydro-1,4-dioksyno-[2,3b]piryydny, 3 g (13 mmoli) 4-[N-(inyan-2-ylo)-N-metdloamino]piperdyynd i 5 ml pirydyny. Całość ogrzewano w temperaturze 130°C w ciągu 8 godzin. Po ochłodzeniu całość potraktowano toluenem i zatężono. Pozostałość poddano chromatografowaniu na 130 g krzemionki (eluent:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5 otrzymując oczekiwany produkt o temperaturze topnienia (MK) 167-170°C z wydajnością 8,5%.
Przykład XIV
1-(2,3-yihydro[1,4]benzooksacdn-5-dlo)-4-(inyan-2-yloamink)piperdydna i jej hemifumaran
0,17 g (i mmol) chlorowodorku inyan-2-yloamind wprowadzono do 7 ml ^-dichloroetanu i potem dodano kolejno 0,14 ml (1,5 mmola) teietyloamind, 0,25 g 1-(2,3-yihddro[1,4]benzooksacyn-5-dlo)piperdyyn-4-onu (wytwarzanie 4), 0,32 g (1,5 mmola) teiacetoksdbkeowodorku sodu i 58 μί (1 mmol) kwasu octowego. Całość mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 10 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, ekstrahowano dwukrotnie po 25 ml eteru każdorazowo. Połączone fazy organiczne przemyto, suszono i odparowano otrzymując 0,36 g tytułowego produktu, który przekształcono w hemifumaran działając nań 2% roztworem kwasu fumarowego w etanolu. W ten sposób uzyskano 0,27 g hemifumaranu o temperaturze topnienia (MK) 220-223°C.
Przykład Xv
1-(cheoman-8-dlo-4-(indan-2-yloamino)pipeeyddna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie 14 stosując 1-(chroman-8-ylo)pipeedy-4-on zamiast produktu z wytwarzania 4. Otrzymano odpowiedni fumaran o temperaturze topnienia (MK) 236-240°C.
Przykład XVII
-(6-fluorochroman-8-yio)-4(iindan-2-yioamino)pipeIdyłyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak otrzymując produkt z przykładu XIV stosując 1-(6-fluoeocheoman-8-dlo)piperyy-4-on (wytwarzanie 10) zamiast produktu z wytwarzania 4. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 226-230°C.
Przykład XVIII
1-(2,3-dihydιΌ[1,4]bpnzodioksdn-5-ylo)-4-(5-nitroindan-2-yloamino)piperdyyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak otrzymując produkt w przykładzie XIV stosując chlorowodorek 5-nitroinyan-2-dloamind zamiast chlorowodorku inyan-2-dloamind oraz 1-(cheoman-8-ylo)piperyd-4-on zamiast produktu z wytwarzania 4. Otrzymano fumaran o temperaturze topnienia (MK) 234-237°C.
Przykład XIX
1-(cheoman-8-dlo)-4-[5-(1,2,4-teiazol-4-ilo)indan-2-yloamino]pipeedyyna i jej hemifumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu w przykładzie XIV stosując chlorowodorek 5-(1,2,4-teiazol-4-ilo)mdan-2-dloamind (wytwarzanie 5) zamiast chlorowodorku
190 240 indan-2-yloaminy oraz 1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-on zamiast produktu wytwarzania 4. Otrzymano hemifumaran tytułowego związku o temperaturze topnienia (MK) 153-155°C.
Przykład ΧΧ
1-(chroman-8-ylo)-4-[(cyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazol-6-ilo)ammo]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla związku w przykładzie Χΐν stosując chlorowodorek 6-aminocyklopenta[f][2,1,3]benzoksadiazoi (wytwarzanie ΧΙΙΙ) zamiast chlorowodorku indan-2-yloaminy i 1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-on zamiast produktu wytwarzania 4. Otrzymano fumaran tytułowego produktu o temperaturze topnienia (MK) 225-227°C.
P r z y k ł a d ΧΧΙ
1-(chroman-8-ylo)-4-[(5--luoroindan-2-yio)amino]piperydyna i jej fumaran
0,49 g (3,27 mmola) 5-fluoroindan-2-on i 0,76 g (3,27 mmola) 1-(chroman-8-ylo)-4-aminopiperydyny (wytwarzanie 7) w 25 ml 1,2-dichloroetanu zmieszano i dodano 1,1 g triacetoksyborowodorku sodu i 0,19 ml kwasu octowego. Całość mieszano w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do 1N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Fazy organiczne przemyto, suszono i odparowano, po czym pozostałość chromatografowano na kolumnie z krzemionką (eluent CH2Ó2/C2H5OH : 98/2). Otrzymano 0,64 g ciekłego związku, którego struktura odpowiada oczekiwanemu produktowi, który potraktowano 2% roztworem kwasu fumarowego w etanolu. Otrzymano 0,67 g fumaranu oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 227-231°C.
Przykład ΧΧΙΙ
1-(2,3-dihydrobecrzofuran-7-ylo)-4-[(5-f-uoromdan-2-ylolamino]piperydyna i jej hemifumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu ΧΧΙ stosując 1-(2,3-dihydrobcnzo-uran-7-ylo)-4-aminoplpcrydynę (wytwarzanie 8) zamiast produktu wytwarzania 7. Otrzymano hemifumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 225-229°C.
Przykład ΧΧΙΙΙ
-(chroman-8-ylo)-4-[(5,6-metylenodioksyindan-2-ylo)ammo]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu ΧΧΙ stosując
5,6-metylcrodioksymdan-2-on zamiast 5-fluoroindan-2-onu. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 248-252°C.
Przykład ΧΧΙν
1-(bcrzofurar-7-ylo)-4-[(5-fluoroindan-2-ylo)amlno]plperydyna i jej hemifumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu ΧΧΙ stosując 1-(benzofuran-7-ylo)-4-aminopiperydynę (produkt wytwarzania 9) zamiast produktu wytwarzania 7. Otrzymano hemifumaran oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) 219-222°C.
Przykład ΧΧν (chroman-8-ylo)-4-[(5-metoksymdan-2-ylo)ammo]piperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu ΧΧΙ stosując 5-metoksyinda^-on zamiast 5-fluoroindan-2-onu. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia (MK) 218-223 °C.
Przykład ΧΧνΙ
1-(4-hydroksycłϊroman-8-ylo)-4-[(5,6-mctylenodioksyindan-2-yio)amino]pipcrydyna i jej hemifumaran
Etap 1: l-(4-acetyloksychroman-8-yio)-4-[(5,6-mctyicnodioksyindan-2-ylo)amino]piperydyna
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu ΧΧΙ stosując 5,6-metylenodioksyrndan-Z-on zamiast 5-fluoromdan-2-onu oraz i-(4-acetyioksychromιan-8-yio)-4-aminoplpcrydyrę (produkt wytwarzania 11) zamiast produktu wytwarzania 7. Otrzymano żółtą oleistą substancję, która odpowiada oczekiwanemu produktowi z wydajnością 26%.
Etap 2: Tytułowy związek
100 mg (0,22 mmola) produktu otrzymanego w etapie 1 rozpuszczono w roztworze 2 ml metanolu i 1,5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Reagenty pozostawiono w kontakcie
190 240 przez całą noc, a następnie w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po powrocie do temperatury pokojowej odparowano metanol, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu Po suszeniu i odparowaniu wydzielono 60 mg produktu odpowiadającego oczekiwanej strukturze, który przekształcono w fumaran przez potraktowanie 2% roztworu kwasu fumarowego w etanolu. Otrzymano 0,44 g produktu odpowiadającemu hemifumaranowi oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) 252-253°C.
Przykład XXVII
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-(indan-2-yloamino)-4-metylopiperydyna i jej fumaran
Postępowano w ten sam sposób jak dla produktu z przykładu XXI stosując indan-2-on zamiast 5-fluoroindan-2-on oraz 4-amino-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-metylopiperydynę (produkt wytwarzania 12) zamiast produktu wytwarzania 7. Otrzymano fumaran oczekiwanego związku o temperaturze topnienia 218-223°C.
Przykład XXVIII
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-hydroksyindan-2-ylo)amino]piperydy na i jej hemifumaran g (2,2 mmola) dichlorowodorku produktu z przykładu 8 i 0,77 g (6,6 mmola) chlorowodorku piperydyny zmieszano i ogrzewano w temperaturze 200°C w ciągu 1 godziny. Całość doprowadzono do temperatury pokojowej i potraktowano 100 ml chlorku metylenu i 100 ml rozcieńczonego roztworu wodorotlenku amonu. Rozdzielono fazy, organiczną fazę suszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 0,78 g oczekiwanego produktu, który przekształcono w 0,61 g odpowiedniego hemifumaranu o temperaturze topnienia (MK) 250-260°C.
Przykład XXIX
1-(chroman-8-ylo)-4-[N-(5-hydroksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej hemifumaran
Postępowano w ten sam sposób jak w przykładzie XXVIII z tym wyjątkiem, ze stosowano produkt z przykładu XXV zamiast produktu z przykładu 8. Otrzymano hemifumaran oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia (MK) około 350°C.
Przykład XXX Badania farmakologiczne
Badania wiązania
- Wiązanie 5-HTjb
a) Przygotowanie błon
Po wypreparowaniu mózgów świnki morskiej, wyodrębniono prążkowie, zamrażano, homogenizowano w 20 objętościach (wagowo/objętościowo) 50 mM tris-HCl (pH 7,7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCh i 0,1% kwas cytrynowy, po czym wirowano przy 48,000 g przez 25 minut w temperaturze 4°C. Nadsącz oddzielano a osad ponownie zawieszano w tej samej objętości buforu przed inkubacją w temperaturze 37°C przez 15 minut w celu ekstrakcji endogennej serotoniny. Ostatecznie zawiesinę wirowano przy 48,000 g przez 25 minut w temperaturze 4°C i osad ponownie zawieszano w 80 objętościach buforu zawierającego 10 pM pargilinę.
b) Badania wiązania
Badania wiązania ([3h]-GR 125743) prowadzono w powtórzeniach po trzy w następującym buforze: 50 mM tris-HCl (pH 7,7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCh, 0,1%) kwas cytrynowy i 10 pM pargilinę. Ostateczną objętość 500 p.1 utworzono z 100 fil radioliganda, 100 pl buforu lub związku który będzie badany i 300 pl błon. Serotoninę (10 pM) stosowano w celu określenia wiązania niespecyficznego. W doświadczeniach dotyczących kompetycji stosowano 1 nM stężenie [3h]-GR 125743. Inkubacje inicjowano przez dodanie preparatu błonowego i kontynuowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano szybkim sączeniem przez sączki Whatmana GF/B wstępnie traktowane 0,1% polietylenoiminą, następnie sączki przemywano trzykrotnie zimnym buforem. Wiązanie specyficzne opisuje 90% całego wiązania przy stężeniu radioliganda zbliżonego do wartości Kd.
Analiza danych
Dane analizowano metodą regresji nieliniowej i przy zastosowaniu programu komputerowego PRISM (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) w celu oznaczenia wartości Kd (stała przemieszczenia radioliganda), w doświadczeniach wysycania - wartości Bmax (maksymalna ilość miejsc), wartości IC50 (50% stężenia hamującego) i liczby Hilla w doświadczę190 240 niach kcnpetrcyjnych. Stała hamowania (K, obliczano zgodnie z równaniem Cheng-Prussoi. K,=IC-o/1+L/κ(^ podczas gdy L oznacza stężenie radioliganda. Wyniki są wyrażone jako pK, = -logK,.
Związki według niniejszego wynalazku przedstawiają bardzo dobre powinowactwo do receptora 5-HTiB. Przykładowo, wartość pK, związku z przykładu 3 wynosi 8.5.
- Wiązanie 5-HT.a
Badania receptorowe 5-HTja prowadzono zgodnie z metodą znaną i opisaną w literaturze (cf. S. J. Peruotka, J. Neurochem., 1986, 47, 529-40, M. J. Milian, J. Pharmacol. Exp. Ther., 19994, 268, 337-52). Wyniki są również wyrażone jako pK,.
Związki w niniejszym wynalazku mają bardzo niskie powinowactwo do receptora 5-HT.a. Przykładowo wartość pK, związku z przykładu 3 wynosi 6.2.
Wyniki te pokazują doskonałą specyficzność produktu według wynalazku.
Test hrpctermiczny w doświadczeniu prowadzonym na śwince morskiej
Świnki morskie trzymano w klatkach, po trzy sztuki, z wolnym dostępem do pokarmu i wody, przez jeden tydzień poprzedzający rozpoczęcie badań. W czasie jednej godziny przed każdym doświadczeniem, świnki morskie umieszczono w osobnych klatkach z wolnym dostępem do wody. Po zakończeniu każdego doświadczenia zwierzęta przenoszono do swoich klatek. Pomiary temperatury prowadzono stosując termometr palcowy i próbę odbytniczą. Każdą świnkę morską ważono, określano podstawową temperaturę ciała i następnie podawano i.p. albo p.o. (dootrzewnowo albo doustnie) związek według wynalazku, który ma być zbadany.
W przypadku agonisty, temperaturę ciała każdej świnki morskiej mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny. W przypadku stosowania antagonisty, 15 minut po jego wstrzyknięciu, każdej śwince morskiej podawano powtórnie i.p. prototyp agonisty 5-HT.a: GR46611 (5 mg/kg). Temperaturę mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny.
Kryterium zastosowanym do oceny jest różnica temperatury w danym czasie w stosunku do podstawowej temperatury. Dla każdej dawki produktu i dla każdego czasu (t30, t60, tęo, t.20) obliczane są, średnia i błąd standardowy średniej.
Jako przykład i w celu zilustrowania efektów działania produktu według wynalazku przy t90 i podawanego na drodze i.p., w tabeli poniżej są wymienione wyniki działania związku z przykładu 1, który działa jako agonista,:
| Wstrzyknięcie 1 (a) | Wstrzyknięcie 2 (a) | AT°C (b) (90 minut) |
| Vehiculum | Vehiculum | 0 ± 0,1 |
| Vehiculum | GR 46611 5 mg/kg | -1,04 ±0,15 |
| Produkt z przykładu 1 0,04 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0,82 ±0,30 |
| Produkt z przykładu 1 0,16 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0,75 ± 0,22 |
| Produkt z przykładu 1 0,63 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0,75 ±0,10 |
(a) droga podania 1 p.
(b) · wartości jako średnia ± s e m N>6 na wartość * P<0 05 w stosunku do vehiculum/GR 46611 zgodnie z testem Dunneta
Doświadczenie z wykorzystaniem metody mikrodializowania wykonane na szczurach Szczury są usypiane pentobarbitalem (60 mg/kg i.p.). Zwierzęta są umieszczane w aparacie stereotaktycznym i w obręczy czołowej kory jest implantowana przewodnia kaniula, zgodnie z współrzędnymi opisanymi przez Paxinosa i Watsona (1982), jak następuje: AP: + 2.2,L 0.6, DV: -0.2. Szczury są trzymane w osobnych klatkach i są poddawane dializowaniu po 5 dniach. W dniu dializy, sonda jest powoli wprowadzana i utrzymywana w jej pozycji.
190 240
Sonda jest perfundowana ze stałą przepływu 1 pl/min roztworem 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl i 2,3 mM CaCl2 w pH doprowadzonym do pH 7.,3 buforem fosforanowym (0,1 M). Dwie godziny po wszczepieniu sondy, próbki są zbierane przez każde 20 minut przez 4 godziny. Trzy podstawowe próbki są zbierane przed podaniem testowanego produktu. Szczury powracają do swoich osobnych klatek przez całe doświadczenie. Na koniec doświadczenia szczury są dekapitowane i wyizolowane mózgi są mrożone w izopentanie. Mózg jest cięty na skrawki o grubości 100 pm barwiony w fiolecie krezylu w celu sprawdzenia umiejscowienia sondy. Jednocześnie prowadzi ilościowe oznaczanie dopaminy, norepinefryny i serotoniny w następujący sposób: 20 pl próbki dializatu są rozpuszczane w 20 pl ruchomej fazy (NaH2PO4 : 75 mM, EDTA · 20 pl, 1-dekanosulfonianu sodowego : 1 mM, metanolu : 17,5% trietyloaminy · 0,01%, pH : 5,70) i 33 pl próbki są analizowane w HPLC w kolumnach o odwróconych fazach (Hypersil ODS 5 pm, C18, 150 x 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Francja) z temperaturą 45°C kontrolowaną termostatem i oznaczane ilościowo detektorem kolorometrycznym. Potencjał pierwszej elektrody tego detektora jest ustalany na -90 mV (redukcyja) i drugiej elektrody na + 280 mV (utlenienie). Faza ruchoma jest podawana z pompy Beckmana 116 o stałej szybkości przepływu 2 ml/min. Zakresy czułości dla dopaminy, norepmefryny i serotoniny wynoszą 0,55 fmol na próbkę. Wszystkie produkty według wynalazku są podawane podskórnie w objętości 1,0 ml/kg. Produkty te są rozpuszczane w wodzie destylowanej do której, jeżeli to konieczne, dodaje się kilka kropli kwasu mlekowego.
W przypadku agonistów/, obserwuje się spadek zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny (patrz tabela poniżej). W przypadku antagonistów, obserwowano, odwrócenie spadku zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny wytwarzanego przez agonistę GR46611 wstrzykniętego w 20 minut po podaniu związków według wynalazku (patrz tabela poniżej).
| Vehiculum + Vehicuum | Vehiculum + GR46611 (10,0 mg/kg, s c ) | Produkt według przykładu 1 (10,0 mg/kg, s.c) + vehiculum | Produkt według przykładu 1 (10,0 mg/kg, s c ) + GR46611 (10,0 mg/kg, sc) |
| M ± sem | M± se m | M± sem | M ± s e.m |
| (n) | (n) | (n) | (n) |
| +2,0 ±2,5 | -40,7 ± 2,3 | -9,5 ± 3,7 | +0,7 ±3,4 |
| (10) | (5) | (8) | (6) |
M ± s e m = średnia efektu wszystkich połączonych czasów po podaniu produktów ± Błąd standardowy średniej, i n = ilość zwierząt Ilości neurotr^^^^it^r<^'w są wyrażone jako funkcja średniej trzech podstawowych wartości przed podaniem produktów i są zdefiniowane jako 0% Podstawowy poziom odpowiada 0,59 ± 0,08 pg/20 pl mikrodializatu, n = 10 Odwrócenie spadku zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny wytwarzanego przez GR46611 jest obliczane statystycznie analizą wariancji pomiędzy lekiem a czynnikiem, F(1,25)=26.5, p<0,01
190 240
190 240
x4
R (CH2)n
HN© Yl-Ar E
Wzór 3
Wzór 6
Wzór 7
190 240
Χ4
190 240
Wzór 14 Wzór 15
Wzór 17
Wzór 24
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki 2-aminoindanowe o wzorze 1, w którym n oznacza 2;Ar oznacza grupę o wzorze 11 lub 12 w których X oznacza wodór lub atom fluoru, grupę o wzorze 13, lub 14, lub 15, lub 17, lub 18;R oznacza atom wodoru;E oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy;X], X2, X3 i Xą, które mogą być identyczne lub różne, * oznaczają atom wodoru lub atom chlorowca, prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik C1-C5 alkilowy lub rodnik C1-C5 alkoksylowy, rodnik trifluorometylowy, hydroksylowy, lub nitrowy, lub grupę o wzorze 24, i/lub * para sąsiadujących ze sobą, razem z atomami węgla pierścienia fenylowego, do których są przyłączone, tworzy pięcioczłonowy pierścień złożony z atomów wybranych z atomów węgla, tlenu i azotu;przy czym związki te występują w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, a także ich sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:1-(2,3-dihydro[1,4]bezodioksyn-5-ylo)-4-[N-(indan-2-ylo)amino]piperydyna i jej dichlo rowodorek,1-(2,3-dihydiO|d ,4Jbcmzodioksyn-5-ylo)-4-N-(mdan-2-ykó-N-meUyloarriiriojpłperYdYna 1 jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5,6-metylenodioksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,4-[N-indan-2-ylo)amino]-1 -(tiochroman-8-ylo)piperydyna.1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5,6-dimetoksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metyloindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-chloroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-metoksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5,6-dimetyloindan-2-ylo)amino]pipeiydy na i jej fumaran,1-(2,3-dihydro|'1,4]beπ/,odioksyn-5-ylo)-4-[N!-(5-trlfluoIΌmetyloindan-2-^do)arlino]pipe rydy na i jej fumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(4,7-dimetoksyindan-2-ylo)aminojpiperydyna i jej hemifumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-[N-(5-fluoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1 -(2,3-dihydro[1,4jbenz.oksacyn-5-ylo)-4-(indan-2-yloamino)plp^eIy'dγna i jej hemifumaran,1-(chroman-8-ylo)-4-(indan-2-yloamino)piperydyna i jej fumaran,1-(6-fluorochroman-8-ylo)-4-(indan-2-yloamino)piperydyna oraz jej fumaran,1 -(2,3-dihydro [ 1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-(5-nitroindan-2-yloamino)piperydyna i j ej fumaran,1-(chroman-8-ylo)-4-[5-(1,2,4-triazol-4-ilo)indan-2-yloamino]piperydyna i jej hemifumaran,1-(chroman-8-ylo)-4-[(cyklopenta[ff[2,1,3]benzoksadiazol-6-ilo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(chroman-8-ylo)-4-[(5-fluoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,190 2401-(2,3-dihydrobenzofuran-7-ylo)-4-[(5-fluoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej hemifumaran,1-(chroman-8-ylo)-4-[(5,6-metylenodioksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(benzofuran-7-ylo)-4-[(5-fluoroindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej hemiftimaran,1 -(chrOman-8-ylo)-4-[(5-metoksyindan-2-ylo)amino]piperydyna i jej fumaran,1-(4-hydroksychronKin-8-ylo)-4-[(5,6-rnetylenodioksyindan-2-ylc))amino]piperydyna i jej hemifumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodicksyn-5-ylc)-4-(mda.n-2-yloammo)-4-metylcpiperydyna i jej fumaran,1 -(2,3-dihydro [ 1,4] benzodioksyn-5-yIo--4-Nf-(5-hydroksyindan-2-ylo)mnino]piperydyna i jej hemifumaran,1-(cllIcm)n-8-ylc)-4-[N-(5-hrdecksrind)n-2-ylo)Łπnino]piperydyn) i jej hemifumaran.
- 3. Sposób wytwarzania związków 2-amincindancwych przedstawionych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Χι, X2, Χ3 i Χ4 mają znaczenie podane w zastrz. 1, zaś L oznacza nietrwałą grupę, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R, E, n i Ar mają znaczenie podane w zastrz. 1; lub- związek o wzorze 4, w którym Χ1, X2, Χ3 i X4 mają znaczenie jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w reakcji aminowania redukcyjnego, w obecności borowodorku sodu w tetrahydrofuranie lub triacetcksrboecwcdorku sodu w dichloroetanie; lub- gdy E oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 5, w którym Χ1, X2, Χ31 Χ4 oraz R mają znaczenie jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym n i Ar mają znaczenie jak wyżej, w reakcji aminowania redukcyjnego, w obecności borowodorku sodu w tetrahydrofuranie lub triacetcksrboecwcdceku sodu w dichloroetanie, z otrzymaniem związku o wzorze 9, w którym Χι, Χ2, Χ3, Χ4, R Ar i n mają znaczenie jak wyżej- lub ostatecznie gdy A oznacza grupę o wzorze 13, to związek o wzorze 7, w którym Hal oznacza atom chlorowca wybrany z grupy obejmującej chlor, brom i jod, ogrzewa się ze związkiem o wzorze 8, w którym Χι, Χ2, Χ3, Χ4, R i E oraz n mają znaczenie jak podano wyżej, prowadząc reakcję w rozpuszczalniku, z otrzymaniem związku o wzorze 10, w którym Χι, Χ2, Χ3, Χ4, R, E i n mają znaczenie jak podano wyżej, a także gdy jeden lub więcej podstawników Χι, Χ2, Χ3 i Χ4 oznacza grupę hydroksylową, to związek o wzorze 1 wytwarza się z odpowiedniego związku metoksrlcwegc, który poddaje się reakcji z chlorowodorkiem pirydyny w temperaturze 200°C, a następnie tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem dla otrzymania odpowiedniej soli addycyjnej.
- 4. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek określony w zastrzezeniu 1 jako składnik aktywny, z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, do wytwarzania leku do leczenia depresji, lęków, pobudliwości, otyłości, chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją przenoszenia seeotonineegicznego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9702360A FR2760014B1 (fr) | 1997-02-27 | 1997-02-27 | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324982A1 PL324982A1 (en) | 1998-08-31 |
| PL190240B1 true PL190240B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=9504253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98324982A PL190240B1 (pl) | 1997-02-27 | 1998-02-24 | Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968954A (pl) |
| EP (1) | EP0861837B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10237071A (pl) |
| CN (1) | CN1090627C (pl) |
| AT (1) | ATE265451T1 (pl) |
| AU (1) | AU725756B2 (pl) |
| BR (1) | BR9800763A (pl) |
| CA (1) | CA2231025C (pl) |
| DE (1) | DE69823411T2 (pl) |
| DK (1) | DK0861837T3 (pl) |
| ES (1) | ES2219853T3 (pl) |
| FR (1) | FR2760014B1 (pl) |
| HU (1) | HU224312B1 (pl) |
| NO (1) | NO314307B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329853A (pl) |
| PL (1) | PL190240B1 (pl) |
| PT (1) | PT861837E (pl) |
| ZA (1) | ZA981680B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI274750B (en) * | 1999-01-12 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE0103650D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
| KR20080079341A (ko) * | 2001-01-16 | 2008-08-29 | 아스트라제네카 아베 | 치료용 헤테로시클릭 화합물 |
| ES2323451T7 (es) | 2001-07-20 | 2011-08-01 | Psychogenics Inc. | Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion. |
| JP2005343790A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-12-15 | Ajinomoto Co Inc | カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物 |
| US20050165025A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Recordati Ireland Ltd. | Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists |
| CA2587749A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Astellas Pharma Inc. | Piperidine derivative and process for producing the same |
| UY29892A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1997
- 1997-02-27 FR FR9702360A patent/FR2760014B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-24 PL PL98324982A patent/PL190240B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP10042716A patent/JPH10237071A/ja active Pending
- 1998-02-25 BR BR9800763-7A patent/BR9800763A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 US US09/031,490 patent/US5968954A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 NO NO19980803A patent/NO314307B1/no unknown
- 1998-02-26 CN CN98107709A patent/CN1090627C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 HU HU9800422A patent/HU224312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 NZ NZ329853A patent/NZ329853A/xx unknown
- 1998-02-26 CA CA002231025A patent/CA2231025C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 AT AT98400469T patent/ATE265451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 PT PT98400469T patent/PT861837E/pt unknown
- 1998-02-27 EP EP98400469A patent/EP0861837B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 ES ES98400469T patent/ES2219853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 DK DK98400469T patent/DK0861837T3/da active
- 1998-02-27 DE DE69823411T patent/DE69823411T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 ZA ZA981680A patent/ZA981680B/xx unknown
- 1998-02-27 AU AU56359/98A patent/AU725756B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2760014A1 (fr) | 1998-08-28 |
| NO980803D0 (no) | 1998-02-26 |
| CN1090627C (zh) | 2002-09-11 |
| DE69823411D1 (de) | 2004-06-03 |
| HU9800422D0 (en) | 1998-04-28 |
| PT861837E (pt) | 2004-07-30 |
| BR9800763A (pt) | 1999-12-07 |
| ZA981680B (en) | 1998-09-04 |
| DK0861837T3 (da) | 2004-08-16 |
| US5968954A (en) | 1999-10-19 |
| CA2231025C (fr) | 2003-09-16 |
| ES2219853T3 (es) | 2004-12-01 |
| AU725756B2 (en) | 2000-10-19 |
| CN1194983A (zh) | 1998-10-07 |
| HUP9800422A1 (hu) | 1999-12-28 |
| EP0861837B1 (fr) | 2004-04-28 |
| EP0861837A1 (fr) | 1998-09-02 |
| HK1014945A1 (en) | 1999-10-08 |
| NO980803L (no) | 1998-08-28 |
| JPH10237071A (ja) | 1998-09-08 |
| FR2760014B1 (fr) | 1999-04-09 |
| ATE265451T1 (de) | 2004-05-15 |
| NZ329853A (en) | 1999-01-28 |
| HU224312B1 (hu) | 2005-07-28 |
| DE69823411T2 (de) | 2005-02-17 |
| PL324982A1 (en) | 1998-08-31 |
| AU5635998A (en) | 1998-09-03 |
| CA2231025A1 (fr) | 1998-08-27 |
| NO314307B1 (no) | 2003-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU731018B2 (en) | New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP5786229B2 (ja) | クロモン誘導体、その調製方法及びその治療応用 | |
| EP1337528B1 (en) | Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof | |
| CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
| JPH11507937A (ja) | Ｃｂ２受容体作用化合物 | |
| PL190240B1 (pl) | Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| JP2000072748A (ja) | 新規なインダン―１―オ―ル化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
| JP3761796B2 (ja) | 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物 | |
| CA2759491A1 (en) | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor | |
| EP0746556B1 (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor | |
| HK1014945B (en) | 2-aminoindan compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2009514795A (ja) | Ｎ−置換−１ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty | |
| HK1014954B (en) | New n-arylpiperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080224 |