PL190249B1 - Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie - Google Patents

Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL190249B1
PL190249B1 PL98337059A PL33705998A PL190249B1 PL 190249 B1 PL190249 B1 PL 190249B1 PL 98337059 A PL98337059 A PL 98337059A PL 33705998 A PL33705998 A PL 33705998A PL 190249 B1 PL190249 B1 PL 190249B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyano
compound
salts
cyanoguanidines
pyridylguanidine
Prior art date
Application number
PL98337059A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337059A1 (en
Inventor
Charlotte Schou
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of PL337059A1 publication Critical patent/PL337059A1/xx
Publication of PL190249B1 publication Critical patent/PL190249B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Cyjanoguanidyny o wzorze I: lub jego formy tautomeryczne, w którym przylaczenie do pierscienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, a w którym R oznacza jeden lub wiecej podstawników, które moga byc takie same lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej wodór, halogen, triflu orometyl, C1 -C4alkil, alkoksy, amino lub cyjano, Q oznacza dwuwartosciowy nasycony rodnik weglowodorowy C5-C14, który moze byc prosty lub rozgaleziony, a X stanowi grupe karboksy, amino, tetrahydropiranyloksy, nasycona lub nienasycona grupe C1 -C4alkoksy- karbonyloamino, alkoksykarbonylo, lub di(alkoksy)fosfinoiloksy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i N-tlenki. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są cyjanoguanidyny o wzorze I:
'N lub jego formy tautomeryczne, w którym przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, a w którym R oznacza jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, trifluorometyl, C)-C4alkil, alkoksy lub amino lub cyjano, Q oznacza diwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C5-C1J, który może być prosty, rozgałęziony, a X stanowi grupę karboksy, amino, tetrahydropiranyloksy, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-C4alkoksykarbonyloamino, alkoksykarbonylo, lub di(alkoksy)fosfinoiloksy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i N-tlenki.
Jeżeli związki według wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to związki te mogą tworzyć optyczne izomery lub diastereoizomery. Obecny wynalazek obejmuje także takie izomery i ich mieszaniny.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci soli utworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i jodowodorowy, fosforowy, siarkowy, azotowy, 4-toluenosulfonowy, metanosulfonowy. mrówkowy, octowy, propionowy; cytrynowy, winowy, bursztynowy, benzoesowy i maleinowy.
Sole związków o wzorze I mogą także być utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Solami utworzonymi z farmaceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi zasadami mogą być sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, jak również sole z amoniakiem, oraz odpowiednimi nietoksycznymi aminami takimi jak Ci^alkiloaminy, przykładowo trietyloaminy; Ci-6alkanoloaminami, przykładowo dietanoloamina lub trietanoloamina; prokaina; cykloalkiloaminy, przykładowo dicykloheksyloamina; benzyloaminami, przykładowo N-metylobenzyloamina, N-etylobenzyloamina, N-benzylo-ż-fenyloetyloamina, N,N'-dibenzyloetyle4
190 249 nodiamina lub dibenzyloamina; i aminami heterocyklicznymi, przykładowo morfolina, N-etylopiperydyna itp.
Chociaż związki według wynalazku są dobrze absorbowane po podaniu doj elitowym, to w pewnych przypadkach może być korzystne wytworzenie odpowiednich bioodwracalnych pochodnych związków według wynalazku, tzn. przygotowanie tak zwanych proleków, korzystnie pochodnych, których właściwości fizykochemiczne prowadzą do ulepszenia rozpuszczalności w warunkach fizjologicznego pH i/lub absorpcji i/lub biodostępności tych związków.
Takimi pochodnymi są przykładowo pochodne N-tlenkowe związków według wynalazku, wytworzone drogą utleniania azotu pirydyny odpowiednim środkiem utleniającym, przykładowo kwasem 3-chloronadbenzoesowym, w obojętnym rozpuszczalniku, przykładowo w dichlorometanie.
Inne odpowiednie sposoby poprawiania właściwości fizykochemicznych i/lub rozpuszczalności rozważanych związków, mogą być również stosowane.
N-alkilo-N'-cyjano-N-pirydyloguanidyny przedstawione w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1 489 879 są silnymi aktywatorami kanałów potasowych, o widocznym działaniu jako prekapilamy środek rozszerzający naczynia, redukujący całkowitą oporność ogólnoustrójowąu zwierząt i ludzi, dlatego są one użyteczne jako środki antyhipertensyjne.
Jak stwierdzono w opisie PCT/DK93/00291 zgłoszonym 13.09.1993r, publikacja WO 94/06770, wprowadzenie rodników zawierających grupę aryloksy do grup alifatycznych w związkach z wyżej cytowanego patentu Wielkiej Brytanii, prowadzi do uzyskania struktur wykazujących bardziej specyficzne działanie farmakologiczne na wyizolowane tkanki i komórki, bez, lub z mało znaczącym oddziaływaniem na wypływ 86Rb z kanałów potasowych, w porównaniu z dowiedzionym działaniem związków znanych z w/w opisu brytyjskiego.
Związki według wynalazku inhibitują proliferację różnych linii komórek nowotworowych w hodowlach, w podobnych stężeniach jak najlepsze związki znane w stanie techniki (patrz tabela 1 poniżej), co czyni je potencjalnie użytecznymi w chemioterapii przeciwnowotworowej.
Inhibitowanie proliferacji komórki nowotworowej badano z zastosowaniem różnych typów linii komórkowych nowotworów u ludzi. Liniami komórkowymi które badano, był drobnokomórkowy rak płuc (NYH), niedrobnokomórkowy rak płuc (NCI-H460) i nowotwór sutka (MCF-7), przy czym stosowano następującą procedurę ogólną.
Komórki hodowano in vitro w ciągu 24h w obecności badanego związku. Mierzono syntezę DNA drogą inkorporowania pHj-tymidyny i obliczono średnie stężenie inhibitujące (IC50) związków. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Inhibitowanie proliferacji komórek nowotworowych in vitro w ludzkich liniach komórkowych drobnokomórkowego raka płuc (NYH), niedrobnokomórkowego raka płuc (NCI-H460) i nowotworu sutka (MCF-7) przez związki z następujących przykładów obecnego wynalazku.
Związek z MCF-7 IC50 (nM) NYH IC50 (nM) NCI-H460 IC50 (nM)
Przykładu 1 3,6 0,62 45
Przykładu 7 4,2 0,51 4,6
Przykładu 8 1,7 0,48 6,0
Stanu techniki A 920 380 >1000
Stanu techniki B 250 45 67
190 249
A: N-Cyjano-N'-(4-fenoksybutylo)-N-4-pirydyloguanidyna, przykład 14 w publikacji PCT/DK93/00291
C: N-Cyjano-N'-(5-fenoksypentylo)-N-4-pirydyloguanidyna, przykład 18 w publikacji PCT/DK93/00291
Wyniki wskazują, że związki według wynalazku są zdolne do inhibitowania proliferacji komórek nowotworowych in vitro w niższych stężeniach niż związki A i B znane z publikacji PCT/DK93/00291.
Związki według wynalazku są dobrze tolerowane i nietoksyczne, oraz mają opisaną korzystną aktywność, bez lub z minimalnym wpływem na ogólnoustrójowe ciśnienie krwi. Generalnie mogą być podawane doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, donosowo lub poprzezskómie.
Obecny wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania żądanych związków o wzorze I. Związki o wzorze I mogą być dogodnie wytworzone standardowymi metodami wyszczególnionymi w stanie techniki. Metody te przedstawiono na poniższym schemacie reakcji.
Schemat 1: Synteza związków o wzorze ogólnym I:
R, Q i X mają wyżej podane znaczenie:
a) DCCD, NH2CN, Et3N, CH3CN, 9 dni (ogólna procedura 1).
b) DMAP, Et3N, Pirydyna (ogólna procedura 2).
Związki według wynalazku są przeznaczone do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych użytecznych w leczeniu wyżej wymienionych chorób.
Ilość związku o wzorze I (dalej określanym jako składnik aktywny) wymagana do uzyskania działania terapeutycznego będzie oczywiście zmieniać się w zależności od rodzaju związku, drogi podawania i rodzaju ssaka poddawanego leczeniu. Odpowiednia dawka związku o wzorze I do leczenia ogólnoustrojowego wynosi od 0,1 do 400 mg na kilogram wagi ciała, korzystnie od 1,0 do 100 mg na kg wagi ciała ssaka, przykładowo 5 do 20 mg/kg; podawana raz lub kilka razy dziennie.
Dzienna dawka (dla dorosłych) może wynosić od 1 mg do 10000 mg, korzystnie 70-5000 mg, a w praktyce weterynaryjnej odpowiednio 0,1 do 400 mg/kg wagi ciała.
Możliwe jest podanie składnika aktywnego samego, w postaci związku nieprzetworzonego, co jest korzystne w porównaniu z podawaniem w formulacji farmaceutycznej.
Dogodnie składnik aktywny stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu. Dogodnie jednostki dawkowania preparatu zawierają między 0,5 a 1 g składnika aktywnego. Do podawania miejscowego składnik aktywny stanowi od 1% do 20% wagowych w stosunku do wagi preparatu, ale składnik aktywny może stanowić aż 50% wagowych. Preparaty odpowiednie do donosowego lub dopoliczkowego podawania mogą obejmować 0,1-20% wagowych, przykładowo około 2% wagowych składnika aktywnego.
Termin jednostka dawkowania oznacza jednostkę, tzn, pojedynczą dawkę, którą można podawać pacjentowi i którą można łatwo manipulować i pakować, która pozostaje fizycznie i chemicznie trwałą jednostką dawkowania, obejmującą zarówno składnik aktywny sam lub w mieszaninie ze stałymi lub płynnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami.
Preparaty zarówno do weterynaryjnego jak i medycznego zastosowania, według obecnego wynalazku obejmują składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie innym(i) terapeutycznym(i) składnikiem (ami). Nośnik musi być
190 249 dopuszczalny, to znaczy musi być kompatybilny z innymi składnikami preparatów i nie może być szkodliwy dla pacjenta.
Preparaty mają postać odpowiednią do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego (obejmującego podskórne, domięśniowe, dożylne i dootrzewnowe).
Preparaty mogą dogodnie mieć postać jednostek dawkowania i mogą być wytworzone każdą znaną w farmacji metodą. Wszystkie metody zawierają etap doprowadzenia składnika aktywnego do połączenia z nośnikiem, który stanowi jeden lub większa ilość składników. Ogólnie preparaty wytwarza się drogą jednolitego i dokładnego rozprowadzenia składnika aktywnego w ciekłym nośniku lub subtelnie rozdrobnionym nośniku stałym, albo w obydwóch, po czym jeśli to konieczne, ukształtowania produktu przez nadanie mu pożądanej postaci.
Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą mieć postać oddzielnych jednostek jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylek do ssania, z których każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego; w postaci proszku lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny w roztworze wodnym lub niewodnym; lub w postaci emulsji olej-w-wodzie albo woda-w-oleju. Składnik aktywny może być podawany w postaci bolusa (piguły), powidełka lub pasty.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopka zawierającego składnik aktywny i nośnik taki jak masło kakaowe lub w postaci wlewu.
Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie obejmują sterylne preparaty olejowe lub wodne, zawierające składnik aktywny, korzystnie izotoniczny w odniesieniu do krwi pacjenta.
Dodatkowo poza wyżej wymienionymi składnikami, preparaty według wynalazku mogą zawierać jeden lub większą ilość składników dodatkowych, takich jak rozcieńczalniki, bufory, środki smakowe, środki wiążące, środki powierzchniowo-czynne, środki zagęszczające, środki smarujące, środki konserwujące jak hydroksybenzoesan metylu (w tym przeciwutleniacze), środki emulgujące itp.
Kompozycje mogą też zawierać inne aktywne związki lecznicze, zwykle stosowane w leczeniu wyżej wymienionych objawów patolgicznych, przykładowo środki przeciwnowotworowe, które mogą oddziaływać synergistycznie w stosunku do komórek nowotworowych.
Wynalazek będzie dalej zilustrowany za pomocą następujących procedur, preparatów i przykładów.
Przykłady związków o wzorze I przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Nr. Przykład Nr. R 3- lub 4Pirydyl Q X
l 2 3 4 5 6
101 1 H 4 (CH2)12 NH(CO)O-t-butyl
102 2 H 4 (CH 2)5 NH(CO)O-t-butyl
103 3 H 4 (CH 2),2 NH 2
104 4 H 4 (CH2),o COOH
105 5 H 4 (CH2)7 COOH
106 6 H 4 (CH 2)5 COOH
107 7 H 4 (CH2)„ O-2-tetrahydropiranyl
108 8 H 4 (CH2),, O(PO)(O-etylo)2
109 9 H 4 (CH2)8 NH(CO)O-t-butyl
190 249 c d tabeli 2
1 2 3 4 5 6
110 10 H 4 (CH2),o NH(CO)O-t-butyl
111 11 2-CH 3 4 (CH 2)10 NH(CO)O---butyl
112 12 6-OCH3 3 (CH 2),0 NH(CO)O-t-butyl
113 13 6-OCH3 3 (CH2),o NH 2
114 14 H 4 (CH2),o NH(CO)O-n-butyl
115 15 H 4 (CH 2)6 O-2-tetrahydropiranyl
116 16 H 4 (CH 2)6 O(PO)(O-etylo )2
117 17 H 4 (CH 2)8 O-2 -tetrahydropiranyl
118 18 H 4 (CH 2)9 0 (PO)(O-etylo )2
119 19 6-OCH3 3 (CH2)n O-2-tetrahydropiranyl
120 20 H 4 (CH2)10 NH(CO)O-allil
Wszystkie temperatury topnienia są niepoprawione. Dla widm (300 MHz) *H i 13C magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) podaje się wartości przesunięć chemicznych (8), jeśli nie podano inaczej, dla roztworów deuterochloroformu i heksadeuterodimetylosulfotlenku z wewnętrznym wzorcem chloroformem ('H NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81) lub tetrametylosilanem (8 0,00).
Wartość dla multipletu (m), określanego jako doublet (d), triplet (t), kwartet (q), określa się w punkcie środkowym, jeśli nie podaje się zakresu (s oznacza singlet, zaś b oznacza szeroki).
Chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym. Znaczenie skrótów i wzorów: DCCD (N,N'-dicykloheksylokarbodiimid), NH2CN (cyjanamid), Et3N (trietyloamina), CH3CN (acetonitryl), DMAP (dimetyloaminopirydyna), MeOH (metanol), CH2CI2 (dichlorometan), EtOAc (etylooctan), NH3 (amoniak), CDCl3 (deuterochloroform) i DMSO-d6 (heksadeuterodimetylo-sulfotlenek).
Ogólna procedura 1:
Przekształcenie związków o wzorze ogólnym II do związków o wzorze ogólnym I.
Związek o wzorze ogólnym II (5 mmol) zawieszono w acetoniirylu (12 ml) i dodano dicykloheksylokarbodiimid (10 mmol), cyjanamid (10 mmol) i trietyloaminę (0,07 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 dni, po czym filtrowano i przemyto acetonitrylem. Surowy produkt oczyszczano.
Ogólna procedura 2:
Wiązanie związków o wzorze ogólnym III ze związkami o wzorze ogólnym IV z otrzymaniem związków o wzorze ogólnym I.
Związek o wzorze ogólnym III (4 mmol), związek o wzorze ogólnym IV (5 mmol), trietyloaminę (0,12 ml) i 4-dimetyloaminopirydynę (15 mg) rozpuszczono w pirydynie (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez llh w temperaturze 60°C, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej.
Produkt wytrącony z eteru odfiltrowano otrzymując czysty związek o wzorze I w postaci białych kryształów.
Przykład 1
N-( 12-t-Butoksykaybonyloammododecylo)-N'-c)j£mo-N''-4-piiydyloJguanidyna (Związek 101).
190 249
Procedura ogólna 1.
Związek wyjściowy II: N-(12-t-Butoksykarbonyloammododecylo)-N-4-pirydylotiomocznik.
Oczyszczanie: Procedura ogólna.
‘C NMR (DMSO-dó) δ: 157,1, 155,5, 150,0, 145,9, 116,4, 114,5, 77,2, 48,6, 41,8, 29,4, 29,0, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.
Przykład 2
N-U-f-ButoksykarbonykMmirwfemtylol-N+cyjanoA^-d-pirydylogiianidyna (Związek 102).
Procedura ogólna 1.
Związek wyjściowy II: N-(5-t-butoksykarbonyloaminopentylo)-N-4-pirydylotiomocznik.
Oczyszczanie: Procedura ogólna.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 9,37 (bs, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,81 (bs, 1H), 7,21 (bd, 2H), 6,77 (t, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,91 (q, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
Przykład 3
N-(12-Aminododecylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 103).
Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 2 dni w temperaturze pokojowej.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-Ń-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 1,12-Diaminododecyl.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 0-30% MeOH w CH2CI2).
*H NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (bs, 2H), 7,18 (bs, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 160-1,00 (m, 22H).
Przykład 4
N-( 10-Karboksydecylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 104).
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: Kwas 11-aminoundekanowy.
Oczyszczanie: Pozostały kwas 11-aminoundekanowy wytrącano z eteru. Po filtracji filtrat zatężano, a pozostałość mieszano z wodą. Po ponownej filtracji filtrat stanowił prawie czysty produkt. Odparowanie w próżni i krystalizacja z acetonitrylu dała czysty produkt.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (d, 2H), 8,03 (bs, 1H), 7,21 (bd, 2H), 3,26 (q, 2H), 2,17 (t, 2H),
1,50 (m, 4H), 1,25 (bs, 12H).
Przykład 5
N-(7-Karboksyheptylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 105).
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: Kwas 8-aminooktanowy.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 0-100% MeOH w CH2CI2) i krystalizacja zm acetonitrylu.
13C NMR (DMSO-d6) δ: 174,7, 157,2, 149,8, 146,1, 116,3, 114,4, 41,7, 33,8, 28,6, 28,4, 28,3, 26,0, 24,5.
Przykład 6
N-(5-Karboksypentylo)-N'-cyjanci-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 106).
Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 14 dni w temperaturze pokojowej.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: Kwas 6-ammoheksanowy.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 0-55% MeOH w CH2CI2) i krystalizacja z mieszaniny aceton/woda.
‘C NMR (DMSO-d6) δ: 175,0, 157,2, 149,8,146,1,116,4, 114.5,41,6, 34,0,28,4,215,7, 24,2. Przykład 7
N-Cyjano-N'-4-pirydylo-N-(11-tetrahydropiranylo]k>s^urdekanylo)guanidyna (Związek 107). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 14 dni w temperaturze pokojowej.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjanc-N'-4-pirydyl|cizc)tiomocznik..
Związek wyjściowy IV: 11-Tetrahydropiranyloks^ιndekanylcamma.
190 249
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent CtkChMleOH/NHIa (aq) 95:5:0,5), następnie roztarcie w eterze.
13C NMR (DMSO-d6) δ: 157,5, 150,9, 144,8, 117,0, 115,9, 99,1, 67,8, 62,6, 42,6, 30,9, 29.7, 29,5, 29,4, 29,2, 26,8, 26,2, 25,5, 19,8.
Przykład 8
N-Cyjano-N'-(11-dietylofosfmoiloksyundekanylo)-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 108). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 14 dni w temperaturze pokojowej.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 11-aminoundekanylofosforan dietylu.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent EtOAc/MeOH/NHj (aq) 100:5:0,2, następnie 50:5:0,1). Otrzymano związek w postaci żółtego oleju.
13C NMR (CDCh) δ: 157,4, 150,5, 145,3, 116,9, 115,3, 67,9, 67,9, 63,9, 63,9, 42,7, 30,2, 30,1, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 26,6, 25,2, 16,2, 16,1.
Przykład 9
N-(8-t-Butoksykarbonyloaminooktylo)-N' -cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 109). Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 8-t-Butoksykarbonyloaminooktyloamina.
Oczyszczanie: Procedura ogólna.
13C NMR (CDCI3) δ: 157,3, 155,5, 149,8, 146,1, 116,4, 114,5, 77,2, 41,7, 29,4, 28,6,
28,6, 28,2, 26,1,26,0.
Przykład 10
N-(10-t-Butoksykarbonyloaminodecylo)-N'-cyjano-N-4-piiydyloguanidyna (Związek 110). Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomoczmk.
Związek wyjściowy IV: 10-t-Butoksykarbonyloaminodecyloamina.
Oczyszczanie: Procedura ogólna.
13C NMR (CDCI3) δ: 157,3, 155,5, 149,8, 146,0, 116,4, 114,5, 77,2, 41,7, 29,4, 28,8, 28.8, 28,6, 28,5, 28,2, 26,2, 26,1.
Przykład 11
N-(10-t-Butoksykarbonyloaminodecylo)-N'-cyjano-N-(2-metylo-4-pirydylo)guanidyna (Związek 111).
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-(2-metylo-4-pirydylo)izotiomocznik. Związek wyjściowy IV: 10-t-Butoksykarbonyloaminodecyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 1% NH3 (aq) i 0-10% MeOH w CH2CI2).
Związek otrzymano w postaci żółtego oleju.
I3C NMR (CDCI3) δ: 158,1, 157,3, 155,5, 149,4, 146,2, 116,6, 1 13^^, 112,0, 77,2, 41,7, 29,4, 28,9, 28,8, 28,6, 28,6, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1, 24,0.
Przykład 12
N-(ł0-t-Butoksykarbonyloaminodecylo)-N'-cyjano-N-(2-metoksy-5-pirydylo)guanidyna (Związek 112).
Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-(2-metoksy-5-pirydylo)izotiomocznik. Związek wyjściowy IV: 10-t-Butoksykarbonyloaminodecyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 1% NH3 (aq) następnie 0-6% MeOH w CH2CI2) i krystalizacja z eteru.
13C NMR (CDCh) δ: 161,2, 158,6, 155,5, 143,3, 137,0, 127,9, 1 17,3, 110,3, 77,2, 53,2, 41.3, 29,4, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.
Przykład 13
N-(ł0-Ammodecylo)-N'-cyjano-N-(2-metoksy-5-pirydylo)guanidyna (Związek 113). Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-(2-metoksy-5-pirydylo)izotiomocznik. Związek wyjściowy rV:l,10-Dia^m:^r^^c^eka^n.
190 249
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent EtOAc/MeOH, 6:1, następnie EtOAc/MeOH/NHa(aq) 6:1:1).
13C NMR (CDCI3) δ: 161,1, 158,5, 143,2, 136,9, 128,0, 117,3, 110,3, 53,2, 41,3, 41,0, 32.0, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 26,2, 26,0.
Przykład 14
N-(l 0-n-Butoksykarbonyloaminodecylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 114). Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 10-r-Butoksyk<arbonyloaminodecyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 5-100% EtOAc w eterze naftowym) i krystalizacja z eteru.
13C NMR (CDCI3) δ: 157,0, 156,3, 150,1, 145,8, 116,3, 114,5, 63,1, 41,7, 30,7, 29,3, 28,8, 28,8, 28,6, 28,5, 26,1, 26,1, 18,5, 13,5.
Przykład 15
NlCyjano-N'-4-pilydylo-N-(6-tetrahydropiranyloksyheksylo)guamdyna (Związek 115). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 4 dni w temperaturze 60°C.
Związek wyjściowy III: S-Metylo NlCyjano-N'l4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 6-Tetrahydropiranyloksyheksyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2, następnie 95:5:0,5), roztarcie w eterze naftowym i rekrystalizacja z EtOAc.
BC NMR (CDCI3) δ: 157,3, 149,8. 146,0, 116,4, 114,5, 97,9, 66,4, 61,2, 41,7, 30,3,
29.1, 28,6, 25,9, 25,3, 25,0, 19,2.
Przykład 16
N-Cyjano-N'-(6-dietylofosfinoiloksyheksylo)-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 116). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 4 dni w temperaturze 60°C.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 6lDietylofosfinoiloksyheksyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2, następnie 95:5:0,5).
13C NMR (CDCI3) δ: 157,1, 150,0,116,4,114,5, 66,7, 63,0,41,6,29,5,28,4,25,6,24,5,15,9. Przykład 17
N-Cyjano-N^-pirydylo-W-^-tetrahydropiranyloksyoktylo^uanidyna (Związek 117). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 4 dni w temperaturze 60°C.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 8lTetrahydropiranyloksyoktyloamma.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2) i krystalizacja z EtOAc.
irC NMR (CDCI3) δ: 157,3, 150,0, 146,1, 116,5, 114,6, 98,0, 66,6, 61,3, 41,8, 30,4,
29.2, 28,8, 28,7, 28,7, 26,2, 25.7, 25,1, 19,3.
Przykład 18
N-Cyjano-N'-(9-dietylofosfinoiloksynonylo)-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 118). Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 4 dni w temperaturze 60°C.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-NM-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 9lDietylofosfinoiloksynonyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent EtOAc/EtOH/NH3(aq) 30:3:0,2, następnie 25:5:0,2).
13C NMR (CDCI3) δ: 157,2, 149,9, ^46,0, 116,4, 114,5, 66,8, 63,0, 41,7, 29,6, 28,7, 28,6, 28,5, 28,3, 26,0, 24,8, 15,9.
Przykład 19
N-Cγiano-N'(2-metoks\'-5lpiry'dγlo)lN-( 11 -tetrahydropiranyloksyundekanylo) guanidyna (Związek 119).
190 249
Procedura ogólna 2.
Czas reakcji 4 dni w temperaturze 60°C.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-(2-metoksy-5-pirydylo)izotiomocznik. Związek wyjściowy IV: 11-Tetrahydropiranyloksyundekanyloamina.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) 98:2:0,2). iiC NMR (CDCI3) δ: 163,5, 159,4, 145,4, 137,6, 125,3, 117,8, 112,2, 98,9, 67,7, 62,4,
54,0, 42,1, 30,8, 29,8, 29,5, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 26,7, 26,2, 25,5, 19,8.
Przykład 20
N-( 10-Alliloksykarbonyloaminodecylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidyna (Związek 120). Procedura ogólna 2.
Związek wyjściowy III: S-Metylo N-cyjano-N'-4-pirydyloizotiomocznik.
Związek wyjściowy IV: 10-Alliloksykarbonyloaminodecyloamma.
Oczyszczanie: Chromatografia ogólna (Eluent 0,5% NH3 (aq), następnie 0-13% MeOH w CH2CI) i krystalizacja z mieszaniny aceton/eter.
nC NMR (CDCI3) δ: 157,08, 155,81, 150,06, 145,77, 133,83, 116,66, 116,37, 114,46,
63,97, 41,72, 40,13, 29,31, 28,85, 28,82, 28,62, 28,61, 28,56, 26,13, 26,08.
Przykład 21 Kapsułki kapsułka zawiera:
N-(12-t-Butoksykarbonyloaminododecylo)N'-cyj ano-N'-4-pirydyloguanidyna (związek aktywny) 1 00 mg glikol polietylenowy 962 mg kapsułka żelatynowa Nr 00 żelatyna 122 mg
Przykład 22
Tabletka
Przygotowanie 10,000 tabletek:
I N-(12-t-Butoksykarbonyloaminododecylo)-
N'-cyjano-N-4-pirydyloguariidyna (związek aktywny) 10,000 kg
Krosskarmeloza sodowa 0,300 kg
II Hydroksypropylometyloceluloza o niskiej lepkości 0,200 kg
Oleinian sorbimakrogolu 0,000 kg
Woda oczyszczona q.s.
III Krosskarmeloza sodowa 0^00 kg
Koloidalna bazwodna krzemionka 0,00 kk
Stearynian magnezu 0,00 kg
Składniki I miesza się dokładnie w mieszalniku, nawilża się za pomocą składników II
i granuluje w wilgotnej masie. Wilgotny granulat suszy się w mieszalniku ze złożem fluidalnym, w temperaturze powietrza na wlocie 60°C do uzyskania granulatu o aktywności wody 0,3-0,4 (= w równowadze z powietrzem o wilgotności względnej 30-40%).
Suchy granulat przesiewa się przez sito o oczkach 850 pm. Na koniec przesiany granulat miesza się ze składnikami III w mieszalniku stożkowym.
Uzyskany granulat prasuje się w tabletki o masie 1071 mg i wystarczającej twardości.
190 249
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Cyjanoguanidyny o wzorze I:
    lub jego formy tautomeryczne, w którym przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 3- lub 4-, a w którym R oznacza jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, trifluorometyl, Cj-C4alkil, alkoksy, amino lub cyjano, Q oznacza dwuwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C5-C14, który może być prosty lub rozgałęziony, a X stanowi grupę karboksy, amino, tetrahydropiranyloksy, nasyconą lub nienasyconą grupę Cj^alkoksykarbonyloamino, alkoksykarbonylo, lub di(alkoksy)fosfinoiloksy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole i N-tlenki.
  2. 2. Cyjanoguanidyny o wzorze I według zastrz. 1, w których przyłączenie do pierścienia pirydyny ma miejsce w pozycji 4, w których R oznacza wodór, a Q oznacza dwuwartościowy nasycony rodnik węglowodorowy C5-C12, który jest prosty lub rozgałęziony, X oznacza karboksy, amino, tetrahydropiranyloksy, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-C4alkoksykarbonyloamino, alkoksykarbonylo, lub di(alkolksy) fosfmoiloksy; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
  3. 3. Sól według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym i jodowodorowym, fosforowym, siarkowym, azotowym, p-tolueno-sulfonowym, metanosulfonowym, mrówkowym, octowym, propionowym, cytrynowym, winowym i maleinowym oraz sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia jak również sole z amoniakiem, C^alkiloaminami, C^alkanoloaminami , prokainą, cykloalkiloaminami, benzyloaminami i aminami heterocyklicznymi.
  4. 4. Cyjanoguanidyny według zastrz. 1, które są wybrane z grupy obejmującej:
    N-(12-t-butoksykarbonyloaminododecylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidynę;
    N-cyjano-N'-4-pirydylo-N( 11-tetrahydropiranyloksyundekanylo)guanidynę;
    N-cyjano-Nl-(11-dietylofosfinoiloksyundekanylo)-N-4-pirydyloguanidynę;
    N-(8-t-butoksykarbonyloaminooktylo)-N'-cyjano-N-4-pirydyloguanidynę;
    N-cyjano-N'-4-pirydylo-N”(8-tetrahydropiranyloksyoktylo)guanidynę;
    N-cyjano-N'-(9-dietylofosfmoiloksynonylo)-N-4-pirydyloguanidynę;
    oraz ich sole i czyste formy enancjomeryczne.
  5. 5. Preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny, sam lub w połączeniu z niezbędnymi środkami pomocniczymi, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określony w zastrz. 1 do 4.
  6. 6. Sposób wytwarzania cyjanoguanidyn o wzorze I, określonych jak w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a) związek o wzorze ogólnym II:
    ΟΪ w którym R, Q, i X, mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji z dicykłoheksylokarbodiimidem i cyjanoamidem, w obecności trietyloaminy, w acetonitrylu, w temperaturze pokojowej lub wyższej; lub
    190 249
    b) związek o wzorze ogólnym III:
    ,NH SCH3
    N w którym R ma podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym IV:
    NH2-Q-X w którym Q i X mają podane wyżej znaczenie, w obecności trietyloaminy i 4-dimetyloaminopirydyny, w pirydynie, w temperaturze pokojowej lub wyższej.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania łuszczycy lub nowotworowi.
    Obecny wynalazek dotyczy nieznanej dotąd klasy związków wykazujących silną aktywność inhibitowania niepożądanej proliferacji komórki, przykładowo komórek skóry i komórek nowotworowych, oraz preparatów farmaceutycznych zawierających te związki i ich zastosowania w leczeniu i profilaktyce chorób charakteryzujących się nienormalnym różnicowaniem się i/lub nienormalną proliferacją komórki, takich jak przykładowo łuszczyca i nowotwór.
PL98337059A 1997-05-29 1998-05-15 Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie PL190249B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711123.1A GB9711123D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel cyanoguanidines
PCT/DK1998/000193 WO1998054141A1 (en) 1997-05-29 1998-05-15 Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337059A1 PL337059A1 (en) 2000-07-31
PL190249B1 true PL190249B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=10813253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337059A PL190249B1 (pl) 1997-05-29 1998-05-15 Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6346520B1 (pl)
EP (1) EP0984936B1 (pl)
JP (1) JP4349476B2 (pl)
KR (1) KR100549631B1 (pl)
CN (1) CN1121389C (pl)
AT (1) ATE248819T1 (pl)
AU (1) AU733000B2 (pl)
CA (1) CA2292775C (pl)
CZ (1) CZ293275B6 (pl)
DE (1) DE69817810T2 (pl)
DK (1) DK0984936T3 (pl)
ES (1) ES2206931T3 (pl)
GB (1) GB9711123D0 (pl)
HU (1) HUP0003823A3 (pl)
NZ (1) NZ501266A (pl)
PL (1) PL190249B1 (pl)
PT (1) PT984936E (pl)
RO (1) RO119880B1 (pl)
RU (1) RU2194697C2 (pl)
WO (1) WO1998054141A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061561A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
HUP0400021A3 (en) 2001-05-24 2008-03-28 Leo Pharma As Novel pyridyl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4625694B2 (ja) * 2002-05-17 2011-02-02 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ シアノグアニジンプロドラッグ
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
ES2572777T3 (es) 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
CA2701071C (en) 2007-09-26 2018-03-27 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
CA2751495C (en) 2009-02-06 2013-08-20 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a pyridyl cyanoguanidine and cyclodextrin and/or derivatives thereof
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
JP2013540781A (ja) 2010-10-26 2013-11-07 ティエンジン ホーメイ バイオ−テック カンパニー， リミテッド Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−ｎ’−シアノ−ｎ’’−（４−ピリジル）グアニジンの結晶多形とその製造及び使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4530693A (en) * 1992-08-13 1994-03-15 Upjohn Company, The Cyanoguanidines as potassium channel blockers
GB9219472D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
ES2116726T3 (es) * 1994-01-28 1998-07-16 Upjohn Co Cianoguanidinas utilizadas como bloqueadores del canal k.
GB9711125D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
CA2292775A1 (en) 1998-12-03
JP2001526692A (ja) 2001-12-18
KR20010013164A (ko) 2001-02-26
US6646129B2 (en) 2003-11-11
RO119880B1 (ro) 2005-05-30
US20020107400A1 (en) 2002-08-08
NZ501266A (en) 2001-09-28
DK0984936T3 (da) 2004-01-05
EP0984936A1 (en) 2000-03-15
DE69817810D1 (de) 2003-10-09
CZ9904240A3 (cs) 2001-01-17
CZ293275B6 (cs) 2004-03-17
PL337059A1 (en) 2000-07-31
AU7638398A (en) 1998-12-30
CN1258277A (zh) 2000-06-28
JP4349476B2 (ja) 2009-10-21
DE69817810T2 (de) 2004-07-01
HK1027568A1 (en) 2001-01-19
US6346520B1 (en) 2002-02-12
GB9711123D0 (en) 1997-07-23
HUP0003823A3 (en) 2001-09-28
ATE248819T1 (de) 2003-09-15
ES2206931T3 (es) 2004-05-16
PT984936E (pt) 2004-02-27
RU2194697C2 (ru) 2002-12-20
KR100549631B1 (ko) 2006-02-08
AU733000B2 (en) 2001-05-03
EP0984936B1 (en) 2003-09-03
HUP0003823A2 (en) 2001-03-28
WO1998054141A1 (en) 1998-12-03
CA2292775C (en) 2009-10-13
CN1121389C (zh) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190314B1 (pl) Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
PL190249B1 (pl) Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
AU733096B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100515