PL190382B1

PL190382B1 - Sposób kapsułkowania wrażliwej na ścinanie masy wypełniającej w kapsułce oraz kapsułka, zawierającawrażliwą na ścinanie masę wypełniającą

Info

Publication number: PL190382B1
Application number: PL99348350A
Authority: PL
Inventors: Rainer Alex; Jürgen Gerhards; Ingeborg Kramer-Pittrof; Richard Oeschger; Thomas Rades
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-11-17
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2005-12-30
Also published as: CZ299800B6; MA26761A1; YU33001A; ES2228141T3; US6352717B2; TR200101358T2; EP1131037A1; JP2002529200A; PL348350A1; WO2000028942A1; HK1042227A1; BR9915444B1; DE69919889T2; NO20012384L; IL143119A; ZA200103891B; CN1326335A; NO20012384D0; AU1775100A; IL143119A0

Abstract

1. Sposób kapsulkowania wrazliwej na sci- nanie masy wypelniajacej w kapsulce, zna- mienny tym, ze wprowadza sie mase wypel- niajaca do zbiornika zasilajacego (3), mase wypelniajaca ze zbiornika zasilajacego (3) doprowadza sie do pompy dozujacej (4), dozu- je sie mase wypelniajaca przez podgrzewacz (5) i chlodnice (6) do klina wtryskowego (7) i wtryskuje sie ogrzana, a nastepnie ochlodzo- na mase wypelniajaca wprowadza sie z klina wtryskowego (7) do kapsulek. Fig . 1a PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób kapsułkowania wrażliwej na ścinanie masy wypełniającej w kapsułce oraz kapsułka, zawierająca wrażliwą na ścinanie masę wypełniającą.

Określenie „kapsułka” obejmuje kapsułki z twardą i miękką otoczką, które korzystnie stosowane są do podawania środków odżywczych lub składników farmaceutycznie czynnych pacjentom. Takie kapsułki są rozpuszczalne w warunkach fizjologicznych, ulegają strawieniu lub są przepuszczalne. Otoczki kapsułek są zazwyczaj wykonane z żelatyny, skrobi lub z innych, fizjologicznie dopuszczalnych materiałów makrocząsteczkowych w postaci żeli.

Przykładowo wymienić można miękkie kapsułki żelatynowe, twarde kapsułki żelatynowe i kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).

Wynalazek dostarcza zwłaszcza sposobu kapsułkowania wrażliwych na ścinanie mas wypełniających w kapsułki żelatynowe i kapsułek żelatynowych wytwarzanych takim sposobem.

190 382

Z uwagi na specjalne właściwości i zalety kapsułki żelatynowe są powszechnie stosowane w przemyśle farmaceutycznym. Można je stosować jako postać podawaną doustnie, jako postać czopka do podawania doodbytniczego lub do podawania dopochwowego, jako specjalne opakowanie w postaci rurki do podawania pojedynczej dawki w medycynie i weterynarii, w przemyśle kosmetycznym itp. Otoczka kapsułki zazwyczaj składa się z żelatyny i wody; może ona zawierać dodatkowe składniki, takie jak zmiękczacze, środki konserwujące, środki barwiące i zmętniające, środki aromatyzujące, cukry, kwasy i leki w celu osiągnięcia żądanych skutków.

Kapsułki żelatynowe można stosować do podawania wielu różnych substancji czynnych. Szereg zalet kapsułek żelatynowych wynika z faktu, że lek może być ciekły lub, co najmniej rozpuszczony, solubilizowany lub zdyspergowany w ciekłym nośniku. Z uwagi na to, że masę wypełniającą kapsułkę dozuje się do poszczególnych kapsułek za pomocą pompy wyporowej, osiąga się stopień powtarzalności o wiele wyższy od możliwego przy stosowaniu proszku lub granulatu przy wytwarzaniu tabletek oraz w przypadku produktów w postaci twardych kapsułek żelatynowych napełnionych proszkiem lub granulatem. Biofarmaceutyczna dostępność leków formułowanych jako napełnione cieczą kapsułki żelatynowe, mierzona czasem rozpadu lub szybkością rozpuszczania, często jest korzystna w porównaniu z innymi stałymi postaciami dawkowanymi. Biofarmaceutyczną charakterystykę takich preparatów można zmieniać lub regulować łatwiej niż w przypadku innych postaci dawkowanych. Poprzez dobór i zastosowanie cieczy i mieszanin cieczy w zakresie od nie mieszających się z wodą poprzez emulgowalne aż do całkowicie mieszających się z wodą, oraz przez zmianę typu i ilości środków zagęszczających lub dyspergujących preparatów kapsułkowych można w sposób bardziej elastyczny projektować postać dawkowaną, aby dopasować się do biofarmaceutycznych wymagań dla konkretnego środka terapeutycznego. Odpowiednie nośniki, które można zastosować do wytwarzania mas wypełniających przy kapsułkowaniu, mogą być wybrane spośród aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, chlorowanych węglowodorów, alkoholi, estrów i kwasów organicznych o wysokiej masie cząsteczkowej, olejów roślinnych, oleju mineralnego, oleju silikonowego, niejonowych środków powierzchniowo czynnych, glikolu polietylenowych, średnio-łańcuchowych triglicerydów oraz średniołańcuchowych mono- i diglicerydów, pojedynczo lub w połączeniu.

Głównie stosuje się powszechnie dwa typy kapsułek żelatynowych, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe.

Znanych jest szereg sposobów wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych. Najważniejszy jest sposób z obrotową matrycą, będący ciągłym procesem przepływowym, opracowanym po raz pierwszy przez Scherera w 1933 r. (J. P. Stanley, The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy, 3 wyd., 1986, str. 398-412).

Zgodnie z tym sposobem masę żelatynową wprowadza się grawitacyjnie do urządzenia dozującego (skrzyni powlekarki), które reguluje przepływ masy na obracające się bębny chłodzone powietrzem. Otrzymuje się w ten sposób wstęgi żelatyny o regulowanej grubości. Wstęgi kieruje się przez kąpiel smarującą na wałki prowadzące, a następnie do dołu przez klin wtryskowy (dla materiału napełniającego) i walce matrycowe. Kapsułkowany materiał, uprzednio wymieszany i przechowywany, przepływa grawitacyjnie do pompy wyporowej. Pompa dokładnie odmierza materiał przez prowadnicę i klin, na wstęgi żelatyny pomiędzy walcami matrycowymi. Kapsułka jest w przybliżeniu w połowie uszczelniona, gdy ciśnienie pompowanego materiału wciska żelatynę do kieszeni matrycy, w których kapsułki są równocześnie napełniane, kształtowane, hermetycznie zamykane i wycinane z wstęgi żelatynowej. Szczelne zamykanie kapsułek osiąga się dzięki naciskowi mechanicznemu na walce matrycowe i ogrzewaniu wstęg przez klin. Wszelkiego rodzaju masy wypełniające (czyli ciecze, roztwory i zawiesiny) do kapsułkowania powinny korzystnie płynąć w temperaturze pokojowej, a w każdym przypadku w temperaturze nie przekraczającej 35°C w punkcie kapsułkowania, gdyż temperatura uszczelniania błon żelatynowych musi być niższa od tej temperatury.

W przemyśle farmaceutycznym znanych jest szereg maszyn do napełniania twardych kapsułek żelatynowych (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceutics, G. S. Banker, C.T. Rhodes (red.), 3 wydanie, Marcel Dekker Inc. (1996), 395-428).

190 382

Ciekłą masę wypełniającą można otrzymać w sposób opisany w odniesieniu do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych. Puste kapsułki, zawierające przykrywkę i część stanowiącą korpus, orientuje się tak, aby wszystkie były skierowane w jednym kierunku (czyli z końcem korpusu do dołu). Zwykle kapsułki przechodzą po jednej przez kanał na tyle szeroki, aby zapewnić cierny chwyt na końcu przykrywki. Ostrze o specjalnej konstrukcji dociskane jest do kapsułki, co powoduje, że obraca się ona wokół końca przykrywki jako punktu podparcia. Po dwóch pchnięciach (jednym poziomym i jednym pionowym do dołu), kapsułki będą zawsze ustawione końcem korpusu do dołu, niezależnie od tego, który koniec wszedł do kanału najpierw. W tym punkcie przykrywki oddzielane są od korpusów. Następnie rozdzielone kapsułki wprowadzane są, poczynając od końca korpusu, do górnych części dzielonych tulejek lub dzielonych pierścieni do napełniania. Przyłożone od spodu podciśnienie powoduje wciąganie korpusów do dolnej części dzielonej tulejki. Średnica przykrywek jest zbyt duża na to, aby mogły one przemieścić się za korpusami do dolnej części tulejki. Następnie dzielone tulejki rozdzielają się, aby odsłonić korpusy do napełnienia. Dzięki temu korpus kapsułki można napełnić masą wypełniającą, której temperatura nie może przekroczyć 60°C. Części tulejki odpowiadające przykrywce i korpusowi ponownie łączą się, przy czym stosuje się kołki do przepchnięcia napełnionych korpusów do przykrywek, w celu zaniknięcia kapsułek, oraz do wypchnięcia gotowych kapsułek z tulejek. Do wyrzucenia kapsułek można także zastosować sprężone powietrze. W razie potrzeby twarde kapsułki żelatynowe można hermetyzować, np. przez opasanie (czyli nałożenie warstwy żelatyny, często o wyróżniającej się barwie, wokół połączenia korpusu z przykrywką).

Stosując wyżej opisane sposoby stwierdzono jednak, że wrażliwe na ścinanie masy wypełniające mogą w całości lub w części zestalić się przed kapsułkowaniem, lub nawet w kapsułkach podczas przechowywania. Zestalenie masy wypełniającej lub jednego albo większej liczby jej składników jest wywołane zjawiskami mechanicznymi, takimi jak naprężenia ścinające, które występują w różnych punktach procesu produkcyjnego. Najbardziej krytyczne części instalacji stanowią zbiorniki mieszające i pompy, gdzie naprężenie ścinające zdecydowanie wzrasta powodując zwiększenie lepkości masy wypełniającej.

Całkowite lub częściowe zestalenie może doprowadzić do znaczących i niedopuszczalnych zmian w farmaceutycznej jakości produktu, takich jak np. zmniejszenie i zmienność szybkości rozpuszczania kapsułek, a tym samym biodostępności substancji czynnej i działania terapeutycznego leku.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na dostarczenie sposobu kapsułkowania wrażliwych na ścinanie mas wypełniających w kapsułkach żelatynowych, który umożliwiłby wyeliminowanie wyżej opisanych problemów--.

Według wynalazku problemy te rozwiązano dzięki sposobowi kapsułkowania wrażliwej na ścinanie masy wypełniającej w kapsułkach, charakteryzującemu się tym, że wprowadza się masę wypełniającą do zbiornika zasilającego, masę wypełniającą ze zbiornika zasilającego doprowadza się do pompy dozującej, dozuje się masę wypełniającą przez podgrzewacz i chłodnicę do klina wtryskowego i wtryskuje się ogrzaną, a następnie ochłodzoną masę wypełniającą wprowadza się z klina wtryskowego do kapsułek.

Stały składnik masy wypełniającej, który powstał pod wpływem naprężeń ścinających w etapach mieszania i pompowania, można ponownie upłynnić lub ponownie rozpuścić przez ogrzewanie. Temperatura, do której trzeba ogrzać masę wypełniającą, zależy od charakterystyk fizycznych i chemicznych samej masy wypełniającej.

Z uwagi na to, że temperatura kapsułkowania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych zazwyczaj nie powinna przekraczać odpowiednio 35°C i 60°C, jednorodną masę wypełniającą trzeba następnie ochłodzić do temperatury pokojowej, a w każdym przypadku do temperatury niższej od podanych temperatur. Nieoczekiwanie stwierdzono, że, po ochłodzeniu, jednorodna, wrażliwa na ścinanie masa wypełniająca nie powraca do wyjściowego stanu stałego, o ile nie zostanie ponownie poddana działaniu naprężeń mechanicznych. Według wynalazku ogrzewanie, a następnie chłodzenie masy wypełniającej prowadzi się bezpośrednio przed kapsułkowaniem, tak że zawartość otrzymanej kapsułki pozostaje jednorodna i przezroczysta przez cały okres żywotności leku. Ogrzewanie i chłodzenie masy wypełniającej można

190 382 przeprowadzić zwykłymi sposobami, np. przez przepuszczenie jej przez wężownice zanurzone odpowiednio w kąpieli wodnej/olejowej i w kąpieli z zimną wodą. Z uwagi na to, że czas kontaktu masy wypełniającej w urządzeniu ogrzewającym można zmieniać przez modyfikację czasu przebywania w kąpieli, ogrzewanie masy wypełniającej za pompą dozującą jest również odpowiednie w przypadku substancji nietrwałych cieplnie.

Sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie kapsułek żelatynowych o wysokiej i stałej szybkości rozpuszczania. Można w ten sposób zmniejszyć ilość podawanej substancji czynnej, gdyż sama substancja czynna szybko rozpuszcza się. Można w ten sposób zmniejszyć również ogólne koszty leku. Wysoka jednorodność (a tym samym wysoka i stała szybkość rozpuszczania) kapsułek żelatynowych wytworzonych sposobem według wynalazku gwarantuje powtarzalną biodostępność i działanie terapeutyczne zawartej w nich substancji czynnej.

Korzystnie stosuje się miękką kapsułkę żelatynową, przy czym w przypadku stosowania miękkiej masy wypełniającej ogrzewa się ją do temperatury o 0 - 20°C wyższej od jej temperatury topnienia, a następnie chłodzi się do temperatury 35 - 20°C.

Korzystnie także stosuje się twardą kapsułkę żelatynową, przy czym w przypadku stosowania twardej masy wypełniającej ogrzewa się ją do temperatury o 0 - 20°C wyższej od jej temperatury topnienia, a następnie chłodzi się do temperatury od 60 do 20°C.

Sposób według wynalazku jest przydatny w przypadku mas wypełniających, takich jak np. emulsje, dyspersje i roztwory zawierające jedną lub więcej substancji farmaceutycznie czynnych, a także w przypadku czystych substancji farmaceutycznie czynnych w stanie ciekłym. W szczególności sposób według wynalazku jest przydatny w przypadku mas wypełniających zawierających duże ilości trudno rozpuszczalnego środka farmaceutycznego, takiego jak np. inhibitor proteazy HIV, a w szczególności, w przypadku roztworów sakwinawiru. Te konkretne masy wypełniające można ogrzewać do temperatury, wynoszącej korzystnie od 70 do 100°C, a następnie chłodzić do temperatury od 35 do 20°C, w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych, oraz od 60 do 20°C w przypadku twardych kapsułek żelatynowych.

Korzystnie jako masę wypełniającą stosuje się roztwór sakwinawiru.

Korzystnie masę wypełniającą ogrzewa się również w zbiorniku zasilającym, do temperatury wynoszącej korzystnie od 35 do 95°C. W ten sposób można zapobiec zestalaniu się masy wypełniającej w pompie dozującej, oraz można zlikwidować całkowite lub częściowe zestalenie się masy wypełniającej, które nastąpiło przed pompą dozującą. Na dodatek ogrzewanie zbiornika zasilającego powoduje zmniejszenie lepkości masy wypełniającej, na skutek czego zmniejsza się ryzyko i zasięg zestalania się masy wypełniającej, powodowanego przez naprężenia ścinające w pompie dozującej.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku masę wypełniającą ogrzewa się ^w pompie dozującej, do temperatury wynoszącej korzystnie od 35 do 80°C. Dzięki ogrzewaniu, np. elektrycznemu, w pompie dozującej, unika się zestalenia masy wypełniającej w pompie dozującej lub likwiduje się zestalenie masy wypełniającej, które nastąpiło przed pompą dozującą. Z uwagi na to, że czas kontaktu masy wypełniającej w pompie dozującej jest krótki, takie ogrzewanie jest również odpowiednie w przypadku substancji nietrwałych cieplnie.

W szczególnie korzystnej postaci wynalazku masę wypełniającą ogrzewa się w zbiorniku zasilającym, a także w pompie ogrzewającej, korzystnie do wyżej podanej temperatury.

Sposobem według wynalazku wytwarza się kapsułki, w których masa wypełniająca pozostaje wysoce jednorodna, przez co najmniej 6-12 miesięcy, albo nawet przez 24 miesiące po wyprodukowaniu. Takie kapsułki charakteryzują się stałą szybkością rozpuszczania, co najmniej 70% substancji czynnej w ciągu 30 minut po podaniu.

Wynalazek dotyczy także miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, zawierających wrażliwą na ścinanie masę wypełniającą o stałej szybkości rozpuszczania, co najmniej 70% substancji czynnej w ciągu 30 minut po podaniu, wytworzonych sposobem według wynalazku. Masa wypełniająca takich kapsułek korzystnie zawiera, jako substancję czynną inhibitor proteazy HIV, a korzystniej roztwór sakwinawiru.

Przedmiot wynalazku jest ukazany w przykładzie wykonania na rysunku, na którym fig. la przedstawia schemat technologiczny wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych

190 382 sposobem według wynalazku, fig. la - schemat technologiczny wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych sposobem według wynalazku, fig. 2 - reogram naprężenia ścinającego (Pa) w funkcji szybkości ścinania (l/s) trzech miękkich kapsułek żelatynowych z sakwinawirem, wytworzonych sposobem według wjmalazku, fig. 3 - reogram naprężenia ścinającego (Pa) w funkcji szybkości ścinania (l/s) miękkiej kapsułki żelatynowej z sakwinawirem (Cl), wytworzonej sposobem według wynalazku i dwóch miękkich kapsułek żelatynowych z sakwinawirem (C2, C3), wytworzonych znanym sposobem, fig. 4 - profil rozpuszczania trzech miękkich kapsułek żelatynowych z sakwinawirem, wytworzonych sposobem według wynalazku, fig. 5 - profil rozpuszczania miękkiej kapsułki żelatynowej z sakwinawirem (Cl), wytworzonej sposobem według wynalazku i dwóch miękkich kapsułek żelatynowych z sakwinawirem (C2, C3), wytworzonych znanym sposobem.

W nawiązaniu do fig. la i lb, masę wypełniającą wytwarza się w zbiorniku mieszającym 1, w którym substancję czynną rozpuszcza się, emulguje lub dysperguje w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie wraz z przeciwutleniaczami i/lub innymi dodatkami. Tak otrzymany roztwór, emulsję lub zawiesinę przesyła się do zbiornika magazynowego 2, a następnie pompuje się do zbiornika podającego 3 ogrzewanego w kąpieli wodnej. Ze zbiornika podającego 3 masę wypełniającą wprowadza się grawitacyjnie do ogrzewanej elektrycznie pompy dozującej 4, regulującej przepływ masy, która będzie wtryskiwana do kapsułek żelatynowych. Masa wypełniająca, wypływająca z pompy dozującej 4 ogrzewana jest w kąpieli ogrzewającej 5 (olejowej lub wodnej), następnie chłodzona w kąpieli chłodzącej 6 (z zimną wodą), a na koniec jest wprowadzana do klina napełniającego 7 w celu wtryśnięcia jej do kapsułek żelatynowych.

Przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych (fig. la), masę żelatynową wprowadza się grawitacyjnie do urządzenia dozującego 8, które reguluje przepływ masy na obracające się bębny (nie pokazane). Otrzymuje się w ten sposób wstęgi żelatynowe 9, o regulowanej grubości. Wstęgi żelatynowe 9 kieruje się przez kąpiel smarującą (nie pokazaną), nad wałkami prowadzącymi (nie pokazanymi), a następnie do dołu pomiędzy klin napełniający 7 i walce matrycowe 10.

Masę wypełniającą dozuje się, przez otwory (nie pokazane) w klinie napełniającym 7 na wstęgi żelatynowe 9 między walcami matrycowymi 10, przy czym otwory są zestrojone w linii z kieszeniami matrycowymi 11 walców matrycowych 10. Gdy kapsułka jest w przybliżeniu w połowie uszczelniona, ciśnienie pompowanej masy wypełniającej wtłacza żelatynę do kieszeni matrycowych 11, w których kapsułki są równocześnie napełniane, kształtowane, hermetycznie zamykane i wycinane z wstęgi żelatynowej 9. Szczelne zamknięcie kapsułki osiąga się dzięki mechanicznemu naciskowi na walce matrycowe 10 i w wyniku ogrzewania wstęg żelatynowych 9 przez klin napełniający 7.

W przypadku wytwarzania twardych kapsułek żelatynowych (fig. lb), masę wypełniającą dozuje się przez otwory (nie pokazane) klina napełniającego 7 do uprzednio wytworzonych twardych osłonek żelatynowych.

Przykład

Kapsułki żelatynowe z sakwinawirem, o składzie podanym w tabeli 1, otrzymano opisanym sposobem.

Tabela l a:

Skład kapsułek żelatynowych z sakwinawirem

Składnik	mg/kapsułkę
1	2
Wypełnienie kapsułki:
Sakwinawir (bezpostaciowy)	200,000

190 382

c.d. tabeli 1 a

1	2
Średniołańcuchowe mono-1 diglicerydy	765,000
Povidone K 30	30,000
DL-a-Tokoferol	5,000
Masa zawartości kapsułki	1000,000
Otoczka kapsułki:
Żelatyna	250,920
Gliceryna 85%	168,730
Ditlenek tytanu	3,060
Żółty tlenek żelaza	0,200
Czerwony tlenek żelaza	0,027
Masa otoczki kapsułki	422,937

Tabela 1b:

Skład twardych kapsułek żelatynowych z sakwinawirem

Składnik	mg/kapsułkę
Wypełnienie kapsułki:
Sakwinawir (bezpostaciowy)	120,00
Średniołańcuchowe mono- i diglicerydy	459,00
Povidone K 30	18,00
DL-a-Tokoferol	3,00
Masa zawartości kapsułki	600,00
Otoczka kapsułki:
Żelatyna	96,00

Tabela 2:

Profil temperaturowy w róznychjednostkach instalacji

Jednostka instalacji	Profil temperaturowy
1	2
Zbiornik mieszający 1 (zmiesziniem)	75-105 minut w 63°C 5 minut w 83°C chłodzenie do 25°C

190 382

1	2
Zbiornik magazynowy 2	25°C
Zbiornik podający 3 (w kąpieli wodnej)	50°C (kąpiel) 35-40°C (masa wypełniająca)
Pompa dozująca 4	50°C (pompa) 40°C (masa wypełniająca)
Kąpiel ogrzewająca 5	90°C (kąpiel) od 40°C do 90°C w ciągu 2 minut (masa wypełniająca)
Kąpiel chłodząca 6	20°C (kąpiel) od 90 do 30-25°C (masa wypełniająca)
Klin napełniający 7	25°C (masa wypełniająca)

Zmierzono gęstość optyczną i rozproszenie światła dla zawartości kapsułek (C) otrzymanych sposobem według wynalazku. W tabeli 3 podano wartości zawartości (C) dla 3 miękkich kapsułek żelatynowych otrzymanych sposobem według wynalazku i zawartości dla 3 miękkich kapsułek żelatynowych otrzymanych znanym sposobem (tzn. bez ogrzewania w zbiorniku podającym oraz w pompie dozującej i za nią).

Tabela 3:

Gęstość optyczna (540 nm, celka 5x5 mm) i rozproszenie światła (500/500 nm, celka 5x5 mm)

	Znany sposób	Sposób według wynalazku
	C1	C2	C3	C1	C2	C3
Gęstość optyczna	0,862	1,391	0,343	0,010	0,014	0,008
Rozpraszanie światła	34,300	23,800	23,800	0,010	0,010	0,000

Jak to wynika z tabeli 3, wartości gęstości optycznej i rozproszenia światła dla zawartości kapsułek wytworzonych powyższym sposobem są o wiele niższe niż w przypadku kapsułek otrzymanych znanym sposobem, oraz przede wszystkim są one wysoce powtarzalne. Na fig. 2 i 3 uwidoczniono, że masy wypełniające kapsułek otrzymanych powyższym sposobem są zawsze cieczami niutonowskimi (fig. 2, linie proste), podczas gdy masy z kapsułek wytworzonych znanymi sposobami nigdy nie zachowują się w taki sposób (fig. 3, C2, C3).

W związku z tym kapsułki otrzymane powyższym sposobem charakteryzują się większą jednorodnością i przezroczystością niż kapsułki otrzymane znanymi sposobami. Kapsułki żelatynowe z sakwinawirem, otrzymane powyższym sposobem, charakteryzują się znacznie większą szybkością rozpuszczania, w porównaniu ze zwykłymi kapsułkami, co wyraźnie wynika z fig. 5, na której Cl oznacza kapsułkę według wynalazku, a C2 i C3 stanowią dwie kapsułki otrzymane znanym sposobem. Szybkość rozpuszczania kapsułek żelatynowych z sakwinawirem jest ponadto dobrze powtarzalna, co wyraźnie wynika z fig. 4.

190 382

Fig. 1 b

190 382

(s/[) biubuios ę>£oąqXzs

190 382

σ .Ξ υ

Ό

SZ3 ο

X} >>

Ν

ΓΛ

ΟΟ £

190 382

(%) euozozsndzoj osojj

190 382

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób kapsułkowania wrażliwej na ścinanie masy wypełniającej w kapsułce, znamienny tym, że wprowadza się masę wypełniającą do zbiornika zasilającego (3), masę wypełniającą ze zbiornika zasilającego (3) doprowadza się do pompy dozującej (4), dozuje się masę wypełniającą przez podgrzewacz (5) i chłodnicę (6) do klina wtryskowego (7) i wtryskuje się ogrzaną, a następnie ochłodzoną masę wypełniającą wprowadza się z klina wtryskowego (7) do kapsułek.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się miękką kapsułkę żelatynową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku stosowania miękkiej masy wypełniającej ogrzewa się ją do temperatury o 0 - 20°C wyższej od jej temperatury topnienia, a następnie chłodzi się do temperatury 35 - 20°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się twardą kapsułkę żelatynową.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku stosowania twardej masy wypełniającej ogrzewa się ją do temperatury o 0 - 20°C wyższej od jej temperatury topnienia, a następnie chłodzi się do temperatury od 60 do 20°C.
6. Sposób według zastrz. 3 albo 5, znamienny tym, że jako masę wypełniającą stosuje się masę wypełniającą zawierającą, jako substancję czynną, inhibitor proteazy HIV, ogrzewany w temperaturze od 70 do 100°C.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako masę wypełniającą stosuje się roztwór sakwinawiru.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że masę wypełniającą ogrzewa się w zbiorniku zasilającym (3).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że masę wypełniającą ogrzewa się do temperatury 35 - 95°C.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 8, albo 9, znamienny tym, że masę wypełniającą ogrzewa się w pompie dozującej (4).
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że masę wypełniającą ogrzewa się do temperatury 35 - 80° C.
12. Kapsułka zawierająca wrażliwą na ścinanie masę wypełniającą znamienna tym, że stanowi ją miękka lub twarda kapsułka żelatynowa zawierająca jako masę wypełniającą roztwór sakwinawiru o stałej szybkości rozpuszczania, co najmniej 70% substancji czynnej w ciągu 30 minut po podaniu.