PL190406B1 - Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego - Google Patents
Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL190406B1 PL190406B1 PL02354071A PL35407102A PL190406B1 PL 190406 B1 PL190406 B1 PL 190406B1 PL 02354071 A PL02354071 A PL 02354071A PL 35407102 A PL35407102 A PL 35407102A PL 190406 B1 PL190406 B1 PL 190406B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- cinnoline
- group
- carboxylic acid
- imino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne kwasu 4-imino- -1,4-dihydro-cynnolino-3 -karboksylowego o wzorze I, w którym R 1 oznacza atom wo- doru albo grupe metylowa, R2 oznacza atom fluorowca albo grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru albo grupe 3, 4-dichloro-benzylowa, R5 oznacza grupe etoksykarbonylowa albo grupe hydra- zydowa. WZÓ R 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową R2 oznacza atom fluorowca lub grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru albo grupę 3,4-dichlorobenzylową, R 5 oznacza grupę etoksykarbonylową albo hydrazydową oraz sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego.
Związki według wynalazku są nowe, nie zostały opisane w literaturze chemicznej.
Pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego są izosterycznymi analogami chinolonów, stanowiących inhibitory gyraz.
Gyrazy są enzymami niezbędnymi w procesach naprawy DNA; są również niezbędne w procesie „skręcania się” powstałego DNA w podwójną helisę. Spełniają tym samym liczne funkcje niezbędne do prawidłowego przebiegu replikacji DNA.
Mechanizm działania inhibitorów gyrazy jest odmienny niż dotychczas stosowanych chemioterapeutyków bakteriostatycznych i bakteriobójczych.
Działanie to polega na utrudnieniu wbudowywania nukleotydów w chromosomach, przez co hamowana jest replikacja DNA i przemiana materii bakterii.
W grupie chinolonów obok związków będących pochodnymi chinoliny, jak norfloksacyna, pefloksacyna, cyprofloksacyna, irloksacyna, klinafloksacyna, difloksacyna, cetefloksacyna, orbifloksacyna, mifloksacyna, amifloksacyna są także pochodne naftyrydyny. Są to: kwas nalidyksowy, enoksacyna, esafloksacyna a także pochodne pirydopirymidyny, jak kwas piromidowy.
Spośród pochodnych cynnoliny do lecznictwa wprowadzono jedynie Cinnoxacin będący pochodną kwasu 4-okso-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego; nie opisano natomiast działania przeciwbakteryjnego pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego.
Nowe związki według wynalazku najkorzystniej otrzymuje się poprzez alkilowanie estrów etylowych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego fluorowcopochod190 406 nymi alkilowymi w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w acetonitrylu, wobec środków wiążących chlorowodór, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny.
Jako środki wiążące chlorowodór stosuje się silne zasady organiczne takie, jak (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undekan-7-an) w skrócie DBU.
Aktywność przeciwbakteryjna nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego została zbadana na wzorcowych szczepach bakterii.
Aktywność przeciwbakteryjna związków została zbadana na wzorcowych szczepach bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych zalecanych przez National Committee for Clinical Laboratory Standarts (NCCLS): Staphylococcus aureus ATCC 6538 p, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus ATCC25923, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC25922, Escherichia coli ATCC 35218, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Pseudomonas aeruginosa ATCC 6633. Aktywność przeciwbakteryjna została porównana do kwasu nalidyksowego (nevigramon) jako wzorca.
MIC (minimum inhibitory concentrations, pq/ml) związków oznaczono standardową metodą rozcieńczeń w podłożu stałym M-H (Miillera-Hintona Medium) firmy Difco, zalecanym przez NCCLS.
Do badań przygotowywano zawiesinę bakteryjną o gęstości odpowiadającej 104 CFU/mL (jednostek tworzących kolonie) i nanoszono na podłoże przy pomocy dozownika (Steer's replikator). Równolegle do MIC związków, oznaczono MIC kwasu nalidyksowego. Kontrolę zawiesin bakteryjnych stanowiły płytki MHA bez związków. Wyniki odczytywano po 18 godzinnej hodowli w temperaturze 35°C.
Większość z badanych związków działała głównie na Gram-dodatnie ziarenkowce i Gram-dodatnie pałeczki, a ich MIC wynosi od 25 pg/ml do 500 pl/ml.
Sposobem według wynalazku otrzymuje się również hydrazydy, w reakcji estrów etylowych kwasu 4-imino-l,4-dihydro-cyrmolino-3-karboksylowego z wodzianem hydrazyny, metylohydrazyną lub fenylohydrazyną.
Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cymolino-3-karboksylowego według wynalazku przedstawiają poniższe przykłady:
Przykład 1
Otrzymywanie estru etylowego kwasu 1-(3,4-dichloroben/ylo)-4-imino-6,7-dimetylo-1,4-dihydro-cynn(ilino-3-karboksylowego [A]
2,5 części wago wie estru etylowego kwasu Uin^i no-6,7-dim7tylo-l,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego zawieszono w 60 częściach objętościowych mieszaniny N,N-dimetyloformamidu i acetonitrylu (1:1), dodawano 2 części wagowe DBU i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po tym czasie dodawano 3,5 części wagowe bromku 3,4-dichlot robenzylu i kdntynodwand ogrzewanie przez następne 2 godziny. Mieszaninę zagęszczano następnie na wyparce do około 1/3 objętości, alkal-/owano 10% amoniakiem i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny. Wydzielony osad odsączano i krystalizowano z mieszaniny N^-dimetyloformamidu i wody. Otrzymano chromatografic/nie czysty produkt o temperaturze topnienia 191-193°. Wydajność procesu wyniosła 72,6 %.
Analiza elementarna: C20H19CI2N 3O2 (404,9)
Obliczono w %: C 59,42 H 4,74 N 10,39
O/nac/ono w %: 59,32 4,77 10,48 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6): ó(ppm) =1,2-1,5 (t, 3H, CH3), 2,4 (s, 6H, CH3), 4,3 (q, 2H, CH2), 5,9 (s, 2H, CH2) 7,2-7,5 (m, 3H, arom.), 7,9-8,1 (d, 2H, arom.), 9,6 (s, 1H, NH)
IR(KBr):V max cm4 = 3270-3000 (NH), 1710 (C=0)
W Tabeli I otrzymany związek dznaczdnd A.
Przykład 2
Otrzymywanie hydrazydu kwasu 4--m.-nd-6,7-dimetylo-1,4-d-hydrd-cynnolilro-3-karbdt ksylowego [B] część wagową estru etylowego kwasu 4--mmOi6,7-dimetylo-1,4-dihydro-cynndhno-3-karboksylowego zawieszano w 50 częściach objętościowych ^N-dimetyloformamidu, dodawano 1 część wagową DBU i całość ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po tym czasie dodawano 1,5 części wagowej wo/ianuydra/yny i kontynuowano ogrzewanie przez następne 2 godziny. Mieszaninę schładzano, dodawano 50 części objęto4
190 406 ściowych wody i pozostawiano do następnego dnia. Wydzielony osad odsączano i ogrzewano z etanolem w celu oddzielenia nie przereagowanego estru. Otrzymany osad surowego hydrazydu odsączano i krystalizowano z mieszaniny N,N-dimetyloformamidu i wody. Otrzymano chromatograficznie czysty produkt o temperaturze topnienia >330°C. Wydajność procesu wyniosła 73,2%.
Analiza elementarna: C11H13N5O (231,5)
Obliczono w %: C57,13 H 5,67 N3 0,28
Oznaczono w %: 57,10 5,67 30,35 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ó(ppm) = 2,7 (s, 6H, CH3, arom), 4,5 (bs, 2H, NH,), 7,8-7,9 (d, 2H, arom.), 8,1-8,3 (s, 2H, NH2) 10,5 (bs, 1H, CO-NH)
IR(KBr): V max cm’1 = 3270-3000 (NH), 1710 (C=0)
W Tabeli I otrzymany związek oznaczono B
Przykład 3
Otrzymywanie N-fenylohydrazydu kwasu 7-fluoro-4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego [C]
1.5 części wagowej estru etylowego kwasu 4-imino-7-fluoro-1, 4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego zawieszono w 50 częściach objętościowych Ν,Ν-dimetyloffrmamidu, dodano 1,5 części waggwej DDU i całoóć oorzewaao mieszając w tempera-urze wrzenia przez 30 minut. Po tym czasie dodano 2 części wagowe fenylohydrazyny i kontynuowano ogrzewanie przez następne 2 godziny. Mieszaninę schłodzono, dodano 50 części objętościowych wody i pozostawiono do następnego dnia. Wydzielony osad odsączano i ogrzewano z etanolem w celu oddzielenia nie przersagowanegf estru. Otrzymany osad surowego hydrazydu odsączano i krystalizowano z mieszaniny N,N-UimetylfffrmamiUu i wody. Otrzymano chromatograficznie czysty produkt o temperaturze topnienia 235-237°C.
Wydajność procesu wyniosła 61,22%.
Analiza elementarna: C15H12FN 5O (297,29)
Obliczono w %: C 60,60 H 4,07 N 23,56
Oznaczono w %: 60,52 4,15 23,49 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ó(ppm) = 5,1 (s, 1H, NH), 6,8-7,2 (m, 5H, arom.), 7,4-7,5 (d, 2H, arom.), 7,8 (s, 1H, arom.), 8,1-8,2 (s, 2h, NH2), 10,4 (bs, 1H, CO-NH)
IR(KUr): Vmax cm’1 =3270-3000 (NH), 1710 (C=0)
W Tabeli I otrzymany związek oznaczono C.
Przykład 4
Otrzymywanie N-metylohydrazydu kwasu 1-(3,4-dichlorfbenzylf)-4-iminf-6,7-dimstylo-1,4-dihyUro-cynoflioo-3 -karboksylowego [D]
1.5 części wagowych estru etylowego kwasu 1-(3,4-dichlorobsneylo)-4-imino-6,7-dimstylo-1,4-dihydro-cynnolino-3-karbfksylowegf zawieszono w 50 częściach objętościowych HN-dimetyloformamidu, dodano 1,5 części wagowych DBU i całość ogrzewano, mieszając w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po tym czasie dodano 2 części wagowe metylohydrazyny i kontynuowano ogrzewanie przez następne 2 godziny. Mieszaninę schłodzono, dodano 50 części objętościowych wody i pozostawiono do następnego dnia. Wydzielony osad odsączono i ogrzewano z etanolem w celu oddzielenia nie przereagowanego estru. Otrzymany osad surowego hydrazydu odsączono i krystalizowano z mieszaniny NN-dimetyloformamidu i wody'. Otrzymano chromatograficznie czysty produkt o temperaturze topnienia 267-269°C. Wydajność procesu wyniosła 59,89 %
Analiza elementarna: C19H19O2N5O (404,29)
Obliczono w %: C 56,45 H 4,74 N 17,32
Oznaczono w %: 56,5 4,69 17,40 'H NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5(ppm) = 2,7 (s, 6H, CH3 arom.), 3,8-3,9 (d, 3H, NH-CH3), 4,9 (bs, 1H, HH), 5,9 (s, 2H, CH 2 arom.), 7,2-7,5 (m, 3H, arom.), 7,9-8,1 (d, 2H, arom.), 9,6 (s, 1H, NH), 10,6 (bs, 1H, CO-NH).
IR(KUr): V max cm'1 = 3270-3000 (NH), 1710 (C=0)
W Tabeli I otrzymany związek oznaczono D.
190 406
X u
>>
s
O o
X
CJ o
c,
X u
>>
c a
”0
Λ
X
X >>
c
OD .2
Έ x
o u
X
E *e a
ca x
c >» £
<u
X ca
H
| Najmniejsze stężenie badanego związku hamujące wzrost szczepów bakterii (MIC) pg/mL | Gram-dodatnie pałeczki | B. subtilis ATCC 6633 | O o | v> CS | CS Ό | o VI | 6,2 |
| Gram-ujemne pałeczki | Ps. Aeruginosa ATCC 27853 | X | X | X | X | O VI Λ | |
| E. coli ATCC 25922 | X | X | X | X | <6,25 | ||
| E. coli* ATCC 35218 | X | X | X | X | CS | ||
| Gram-dodatnie ziarenkowce | E. faecalis* ATCC 29212 | o VI | 125 | X | o v> | >50 | |
| S. aureus* ATCC 25923 | V) CS | CS Ό | CS o | O V» | >50 | ||
| S. aureus* ATCC 29213 | v> cs | CS Ό | CS Ό | o v> | >50 | ||
| S. aureus ATCC 65238 P | VI CS | CS Ό | CS Ό | o v> | O V, Λ | ||
| Związek | < | ca | u | Q | Nevigramon |
190 406
WZÓR 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R2 oznacza atom fluorowca albo grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru albo grupę 3,4-dichlorobenzylową, R5 oznacza grupę etoksykarbonylową albo grupę hydrazydową.
- 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R2 oznacza atom fluorowca albo grupę metylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru albo grupę 3,4-dichlorobenzylową, R5 oznacza grupę etoksykarbonylową albo grupę hydrazydową, znamienny tym, że estry etylowe kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego alkiluje się fluorowcopochodnymi alkilowymi w rozpuszczalnikach polarnych wobec środka wiążącego chlorowodór, korzystnie wobec l.8-diazabicyklo|'5.4.0jundckan-7-anu (DBU) w temperaturze wrzenia roztworu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się acetonitryl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL02354071A PL190406B1 (pl) | 2002-05-22 | 2002-05-22 | Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL02354071A PL190406B1 (pl) | 2002-05-22 | 2002-05-22 | Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354071A1 PL354071A1 (pl) | 2003-12-01 |
| PL190406B1 true PL190406B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=30768440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL02354071A PL190406B1 (pl) | 2002-05-22 | 2002-05-22 | Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL190406B1 (pl) |
-
2002
- 2002-05-22 PL PL02354071A patent/PL190406B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL354071A1 (pl) | 2003-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69030206T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Rostom et al. | Synthesis and biological evaluation of some novel polysubstituted pyrimidine derivatives as potential antimicrobial and anticancer agents | |
| Bondock et al. | Enaminonitrile in heterocyclic synthesis: Synthesis and antimicrobial evaluation of some new pyrazole, isoxazole and pyrimidine derivatives incorporating a benzothiazole moiety | |
| JP5309021B2 (ja) | 抗菌組成物 | |
| Palkar et al. | Synthesis and Antibacterial Activity of a Novel Series of 2, 3‐Diaryl‐substituted‐imidazo (2, 1‐b)‐benzothiazole Derivatives | |
| Rizk et al. | Synthesis, spectroscopic characterization and computational chemical study of 5-cyano-2-thiouracil derivatives as potential antimicrobial agents | |
| HU201050B (en) | Process for production of derivatives of 5-substituated quinolone carbonic acid and medical compositions containing them as active substance | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| CN103880836B (zh) | 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用 | |
| Moustafa et al. | Novel analogues of sydnone: synthesis, characterization and antibacterial evaluation | |
| Göker et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New 2‐Phenyl‐N‐substituted Carboxamido‐1H‐benzimidazole Derivatives | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| Moustafa et al. | Synthesis and biological testing of novel analogues of sydnone as potential antibacterial agents | |
| EP0314362A2 (en) | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US4638075A (en) | Herbicidal sulfonamides | |
| PL190406B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego i sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 4-imino-1,4-dihydro-cynnolino-3-karboksylowego | |
| Kim et al. | Synthesis and evaluation of 1H‐pyrazolo [3, 4‐b] quinoxalines and 1‐aryl‐3‐quinoxalinyl‐1, 2, 4‐triazole as antibacterial agent | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of N-[5-chlorobenzylthio-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] piperazinyl quinolone derivatives | |
| CZ19693A3 (en) | N-cyanopyridazinone derivatives, process for preparing thereof and herbicidal agents in which said derivatives are comprised | |
| CN103864785A (zh) | 一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用 | |
| Ghaly et al. | Synthesis, antimicrobial activity, DNA-binding affinity and molecular docking of certain 1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines as nalidixic acid isosteres | |
| Ismail et al. | Chemistry of substituted quinolinones. v. synthesis and use of quinolinylphosphazenes in amination of 8-methylquinoline | |
| Abdel-Hafez et al. | Selenium containing Heterocycles: Part 1. Synthesis of Some New Substituted Pyrido [3′, 2′: 4, 5] selenolo [3, 2-d] pyrimidines and Related Fused Tetracyclic Systems | |
| A Kheder et al. | Synthesis and Antibacterial Activities of Some New Heterocycles Attached to Pyridinecarboxamide Moiety of Potential Biological Activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060522 |