PL190431B1 - Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents
Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierającaInfo
- Publication number
- PL190431B1 PL190431B1 PL98340426A PL34042698A PL190431B1 PL 190431 B1 PL190431 B1 PL 190431B1 PL 98340426 A PL98340426 A PL 98340426A PL 34042698 A PL34042698 A PL 34042698A PL 190431 B1 PL190431 B1 PL 190431B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- formula
- solution
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 1,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepine-1-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 3-Nitrobenzene sulphonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 3
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 3
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UWAHVVNOMMENRW-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 UWAHVVNOMMENRW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- IEEKDTALXZSEBL-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)NCC1 IEEKDTALXZSEBL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-5-one Chemical group O=C1CCNCCN1 QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNIOTNXXWJMJK-ZDUSSCGKSA-N 8-[2-fluoro-4-[(5s)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]-8-azaspiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound O=C1O[C@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC2(C(CCC2=O)=O)CC1 HBNIOTNXXWJMJK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSVIVLMRAWPIM-UHFFFAOYSA-N 8-azaspiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C11CCNCC1 DXSVIVLMRAWPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000938340 Homo sapiens Ethanolaminephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- BUFBEQTXBIMCQD-UHFFFAOYSA-N chlorosulfinyloxymethylbenzene Chemical compound ClS(=O)OCC1=CC=CC=C1 BUFBEQTXBIMCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004891 diazines Chemical class 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLGNTKUOQIJCC-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperidin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCCCC1 DVLGNTKUOQIJCC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- TUROGGJOBCYLHI-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1CC(=O)N(C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C1F TUROGGJOBCYLHI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- URLVUWSNWKCFCU-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound C1CC(=O)N(C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=S)C2)=O)C=C1F URLVUWSNWKCFCU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KTLHCJNSFNSLOZ-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)NCC1 KTLHCJNSFNSLOZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005789 organism growth Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Pochodne oksazolidynonów o w zorze I: lub ich farm aceutycznie akceptow alne sole, w którym: R oznacza H lub m etyl, R 1 oznacza F, R 2 oznacza H, R 3 oznacza m etyl, a X oznacza O lub S. PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne oksazolidynonów lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, zastosowanie tych związków oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki jako substancje czynne, stosowana do zapobiegania lub leczenia chorób infekcyjnych. Związkami tymi są jedyne w swoim rodzaju oksazolidynony z podstawnikiem heksahydro-l,4-diazepin-5-onu.
Bardziej dokładnie, nowe pochodne oksazolidynonu według wynalazku odnoszą się do użytecznych środków przeciwmikrobowych, skutecznych przeciw różnym ludzkim i zwierzę190 431 cym patogenom, obejmującym gram pozytywne aerobowe organizmy takie jak wielokrotnieodporne staphylococci i streptococci, gram negatywne organizmy takie jak H. influenzae i M. catarrhalis, jak również anaerobowe organizmy takie jak gatunki bacteroides i clostridia, oraz odporne na kwasy organizmy takie jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.
Publikacja międzynarodowa WO 97/27188 ujawnia analogi piperazyn-3-onu, które są homologami związków według wynalazku.
Publikacja międzynarodowa WO 93/23384 ujawnia oksazolidynony zawierające podstawioną diazynę (piperazyna) jako część cząsteczki, oraz ich użycie jako środków przeciwbakteryjnych.
Publikacja międzynarodowa WO 93/09103 ujawnia podstawione aryle i heteroarylofenylo-oksazolidynony użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.
Publikacja międzynarodowa WO 90/02744 ujawnia 5'-indolinylo-5-amidometylooksazo lidynony, 3-(podstawiony skondensowany pierścień)tenylo-5-amidometylooksa/.olidynony, i 3-(podstawiony azot)fenylo-5-amidometylooksa/olidynony, które są użyteczne jako środki pr/eciwbakteryj ne.
Inne odnośniki ujawniające różnorodne oksazolidynony obejmują opisy patentowe USA 5,547,950, 4,801,600, J Med Chem., 32, 1673-81 (1989); J Med Chem., 33, 2569-78 (1990); Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); i J Med Chem, 35, 1156 (1992).
Opis patentowy EP 352 781 ujawnia fenylowe i podstawione pirydylem fenylowe oksazolidynony.
Opis patentowy EP 316 594 ujawnia 3-podstawione styrylowe oksazolidynony.
Opis patentowy EP 312 000 ujawnia fenylometylo i pirydylometylo podstawione fenylowe oksazolidynony.
Pochodne oksazolidynonów, zgodnie z wynalazkiem, są przedstawione za pomocą wzoru I:
lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, w którym:
R oznacza H lub metyl,
R1 oznacza F,
R2 oznacza H,
R3 oznacza metyl, a X oznacza O lub S.
Korzystnie, we wzorze I X oznacza O.
Korzystnie, we wzorze I X oznacza S.
Korzystnie, we wzorze I R oznacza H.
Korzystnie, we wzorze I R oznacza metyl.
Korzystnie, we wzorze I R3 oznacza metyl.
Korzystnie, wzór I przedstawia enancjomer S.
Korzystne są następujące związki·.
(a) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (b) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyk)']metylo|tioacetamid, (c) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-( 1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo) fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, lub (d) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)· fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]tioacetamid.
190 431
Zastosowanie pochodnych oksazolidynonów o wzorze I określonych w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związki te stosuje się do wytwarzania leku do leczenia infekcji mikrobowych u ludzi.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ze zawiera pochodne oksazolidynonów o wzorze I określone w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny, nośnik
Środek przeciwmikrobowy lub kompozycja farmaceutyczna zawiera związek oksazolidynonowy lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól jako składnik aktywny. Środek przeciwmikrobowy zawierający składnik aktywny według wynalazku może być użyteczny dla leczenia lub zapobiegania chorobom infekcyjnym.
Związki o wzorze I, strukturalnie ujawnionym powyżej, są użytecznymi środkami przeciwmikrobowymi. Typowo, jak to objaśniono dalej, związki te mogą być podawane jako środki antybakteryjne w dawce w zakresie od około 0,1 do 100 mg/kg lub korzystnie od około 3,0 do około 50 mg/kg masy ciała dziennie.
Związki według wynalazku można przekształcać w ich sole zgodnie z konwencjonalnymi metodami.
Farmaceutycznie akceptowalne sole oznaczają sole addycyjne z kwasami, użyteczne w podawaniu związków według wynalazku i obejmują chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, mesylan, maleinian, bursztynian, szczawian, cytrynian, 2-hydroksyetylosulfonian, fumaran i podobne, gdzie zasadowa grupa jest obecna. Sole te mogą występować w formie hydratów. Niektóre spośród związków według niniejszego wynalazku mogą tworzyć sole metaliczne takie jak sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, i są one również objęte terminem „farmaceutycznie akceptowalne sole”.
Zgodnie z konfiguracją na atomie węgla C-5 pierścienia oksazolidynonowego związków reprezentowanych przez strukturę o wzorze I, związki według niniejszego wynalazku mogą istnieć w formie izomerów geometrycznych, optycznych i innych i wynalazek obejmuje każdy z tych izomerów. Zarówno mieszanina racemiczna jak i enancjomery są uważane za użyteczne jako środki przeciwbakteryjne. Bez względu na to, preferowana absolutna konfiguracja na C-5 pierścienia oksazolidynonu związków jest taka jak przedstawiono strukturą o wzorze I. Ta absolutna konfiguracja jest określona jako (S) zgodnie z systemem nomenklaturowym Cahn'aIngold'a-Prełog'a. Uważa się, ze większa część farmakologicznej aktywności dającej efekt przeciwbakteryjny jest właściwa dla enancjomeru (S).
Związki o wzorze I mogą być otrzymywane w sposób przedstawiony na schemacie I, gdzie P oznacza grupę zabezpieczającą alkohol, taką jak benzyl lub ier--butylodimetylosilil. Struktura 2 na tym schemacie jest otrzymywana zgodnie z metodami opisanymi w przykładzie 1, etap 1 i 2. Na schemacie I alkohole o wzorze 2 są zabezpieczone jako etery benzylowe. W odpowiedniej dla tej reakcji procedurze roztworowi alkoholu 2 w rozpuszczalniku takim jak Et 20 lub THF pozwala się reagować najpierw z wodorkiem sodu w 0-25°C, a następnie z bromkiem benzylu i jodkiem tetrabutyloamoniowym w 0-25°C, aby otrzymać strukturę 3. Etylenowy ketal związku 3 można następnie usunąć z pomocą kwasowego katalizatora takiego jak kwas p-toluenosulfonowy w acetonie (jak to opisano w przykładzie 1, etap 2), co daje strukturę 5, gdzie P jest benzylem. Alternatywnie, można usunąć ketal ze struktury 2, otrzymanej strukturze 4 pozwolić przereagować z chlorkiem feri-butylodimetylosililowym i imidazolem w DMF, lub z chlorkiem terrtbutylodimetylosililowym i trietyloaminą w chlorku metylenu, co daje strukturę 5, w której grupą zabezpieczającą alkohol (P) jest tert-butylodimetylosilil. Ketonowi 5 pozwala się następnie reagować z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i octanem sodu w metanolu-chlorku metylenu, co daje oksym 6 (patrz przykład 1, etap 3). Przegrupowanie Beckmanna struktury 6 jest prowadzone z chlorkiem p-toluenosulfonylu i węglanem sodu w wodnym acetonie w 20-40°C, co daje strukturę 7. Dla związków o wzorze I, w których R nie jest wodorem, związki 7 można alkilować za pomocą R'Y, gdzie Y stanowi Br, I, CH3SO3 lub p-CH3(j>SC>3 i R' jest odpowiednim podstawnikiem alkilowym. W jednej z metod tej alkilacji związki o wzorze 7 reagują z wodorkiem sodu i R'Y w rozpuszczalniku takim jak DMF w 0-25°C, dając 8. Alternatywnie, struktura 7 może reagować z R'Y, wodorotlenkiem potasowym i bromkiem tetrabutyloamonowym w THF lub acetonitrylu w 20-50°C dając 8 Odbezpieczenie alkoholi 7 lub 8 dostarcza struktury 9. Kiedy P jest eterem benzylo190 431 wym, reakcja może być zrealizowana poprzez hydrogenolizę z wodorem i katalizatorem palladowym w etanolu, lub za pomocą mrówczanu amonowego i katalizatora palladowego w metanolu w 10-30°C. Grupa zabezpieczająca tzet-butylodimeaylosililowa może być usunięta w warunkach kwasowych lub z jonem fluorkowym. Takądeprotekcję można przeprowadzić na przykład za pomocą kwasu trifluoroocaowzgo w chlorku metylenu w 25°C lub za pomocą fluorku aeteabutyloamonowzzo w THF w 25°C, otrzymując alkohol 9. Przekształcenie alkoholu 9 w aminę 11 można przeprowadzić tak jak to opisano w przykładzie 1, etapie 1. Alternatywnie, reakcja 9 z chlorkiem m-nitrobenzenosulfonylu i trietyloaminą w chlorku metylenu w 5-25°C daje m-nitrobenzenosulfonian 10, który reaguje z wodorotlenkiem amonowym w THF lub acztonitrylu-izopropanolu w 30-60°C, dając aminę 11. Reakcja związku 11 z halogenkami acylu, bezwodnikami, izocyjanianami, izotiocyjanianami albo ditioestrami dostarcza związków o wzorze I.
Związki o wzorze I, gdzie R jest wodorem i X jest tlenem są dogodnie otrzymywane przez pozwolenie związkom 12 na reakcję z chlorkiem p-toluenosulfonylu i węglanem sodu w wodnym acetonie w 20-40°C (patrz przykład 1, Etap 4).
SCHEMAT
WZÓR I
190 431
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne do leczenia infekcji spowodowanej przez mikroby, u człowieka i innych ciIpłokrwistych zwierząt drogą pozajelitową, doustnie lub miejscowo.
Termin „leczenie” ueyty tutaj oznacza częściowe lub całkowite zmniejszanie symptomów chorobowych, z powodu których cierpią pacjenci; termin „zapobieganie” ueyty tutaj oznacza częściowe lub całkowite uniknięcie symptomów chorobowych u pacjenta, który, zgodnie z diagnozą lekarza, może cierpieć na chorobę lub stan pokrewny, o ile nie zostaną podjęte środki zaradcze.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można otrzymywać przez łączenie związków o wzorze I według niniejszego wynalazku ze stałymi lub ciekłymi akceptowalnymi farmaceutycznie nośnikami i, ewentualnie, z akceptowalnymi farmaceutycznie adjuwantami i zaróbkami używając standardowych i konwencjonalnych technik. Kompozycje w formie stałej obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki i czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, która może ponadto pełnić rolę rozcieńczalnika, środka zapachowego, solubilizatora, środka smarującego, środka zawieszaj ącego, środka wiążącego, środka rozsadzającego tabletkę i środka kapsułkującego. Chemicznie obojętne stałe nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, materiały celulozowe, woski o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i tym podobne. Ciekłe formy kompozycji obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Na przykład, mogą być dostarczane roztwory związków według niniejszego wynalazku rozpuszczone w wodzie, wodzie z glikolem propylenowym lub w systemach woda-glikol polietylenowy, ewentualnie zawierające konwencjonalne środki barwiące, środki zapachowe, stabilizatory i środki zwiększające gęstość.
Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną wytwarza się przy użyciu konwencjonalnych technik w postaci dawki jednostkowej, zawierającej skuteczną ilość składnika czynnego, to jest związku o wzorze I zgodnie z obecnym wynalazkiem.
Ilość składnika aktywnego, to jest związku o wzorze I, w kompozycji farmaceutycznej i w dawce jednostkowej tej kompozycji może być różna lub być dostosowana, zależąc w szerokim zakresie od konkretnej metody podawania, mocy konkretnego związku i pożądanego stężenia. Ogólnie, ilość składnika aktywnego może wahać się w zakresie między 0,5% a 90% wagowych kompozycji.
W użyciu terapeutycznym do leczenia lub zwalczania infekcji bakteryjnych u ludzi i innych zwierząt, u których zostały zdiagnozowane infekcje bakteryjne, związki lub ich kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, pozajelitowo i/lub domiejscowo przy dawkowaniu takim, aby otrzymać i utrzymać stężenie, to jest ilość, lub poziom we krwi, składnika aktywnego u leczonego zwierzęcia taki, który będzie skuteczny przeciwbakteryjnie. Ogólnie, takie skutecznie przeciwbakteryjnie podawane ilości składnika aktywnego będzie w zakresie od około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystniej około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Zrozumiałe jest, ze dawki mogą różnić się zależnie od potrzeby pacjenta, nasilenia leczonej infekcji bakteryjnej, i konkretnego użytego związku. Rozumie się także, że podawana dawka początkowa może być zwiększona ponad powyższy górny poziom w celu szybkiego osiągnięcia wymaganego poziomu we krwi, lub dawka początkowa może być mniejsza niż optimum, a dawka dzienna i dzienne dawkowanie może progresywnie rosnąć w czasie leczenia, zależnie od konkretnej sytuacji. Jeżeli jest to pożądane, dawka dzienna może także być podzielona na dawki wielokrotne do podawania, na przykład dwa do czterech razy dziennie.
Związki o wzorze I są podawane pozajelitowo, to jest przez wstrzyknięcie, na przykład wstrzyknięcie dożylne, lub inną drogą podawania pozajelitowego. Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego ogólnie będą zawierać farmaceutycznie akceptowalną ilość związku o wzorze I w postaci rozpuszczalnej soli (soli addycyjnej z kwasem lub soli zasadowej) rozpuszczonej w farmaceutycznie akceptowalnej ciekłym nośniku, takim jak na przykład woda do wstrzykiwań i odpowiednio zbuforowany roztwór izotoniczny, na przykład posiadający pH około 3,5-6. Odpowiednie środki buforujące obejmują na przykład ortofosforan trisodowy, wodorowęglan sodowy, cytrynian sodowy, N-metyloglukaminę, L(+)-lizynę i L(+)-argininę, wymieniając kilka. Związek o wzorze I zasadniczo będzie rozpuszczony w nośniku
190 431 w ilości odpowiedniej, aby otrzymać farmaceutycznie akceptowalne dla wstrzykiwań stężenie w zakresie od około 1 mg/ml do około 400 mg/ml. Otrzymaną ciekłą kompozycję farmaceutyczną podaje się w ten sposób, aby osiągnąć wspomniany powyżej efektywną wielkość dawki Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku korzystnie podaje się doustnie w stałych lub ciekłych postaciach dawkowania.
Do stosowania miejscowego efektywną ilość związku o wzorze I dodaje się do farmaceutycznie akceptowalnego żelowego lub kremowego podłoża, które może być zastosowane na skórę pacjenta, na leczoną powierzchnię. Formułowanie tego typu kremów i żeli jest dobrze znane specjalistom i może obejmować polepszacze penetracji.
Związki według niniejszego wynalazku są użytecznymi środkami przeciwmikrobowymi, efektywnymi przeciw różnym ludzkim i zwierzęcym patogenom, obejmującym gram pozytywne aerobowe organizmy takie jak wielokrotnie-odpome staphylococci i streptococci, gram negatywne organizmy takie jak H. influenzae i M catarrhalis, jak również anaerobowe organizmy takie jak gatunki bacteroides i clostridia, oraz odporne na kwasy organizmy takie jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.
W celu pełniejszego zilustrowania istoty wynalazku i sposobu jej wykonania, przedstawiono następujące przykłady eksperymentalne, aczkolwiek nie powinny być one brane za ograniczające.
Przykład 1. Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-ίΊuoro-4-(l.2,3,4.6,7-heksahydeo-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolodinylo]metylo]acetamidu
Etap 1: Otrzymywanie (S)-N-[3-(3-fluoro-4-piperydyno-1-ylo-fenylo)-2-okso-oksazolidyno-5 -ylometylo] acetamidu
Diizopropyloetyloaminę (15,7 ml) i 3,4-difluoronitrobenzen (5,0 ml) dodawano sukcesywnie do roztworu piperydyny (5,77 g) w octanie etylu (70 ml), i medium reakcyjne mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Dodano wodę do roztworu reakcyjnego i oddzieloną warstwę octanu etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano nitrozwiązek (10,1 g) z wydajnością 100%. Dodano pallad na węglu (10%, 1,0 g) do roztworu nitrozwiązku (10,1 g) w octanie etylu (101 ml), i medium reakcyjne mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Pallad na węglu odfiltrowano i filtrat zatężono pod próżnią otrzymując aminę (8,75 g, 100%). Wodorowęglan sodu (5,0 g) i chlorek benzyloksykiutionylu (8,4 ml) dodawano sukcesywnie do tearahydrofuranowego (THF) roztworu (100 ml) aminy (8,75 g) i medium reakcyjne mieszano przez 14 godz. w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano wodę i oddzieloną warstwę THF przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: octan etylu/heksan/chloroform = 1/6/4), uzyskując kar0aminiay benzylu (14,5 g) z wydajnością 98%. Butylolit (1,6 M roztwór w heksanie: 5,2 ml) dodano do roztworu karbaminianu benzylu (2,75 g) w THF (24 ml) w -78°C i medium reakcyjne mieszano przez 5 min. W tej samej temperaturze maślan (R)-(-)-glicydylu (1,25 ml) dodano do mieszanego roztworu i medium reakcyjne mieszano przez 14 godzin, podczas gdy temperatura rosła powoli do pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano wodę i oddzieloną warstwę THF przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: octan etylu/heksan = 3/1), uzyskując alkohol (2,20 g) z wydajnością 89%.
190 431
Chlorek tosylu (2,85 g) dodano do pirydynowego roztworu (8 ml) alkoholu (2,20 g) i medium reakcyjne mieszano przez 6 godz. w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (32 ml) do roztworu reakcyjnego i medium reakcyjne mieszano 1 godz. Wytrącony osad zbierano przez filtrację, przemyto wodą i następnie wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej otrzymując tosylan (3,28 g) z wydajnością 98%. Azydek sodu (3,80 g) dodano do dimetyloformamidowego (DMF) roztworu (23 ml) tosylanu (3,28 g) w temperaturze pokojowej i medium reakcyjne mieszano przez 5,5 godz. w 65°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu; warstwę organiczną zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: octan etylu/heksan = 1/1), uzyskując azydek (2,20 g) z wydajnością 94%. Dodano bezwodnik octowy (0,65 ml) i pirydynę (1,0 ml) do roztworu azydku (2,20 g) w octanie etylu (19 ml) w temperaturze pokojowej, po dodaniu palladu na węglu (10%, 0,22 g), i medium reakcyjne mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm wodoru. Pallad na węglu odfiltrowano i filtrat przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: aceton/heksan = 1/1), uzyskując związek tytułowy.
Etap 2: Otrzymywanie (S)-N-{3-[3-fluoro-4-(4-okso-piperydyno-1-ylo)fenylo]-2-okso-oksazolidyno-5-ylometylo}-acetamidu
Używając komercyjnie dostępnego 1,4-diokso-8-aza-spiro[4,5]dekanu, zsyntetyzowano (S)-N-{3-[4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-oksazolidyno-5-ylmetylo}-acetamid tą samą metodą jak w etapie 1. Do roztworu acetonowego (70 ml) tego związku (3,79 g) dodawano sukcesywnie wodę (20 ml) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (3,66 g) i medium reakcyjne ogrzewano przez 3 godz. w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej aceton oddestylowano i warstwę wodną zneutralizowano trietyloaminą. Roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: chloroform/metanol = 50/1- 25/1) uzyskując związek tytułowy.
Etap 3: Otrzymywanie (S) -N-{3-[3-fluoro-4-(4-hydroksyiminopiperydyno-1-ylo)fenylo) -2-okso-oksazolidyno-5 -ylometylo} acetamidu
Octan sodu (517 mg) i chlorowodorek hydroksyloaminy (219 mg) sukcesywnie dodawano do roztworu 1,00 g produktu z etapu 2 w mieszaninie metanol-chlorek metylenu (10-10 ml), i medium reakcyjne mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu, a następnie dodano silikażel (8 g). Metanol odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (rozpuszczalnik: chloroform/metanol = 50/1- 25/1) uzyskując związek tytułowy.
Etap 4: Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1 -ylo)fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamidu
Mieszane medium reakcyjne związku - produktu z etapu 3 (0,200 g, 0,549 mmol) w acetonie (5,3 ml), w atmosferze azotu, potraktowano najpierw 5% wodnym roztworem węglanu sodowego (5,3 ml) a następnie, kroplami w ciągu 3 minut, roztworem chlorku p-toluenosulfonylu (0,16 g, 0,82 mmol) w acetonie (2,7 ml). Początkowo ta mieszanina stanowi dwufazowy roztwór; aczkolwiek, po około 25 minutach, zaczyna formować się strącony osad. Temperaturę otoczenia (23°C) utrzymywano przez około 4 godziny i przefiltrowano mieszaninę. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aby usunąć aceton i wodną pozostałość ekstrahowano CH2O2. Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując niewielką ilość surowego produktu. Większość produktu jest w warstwie wodnej, którą zatężono pod próżnią. Pozostałość połączono z surowym produktem z ekstraktu CH2O2 i chromatografowano na silikażelu mieszaniną MeOH-NH4OH-CH2Cl2 i kontynuowano 3-5% MeOH i 0,3-0,5% NH4OH. Produkt przekrystalizowano z MeOH-EtOAc otrzymując związek tytułowy. Tt 140-146°C;
MS m/z (intensywność względna) 364 (M+, 96,1), 320 (100), 306 (6,7), 294 (10,9), 236 (41,8);
HRMS obliczone C17H21FN4O4; 364,1547 (M+); znalezione 364,1545;
190 431 *H NMR [300 MHz, (Cl^SO] δ 1,81 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,67 (d, d, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,21 (t, 1H).
Przykład 2: Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-f luoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1 -ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]tioacetamidu
C
It s
^ch3
Etap 1: Otrzymywanie eteru (S)-[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydiO-5-okso-1,4-diazepino-1-yio)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylowo tert-butylodimetylosililowego
Mieszany roztwór 10,6 g (0,03 mol) (S)-[3-[4-(1,4-diokso-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu, produktu pośredniego o wzorze 2 (Schemat 1) do otrzymywania (S)-N-{3-[3-fluoro-4-(4-oksopiperydyno-1-ylo)fenylo]-2-oksooksazolidyno-5-ylmetylo}-acetamidu (przykład 1, Etap 2) w acetonie (230 ml) potraktowano wodą (65 ml) i monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (11,4 g, 0,06 mol), ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin i utrzymywano w temperaturze otoczenia (24°C) przez 18 godzin. Następnie zatężono pod próżnią aby usunąć aceton. Wodną pozostałość zneutralizowano wodorowęglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu; ekstrakt przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, i. rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na2SOzj) i zatężono, otrzymując keton, związek o wzorze 4 (Schemat 1). Mieszany roztwór ketonu i trietyloaminy (12,5 ml, 0,09 mol) w chlorku metylenu (100 ml) potraktowano chlorkiem tert-butylodimetylosililu (6,03 g, 0,04 mol) i utrzymywano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 23 godziny. Dodano dodatkową porcję chlorku tert-butylodimetylosililu (3,0 g) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze otoczenia przez dodatkowe 20 godzin. Znowu dodano dodatkowe porcje trietyloaminy (3,0 ml) i chlorku tert-butylodimetylosililu (3,0 g) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 4 dni, rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto wodą i rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, wysuszono (NajSOą) i zatężono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną aceton-heptan, która zawierała 20-30% acetonu dała 7,72 g eteru zert-butylodimetylosililowego (TBDMS), związek o wzorze 5 (Schemat 1), gdzie P stanowi TBDMS. Mieszany roztwór eteru TBDMS (7,27 g, 17,2 mmol) w metanolu (150 ml) potraktowano kroplami roztworem chlorowodorku hydroksyloaminy (1,44 g, 0,021 mol) i octanu sodu (1,72 g, 0,021 mol) w wodzie (15 ml) i przetrzymywano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór pozostałości, białego proszku, w chlorku metylenu przemyto wodą i rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując 7,25 g oksymu, związek o wzorze 6 (Schemat 1). Mieszany roztwór oksymu w acetonie (165 ml), w atmosferze azotu, potraktowano 5% wodnym roztworem węglanu sodowego (165 ml), a następnie kroplami w ciągu 20 minut roztworem chlorku p-toluenosulfonylu (4,92 g, 0,0258 mol) w acetonie (80 ml). Mieszaninę przetrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór pozostałości w chlorku metylenu przemyto wodą i rozcieńczonym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną 3% metanol - 0,3% wodorotlenek amonowy - chlorek metylenu dała 5,98 g związku tytułowego.
Etap 2: Otrzymywanie (S)-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]imuny.
Lodowato zimną, mieszaną mieszaninę produktu z przykładu 2, Etap 1 (0,22 g, 0,50 mmol) w tetrahydrofuranie (THF; 15 ml), w atmosferze azotu, potraktowano kroplami
190 431 w ciągu 2 minut 1M roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w THF (1,5 ml). Mieszaninę przetrzymywano na łaźni lodowej przez 10 minut i w temperaturze otoczenia (24°C) przez 1 godzinę 25 minut, rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (NajSOą) i zatęzono. Chromatografia pozostałości na silikazelu mieszaniną metanol-chlorek metylenu zawierającą 3-6% metanolu dała 0,15 g alkoholu, związek o wzorze 9 (Schemat 1) gdzie R stanowi wodór: MS(ES) m/z 324 (M+H+). Mieszaną zawiesinę tego alkoholu (0,15 g, 0,46 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) i THF (8 ml), w atmosferze azotu, potraktowano trietyloaminą (0,5 ml, 1,4 mmol), a następnie porcjami w ciągu 1 minuty w temperaturze otoczenia, chlorkiem m-nitrobenzenosulfonylu (0,14 g, 0,56 mmol). Medium reakcyjne mieszano 90 minut, zmieszano z dodatkowym chlorkiem metylenu (10 ml) aby otrzymać roztwór, i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Medium następnie przetrzymywano kilka dni w temperaturze -11°C, rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując 0,21 g m-nitrobenzenosulfonianu, związek o wzorze 10 (Schemat 1). Mieszane medium reakcyjne m-nitrobenzenosulfonianu (0,21 g, 0,44 mmol), acetonitrylu (10 ml), 2-propanolu (10 ml) i 29% wodorotlenku amonowego (10 ml) ogrzewano w 45-50°C w chłodnicy Suchy Lód-aceton przez 4,5 godziny, i przetrzymywano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodano dodatkową porcję wodorotlenku amonowego (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w 45-50°C przez 4,5 godziny, przetrzymywano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, potraktowano 5 ml wodorotlenku amonowego i przetrzymywano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie zatężono otrzymując żółte ciało stałe, które chromatografowano na silikażelu mieszaniną metanol-chlorek metylenu, zawierającą 5-7,5% metanolu, a następnie mieszaniną 8% metanol-0,2% wodorotlenek amonowy-chlorek metylenu, otrzymując produkt tytułowy.
Etap 3: Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1 -yło)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]tioacetamidu
Mieszany roztwór 0,12 g produktu z przykładu 2, Etap 2, i 0,40 ml trietyloaminy w mieszaninie chlorku metylenu (10 ml) i metanolu (10 ml), w atmosferze azotu, potraktowano ditiooctanem etylu (0,05 ml) i przetrzymywano w temperaturze otoczenia 145 godzin. Dodatkowe 0,05 ml porcje ditiooctanu etylu dodano po 24, 31 i 49 godzinach; dodatkową Metyloaminę (1,0 ml) dodano także po 49 godzinach. Mieszaninę zatężono do niewielkiej objętości, rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4 i zatężono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną 3,5% metanol-chlorek metylenu dała 0,061 g tytułowego produktu.
Ή NMR [300 MHz, (CDshSO] δ 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 324 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,67 (szeroki s, EH), 10,35 (szeroki s, 1H).
Przykład 3: Otrzymywanie (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo]acetamidu
Etap 1: Otrzymywanie (S)-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazepino-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aminy
Mieszaninę 0,63 g (1.4 mmol) produktu z przykładu 2, Etap 2, jodku metylu (0,093 ml) i THF (40 ml) dodawano kroplami w ciągu 12 minut, w atmosferze azotu, do mieszanej mie190 431 szaniny sproszkowanego wodorotlenku potasu (0,12 g) i bromku tetrabutyloamonowego (0,096 g) w THF (10 ml) i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Następnie rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną aceton-chlorek metylenu, która zawierała 10-40% acetonu, dała 0,46 g (71%) metylowanego produktu, związek o wzorze 8 (Schemat 1) gdzie R' stanowi metyl. Lodowato zimną, mieszaną mieszaninę tego produktu (0,17 g, 0,38 mmol) i THF (12 ml), w atmosferze azotu, potraktowano kroplami 1M roztworem fluorku tetrabutyloamonowego w THF (1,2 ml). Całość przetrzymywano na łaźni lodowej 15 minut i w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, zmieszano z lodowatą wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono, otrzymując 0,15 g alkoholu, związek o wzorze 9 (Schemat 1). Mieszany, lodowato zimny roztwór tego alkoholu (0,52 g,
1.5 mmol) i trietyloaminy (0,60 ml) w chlorku metylenu (45 ml) potraktowano porcjami w ciągu 5 minut chlorkiem m-nitrobenzenosulfonylu (0,42 g). Mieszaninę przetrzymywano na łaźni lodowej 15 minut i w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono, otrzymując m-nitrobenzenosulfonian, związek o wzorze 10 (Schemat 1). Mieszaną mieszaninę tego produktu, acetonitrylu (35 ml), 2-propanolu (35 ml) i stężonego wodorotlenku amonowego (35 ml) przetrzymywano w 45-50°C w chłodnicy Suchy Lód-aceton przez
4.5 godziny, i w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano dodatkową porcję wodorotlenku amonowego (6 ml) i mieszaninę przetrzymywano w 45-50°C przez
5.5 godziny i w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aby usunąć rozpuszczalniki organiczne i wodną pozostałość ekstrahowano najpierw octanem etylu, a potem chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną metanol-chlorek metylenu zawierającą 7,5-10% metanolu dała związek tytułowy.
Etap 2: Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-l,4-diazepino-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu
Mieszaną, lodowatą mieszaninę 0.10 g (0,30 mmol) produktu z przykładu 3, Etap 1, i pirydyny (1,74 ml), w atmosferze azotu, potraktowano kroplami bezwodnikiem octowym (0,57 ml, 6,04 mmol), i przetrzymywano na łaźni lodowej przez 15 minut i w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Następnie zatężono pod próżnią; pozostałość zmieszano z lodowatą wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSOą) i zatężono. Krystalizacja pozostałości z octanu etylu-metanolu dała 0,053 g związku tytułowego.
Tt 203-204°C.
MS(ES) m/z 379 (M+H+), 401 (M+Na+).
Anal. obliczono C18H23FN4O4: C, 57,13; H, 6,13; N, 14,81.
Znaleziono: C, 57,05; H, 6,23; N, 14,85.
Przykład 4. Otrzymywanie (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]tioacetamidu
Lodowato zimny, mieszany roztwór 0,18 g (0,535 mmol) produktu z przykładu 3, Etap 1, i trietyloaminy (0,21 ml) w THF (8 ml) i chlorku metylenu (10 ml) potraktowano roztworem ditiooctanu etylu (0,074 ml, 0,64 mmol) w THF (2 ml). Mieszaninę przetrzymywano w tem12
190 431 peraturze otoczenia przez 20 godzin, potraktowano jedną dodatkową kroplą ditiooctanu etylu i przetrzymywano w temperaturze otoczenia przez 7 godzin. Następnie zatęzono w strumieniu azotu. Pozostałość zmieszano z chlorkiem metylenu, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatęŻono. Chromatografia pozostałości na silikażelu mieszaniną metanol-chlorek metylenu zawierającą 2-4% metanolu, i krystalizacja produktu z octanu etylu dały 0,13 g związku tytułowego. Tt 157-158°C.
Anal, obliczone dla C1H23FN4O3S: C, 54,81; H, 5,88; N, 14,20.
Znaleziono: C, 54,83; H, 5,93; N, 14,11.
Przykład 5 Metoda testowa MIC
Wartości MIC testowanych związków in vitro były wyznaczone standardową metodą rozcieńczania na agarze. Roztwór podstawowy leku dla każdego analogu był sporządzony w korzystnym rozpuszczalniku, zwykle DMSO:H2O (1:3). Seryjne 2-krotne rozcieńczenia każdej próbki sporządzono używając 1,0 ml objętościowych próbek sterylnej destylowanej wody. Do każdego 1,0 ml roztworu leku dodano 9 ml płynnej agarowej pożywki Muellera Hintona. Agar z dodatkiem leku zmieszano, wylano na 15 x 100 mm płytki Petriego, i pozostawiono do stężenia i wyschnięcia przed zaszczepieniem na płytkach bakterii.
Każda z fiolek z testowymi organizmami była przetrzymywana w stanie zamrożonym w oparach ciekłego azotu zamrażarki. Testowe kultury wzrastały przez noc w 35°C na medium odpowiednim dla danego organizmu. Kolonie zebrano sterylnym wacikiem i sporządzono zawiesiny komórek w pożywce bulionowej tryptykaza-soja (Trypticase Soy broth - TSB) do zmętnienia równoważnego 0,5 wzorca McFarlanda. Rozcieńczenia 120 każdej z zawiesin sporządzono w TSB. Płytki zawierające agar z dodatkiem leku były zaszczepiane 0,001 ml kroplą zawiesiny komórkowej przy użyciu replikatora Steersa, uzyskując w przybliżeniu 104 do 105komórek na plamkę. Płytki inkubowano przez noc w 35°C.
Na podstawie wyników inkubacji odczytano i zarejestrowano Minimalne Stężenie Inhibicji (Minimum Inhibitory Concentration - MIC gg/ml), najniższe stężenie leku, które inhibituje widoczny wzrost organizmu. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
| Przykład Nr | SAURa9213 MIC | SEPIb12084 MIC | EFAEC9217 MIC | SPNEd9912 MIC | HINFe30063 MIC | MCATf 30610 MIC |
| 1 | 4 | 1 | 4 | 0,5 | 8 | 8 |
| 3 | 4 | 1 | 4 | 1 | 32 | 8 |
| 4 | 1 | <0,5 | 1 | <0,5 | 8 | 2 |
a) S aureus, kultura 9213
b) S. epidermidis, kultura 12084
c) E faecalis, kultura 9217
d) S pueumoniae, kultura 9912
e) H influenzae, kultura 30063
f) M catarrhalis, kultura 30610
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (10)
- Zastrzezenia patentowe1. Pochodne oksazolidynonów o wzorze I:FT' i N lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, w którym:R oznacza H lub metyl,Ri oznacza F,R2 oznacza H,R3 oznacza metyl, a X oznacza O lub S.
- 2. Związek wedfug zastrz. li znamienny tym, zz we wzorze I X oznacza O.
- 3 Związek według zastrz. li z namienaa tym, z z we wworze I X o macza S .
- 4. Związek według zastrz. 1, naaminaay tym, ze we wzorze IR oznacza H.
- 5. Związek według zastrz. li znamienny Zym, Ze ww wzorze I R oznacza metyl.
- 6. Związek według zastrz. 1, naaminaay tym, ze we wzorze IR3 oznacza metyl.
- 7. Związek według zastrz. 1, naaminaay tym, że wzór I przedstawia enancjomer S.
- 8 Związek według zastrz. 1, naaminaay tym, że stanowi go (a) (Si-N-fp-^-ffuoroU-fOJNYUdieksahydiO-S-okso-lN-diazepino-l-yloffenYlojU-okso-5-oksszolidynylo]metylo]scItamid, (b) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-5-okso-1,4-diazepino-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]tioacItsmid, (c) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazIpino-1-ylo) fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo] metylo] acetamid, lub (d) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-( 1,2,3,4,6,7-heksahydro-4-metylo-5-okso-1,4-diazIpino-1 -ylo) fenylo]-2-okso-5-oksszolidynylo]metylo]tioacItamid.
- 9. Zastosowanie pochodnych oksazolidynonów o wzorze I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji mikrobowych u ludzi.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna, naaminaaa tym, ze zawiera pochodne oksazolidynonów o wzorze I określone w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6537697P | 1997-11-12 | 1997-11-12 | |
| PCT/US1998/022639 WO1999024428A1 (en) | 1997-11-12 | 1998-10-30 | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340426A1 PL340426A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL190431B1 true PL190431B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=35788369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340426A PL190431B1 (pl) | 1997-11-12 | 1998-10-30 | Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL190431B1 (pl) |
-
1998
- 1998-10-30 PL PL98340426A patent/PL190431B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL340426A1 (en) | 2001-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2215740C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе | |
| EP0750618B1 (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5700799A (en) | Oxazolidinone antimicrobials containing substituted diazine moieties | |
| US5668286A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0184170A2 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| EP1268475B1 (en) | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents | |
| PL190431B1 (pl) | Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| MXPA00004528A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ20001687A3 (cs) | Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice | |
| US6348459B1 (en) | Sultam and sultone derived oxazolidinones | |
| HK1030373B (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SI9300172A (sl) | Novi (1-normon-2-il)oksazoli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061030 |