PL190744B1 - Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIV - Google Patents
Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIVInfo
- Publication number
- PL190744B1 PL190744B1 PL342019A PL34201998A PL190744B1 PL 190744 B1 PL190744 B1 PL 190744B1 PL 342019 A PL342019 A PL 342019A PL 34201998 A PL34201998 A PL 34201998A PL 190744 B1 PL190744 B1 PL 190744B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- free base
- bisulfate salt
- solubility
- hiv protease
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sól wodorosiarczanowa o wzorze: 2. Farmaceutyczna postac dawkowania, znamienna tym, ze zawiera sól wodorosiarczano- wa okreslona jak w zastrz. 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIV 1. Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa krystaliczna sól wodorosiarczanowa azapeptydowego inhibitora proteazy HIV o wzorze I:
posiadająca nieoczekiwane własności lepszej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z innymi solami i znacząco polepszoną dostępność biologiczną u zwierząt po podaniu doustnym, w porównaniu do wolnej zasady. Sól wodorosiarczanowa jest zatem użyteczna do sporządzania farmaceutycznych postaci dawkowania powyższego inhibitora proteazy HIV, zwłaszcza postaci doustnych.
2. Stan techniki
W publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, PCT, WO 97/40029 ujawniona jest seria azapeptydowych inhibitorów proteazy HIV o wysokim stopniu aktywności hamującej wirusa HIV. Jednym ze związków objętych zakresem zgłoszenia patentowego WO 97/40029 jest ester dimetylowy kwasu [3S-(3R*, 8'R*, 9'R*, 12R*)]-3,12-bis (1,1-dimetyloetylo)-8-hydroksy-4, 11-diokso-9-(fenylometylo)-6-{[4-(2-pirydynylo)fenylometylo]-2, 5, 6, 10, 13-pentaazatetradekanodiowego o wzorze strukturalnym:
Związek ten jest obecnie badany jako potencjalny inhibitor proteazy HIV drugiej generacji.
W publikacji zgłoszenia międzynarodowego, WO 97/40029 ujawnione są pochodne azapeptydowe, takie jak związek I w formie wolnych zasad oraz w formie różnych, dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami. Jakkolwiek wymieniono szereg kwasów organicznych i nieorganicznych jako ewentualne kwasy tworzące sole, w tym kwas siarkowy, nie wspomniano o soli wodorosiarczanowej będącej przedmiotem niniejszego zgłoszenia.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sól wodorosiarczanowa przedstawionego powyżej związku I, o wzorze strukturalnym:
PL 190 744 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Związek I, ujawniony w cytowanym powyżej odnośniku, jest słabą zasadą organiczną, o rozpuszczalności w wodzie niższej od 1 μg/ml w temperaturze 24 ± 3°C. Krystaliczna forma wolnej zasady, jako zawiesina w wodzie albo w oleju ma słabą biodostępność po podaniu doustnym zwierzętom, prawdopodobnie z powodu wyjątkowo słabej rozpuszczalnościw tych nośnikach.
Do celów prac nad opracowaniem preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza doustnych postaci dawkowania, składnik aktywny musi mieć zadawalającą biodostępność doustną. Forma wolnej zasady związku I nie ma tej zadawalającej biodostępności, dlatego twórcy niniejszego wynalazku badali sole addycyjne zkwasami. Poza solą wodorosiarczanowąwedług wynalazku, badano wiele soli addycyjnych z powszechnie stosowanymi kwasami, takich, jakchlorowodorek, benzenosulfonian, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, fosforan, azotan, 1,2-etanodisulfonian, 2-hydroksyetanosulfonian i siarczan. Wszystkie te sole w ich formach krystalicznych wykazywały niższą rozpuszczalność w wodzie (1-3 mg/ml lub niższą w temperaturze 24 ± 3°C) niż wodorosiarczan, który w tych samych warunkach charakteryzuje się rozpuszczalnością około 4-5 mg/ml.
Jeśli inne, wymienione powyżej sole addycyjne zawieszano w wodzie, wówczas obserwowano transformację w stanie stałym, prawdopodobnie w wyniku ich dysocjacji z powstawaniem wolnej zasady. W większości przypadków, transformacji tej towarzyszyło tworzenie się żelu. W odróżnieniu od innych soli wymienionych powyżej, dodatkowy proton soli wodorosiarczanowej zapobiega konwersji do wolnej zasady, która, jak zaznaczono powyżej, jest bardzo słabo rozpuszczalna w wodzie i charakteryzuje się niską biodostępnością po podaniu doustnym. Nieoczekiwaną rozpuszczalność w wodzie soli wodorosiarczanowej zbadano szczegółowo w sposób opisany poniżej.
Wzasadzie,konwersjęsolidoformyniezjonizowaneji odwrotnie można wyjaśnić na podstawie teorii zależności: pH-rozpuszczalność. Rozpuszczalność wolnej zasady w wodzie oznaczono w funkcji pH, w temperaturze 24 ± 3°C. Zależność ta jest przedstawiona poniżej. Wartość pH, przy której związek wykazuje najwyższą rozpuszczalność jest oznaczona symbolem phmax fig. D.Wartość ta wynosi około 1,2. Według doniesień literaturowych, przy pH > pHmax słabo zasadowego związku organicznego, fazą stałą w równowadze w wodnej zawiesinie tego związku jest wolna zasada. Przy pH < pHmax, ciało stałe znajdujące się w równowadze przechodzi w odpowiednią sól. Termin „faza stała w równowadze” odnosi się do nierozpuszczonego ciałastałego albo nadmiaru ciała stałego w zawiesinie danego związku w wodzie po wystarczającym czasie równoważenia. Jeśli sól słabej zasady jest równoważona w wodzie w ilości przewyższającej jej limit rozpuszczalności (czyli jest to zawiesina soli wwodzie), wówczas końcowa wartość pH tej zawiesiny może leżeć po jednej ze stron od wartości pHmax, między innymi zależnie od siły kwasu. Jeśli końcowa wartość pH jest wyższa od wartości pHmax, wówczas zawieszone ciało stałe przechodzi w wolną zasadę.
Badaniaprzeprowadzonezsolami:metanosulfonianem,azwłaszczazchlorowodorkiem wolnej zasady potwierdziły cytowane powyżej ogólne spostrzeżenia opisane w literaturze. Sole te, pobrane wilości stanowiącej nadmiar w stosunku do ich rozpuszczalności równoważono wwodzie, w temperaturze 24 ± 3°C, przez co najmniej 24 godziny. Wartość pH tych zawiesin po zrównoważeniuwynosiła2,1± 0,1, a więc była wyższa od pHmax. Nierozpuszczalne osady tych zawiesin wyizolowano, wysuszono na powietrzu i zbadano ich własności. Metodami analizy termicznej i analizy elementarnej zidentyfikowano te nierozpuszczalne osady jako wolną zasadę. Własności te były oczekiwane na podstawie zależności: pH-rozpuszczalność, przedstawionej na powyższym wykresie i badań opisanych wpiśmiennictwie.
PL 190 744 B1
Jeśli nadmiar soli wodorosiarczanowej równoważono w wodzie to w fazie stałej znajdującej się w równowadze z roztworem występowała modyfikacja. Jednakże, nierozpuszczona faza stała po zrównoważeniu nie była wolną zasadą chociaż pH (1,9 ± 0,2) zawiesiny było wyższe od pHmax i porównywalne z wartością pH opisanych powyżej zawiesin soli metanosulfonianowej i chlorowodorku. Po co najmniej 24 godzinnym czasie równoważenia, fazę stałą zidentyfikowano metodą analizy elementarnej jako uwodnioną formę soli (2:1) wolnej zasady i kwasu siarkowego, (nazywaną siarczanem). Taka własność soli wodorosiarczanowej jest nieoczekiwana w świetle teorii zależności: pH-roz-puszczalność.
Jeśli z kolei równoważono w wodzie nadmiar soli siarczanowej to występowała modyfikacja w fazie stałej znajdującej się w równowadze z roztworem. Nierozpuszczalny osad tej zawiesiny wyizolowano, wysuszono na powietrzu i zbadano jego własności. Wyniki analizy termicznej i analizy elementarnej nierozpuszczonej fazy stałej były podobne do wyników uzyskanych dla wolnej zasady, jakkolowiek konwersja soli siarczanowej do wolnej zasady nie była tak wyraźna jak soli wodorosiarczanowej i chlorowodorku. Z farmaceutycznego punktu widzenia, skłonność soli do przechodzenia w wolną zasadę w środowisku wodnym nie jest cechą pożądaną ze względu na słabą biodostępność wolnej zasady po podaniu doustnym. Sól wodorosiarczanowa, dzięki unikalnym własnościom rozpuszczalności w wodzie wykazuje, zatem nieoczekiwaną wyższość.
Własność rozpuszczalności soli wodorosiarczanowej w wodzie jest również nieoczekiwana jeśli weźmie się pod uwagę interakcję wolnej zasady związku I z kwasem siarkowym w wodzie. I tak, wolna zasada ma rozpuszczalność w wodzie poniżej 1 mg/ml przy wartości pH wynoszącej około 1,8, ustawionej kwasem siarkowym, natomiast rozpuszczalność w wodzie soli wodorosiarczanowej w porównywalnych warunkach pH wynosi 4-5 mg/ml. W oparciu o teorię zależności: pH-rozpuszczalność, należałoby oczekiwać, że rozpuszczalność wolnej zasady i soli będzie podobna przy danej wartości pH.
Własność zwiększonej rozpuszczalności soli wodorosiarczanowej przyczynia się do polepszonej biodostępności doustnej u zwierząt w stosunku do wolnej zasady. Oznaczono absolutną biodostępność doustną soli wodorosiarczanowej. Wynosi ona około 20% u psów przy podaniu czystego osadu umieszczonego w kapsułce żelatynowej. Dla porównania, krystaliczna wolna zasada wykazuje minimalną biodostępność doustną u psów.
Poza własnością optymalnej rozpuszczalności, inną pożądaną cechą form soli farmaceutycznych jest zadawalająca stabilność fizyczna w stanie stałym. Termin „stabilność fizyczna” wskazuje na zdolność formy soli do zachowywania własnej struktury krystalicznej (obejmującej rozpuszczalniki krystalizacyjne o ile takie występują) w warunkach przechowywania i naprężenia (ang. stress). Znaczące zmiany we własnościach fizycznych formy soli, wykazywane metodami analizy termicznej, takimi jak różnicowa kalorymetria skaningowa, są niepożądane. Jak to jest przedstawione na fig. IIa, sól wodorosiarczanowa wykazywała doskonałą stabilność fizyczną w stanie stałym przy przechowywaniu w temperaturze 40°C i przy 75% wilgotności względnej (RH) przez okres 9 miesięcy. Różnicowa kalorymetria skaningowa nie ujawniła znaczących zmian we własnościach termicznych poddawanej stresowi próbki soli wodorosiarczanowej w porównaniu z próbką niepoddaną naprężeniu (przechowywaną w temperaturze 2-8°C w zamkniętym pojemniku). Sól metanosulfonianowa, chlorowodorek i siarczan, wykazały natomiast znaczne zmiany we własnościach termicznych przy przechowywaniu w temperaturze 40°C iprzy 75% wilgotności względnej już po dwu tygodniach, co jest widoczne fig. IIb, c i d. Oile różnice w stabilności fizycznej form soli nie są nieoczekiwane, o tyle skłonności danej soli do tworzenia solwatów (lub modyfikacji krystalicznych) i zdolności do zachowywania rozpuszczalnika krystalizacyjnego (stabilność fizyczna modyfikacji krystalicznych) w warunkach przechowywania/naprężenia nie można było przewidzieć a priori.
PL 190 744 B1
IIa. Stabilność fizyczna soli wodorosiarczanowej. Linia ciągła reprezentuje materiał nie poddawany naprężeniu. Linia kropkowana oznacza materiał utrzymywany przez 9 miesięcy w warunkach naprężenia w 40°C i 75% wilgotności względnej.
IIb. Stabilność fizyczna chlorowodorku. Linia ciągła reprezentuje materiał nie poddawany naprężeniu. Linia kropkowana oznacza materiał utrzymywany w warunkach naprężenia w 40°C i 75% wilgotności względnej przez okres 2 tygodni.
IIc.Stabilnośćfizycznasoli metanosulfonianowej. Linia ciągła reprezentuje materiał nie poddawany naprężeniu. Linia kropkowana oznacza materiał utrzymywany w warunkach naprężenia w 40°C i75% wilgotności względnej przez okres2tygodni.
PL 190 744 B1
IId. Stabilność fizyczna soli siarczanowej. Linia ciągła reprezentuje materiał nie poddawany naprężeniu. Linia kropkowana oznacza materiał utrzymywany w warunkach naprężenia w 40°C i 75% wilgotności względnej przezokres2tygodni.
Sól wodorosiarczanową można wytworzyć przez sporządzenie roztworu wolnej zasady związku I z kwasem siarkowym, w rozpuszczalnikach takich jak acetonitryl, izopropanol, etanol albo aceton i następnie wyodrębnienie powstałej, soli wodorosiarczanowej.
Dzięki wysokiej biodostępności oraz dobrym własnościom krystaliczności i stabilności, sól wodorosiarczanowa jest wysoce użyteczna do sporządzania doustnych postaci dawkowania związku I. Poniższe przykłady ilustrują otrzymywanie reprezentatywnych preparatów do stosowania doustnego.
Sól wodorosiarczanową i preparaty ją zawierające stosuje się zgodnie z opisem zawartym w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 97/40029 do leczenia chorób wywołanych przez wirusy, zwłaszcza przez retrowirusy, takiejak wirusHIV.
Opiswybranych rozwiązań
P r zyk ł a d 1
Wytwarzanie soli wodorosiarczanowej z użyciem etanolu
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w mieszadło z napędem głowicowym górnym i we wkraplacz wprowadzono podczas mieszania 15,013 g (0,0213 mola) wolnej zasady związku I i 113 ml etanolu o mocy wyrażonej w jednostkach anglosaskich „200 proof”. Do powstałej zawiesiny wkroplono w czasie 90 sekund 1,28 ml stężonego kwasu siarkowego. Po dodaniu kwasu siarkowego otrzymano klarowny roztwór o barwie bursztynowej. Roztwór ten przefiltrowano przez bibułę filtracyjną Whatman nr. 1 i przemyto ilością 5 ml etanolu o próbie 200. Do tego roztworu dodano 58 ml heptanu i 37,5 mg (0,25% wagowego) kryształów posiewowych związku o wzorze II i następnie dodatkowe 55 ml heptanu. Powstałą mieszaninę mieszano przez 6 godzin, z szybkością 300 obrotów/minutę. Otrzymaną zawiesinę kryształów przefiltrowano i przemyto ilością 50 ml roztworu: etanol/heptan (1:1) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 60°C przez dobę. Otrzymano 15,11 g żądanej, krystalicznej soli wodorosiarczanowej (88,4% molowych) o powyższym wzorzeII.
Charakterystycznewłasności soli wodorosiarczanowej
Analiza elementarna: DlawzoruC38H52N6O 1,0 H2SO4
Wyliczono: C56,84; H6,78; N10,37;S 3,99.
Otrzymano:C 56,72; H 6,65; N10,41; S 3,83.
Temperatura topnienia: 195,0°C.
Zawartość wody: 0,28% (oznaczona metodą. K. Fischera).
P r zyk ł a d 2
Wytwarzanie soli wodorosiarczanowej z użyciem acetonu
Do mieszanej mieszadłem mechanicznym i utrzymywanej w temperaturze 50°C w łaźni olejowej, zawiesiny 30,0 g (42,6 milimoli) wolnej zasady związku o wzorze I w 213 ml acetonu wkroplono 8,52 ml (42,6 milimoli) 5M H2SO4. Prawie natychmiast powstawał klarowny roztwór. Roztwór ten zaszczepiano kryształami wolnej zasady związku o wzorze II. Po dwu minutach wytrącał się osad, który przechodził w pastę. Mieszaninęmieszano w temperaturze 50°C przez godzinę, w temperaturze 25°C przez 30 minut i w temperaturze 0°C przez 2 godziny. Osad odfiltrowano i pierwszy filtrat użyto do przelania materiału pozostałego w kolbie do lejka filtracyjnego. Produkt przemyto acetonem, następnie heptanem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez dobę. Otrzymano 31,48 g (skorygowana wydajność: 92%) soli wodorosiarczanowej o wzorze II. Temperatura topnienia: 198-199°C (z rozkładem).
Analiza elementarna: DLawzoruC38H52N6O7 1,0 H2SO4 0,2 H2O
Wyliczono: C 56,59; H6,80; N10,42;S 3,98; H2O 0,45
Otrzymano:C 56,66; H 6,78; N 10,50; S4,20;H2O 0,45 (oznaczona metodą K. Fischera).
P r zyk ł a d 3
Wytwarzanie soli wodorosiarczanowej z użyciem izopropanolu
Do ziębionej w Łaźni z lodem zawiesiny 0,704 g (1,00 milimol) wolnej zasady związku o wzorze I w4,0 mlizopropanol dodano 0,20 ml 5,0 molowego wodnego roztworu kwasu siarkowego (1 milimol). Następnie usunięto łaźnię z lodem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Zawiesina rozpuściła się po 15 minutach. Roztwór zaszczepiono kryształami otrzymanymi w przykładach 1 albo 2 i mieszano przez 5 godzin. Wytrącony osad odfiltrowano, filtrat użyto do przeniesienia osadu z kolby do lejka filtracyjnego. Produkt przemyto heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. OtrzyPL 190 744 B1 mano 0,752 g (wydajność: 90%) krystalicznej soli wodorosiarczanowej o wzorze II. Temperatura topnienia: 160-190°C (z rozkładem).
Analiza elementarna: Dla wzoru C38H52N6O7 1,0 H2SO4. 2,0 H2O
Wyliczono: C 54,40; H 6,97; N 10,02; S 3,82; H2O 4,29
Otrzymano: C 54,25; H 6,73; N 10,02; S 3,67; H2O 4,53 (oznaczona metodą K. Fischera).
Kryształy otrzymane z izopropanolu dawały rentgenogram dyfrakcyjny proszkowy różniący się od rengenogramów kryształów uzyskanych z acetonitrylu, układu: etanol-heptan i acetonu. Nazwano je kryształami typu II. Stwierdzono, że kryształy typu I są materiałem krystalicznym bezwodnym i niezsolwatowanym, podczas gdy kryształy typu II są uwodnioną, higroskopijną formą krystaliczną.
P r z y k ł a d 4
Sporządzanie preparatu kapsułkowego zawierającego sól wodorosiarczanową
A. Kapsułki 50 mgi 200 mg (w przeliczeniu na wolną zasadę)
Sporządzono kapsułki do stosowania doustnego, w których szara, nieprzezroczysta, twarda kapsułka, żelatynowa o rozmiarze #0 jest wypełniona solą wodorosiarczanową o wzorze II, zgranulowaną w procesie granulacji na mokro z laktozą, krospowidonem i stearynianem magnezowym.
B. Kapsułki 100 mg (w przeliczeniu na wolną zasadę)
Sporządzono kapsułki do stosowania doustnego, w których szara, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze #0 jest wypełniona solą wodorosiarczanową o wzorze II, zawieszoną w substancji pomocniczej o nazwie handlowej Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 jest nasyconym poliglikozylowanym glicerydem złożonym z estrów mono-, di- i trójglicerydów kwasów tłuszczowych mono- i dwukarboksylowych z glikolem polietylenowym. Kapsułki sporządzono przez stopienie Gelucire 44/14 w temperaturze 45-70°C, dodanie podczas mieszania soli wodorosiarczanowej, napełnienie stopioną mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych i schłodzenie do zestalenia się masy.
Claims (2)
1. Sól wodorosiarczanowa o wzorze:
2. Farmaceutyczna postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera sól wodorosiarczanową określoną jak w zastrz. 1i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 | |
| PCT/US1998/027382 WO1999036404A1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342019A1 PL342019A1 (en) | 2001-05-07 |
| PL190744B1 true PL190744B1 (pl) | 2006-01-31 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342019A PL190744B1 (pl) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIV |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (pl) |
| EP (1) | EP1056722B1 (pl) |
| JP (2) | JP4860037B2 (pl) |
| KR (1) | KR100559283B1 (pl) |
| CN (1) | CN1116282C (pl) |
| AR (1) | AR014417A1 (pl) |
| AT (1) | ATE219057T1 (pl) |
| AU (1) | AU735875B2 (pl) |
| BG (1) | BG64774B1 (pl) |
| BR (1) | BR9814736A (pl) |
| CA (1) | CA2317736C (pl) |
| CO (1) | CO4970820A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (pl) |
| DE (1) | DE69806067T2 (pl) |
| DK (1) | DK1056722T3 (pl) |
| EE (1) | EE04434B1 (pl) |
| EG (1) | EG23936A (pl) |
| ES (1) | ES2178300T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20033026B (pl) |
| HU (1) | HU227196B1 (pl) |
| IL (2) | IL137384A0 (pl) |
| LT (1) | LT4780B (pl) |
| LV (1) | LV12522B (pl) |
| MY (1) | MY114838A (pl) |
| NO (1) | NO315605B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504417A (pl) |
| PE (1) | PE20000185A1 (pl) |
| PL (1) | PL190744B1 (pl) |
| PT (1) | PT1056722E (pl) |
| RO (1) | RO118869B1 (pl) |
| RU (1) | RU2186070C2 (pl) |
| SK (1) | SK283975B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001876T2 (pl) |
| TW (1) | TW531531B (pl) |
| UA (1) | UA59432C2 (pl) |
| UY (1) | UY25345A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9956B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004502664A (ja) | 2000-06-30 | 2004-01-29 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病処置用化合物 |
| JP2004534771A (ja) | 2001-05-22 | 2004-11-18 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アザヒドロキシル化エチルアミン化合物 |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| DK1583542T3 (da) * | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) * | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| BRPI0518741A2 (pt) * | 2004-12-03 | 2008-12-02 | Merck & Co Inc | uso de uma combinaÇço de uma droga diretamente metabolizada por ugt1a1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel e atazanavir ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, e, combinaÇço farmacÊutica para administraÇço oral a um mamÍfero |
| US7642049B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| PT2069303E (pt) * | 2006-07-21 | 2016-06-08 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de protease antiviral |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| EP2116532B1 (en) * | 2007-06-12 | 2011-12-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors |
| MX2009013499A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones comprimidas que contienen atazanavir. |
| DE602008005316D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-04-14 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| JP2010530892A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アタザナビルを含む錠剤組成物 |
| CN101778624A (zh) * | 2007-06-22 | 2010-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 含有阿扎那韦的压片组合物 |
| AR067184A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Uso de 6-(3-cloro-2-fluorbencil)-1-[(2s)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico. composicion farmaceutica |
| US20100331331A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-12-30 | Therapeutic Compositons And Use Thereof | Therapeutic compositions and the use thereof |
| US20110178305A1 (en) * | 2008-05-08 | 2011-07-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| US20120121722A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-17 | Anup Avijit Choudhury | Atazanavir formulations |
| US8552036B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-10-08 | Hetero Research Foundation | Polymorph of atazanavir sulfate |
| EP2435037B1 (en) | 2009-05-27 | 2014-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| US9649311B2 (en) | 2009-10-26 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| LT3494972T (lt) | 2010-01-27 | 2024-03-12 | Viiv Healthcare Company | Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti |
| WO2011107843A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| EP2555757B1 (en) | 2010-04-09 | 2016-05-25 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Atazanavir sulfate formulations with improved ph effect |
| EA201390464A1 (ru) | 2010-09-28 | 2013-08-30 | Рациофарм Гмбх | Способ сухой обработки атазанавира |
| US20140343290A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-11-20 | Rakesh Kumar Singh | Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| EP2771332B1 (en) | 2011-10-26 | 2016-06-29 | Merck Canada Inc. | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS |
| WO2014030173A2 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| CA2900705A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ248332A (en) * | 1992-08-07 | 1995-01-27 | Sankyo Co | Hiv protease inhibitor and its use |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en not_active Ceased
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190744B1 (pl) | Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIV | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| MX2008015900A (es) | Polimorfos de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amin o]metil]fenil]-2e-2-propenamida. | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| JP2020523401A (ja) | アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩及びその製造方法 | |
| US20030114481A1 (en) | Bis hydrochloride monohydrate salt of RSV fusion inhibitor | |
| CA2375265A1 (en) | Polymorphs of crystalline azo-bicyclo 2,2,2,oct-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions | |
| CA2372238C (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| HK1033667B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| AU2022412842B2 (en) | Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| HK1033458B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| HUP9902404A2 (hu) | 5-(2-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil)-6-klór-1,3-dihidro-2-(2H)-indol-2-on (ziprazidon) mezilát-dihidrát sói, a vegyületek előállitása és dopamin D2 antagonistaként történő alkalmazása |