PL190779B1 - Sposób wytwarzania półstałego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako środek terapeutyczny sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą i półstały preparat farmaceutyczny zawierajacy deksketoprofen trometamolu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania pólstalego preparatu farmaceutycznego zawierajacego jako srodek tera- peutyczny sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometamina, czyli deksketoprofen trometamolu, srodek zelujacy i farmakologicznie dopuszczalna amine jako srodek zobojetniajacy, znamienny tym, ze do dyspersji srodka zelujacego w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje sie roz- twór aminy zobojetniajacej i deksketoprofen trometamolu. 8. Pólstaly preparat farmaceutyczny zawierajacy deksketoprofen trometamolu, znamienny tym, ze zawiera srodek zelujacy i srodek zobojetniajacy, wybrany sposród dietanoloaminy, trietanoloami- ny i trometaminy. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania półstałego preparatu farmaceutycznego (żel lub krem) zawierającego deksketoprofen trometamolu i różne aminy jako środki zobojętniające, do miejscowego leczenia stanów zapalnych u ludzi. Przedmiotem wynalazku są także preparaty farmaceutyczne otrzymane tym sposobem. Wykazują one zalety wynikające z ich dużej trwałości podczas przechowywania bez znaczniejszych zmian w wyglądzie produktu w miarę upływu czasu, jak również z ich ni ż szej aktywnoś ci alergogennej i fotoalergogennej.

Stosowanie półstałych preparatów (żelów lub kremów) niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NSAIDS) jest powszechne w miejscowym leczeniu objawów zapalnych u ludzi.

Większość NSAID stosowanych w terapii, np. pochodnych kwasów arylopropionowego lub arylooctowego, ma w swojej strukturze funkcję kwasową. Do wytwarzania żelów tego rodzaju NSAID jako środki żelujące można stosować polimery karboksywinylowe (karbomer lub karbopol(R)), przy czym polimery te wymagają koniecznie obecności zasady zobojętniającej, aby zwiększyć ich gęstość i osiągnąć ich właściwe żelowanie. Aby uzyskać dobre żelowanie ze związkami tego rodzaju, zasada ma zobojętniać zarówno środek żelujący jak i substancję czynną. Zasadami najpowszechniej stosowanymi w tym celu są aminy, takie jak trietanoloamina i dietanoloamina. Ostatnio do wytwarzania żelów do zastosowań terapeutycznych jako środek zobojętniający stosowano także trometaminę [DCI trometamol, 2-amino-2-(hydroksyetylo)-1,3-propanodiol], dzięki jej odpowiednich właściwościach fizykochemicznych, jak również ze względu na jej niską toksyczność (Bremecker K.D. Pharm. Ind. 51 (2) 199202 (1989)).

Trometamina, w porównaniu ze zwykle stosowanymi aminami, ma znaczące zalety zarówno z fizykochemicznego jak i toksykologicznego punktu widzenia, takimi jak trietanoloamina i dietanoloamina. Jeśli chodzi o jej właściwości fizykochemiczne, trometamina jest słabo zasadową polarną aminą (pK = 7,8), tworzącą roztwory buforowe o pH w przybliżeniu równym pH osocza krwi, i dlatego jest także często stosowana jako roztwór izotoniczny (Martindale 31st Ed.) i do regulowania pH ciała i krwi podczas transfuzji. Z toksykologicznego punktu widzenia, trietanoloamina i dietanoloamina okazały się być potencjalnie szkodliwe, zwłaszcza karcynogenne, zarówno w modelach komórkowych in vitro (Santamaria A. i in., Ecotoxicol. Environ. Saf. 34 (1) 56-58 (1996)) i w próbach in vivo na gryzoniach (Konishi Y. i in., Fundament. Appl. Toxicol.18 (1) 25-29 (1992); Melnick R. L. i in., J. Appl. Toxicol.14 (2) 1-9 (1994 ) i ibid. 14 (1) 1-9 (1994)), przy podawaniu doustnie jak również miejscowo. Z drugiej strony, włączona w skład kremów lub żelów, trietanoloamina powoduje reakcje podrażniające wynikające z jej łączenia z innymi składnikami preparatu, np. stearynianami. Związki te wywoływały silne działanie drażniące u ludzi (Batten T. L. i in., Contact Dermatitis 30, 159-161 (1994)). Z kolei trometamina zmniejsza lub usuwa wszelkie ryzyko powstawania karcynogennych nitrozoamin (Bremecker K.D., Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)), gdyż będąc aminą pierwszorzędową tworzy nietrwałe nitrozoaminy, rozkładające się w obecności środka nitrozującego. Co więcej, samą trometaminę stosuje się jako lek do leczenia objawów kwasicy oddechowej i kwasicy metabolicznej (USP XXIII i European Pharmacopoeia, wyd. trzecie).

W literaturze opisano wytwarzanie preparatów farmaceutycznych zawierają cych trometaminę do doustnego podawania niesteroidowych związków przeciwzapalnych. W takich preparatach środek terapeutyczny, np. diflunisal, miesza się z trometaminą i koniecznymi adjuwantami (Phillips A. EP 293529, 1988), lub stosuje się sól środka terapeutycznego, np. deksketoprofen trometamolu (Carganico G. i in. IS 9202260, 1992), co poprawia szybkość absorpcji leku w ustach jak również początek jego działania przeciwbólowego.

Jak wspomniano poprzednio, trometamina była ostatnio stosowana także jako środek zobojętniający przy wytwarzaniu żelów do stosowania w lecznictwie. Właściwości fizyczne otrzymywanych preparatów farmaceutycznych, jeśli chodzi o lepkość, właściwości organoleptyczne i trwałość podczas przechowywania były podobne do właściwości preparatów otrzymywanych z trietanoloaminą, (Kim H. i in., JP 07309938, 1995 i Tamburick S. i in., Pharm. Res. 13 (2) 279-83 (1996)). Ponadto, zastosowanie trometaminy jako środka zobojętniającego pozwala, dzięki jej niższej zasadowości, dodawać aminę w ilościach większych niż stechiometryczne i, w konsekwencji, nie uzyskuje się maksymalnego obszaru lepkości po dodaniu stechiometrycznej ilości aminy, jak to ma miejsce, gdy stosuje się trietanoloaminę lub dietanoloaminę, ale po dodaniu większych ilości aminy, moc buforująca powstałego preparatu jest znacznie większa (Bremecker K. D. Pharm. Ind. 51 (2) 199-202 (1989)). Trometaminę stosowano w półstałych preparatach farmaceutycznych (żelach i lipozomach) do leczenia trądziku

PL 190 779 B1 i łuszczycy (Charu P.M. WO 9533489, 1995 i Hager J.-C. DE 4322158, 1995), w ż elach przyspieszających poród, zawierających prostaglandyny E, A i F2a (Kravciv M. i in. CS 276067, 1992 i CS 277720, 1993)) i, wraz z kwasami salicylowym i nikotynowym, w maściach do znieczulającego miejscowego leczenia bólów mięśni pochodzenia reumatoidalnego lub artretycznego lub bólów po treningach atletycznych (GB 1106580, 1968). Wreszcie, opisano półstałe preparaty farmaceutyczne zawierające sól trometaminy z kwasem (±)-5-benzoilo-2,3-dihydro-1H-pirolizyno-1-karboksylowym do podawania tego związku w postaci środka do czyszczenia zębów (Cavanaugh P. F. i in., WO 96/28144 A1, 1996) lub roztwór do płukania ust (Cavanaugh P. F. i in., Inflammopharmacoloqy 3(4) 313 (1995) i Kelm G.R. i in., J. Pharm. Sci. 85 (8) 842 (1996)) w leczeniu zapalenia ozę bnej i innych chorób policzkowych.

Dlatego celem wynalazku jest otrzymanie żelów leku przeciwbólowego i przeciwzapalnego zawierających deksketoprofen trometamolu w pełni trwałych podczas przechowywania, nie wykazujących zauważalnych zmian w wyglądzie produktu wraz z upływem czasu.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5091182 ujawnia kompozycję żelową do podawania miejscowego, zawierającą trometamolan niesterydowego leku przeciwzapalnego (tj. ketorolak trometaminy) oraz polimer karboksywinylowy jako środek żelujący. Kompozycja ta różni się od preparatu według wynalazku substancją aktywną - zamiast ketorolaku trometaminy zawiera sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)-propionowego z trometaminą, czyli deksketoprofen trometamolu.

Korzystnie stosuje się trometaminę jako środek zobojętniający, gdyż dzięki temu nie występuje wytrącanie się substancji czynnej, dzięki czemu otrzymuje się żel o dużej trwałości (ponad 2 lata) i o korzystnych właściwościach reologicznych i tiksotropowych. Natomiast w opisach ze stanu techniki kompozycje wytwarzane są poprzez dodanie aminy, takiej jak trietanoloamina, dietanoloamina lub trometamina, do mieszaniny roztworu alkoholowego wolnego kwasu arylopropionowego i dyspersji karbomeru i wody.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że kiedy przygotowuje się żel poczynając od deksketoprofenu trometamolu zamiast wolnego deksketoprofenu, otrzymuje się żel, który wykazuje trwałość dłuższą niż 2 lata i ma korzystne właś ciwoś ci.

Te nieoczekiwane właściwości reologiczne i tiksotropowe zostały uzyskane jedynie w przypadku zastosowania soli trometaminy deksketoprofenu. Nie uzyskano ich w przypadku innych soli.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania półstałego preparatu farmaceutycznego zawierającego jako środek terapeutyczny sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą, czyli deksketoprofen trometamolu, środek żelujący i farmakologicznie dopuszczalną aminę jako środek zobojętniający, charakteryzujący się tym, że do dyspersji środka żelującego w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje się roztwór aminy zobojętniającej i deksketoprofen trometamolu.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako środek żelujący stosuje się polimer karboksywinylowy.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się środek zobojętniający wybrany spośród dietanoloaminy, trietanoloaminy i trometaminy.

Korzystnie w sposobie według wynalazku jako środek zobojętniający stosuje się trometaminę.

Korzystnie w sposobie według wynalazku nastawia się wartość pH w granicach od 5 do 7.

Korzystnie w sposobie według wynalazku nastawia się wartość pH w granicach od 6 do 6,5.

Korzystnie w sposobie według wynalazku półstały preparat wytwarza się w postaci żelu lub kremu.

Przedmiotem wynalazku jest półstały preparat farmaceutyczny zawierający deksketoprofen trometamolu, charakteryzujący się tym, że zawiera środek żelujący i środek zobojętniający, wybrany spośród dietanoloaminy, trietanoloaminy i trometaminy.

Korzystnie półstały preparat farmaceutyczny według wynalazku jako środek zobojętniający zawiera trometaminę.

Korzystnie półstały preparat farmaceutyczny według wynalazku jako środek żelujący zawiera polimer karboksywinylowy.

Zgodnie ze stanem techniki, poliakrylowy żel kwasu arylopropionowego można wytwarzać, wychodząc z substancji czynnej, takiej jak wolny kwas, rozpuszczając ją w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, i dodając do niej dyspersję, utworzoną przez karbomer i wodę; wreszcie zobojętniając całość fizjologicznie kompatybilną aminą, taką jak trietanoloamina, dietanoloamina lub trometamina, otrzymując pożądany żel. Żel deksketoprofenu (w stężeniu od 1 do 3%) wytworzony w ten sposób z uż yciem trietanoloaminy lub dietanoloaminy jako aminy, ma tendencję do stawania si ę

PL 190 779 B1 po upływie 1-6 miesięcy szlamowaty ze względu na wytrącanie się substancji czynnej jako takiej lub w postaci soli z aminą zoboję tniają c ą . Wytrą canie to jest nawet bardziej wyraź ne w temperaturze poniżej 20°C; która często jest temperaturą odpowiadającą temperaturze zwykłych warunków przechowywania.

Zgodnie z wynalazkiem, zwłaszcza gdy stosuje się trometaminę jako środek zobojętniający, nie występuje wytrącanie, dzięki czemu otrzymuje się żel o dużej trwałości (ponad 2 lata) i o korzystnych właściwościach reologicznych i tiksotropowych.

Nieoczekiwanie, gdy wytwarza się ten rodzaj żelów stosując jako substancję czynną deksketoprofen trometamolu zamiast deksketoprofenu i aminy w ilości dokładnie koniecznej do zobojętnienia środka żelującego, nie obserwuje się wytrącania z żadną ze stosowanych amin. Jako środki zobojętniające można stosować wiele różnych amin, takich jak trietanoloamina, dietanoloamina, trometaminę, przy czym szczególnie korzystne i dogodne jest stosowanie trometamin także jako środka zobojętniającego, ze względu na homogeniczność z aminą tworzącą sól z substancją czynną i, przede wszystkim, ze względu na wywieraną niższą toksyczność.

Żel deksketoprofenu trometamolu wytworzony z trometaminą okazał się być znacznie mniej fotoallergeniczny niż żele konwencjonalne.

Zastosowanie deksketoprofenu trometamolu jako środka terapeutycznego wraz z dietanoloaminą lub trietanoloaminą można rozważać, gdy pożądane jest zmniejszenie w żelu zawartości aminy.

Sposób wytwarzania żelu zawierającego deksketoprofen trometamolu w stężeniu od 1,5 do 4,5% (odpowiadającym 1-3% deksketoprofenu), zwykle polega na tym, że sporządza się pierwszą dyspersję, zawierającą 0,5 to 5% karbomeru, 10-40% etanolu i 60-90% demineralizowanej wody, ewentualnie w obecności odpowiedniego olejku eterycznego (0,05 - 0,5%). Do tej dyspersji dodaje się następnie roztwór zawierający deksketoprofen trometamolu (od 1,5 do 4,5% w przeliczeniu na całkowitą ilość żelu) i odpowiednią aminę (od 0,5 do 3% w przeliczeniu na całkowitą ilość żelu), taką jak trometamina, trietanoloamina lub dietanoloamina, w demineralizowanej wodzie (4-10% w przeliczeniu na całkowitą ilość żelu). Następnie, gdy zachodzi już prawidłowe żelowanie, sprawdza się wartość tak, by była w granicach od 5 do 7, korzystnie od 6 do 6,5. Wreszcie, ż el odpowietrza się pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

Gdy jako środek zobojętniający stosuje się trometaminę, deksketoprofen trometamolu można także wytwarzać in situ. W tym przypadku sposób polega na tym, że wytwarza się 1-3% roztwór deksketoprofenu w przeliczeniu na całkowitą ilość żelu w etanolu (25-40%) zawierającym odpowiedni olejek eteryczny (0,05-0,5%), do którego to roztworu dodaje się następnie dyspersję 0,5 - 5% karbomeru w wodzie. Po odpowiednim czasie, wynoszącym od 15 do 30 minut potrzebnego do prawidłowej homogenizacji powstałej dyspersji, do deksketoprofenu dodaje się trometaminę w równomolowej ilości (od 0,5 do 1,5%), i wreszcie zobojętnia się karbomer 0,5 - 3% fizjologicznie kompatybilnej aminy, takiej jak trietanoloamina, dietanoloamina lub trometamina, aby nastawić pH na wartość 5-7, korzystnie 6 - 6,5. Wreszcie, żel odpowietrza się pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

Żele według wynalazku mają długą trwałość podczas przechowywania w warunkach konwencjonalnych (15 - 35°C) przez długi okres czasu i wykazuje doskonałe działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe bez wywoływania znaczniejszego działania toksycznego, gdy nakłada się je bezpośrednio na skórę.

P r z y k ł a d y

Następujące przykłady dalej ilustrują sposób według wynalazku.

P r z y k ł a d I: Wytwarzanie ż elu, wychodzą c z (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i stosując trometaminę jako środek zobojętniający.

Reaktor o pojemności 200 litrów, wyposażony w mieszadło, załadowano 40,8 litra etanolu, 0,1 kg odpowiedniego olejku eterycznego, 57,5 litra demineralizowanej wody i 1,5 kg karbomeru. Mieszaninę mieszano do homogenicznej dyspersji (15 minut). Do powstałej dyspersji dodano roztwór 1,4 kg trometaminy, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i 5,65 litra wody, mieszając do uzyskania prawidłowego połączenia składników (15 minut). Po tym czasie mieszanie przerwano i nastawiono wartość pH w granicach od 6 do 6,5. Wreszcie, powstały żel odpowietrzono pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

P r z y k ł a d II: Wytwarzanie żelu, wychodząc z (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i stosując jako środek zobojętniający dietanoloaminę.

Reaktor o pojemności 200 litrów, wyposażony w mieszadło, załadowano 40,8 litra etanolu, 0,1 kg odpowiedniego olejku eterycznego, 57,5 litra demineralizowanej wody i 1,5 kg karbomeru. Mieszaninę

PL 190 779 B1 mieszano do homogenicznej dyspersji (15 minut). Do powstałej dyspersji dodano roztwór 1,04 kg dietanoloaminy, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i 6,01 litra wody, mieszając do uzyskania prawidłowego połączenia składników (15 minut). Po tym czasie mieszanie przerwano i nastawiono wartość pH w granicach od 6 do 6,5. Wreszcie, powstały ż el odpowietrzono pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

P r z y k ł a d III: Wytwarzanie żelu, wychodząc z (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i stosując jako środek zobojętniający trietanoloaminę.

Reaktor o pojemności 200 litrów, wyposażony w mieszadło, załadowano 40,8 litra etanolu, 0,1 kg odpowiedniego olejku eterycznego, 57,5 litra demineralizowanej wody i 1,5 kg karbomeru. Mieszaninę mieszano do homogenicznej dyspersji (15 minut). Do powstałej dyspersji dodano roztwór 1,58 kg trietanoloaminy, 1,85 kg (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionianu trometaminy i 5,47 litra wody, mieszając do uzyskania prawidłowego połączenia składników (15 minut). Po tym czasie mieszanie przerwano i nastawiono wartość pH w granicach od 6 do 6,5. Wreszcie, powstały ż el odpowietrzono pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

P r z y k ł a d IV: Wytwarzanie żelu, wychodząc z kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego.

Reaktor o pojemności 1500 litrów, wyposażony w mieszadło, załadowano 408 litrów etanolu, 12,5 kg kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego i 1,0 kg odpowiedniego olejku eterycznego. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut. Do powstałej mieszaniny dodano dyspersję karbomeru (15 kg) i demineralizowanej wody (575 litrów), sporzą dzoną przez zmieszanie obu składników i intensywne mieszanie mieszadłem mechanicznym. Powstałą dyspersję mieszano do uzyskania prawidłowej homogenizacji (20 minut), a następnie dodano do niej roztwór trometaminy (21 kg) w demineralizowanej wodzie (55,5 litra) i mieszano do uzyskania prawidłowego połączenia składników (15 minut). Po tym czasie mieszanie przerwano i nastawiono wartość pH w granicach od 6 do 6,5. Wreszcie, powstały żel odpowietrzono pod umiarkowanie zmniejszonym ciśnieniem.

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania półstałego preparatu farmaceutycznego zawierają cego jako ś rodek terapeutyczny sól kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą, czyli deksketoprofen trometamolu, środek żelujący i farmakologicznie dopuszczalną aminę jako środek zobojętniający, znamienny tym, że do dyspersji środka żelującego w odpowiednim rozpuszczalniku dodaje się roztwór aminy zobojętniającej i deksketoprofen trometamolu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako ś rodek ż elują cy stosuje się polimer karboksywinylowy.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ś rodek zobojętniający wybrany spośród dietanoloaminy, trietanoloaminy i trometaminy.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e jako ś rodek zoboję tniają cy stosuje się trometaminę.

5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ż e nastawia się wartość pH w granicach od 5 do 7.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że nastawia się wartość pH w granicach od 6 do 6,5.

7. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ż e półstały preparat wytwarza się w postaci żelu lub kremu.

8. Półstały preparat farmaceutyczny zawierają cy deksketoprofen trometamolu, znamienny tym, że zawiera środek żelujący i środek zobojętniający, wybrany spośród dietanoloaminy, trietanoloaminy i trometaminy.

9. Półstały preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, ż e jako ś rodek zobojętniający zawiera trometaminę.

10. Półstały preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako środek żelujący zawiera polimer karboksywinylowy.